KR101816336B1 - 이미늄염을 경유하는 2 고리성 화합물의 제조 방법 - Google Patents

이미늄염을 경유하는 2 고리성 화합물의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

과제는 α2δ 리간드로서 우수한 활성을 갖는 화합물의 제조 방법을 제공하는 것이고, 그 해결 수단은 이미늄염을 경유하여, 일반식 (Ⅵ) 을 갖는 화합물 또는 그 염을 제조하는 방법이다.
Figure 112013111345698-pct00034

[식 중, R1：수소 원자 또는 C1-C6 알킬기]

Description

이미늄염을 경유하는 2 고리성 화합물의 제조 방법 {METHOD FOR PRODUCING BICYCLIC COMPOUND VIA IMINIUM SALT}
본 발명은 2 고리성 γ-아미노산 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 특히 α2δ 리간드로서 활성을 갖는 화합물 및 그 중간체의 제조 방법에 관한 것이다.
전위 의존성 칼슘 채널의 α2δ 서브유닛에 대해 고친화성 결합을 나타내는 화합물은 예를 들어 신경인성 동통의 치료에 있어서 유효하다는 것이 밝혀져 있다 (예를 들어, 비특허문헌 1 및 비특허문헌 2 참조).
현재, 신경인성 동통의 치료약으로서 여러 종류의 α2δ 리간드가 알려져 있고, α2δ 리간드로는, 예를 들어 가바펜틴, 프레가발린 등이 있다. 이들 화합물과 같은 α2δ 리간드는 간질 및 신경인성 동통 등의 치료에 유용하다 (예를 들어, 특허문헌 1). 그 밖의 화합물로는, 예를 들어 특허문헌 2, 특허문헌 3, 특허문헌 4 등에 개시되어 있다.
또, 출원인은 지금까지 α2δ 리간드 및 그 제조 방법으로서 특허문헌 5 및 특허문헌 6 을 보고하고 있다.
US 2006/154929 US 2003/220397 US 2004/152779 US 2003/78300 US 2010/249229 WO 2010/110361
J Biol. Chem. 271 (10) : 5768-5776, 1996 J Med. Chem. 41:1838-18445, 1998
본 발명은 2 고리성 γ-아미노산 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 특히 α2δ 리간드로서 활성을 갖는 화합물 및 그 중간체의 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
특허문헌 5 또는 특허문헌 6 에는, Scheme 1 에 기재된 바와 같은 제조 방법이 보고되어 있는 바, 본 출원의 발명자들은 (1) Step 1 - Step 4 의 수율의 개선, (2) 보다 저렴한 원료를 사용하여 제조할 수 있도록 하는 것, (3) Step 4 에서의 교반을 용이하게 하여 재현성을 향상시키는 것을 과제로서 채택하여 예의 연구를 계속하고, 그 결과로서 과제를 해결하여, 본 발명을 완성시켰다.
[화학식 1]
Figure 112013111345698-pct00001
[식 중, 각 치환기는 이하와 같이 정의된다. R1：수소 원자 또는 C1-C6 알킬기]
본 발명을 이하에 설명한다.
[1] 일반식 (I) 을 갖는 화합물 및 일반식 (Ⅱ) 를 갖는 화합물을 제조하는 방법이고,
[화학식 2]
Figure 112013111345698-pct00002
[식 중, 치환기는 이하와 같이 정의된다. R1：수소 원자 또는 C1-C6 알킬기]
(1) 일반식 (Ⅲ) 을 갖는 화합물을 할로겐화 알릴과 반응시킴으로써, 일반식 (Ⅳ) 를 갖는 화합물을 제조하고,
[화학식 3]
Figure 112013111345698-pct00003
[식 중, 각 치환기는 이하와 같이 정의된다.
