JPWO2012169474A1 - イミニウム塩を経由する二環性化合物の製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
また、出願人は、これまでにα2δリガンド及びその製造方法として、特許文献5及び特許文献6を報告している。
特許文献5又は特許文献6には、Scheme1に記載のような製造方法が報告されているところ、本出願の発明者らは、(1)Step1−Step4の収率の改善、(2)より安価な原料を使用して製造できるようにすること、(3)Step4での撹拌を容易にして再現性を向上させること、を課題として取り上げて鋭意研究を継続し、その結果として課題を解決し、本発明を完成させた。
[式中、各置換基は以下のように定義される。R1:水素原子またはC1−C6アルキル基]
[1] 一般式(I)を有する化合物及び一般式(II)を有する化合物を製造する方法であり、
[式中、置換基は以下のように定義される。R1:水素原子またはC1−C6アルキル基]
(1)一般式(III)を有する化合物を、ハロゲン化アリルと反応させることにより、一般式(IV)を有する化合物を製造し、
[式中、各置換基は以下のように定義される。
R1:水素原子またはC1−C6アルキル基、R2:C1−C6アルキル基、X:ハロゲン原子]
(2)一般式(IV)を有する化合物を、塩基又は、塩基及び触媒の存在下、マロン酸と反応させることにより、一般式(V)を有する化合物を製造し、
[式中、置換基は以下のように定義される。R1:水素原子またはC1−C6アルキル基]
(3)一般式(V)を有する化合物を酸無水物及び3級アミンの存在下、加熱することにより、一般式(I)を有する化合物及び一般式(II)を有する化合物を製造する方法。
[2] R1が、メチル基又はエチル基である、[1]に記載の方法。
[3] R2が、イソブチル基である、[1]又は[2]に記載の方法。
[4] (1)で用いるハロゲン化アリルがアリルブロミドである、[1]−[3]のいずれか1項に記載の方法。
[5] (2)で用いる塩基がピリジンである、[1]−[4]のいずれか1項に記載の方法。
[6] (2)で用いる触媒がピペリジン又はモルホリンである、[1]−[5]のいずれか1項に記載の方法。
[7] (3)で用いる酸無水物が無水酢酸で、3級アミンがトリエチルアミンである、[1]−[6]のいずれか1項に記載の方法。
[8] 一般式(VI)を有する化合物またはその塩を製造する方法であり、
[式中、各置換基は以下のように定義される。R1:水素原子またはC1−C6アルキル基]
[1]に記載の製造する方法により一般式(I)を有する化合物及び一般式(II)を有する化合物を製造した後、
その一般式(I)を有する化合物及び一般式(II)を有する化合物を用いて、一般式(VI)を有する化合物またはその塩を製造する方法。
[9] 一般式(IV)を有する化合物。
[式中、各置換基は以下のように定義される。R1:水素原子またはC1−C6アルキル基、R2:C1−C6アルキル基、X:ハロゲン原子]
本発明によれば、安価な原料のみを使用して目的とする化合物を製造することができ、水素化ナトリウムやn−ブチルリチウムや水素化ホウ素ナトリウム等の発火危険性が高い試薬を用いる必要もない。また、イミニウム塩(IV)を単離することなく、連続的に製造工程を行うことが可能であり、効率良く目的とする化合物を製造することができる。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子をいう。
(1)アリル化反応(Scheme 2)
一般式(III)を有する化合物に対して、ハロゲン化アリルを反応させることにより、一般式(IV)を有する化合物を製造する。
[式中、各置換基は以下のように定義される。R1:水素原子またはC1−C6アルキル基、R2:C1−C6アルキル基、X:ハロゲン原子]
本反応に用いるハロゲン化アリルとしては、アリルクロリド、アリルブロミド又はアリルヨージドであるが、好適には、アリルブロミドである。
本反応に用いるR1としては、メチル基又はエチル基が好適である。
本反応に用いるR2としては、n-プロピル基、n-ブチル基又はイソブチル基が好適であり、特に好適には、イソブチル基である。
本反応は、室温でも行うことができるが、60℃以上に加熱することによってより短時間で行うことができる。
本反応の溶媒として、好適には、アセトニトリルが用いられる。
(2)Knovenagel型縮合反応(Doebner型反応、Scheme 3)
一般式(IV)を有する化合物に対して、Knovenagel型縮合反応の条件で反応を行うことにより、一般式(V)を有する化合物を製造する。