R1：수소 원자 또는 C1-C6 알킬기, R2：C1-C6 알킬기, X：할로겐 원자]
(2) 일반식 (Ⅳ) 를 갖는 화합물을, 염기 또는 염기 및 촉매의 존재하, 말론산과 반응시킴으로써, 일반식 (V) 를 갖는 화합물을 제조하고,
[화학식 4]
Figure 112013111345698-pct00004
[식 중, 치환기는 이하와 같이 정의된다. R1：수소 원자 또는 C1-C6 알킬기]
(3) 일반식 (V) 를 갖는 화합물을 산 무수물 및 3 급 아민의 존재하, 가열함으로써, 일반식 (I) 을 갖는 화합물 및 일반식 (Ⅱ) 를 갖는 화합물을 제조하는 방법.
[2] R1 이 메틸기 또는 에틸기인, [1] 에 기재된 방법.
[3] R2 가 이소부틸기인, [1] 또는 [2] 에 기재된 방법.
[4] (1) 에서 사용하는 할로겐화 알릴이 알릴브로마이드인, [1]-[3] 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[5] (2) 에서 사용하는 염기가 피리딘인, [1]-[4] 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[6] (2) 에서 사용하는 촉매가 피페리딘 또는 모르폴린인, [1]-[5] 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[7] (3) 에서 사용하는 산 무수물이 무수 아세트산이고, 3 급 아민이 트리에틸아민인, [1]-[6] 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[8] 일반식 (Ⅵ) 을 갖는 화합물 또는 그 염을 제조하는 방법이고,
[화학식 5]
Figure 112013111345698-pct00005
[식 중, 각 치환기는 이하와 같이 정의된다. R1：수소 원자 또는 C1-C6 알킬기]
[1] 에 기재된 제조하는 방법에 의해 일반식 (I) 을 갖는 화합물 및 일반식 (Ⅱ) 를 갖는 화합물을 제조한 후,
그 일반식 (I) 을 갖는 화합물 및 일반식 (Ⅱ) 를 갖는 화합물을 사용하여, 일반식 (Ⅵ) 을 갖는 화합물 또는 그 염을 제조하는 방법.
[9] 일반식 (Ⅳ) 를 갖는 화합물.
[화학식 6]
Figure 112013111345698-pct00006
[식 중, 각 치환기는 이하와 같이 정의된다. R1：수소 원자 또는 C1-C6 알킬기, R2：C1-C6 알킬기, X：할로겐 원자]
본 발명의 제조 방법에 의해, α2δ 리간드로서 우수한 활성을 갖는 2 고리성 γ-아미노산 유도체, 그 제조 중간체 및 그들의 염을 제공할 수 있다.
본 발명에 의하면, 저렴한 원료만을 사용하여 목적으로 하는 화합물을 제조할 수 있고, 수소화나트륨이나 n-부틸리튬이나 수소화붕소나트륨 등의 발화 위험성이 높은 시약을 사용할 필요도 없다. 또, 이미늄염 (Ⅳ) 을 단리하지 않고, 연속적으로 제조 공정을 실시하는 것이 가능하여, 효율적으로 목적으로 하는 화합물을 제조할 수 있다.
「C1-C6 알킬기」란, 탄소수 1-6 개의 직사슬형 또는 분기사슬형 알킬기를 말하고, 예를 들어 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 2-메틸부틸기, 네오펜틸기, 1-에틸프로필기, 헥실기, 이소헥실기, 4-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 1-메틸펜틸기, 3,3-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 1,1-디메틸부틸기, 1,2-디메틸부틸기, 1,3-디메틸부틸기, 2,3-디메틸부틸기, 2-에틸부틸기 등이 있다.
「할로겐 원자」란, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 말한다.
(1) 알릴화 반응 (Scheme 2)
일반식 (Ⅲ) 을 갖는 화합물에 대해, 할로겐화 알릴을 반응시킴으로써, 일반식 (Ⅳ) 를 갖는 화합물을 제조한다.
[화학식 7]
Figure 112013111345698-pct00007
[식 중, 각 치환기는 이하와 같이 정의된다. R1：수소 원자 또는 C1-C6 알킬기, R2：C1-C6 알킬기, X：할로겐 원자]
본 반응에 사용하는 할로겐화 알릴로는, 알릴클로라이드, 알릴브로마이드 또는 알릴요오다이드이지만, 바람직하게는 알릴브로마이드이다.
본 반응에 사용하는 R1 로는, 메틸기 또는 에틸기가 바람직하다.
본 반응에 사용하는 R2 로는, n-프로필기, n-부틸기 또는 이소부틸기가 바람직하고, 특히 바람직하게는 이소부틸기이다.
본 반응은 실온에서도 실시할 수 있지만, 60 ℃ 이상으로 가열함으로써 보다 단시간으로 실시할 수 있다.
본 반응의 용매로서, 바람직하게는 아세토니트릴이 사용된다.
(2) Knovenagel 형 축합 반응 (Doebner 형 반응, Scheme 3)
일반식 (Ⅳ) 를 갖는 화합물에 대해, Knovenagel 형 축합 반응의 조건에서 반응을 실시함으로써, 일반식 (V) 를 갖는 화합물을 제조한다.
[화학식 8]
Figure 112013111345698-pct00008
[식 중, 각 치환기는 이하와 같이 정의된다. R1：수소 원자 또는 C1-C6 알킬기, R2：C1-C6 알킬기, X：할로겐 원자]
본 반응에 사용되는 염기로서, 바람직하게는 피리딘이고, 촉매로서 피페리딘 또는 모르폴린 등을 첨가함으로써 반응을 원활히 진행시킬 수 있다.
본 반응은 가열함으로써 반응이 진행되지만, 바람직하게는 70 ℃ 이상의 가열이다.
본 반응에 사용되는 용매로서, 바람직하게는 피리딘, 아세토니트릴 또는 톨루엔이다.
(3) [2 ＋ 2] 부가 고리화 반응
일반식 (V) 를 갖는 화합물에 대해, [2 ＋ 2] 부가 고리화 반응의 조건에서 반응을 실시함으로써, 일반식 (I) 을 갖는 화합물 및 일반식 (Ⅱ) 를 갖는 화합물을 제조한다.
[화학식 9]
Figure 112013111345698-pct00009
[식 중, 각 치환기는 이하와 같이 정의된다. R1：수소 원자 또는 C1-C6 알킬기]
본 반응에 사용되는 산 무수물로는, 바람직하게는 무수 아세트산, 무수 프로피온산, 무수 부티르산이고, 보다 바람직하게는 무수 아세트산이다.
본 반응에 사용되는 3 급 아민으로는, 바람직하게는 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, N-메틸모르폴린이고, 보다 바람직하게는 트리에틸아민이다.
본 반응에 사용되는 용매는 바람직하게는 비프로톤성의 용매이고, 보다 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭사이드, N-메틸-2-피롤리돈, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논이고, 더욱 바람직하게는 N,N-디메틸아세트아미드이다.
본 반응은 가열함으로써 진행되지만, 바람직한 반응 온도는 100-120 ℃ 이고, 그 경우의 반응 시간은 5-10 시간이다.
일반식 (I) 을 갖는 화합물 및 일반식 (Ⅱ) 를 갖는 화합물을 사용하여, 앞서 기재한 특허문헌 6 (WO 2010/110361) 에 기재된 방법에 의해 제조를 실시함으로써, 일반식 (Ⅵ) 을 갖는 화합물을 제조할 수 있다.
[화학식 10]
Figure 112013111345698-pct00010
본 발명에 있어서의 「염」이란, 일반식 (Ⅵ) 으로 나타내는 화합물 등에 있어서, 그 구조 중에 아미노기 및/또는 카르복실기를 갖는 경우에는 산 또는 염기를 반응시킴으로써 염을 형성하므로, 그 염을 말한다.
일반식 (Ⅵ) 을 갖는 화합물 등은, 대기 중에 방치하거나 또는 재정석을 실시하거나 함으로써, 수분을 흡수하여 흡착수가 부착되어 수화물이 되는 경우가 있고, 그러한 수화물도 본 발명의 염에 포함된다.