[式中、各置換基は以下のように定義される。R1:水素原子またはC1−C6アルキル基、R2:C1−C6アルキル基、X:ハロゲン原子]
本反応に用いられる塩基として、好適には、ピリジンであり。触媒としてピペリジン又はモルホリン等を加えることによって反応を円滑に新させることができる。
本反応は、加熱することによって反応が進行するが、好適には、70℃以上の加熱である。
本反応に用いられる溶媒として、好適には、ピリジン、アセトニトリル又はトルエンである。
(3)[2+2]付加環化反応
一般式(V)を有する化合物に対して、[2+2]付加環化反応の条件で反応を行うことにより、一般式(I)を有する化合物及び一般式(II)を有する化合物を製造する。
[式中、各置換基は以下のように定義される。R1:水素原子またはC1−C6アルキル基]
本反応に用いられる酸無水物としては、好適には、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸であり、より好適には、無水酢酸である。
本反応に用いられる3級アミンとしては、好適には、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、N−メチルモルホリンであり、より好適には、トリエチルアミンである。
本反応に用いられる溶媒は、好適には、非プロトン性の溶媒であり、より好適には、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、N−メチル−2−ピロリドン、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノンであり、さらに好適には、N,N−ジメチルアセトアミドである。
本反応は、加熱することによって進行するが、好適な反応温度は、100−120℃であり、その場合の反応時間は5−10時間である。
一般式(VI)を有する化合物、または、その薬理学的に許容される塩は、α2δリガンドとして活性を示し、電位依存性カルシウムチャンネルのα2δサブユニットに対して親和性があり、痛み、中枢神経性障害、およびその他の障害の治療および/または予防に使用される医薬組成物の有効成分として有用である。
(1−a−1)(E)−ブタ−1−エニルジイソブチルアミン(脱水還流法)
窒素雰囲気下、室温にてジイソブチルアミン(87mL、0.50mol)のトルエン(100mL)溶液にブタナール(68mL、0.75mol)を20分かけて滴下した。Dean−Stark管を装着後、130℃まで加温、還流し、水を含む留出液を50mLずつ2回抜き取った。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下蒸留(0.25mmHg,51〜55℃)を行い標記化合物67.67g(収率74%)を無色油状物として得た。
(1−a−2)(E)−ブタ−1−エニルジイソブチルアミン(脱水剤添加法)
窒素雰囲気下、ジイソブチルアミン(17.5mL、0.10mol)に炭酸カリウム(4.8g、35mmol)を加えた後、−7℃まで冷却し、ブタナール(9.0mL、0.10mol)を10分かけて滴下した。反応混合物を室温まで徐々に昇温し、19時間撹拌した。ろ過により不溶物を除去後、ろ液を減圧下濃縮し、標記化合物13.6g(収率74%)を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 0.82-0.94 (m, 15H), 1.83-1.97 (m, 4H), 2.70 (d, 4H, J=7.0 Hz), 4.02 (dt, 1H, J=7.0, 14.0 Hz), 5.92 (dd, 1H, J=1.0, 14.0 Hz).
(1−b)N,N−ジイソブチル−2−エチルペンタ−4−エン−1−イミニウムブロミド
窒素雰囲気下、室温にて(E)−ブタ−1−エニルジイソブチルアミン(1.83g、10mmol)とアセトニトリル(5.5mL)の混合物にアリルブロミド(1.30mL、15mmol)を加えた後、外温60℃にて15時間撹拌した。室温まで冷却後、減圧濃縮し、標記化合物(2.79g、92%)を赤紫色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.91-0.98 (m, 15H), 1.60-1.76 (m, 2H), 2.10-2.19 (m, 2H), 2.50-2.35 (m, 2H), 3.00-3.09 (m, 1H), 3.60-3.82 (m, 4H), 5.07-5.11 (m, 1H), 5.16-5.22 (m, 1H), 5.73-5.84 (m, 1H), 8.65 (d, 1H, J=10.5 Hz).