일반식 (Ⅵ) 을 갖는 화합물, 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 α2δ 리간드로서 활성을 나타내고, 전위 의존성 칼슘 채널의 α2δ 서브유닛에 대해 친화성이 있어, 통증, 중추 신경성 장애, 및 그 밖의 장애의 치료 및/또는 예방에 사용되는 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용하다.
실시예
(실시예 1) 3-에틸비시클로[3.2.0]헵타-3-엔-6-온
(1-a-1) (E)-부타-1-에닐디이소부틸아민 (탈수 환류법)
[화학식 11]
Figure 112013111345698-pct00011
질소 분위기하, 실온에서 디이소부틸아민 (87 ㎖, 0.50 ㏖) 의 톨루엔 (100 ㎖) 용액에 부타날 (68 ㎖, 0.75 ㏖) 을 20 분에 걸쳐 적하하였다. Dean-Stark 관을 장착 후, 130 ℃ 까지 가온, 환류하여, 물을 포함하는 유출액을 50 ㎖ 씩 2 회 빼내었다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각 후, 감압하 증류 (0.25 mmHg, 51 ∼ 55 ℃) 를 실시하여 표기 화합물 67.67 g (수율 74 ％) 을 무색 유상물로서 얻었다.
(1-a-2) (E)-부타-1-에닐디이소부틸아민 (탈수제 첨가법)
[화학식 12]
Figure 112013111345698-pct00012
질소 분위기하, 디이소부틸아민 (17.5 ㎖, 0.10 ㏖) 에 탄산칼륨 (4.8 g, 35 m㏖) 을 첨가한 후, -7 ℃ 까지 냉각시켜, 부타날 (9.0 ㎖, 0.10 ㏖) 을 10 분에 걸쳐 적하하였다. 반응 혼합물을 실온까지 서서히 승온시켜, 19 시간 교반하였다. 여과에 의해 불용물을 제거 후, 여과액을 감압하 농축하여, 표기 화합물 13.6 g (수율 74 ％) 을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure 112013111345698-pct00013
(1-b) N,N-디이소부틸-2-에틸펜타-4-엔-1-이미늄브로마이드
[화학식 13]
Figure 112013111345698-pct00014
질소 분위기하, 실온에서 (E)-부타-1-에닐디이소부틸아민 (1.83 g, 10 m㏖) 과 아세토니트릴 (5.5 ㎖) 의 혼합물에 알릴브로마이드 (1.30 ㎖, 15 m㏖) 를 첨가한 후, 외온 60 ℃ 에서 15 시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 감압 농축하여, 표기 화합물 (2.79 g, 92 ％) 을 적자색 고체로서 얻었다.
Figure 112013111345698-pct00015
(1-c-1) (2E)-4-에틸헵타-2,6-디엔산
[화학식 14]
Figure 112013111345698-pct00016
질소 분위기하, 실온에서 (E)-부타-1-에닐디이소부틸아민 (10.0 g, 54.5 m㏖) 과 아세토니트릴 (30 ㎖) 의 혼합물에 알릴브로마이드 (7.1 ㎖, 81.8 m㏖) 를 첨가한 후, 외온 70 ℃ 에서 17 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각 후, 감압 농축하여, 이미늄염을 적자색 고체로서 얻었다. 얻어진 이미늄염을 피리딘 (100 ㎖) 에 용해 후, 말론산 (11.3 g, 109.0 m㏖) 및 피페리딘 (0.81 ㎖, 8.2 m㏖) 을 순차 첨가하였다. 반응 혼합물을 외온 100 ℃ 에서 17 시간 교반 후, 실온까지 냉각시켰다. 피리딘을 증류 제거 후, 잔류물에 아세트산에틸과 1 M 염산을 첨가하여 분액하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매 증류 제거 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (n-헥산：아세트산에틸 = 5：1 ∼ 1：1) 로 정제하여, 표기 화합물 (6.96 g, 수율 83 ％) 을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure 112013111345698-pct00017
(1-c-2) (2E)-4-에틸헵타-2,6-디엔산 (원포트법)
[화학식 15]
Figure 112013111345698-pct00018
질소 분위기하, 실온에서 (E)-부타-1-에닐디이소부틸아민 122 g (0.665 ㏖) 과 아세토니트릴 (370 ㎖) 의 혼합물에 알릴브로마이드 (75 ㎖, 0.865 ㏖) 를 10 분에 걸쳐 적하 후, 20 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 가열하고, 외온 70 ℃ 에서 17 시간 교반 후, Dean-Stark 관을 장착하였다. 외온 115 ℃ 로 하고, 유출액 약 120 ㎖ 를 빼낸 후, 아세토니트릴 (360 ㎖) 을 첨가하였다. 다시 유출액 약 120 ㎖ 를 빼낸 후, 실온까지 냉각시켰다. 얻어진 반응 혼합물에 피리딘 (108 ㎖, 1.33 ㏖), 피페리딘 (10 ㎖, 0.1 ㏖) 및 말론산 (104 g, 0.998 ㏖) 을 순차 첨가한 후, 외온 100 ℃ 에서 17 시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 약 430 ㎖ 의 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 6 M 염산 (200 ㎖) 을 첨가하여 pH 1 로 한 후, 톨루엔 (250 ㎖ × 2 회, 120 ㎖ × 1 회) 으로 추출하였다. 3 M 수산화나트륨 수용액 (200 ㎖ × 2 회 ＋ 100 ㎖ × 1 회) 으로 수층에 추출 후, 진한 염산 (100 ㎖) 으로 pH 1 로 하였다. 톨루엔 (200 ㎖ × 2 회) 으로 추출 후, 유기층을 감압 농축하였다. 잔류물에 톨루엔 (200 ㎖) 을 첨가한 후, 불용물을 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 감압하 농축하여, 표기 화합물 98.1 g 의 미정제 생성물을 무색 유상물로서 얻었다. HPLC 에 의한 정량 분석으로부터, 수율은 (E)-부타-1-에닐디이소부틸아민으로부터 2 공정으로 86 ％ 였다.
(1-d) 3-에틸비시클로[3.2.0]헵타-3-엔-6-온
[화학식 16]
Figure 112013111345698-pct00019
질소 분위기하, (2E)-4-에틸헵타-2,6-디엔산 (34.0 g, 순도 90.7 ％) 을 N,N-디메틸아세트아미드 (100 ㎖) 에 용해시키고, 무수 아세트산 (37.8 ㎖, 0.40 ㏖), 트리에틸아민 (28 ㎖, 0.20 ㏖) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 가온하여, 105 ∼ 115 ℃ 에서 6.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물 (200 ㎖) 을 첨가하여 n-헥산으로 4 회 추출하였다 (150 ㎖ 로 2 회, 50 ㎖ 로 2 회). 추출한 유기층을 모두 합한 후, 포화 중조수 (50 ㎖), 물 (50 ㎖) 로 순차 세정하였다. 얻어진 유기층을 감압하 농축하여, 잔류물을 감압 증류 (93-102 ℃, 약 25 mmHg) 함으로써, 표기 화합물 (22.06 g, 무색 유상물) 을 얻었다. (수율 81 ％)
Figure 112013111345698-pct00020
(참고예 1) [6-아미노메틸-3-에틸비시클로[3.2.0]헵타-3-엔-6-일]아세트산
[화학식 17]
Figure 112013111345698-pct00021
(1-a) 4-에틸-3-하이드록시헵타-6-엔산에틸
3-옥소헥산산에틸 (7.91 g, 50 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 용액 (50 ㎖) 에 수소화나트륨 (＞63 ％ 유성, 2.09 g, 55 m㏖) 을 빙랭하 첨가하여 그대로 10 분 교반하였다. 반응액에 n-부틸리튬 (1.58 M 헥산 용액, 34.8 ㎖, 55 m㏖) 을 적하하고, 추가로 빙랭하에서 10 분 교반한 후, 브롬화 알릴 (4.7 ㎖, 55 m㏖) 을 첨가하여 그대로 1 시간 교반한 후, 실온에서 추가로 4 시간 교반하였다. 반응액에 1 N 염산, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가한 후, n-펜탄으로 추출하였다. 포화 식염수로 유기층을 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 에탄올 (80 ㎖) 에 용해시켜, 빙랭하에서 수소화붕소나트륨 (1.51 g, 40 m㏖) 을 첨가하여 그대로 2 시간 교반하였다. 1 N 염산 (50 ㎖) 을 첨가하여 30 분 교반한 후, 포화 식염수를 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적물을 담황색 유상 물질로서 얻었다 (3.64 g, 37 ％, 디아스테레오머의 혼합물).