(1−c−1)(2E)−4−エチルヘプタ−2,6−ジエン酸
窒素雰囲気下、室温にて(E)−ブタ−1−エニルジイソブチルアミン(10.0g、54.5mmol)とアセトニトリル(30mL)の混合物にアリルブロミド(7.1mL、81.8mmol)を加えた後、外温70℃にて17時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧濃縮し、イミニウム塩を赤紫色固体として得た。得られたイミニウム塩をピリジン(100mL)に溶解後、マロン酸(11.3g、109.0mmol)およびピペリジン(0.81mL、8.2mmol)を順次加えた。反応混合物を外温100℃にて17時間撹拌後、室温まで冷却した。ピリジンを留去後、残渣に酢酸エチルと1M塩酸を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1〜1:1)で精製し、標記化合物(6.96g、収率83%)を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.88 (t, 3H, J=7.4 Hz), 1.32-1.42 (m, 1H), 1.50-1.60 (m, 1H), 2.12-2.25 (m, 3H), 5.00-5.06 (m, 2H), 5.65-5.76 (m, 1H), 5.80 (d, 1H, J=15.8 Hz), 6.90 (dd, 1H, J=8.4, 15.8 Hz).
(1−c−2)(2E)−4−エチルヘプタ−2,6−ジエン酸(ワンポット法)
窒素雰囲気下、室温にて(E)−ブタ−1−エニルジイソブチルアミン122g(0.665mol)とアセトニトリル(370mL)の混合物にアリルブロミド(75mL、0.865mol)を10分かけて滴下後、20分間撹拌した。反応混合物を加熱し、外温70℃にて17時間撹拌後、Dean-Stark管を取り付けた。外温115℃とし、留出液約120mLを抜き取った後、アセトニトリル(360mL)を加えた。再度留出液約120mLを抜き取った後、室温まで冷却した。得られた反応混合物にピリジン(108mL、1.33mol)、ピペリジン(10mL、0.1mol)およびマロン酸(104g、0.998mol)を順次加えた後、外温100℃にて17時間撹拌した。室温まで冷却後、約430mLの溶媒を減圧下で留去した。6M塩酸(200mL)を加えpH 1とした後、トルエン(250mL×2回、120mL×1回)で抽出した。3M水酸化ナトリウム水溶液(200mL×2回+100mL×1回)で水層へ抽出後、濃塩酸(100mL)でpH 1とした。トルエン(200ml×2回)で抽出後、有機層を減圧濃縮した。残渣にトルエン(200mL)を加えた後、不溶物を濾過で除去した。ろ液を減圧下濃縮し、標記化合物98.1gの粗生成物を無色油状物として得た。HPLCによる定量分析より、収率は、(E)−ブタ−1−エニルジイソブチルアミンから2工程で86%であった。
(1−d)3−エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ−3−エン−6オン
窒素雰囲気下、 (2E)−4−エチルヘプタ−2,6−ジエン酸(34.0g、純度90.7%)をN,N−ジメチルアセトアミド(100mL)に溶解し、無水酢酸(37.8mL、0.40mol)、トリエチルアミン(28mL、0.20mol)を加えた。反応混合物を加温し、105〜115℃で6.5時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水(200mL)を加え、n−ヘキサンで4回抽出した(150mLで2回、50mLで2回)。抽出した有機層を全て合わせた後、飽和重曹水(50mL)、水(50mL)で順次洗浄した。得られた有機層を減圧下濃縮し、残渣を減圧蒸留(93−102℃、約25mmHg)することにより、標記化合物(22.06g、無色油状物)を得た。(収率81%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.07 (t, 3H, J=7.4 Hz), 2.14 (q, 2H, J=7.4 Hz), 2.28-2.34 (m, 1H), 2.75-2.86 (m, 3H), 3.16-3.25 (m, 1H), 4.16-4.22 (m, 1H), 5.20-5.24 (m, 1H).
(1−a)4−エチル−3−ヒドロキシヘプタ−6−エン酸エチル
3−オキソヘキサン酸エチル(7.91g、50mmol)のテトラヒドロフラン溶液(50mL)に水素化ナトリウム(>63%油性、2.09g、55mmol)を氷冷下加え、そのまま10分攪拌した。反応液にn−ブチルリチウム(1.58Mヘキサン溶液、34.8mL、55mmol)を滴下し、さらに氷冷下で10分攪拌した後、臭化アリル(4.7mL、55mmol)を加え、そのまま1時間攪拌した後、室温でさらに4時間攪拌した。反応液に1N塩酸、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、n−ペンタンで抽出した。飽和食塩水で有機層を洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をエタノール(80mL)に溶解させ、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム(1.51g、40mmol)を加え、そのまま2時間攪拌した。1N塩酸(50mL)を加えて30分攪拌した後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的物を淡黄色油状物質として得た(3.64g、37%、ジアステレオマーの混合物)。
1H-NMR(400MHz、CDCl3):δ ppm: 0.91 (3H, t, J=7.5Hz), 1.28 (3H, t, J=7.2Hz), 1.43-1.55 (2H, m), 1.98-2.28 (2H, m), 2.45-2.48 (2H, m), 2.88-2.93 (1H, m), 4.07-4.10 (1H, m), 4.10-4.20 (2H, m), 5.01-5.09 (2H, m), 5.75-5.86 (1H, m).