Figure 112013111345698-pct00022
(1-b) 4-에틸-3-하이드록시헵타-6-엔산
4-에틸-3-하이드록시헵타-6-엔산에틸 (3.64 g, 18.2 m㏖) 을 2 N 수산화칼륨 메탄올 용액 (120 ㎖) 에 용해시켜, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액의 용매를 감압 증류 제거한 후, 1 N 수산화나트륨 수용액 (200 ㎖) 을 첨가하여 디에틸에테르로 추출하였다. 수층을 빙랭하에서 진한 염산을 첨가하여 산성으로 한 후, 추가로 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하여, 목적물을 담황색 유상 물질로서 얻었다 (3.14 g, ＜100 ％, 디아스테레오머의 혼합물).
Figure 112013111345698-pct00023
(1-c) 3-에틸비시클로[3.2.0]헵타-3-엔-6-일리덴아세트산tert-부틸
4-에틸-3-하이드록시헵타-6-엔산 (3.13 g, 18.2 m㏖) 을 무수 아세트산 (15 ㎖) 에 용해시키고, 아세트산칼륨 (4.27 g, 43.6 m㏖) 을 첨가하여 실온에서 1 시간 40 분 교반하였다. 반응액을 가열 환류하여 3 시간 반 교반하고, 반응액 중에 「3-에틸비시클로[3.2.0]헵타-6-엔-6-온」을 생성시킨 후, 반응액에 빙수, 톨루엔을 첨가하여 그대로 실온에서 하룻밤 교반하였다. 포화 식염수 (50 ㎖), 톨루엔 (20 ㎖) 을 첨가하여 분액 후, 유기층을 1 N 수산화나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조시켜, 여과하였다. 이 여과액을, 디메톡시포스포릴아세트산tert-부틸 (4.48 g, 20 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 용액 (50 ㎖) 에 빙랭하에서 수소화나트륨 (＞65 ％ 유성, 761.9 ㎎, 20 m㏖) 을 첨가하여 조제한 반응액에 첨가하고, 추가로 1 시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액, 포화 식염수를 첨가하여 분액하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 아울러 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적물을 담황색 유상 물질로서 얻었다 (1.32 g, 31 ％, E/Z 체 혼합물).
Figure 112013111345698-pct00024
(1-d) [3-에틸-6-(니트로메틸)비시클로[3.2.0]헵타-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸
3-에틸비시클로[3.2.0]헵타-3-엔-6-일리덴아세트산tert-부틸 (1.32 g, 5.63 m㏖) 을 니트로메탄 (7 ㎖) 에 용해시키고, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔 (1.2 ㎖, 7.3 m㏖) 을 첨가하여, 50-60 ℃ 에서 7 시간 가열 교반하였다. 방랭 후, 포화 인산이수소칼륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적물을 무색 유상 물질로서 얻었다 (1.39 g, 84 ％).