4−エチル−3−ヒドロキシヘプタ−6−エン酸エチル(3.64g、18.2mmol)を2N水酸化カリウム メタノール溶液(120mL)に溶解させ、室温で一晩攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去した後、1N水酸化ナトリウム水溶液(200mL)を加え、ジエチルエーテルで抽出した。水層を氷冷下にて濃塩酸を加えて酸性にした後、再びジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、目的物を淡黄色油状物質として得た(3.14g、<100%、ジアステレオマーの混合物)。
1H-NMR(400MHz、CDCl3):δ ppm: 0.91-0.96 (3H, m), 1.39-1.52 (3H, m), 2.01-2.28 (2H, m), 2.52-2.55 (2H, m), 4.05-4.15 (2H, m), 5.03-5.10 (2H, m), 5.74-5.86 (1H, m).
4−エチル−3−ヒドロキシへプタ−6−エン酸(3.13g、18.2mmol)を無水酢酸(15mL)に溶解し、酢酸カリウム(4.27g、43.6mmol)を加え室温で1時間40分攪拌した。反応液を加熱還流し3時間半攪拌して、反応液中に「3−エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ−6−エン−6−オン」を生成させた後、反応液に氷水、トルエンを加えそのまま室温で一晩攪拌した。飽和食塩水(50mL)、トルエン(20mL)を加え分液後、有機層を1N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過した。このろ液を、ジメトキシホスホリル酢酸tert−ブチル(4.48g、20mmol)のテトラヒドロフラン溶液(50mL)に氷冷下で水素化ナトリウム(>65%油性、761.9mg、20mmol)を加えて調製した反応液に加え、さらに1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水を加え分液した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を併せて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的物を淡黄色油状物質として得た(1.32g、31%、E/Z体混合物)。
1H-NMR(400MHz、CDCl3):δ ppm:
Major isomer: 1.06 (3H, t, J=7.4Hz), 1.45 (9H, s), 2.07-2.22 (3H, m), 2.59-2.70 (2H, m), 2.87-2.96 (1H, m), 3.30 (1H, ddt, J=8.6, 18.4, 2.7Hz), 3.86-3.88 (1H, m), 5.22-5.23 (1H, m), 5.45-5.47 (1H, m).
Minor isomer: 1.08 (3H, t, J=7.3Hz), 1.49 (9H, s), 2.07-2.21 (3H, m), 2.43-2.47 (1H, m), 2.59-2.70 (1H, m), 2.75-2.85 (1H, m), 2.87-2.96 (1H, m), 4.28-4.31 (1H, m), 5.35-5.38 (1H, m), 5.45-5.47 (1H, m).
[3−エチルビシクロ[3.2.0]へプタ−3−エン−6−イリデン酢酸tert−ブチル(1.32g、5.63mmol)をニトロメタン(7mL)に溶解し、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(1.2mL、7.3mmol)を加え、50−60℃で7時間加熱攪拌した。放冷後、飽和リン酸二水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的物を無色油状物質として得た(1.39g、84%)。
1H-NMR(400MHz、CDCl3):δ ppm: 1.09 (3H, t, J=7.4Hz), 1.46 (9H, s), 1.52 (1H, dd, J=7.6, 13.2Hz), 2.06(1H,d, 16.6Hz), 2.14 (2H, q, J=7.4Hz), 2.30 (1H, ddd, J=2.4, 7.6, 13.2Hz), 2.47 (2H, s), 2.49 (1H, dd, J=7.6,16.6Hz), 2.86 (1H, quint, J=7.6Hz), 3.21-3.22 (1H, m), 4.75 (1H, d, J=11.7Hz), 4.84 (1H, d, J=11.7Hz), 5.27 (1H, s).
[3−エチル−6−(ニトロメチル)ビシクロ[3.2.0]へプタ−3−エン−6−イル]酢酸tert−ブチル(1.09g、4.71mmol)をエタノール(10mL)および水(5mL)に溶解させ、鉄粉末(1.32g、23.5mmol)、塩化アンモニウム(249.6mg、4.71mmol)を加え、加熱還流下2時間攪拌した。放冷後、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および酢酸エチルで希釈し、セライトろ過により不溶物を除去した。ろ液を有機層と水層に分離し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣に4N塩酸 酢酸エチル溶液(20mL)を加え室温で1時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。ジクロロメタンに懸濁させトリエチルアミンを滴下し、生じた粉末をろ取、ジクロロメタンで洗浄後、乾燥し、目的物を白色粉末として得た(425.1mg、43%)。
1H-NMR(400MHz、CD3OD):δ ppm: 1.10 (3H, t, J=7.4Hz), 1.48 (1H, dd, J=7.5, 12.5Hz), 2.03-2.08 (2H, m), 2.14 (2H, q, J=7.4Hz), 2.46 (1H, d, J=16.2Hz), 2.46-2.53 (1H, m), 2.51 (1H, d, J=16.2Hz), 2.85 (1H, quint, J=7.5Hz), 3.09-3.10 (1H, m), 3.14 (1H, d, J=13.0Hz), 3.18 (1H, d, J=13.0Hz), 5.38 (1H, dd, J=1.7, 3.7Hz).
(参考例2)
[(1R,5S,6S)-6-アミノメチル-3-エチルビシクロ[3.2.0]へプタ-3-エン-6-イル]酢酸tert-ブチル D-マンデル酸塩
[6-アミノメチル-3-エチルビシクロ[3.2.0]へプタ-3-エン-6-イル]酢酸tert-ブチル(85:15ジアステレオマー混合物) 627.0 g(Net :543.6 g, 2.05 mol)にアセトニトリル 4.7 L(8.6 v/w)を加え40度にて攪拌した。反応液にD-マンデル酸116.3 g(0.76 mmol, 0.37eq.)を加え40度にて1時間攪拌した後、3度まで徐冷した。3度にて1時間攪拌した後、結晶をろ取した。その後、40度条件下減圧乾燥を行い、白色粉末として [(1R,5S,6S)-6-アミノメチル-3-エチルビシクロ[3.2.0]へプタ-3-エン-6-イル]酢酸tert-ブチル D-マンデル酸塩251.2 g(収率:29.4% , 97.6%ee, 99.6%de)を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm: 1.04 (3H, t, J=7.6 Hz), 1.28-1.35 (1H, m), 1.39 (9H, s), 1.96-2.11 (4H, m), 2.28 (1H, d , J=15.6 Hz), 2.33 (1H, d, J=15.6 Hz), 2.36-2.40 (1H, m), 2.72 (1H, quint, J=7.6 Hz), 3.00 (1H, d, J=13.2 Hz), 3.03 (1H, d, J=13.2 Hz), 3.31(1H, br s), 4.54 (1H, s), 5.21 -5.23 (1H, m), 7.13 -7.25 (3H, m), 7.35 -7.37 (2H, m).
[α]20 D-104.4°(C=0.108, MeOH).
Anal. calcd for C24H35NO5: C, 69.04; H, 8.45; N, 3.35; Found C, 69.15; H, 8.46; N, 3.46.
Claims (9)
- 一般式(I)を有する化合物及び一般式(II)を有する化合物を製造する方法であり、
[式中、置換基は以下のように定義される。R1:水素原子またはC1−C6アルキル基]
(1)一般式(III)を有する化合物を、ハロゲン化アリルと反応させることにより、一般式(IV)を有する化合物を製造し、
[式中、各置換基は以下のように定義される。
R1:水素原子またはC1−C6アルキル基、R2:C1−C6アルキル基、X:ハロゲン原子]
(2)一般式(IV)を有する化合物を、塩基又は、塩基及び触媒の存在下、マロン酸と反応させることにより、一般式(V)を有する化合物を製造し、
[式中、置換基は以下のように定義される。R1:水素原子またはC1−C6アルキル基]
(3)一般式(V)を有する化合物を酸無水物及び3級アミンの存在下、加熱することにより、一般式(I)を有する化合物及び一般式(II)を有する化合物を製造する方法。 - R1が、メチル基又はエチル基である、請求項1に記載の方法。
- R2が、イソブチル基である、請求項1又は2に記載の方法。
- (1)で用いるハロゲン化アリルがアリルブロミドである、請求項1−3のいずれか1項に記載の方法。
- (2)で用いる塩基がピリジンである、請求項1−4のいずれか1項に記載の方法。
- (2)で用いる触媒がピペリジン又はモルホリンである、請求項1−5のいずれか1項に記載の方法。
- (3)で用いる酸無水物が無水酢酸で、3級アミンがトリエチルアミンである、請求項1−6のいずれか1項に記載の方法。
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