Figure 112013111345698-pct00025
(1-e) [6-아미노메틸-3-에틸비시클로[3.2.0]헵타-3-엔-6-일]아세트산
[3-에틸-6-(니트로메틸)비시클로[3.2.0]헵타-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸 (1.09 g, 4.71 m㏖) 을 에탄올 (10 ㎖) 및 물 (5 ㎖) 에 용해시켜, 철 분말 (1.32 g, 23.5 m㏖), 염화암모늄 (249.6 ㎎, 4.71 m㏖) 을 첨가하여 가열 환류하 2 시간 교반하였다. 방랭 후, 포화 식염수, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 및 아세트산에틸로 희석시키고, 셀라이트 여과에 의해 불용물을 제거하였다. 여과액을 유기층과 수층으로 분리하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물에 4 N 염산 아세트산에틸 용액 (20 ㎖) 을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 디클로로메탄에 현탁시켜 트리에틸아민을 적하하고, 발생된 분말을 여과 채취, 디클로로메탄으로 세정 후, 건조시켜, 목적물을 백색 분말로서 얻었다 (425.1 ㎎, 43 ％).
Figure 112013111345698-pct00026
(디아스테레오머 혼합물로부터 광학 분할을 실시하는 공정)
(참고예 2)
[(1R,5S,6S)-6-아미노메틸-3-에틸비시클로[3.2.0]헵타-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸 D-만델산염
[화학식 18]
Figure 112013111345698-pct00027
[6-아미노메틸-3-에틸비시클로[3.2.0]헵타-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸 (85:15 디아스테레오머 혼합물) 627.0 g (Net : 543.6 g, 2.05 ㏖) 에 아세토니트릴 4.7 ℓ (8.6 v/w) 를 첨가하여 40 도에서 교반하였다. 반응액에 D-만델산 116.3 g (0.76 m㏖, 0.37 eq.) 을 첨가하여 40 도에서 1 시간 교반한 후, 3 도까지 서랭하였다. 3 도에서 1 시간 교반한 후, 결정을 여과 채취하였다. 그 후, 40 도 조건하 감압 건조를 실시하여, 백색 분말로서 [(1R,5S,6S)-6-아미노메틸-3-에틸비시클로[3.2.0]헵타-3-엔-6-일]아세트산tert-부틸 D-만델산염 251.2 g (수율 : 29.4 ％, 97.6 ％ee, 99.6 ％de) 을 얻었다.
Figure 112013111345698-pct00028

Claims (9)

  1. 일반식 (I) 의 화합물 및 일반식 (Ⅱ) 의 화합물의 혼합물을 제조하는 방법으로서, 하기 단계를 포함하는 방법:
    Figure 112017103294674-pct00029

    (1) 일반식 (Ⅲ) 의 화합물을 할로겐화 알릴과 반응시켜 일반식 (Ⅳ) 의 화합물을 제조하는 단계:
    Figure 112017103294674-pct00030

    (2) 일반식 (Ⅳ) 의 화합물을 염기 또는 염기 및 촉매의 존재하에 말론산과 반응시켜 일반식 (V) 의 화합물을 제조하는 단계:
    Figure 112017103294674-pct00035

    및
    (3) 일반식 (V) 의 화합물을 산 무수물 및 3 급 아민의 존재하에 가열하여 일반식 (I) 의 화합물 및 일반식 (Ⅱ) 의 화합물의 혼합물을 제조하는 단계;
    상기 식 중, R1 은 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기이고, R2 는 C1-C6 알킬기이고, X 는 할로겐 원자임.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1 이 메틸기 또는 에틸기인, 혼합물을 제조하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R2 가 이소부틸기인, 혼합물을 제조하는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    할로겐화 알릴이 알릴 브로마이드인, 혼합물을 제조하는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    염기가 피리딘인, 혼합물을 제조하는 방법.
  6. 제 1 항에 있어서,
    단계 (2) 에서, 반응이 염기 및 촉매의 존재하이고, 촉매가 피페리딘 또는 모르폴린인, 혼합물을 제조하는 방법.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 산 무수물이 아세트산 무수물이고, 3 급 아민이 트리에틸아민인, 혼합물을 제조하는 방법.
  8. 하기의 구조를 가지는 화합물:
    Figure 112017103294674-pct00037

    [식 중, i-Bu 는 이소부틸기를 나타내며, X 는 할로겐 원자를 나타낸다].
  9. 삭제
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