JP5980780B2 - クライゼン転位反応による二環性化合物の製造方法 - Google Patents
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Description
[1] 一般式(I)を有する化合物及び一般式(II)を有する化合物を製造する方法であり、
(1)一般式(III)を有する化合物を、酸無水物又は、酸無水物及び酸の存在下、加熱することにより、一般式(IV)を有する化合物を製造し、
(2)一般式(IV)を有する化合物を、塩基又は、塩基及び触媒の存在下、マロン酸と加熱することにより、一般式(V)を有する化合物を製造し、
(3)一般式(V)を有する化合物を酸無水物及び3級アミンの存在下、加熱することにより、一般式(I)を有する化合物及び一般式(II)を有する化合物を製造する方法。
[2] R1が、メチル基、エチル基又はブチル基である、[1]に記載の方法。
[3] R1が、エチル基である、[1]記載の方法。
[4] (1)で用いる酸無水物が無水酢酸である、[1]−[3]のいずれか1項に記載の方法。
[5] (1)で用いる酸が、マレイン酸である、[1]−[4]のいずれか1項に記載の方法。
[6] (2)で用いる塩基がピリジンである、[1]−[5]のいずれか1項に記載の方法。
[7] (2)で用いる触媒がピペリジン又はモルホリンである、[1]−[6]のいずれか1項に記載の方法。
[8] (3)で用いる酸無水物が無水酢酸で、3級アミンがトリエチルアミンである、[1]−[7]のいずれか1項に記載の方法。
[9] 一般式(VI)を有する化合物またはその塩を製造する方法であり、
[1]に記載の製造する方法により一般式(I)を有する化合物及び一般式(II)を有する化合物を製造した後、
その一般式(I)を有する化合物及び一般式(II)を有する化合物を用いて、一般式(VI)を有する化合物またはその塩を製造する方法。
本発明によれば、安価な原料のみを使用して目的とする化合物を製造することができ、水素化ナトリウムやn−ブチルリチウムや水素化ホウ素ナトリウム等の発火危険性が高い試薬を用いる必要もない。また、低沸点の化合物を単離することなく、連続的に製造工程を行うことが可能であり、均一系での反応が可能であることから効率良く目的とする化合物を製造することができる。
(1)クライゼン転位反応(Scheme 2)
一般式(III)を有する化合物に対して、クライゼン転位反応の条件で反応を行うことにより、一般式(IV)を有する化合物を製造する。
本反応に用いる酸無水物としては、好適には、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水ブタン酸、無水コハク酸等であり、より好適には、無水酢酸である。
本反応においては、触媒を用いなくてもよいが、触媒量の酸を添加することにより反応を促進することができる。触媒として用いる酸としては、好適にはカルボン酸であり、より好適にはマレイン酸である。
本反応においては、溶媒を使用しなくてもよいが、ジメチルアセトアミドのような非プロトン性の極性溶媒を用いると反応の進行を促進することができる。
本反応は、好適には、100−130℃程度に加熱することによって、10−30時間程度で行うことができる。
(2)Knovenagel型縮合反応(Doebner型反応、Scheme 3)
一般式(IV)を有する化合物に対して、Knovenagel型縮合反応の条件で反応を行うことにより、一般式(V)を有する化合物を製造する。
本反応に用いられる塩基として、好適には、ピリジンであり。触媒としてピペリジン又はモルホリン等を加えることによって反応を円滑に新させることができる。
本反応は、加熱することによって反応が進行するが、好適には、70℃以上の加熱である。
本反応に用いられる溶媒として、好適には、ピリジン、アセトニトリル又はトルエンである。
(3)[2+2]付加環化反応(Scheme 4)
一般式(V)を有する化合物に対して、[2+2]付加環化反応の条件で反応を行うことにより、一般式(I)を有する化合物及び一般式(II)を有する化合物を製造する。
本反応に用いられる酸無水物としては、好適には、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸であり、より好適には、無水酢酸である。
本反応に用いられる3級アミンとしては、好適には、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、N−メチルモルホリンであり、より好適には、トリエチルアミンである。
本反応は、加熱することによって進行するが、好適な反応温度は、100−120℃であり、その場合の反応時間は5−10時間である。
一般式(I)を有する化合物及び一般式(II)を有する化合物を用いて、先に記載の特許文献6(WO 2010/110361)に記載の方法により製造を行うことにより、一般式(VI)を有する化合物を製造することができる。
(1−a)1,1−ビス(アリルオキシ)ブタン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.94 (t, 3H, J=7.4 Hz), 1.35-1.45 (m, 2H), 1.61-1.66 (m, 2H), 4.01 (dd, 2H, J=5.6, 12.0 Hz), 4.09 (dd, 2H, J=5.6, 12.0 Hz), 4.61 (t, 1H, J=5.8 Hz), 5.16 (dd, 2H, J=1.6, 10.8 Hz), 5.29 (dd, 2H, J=1.6, 17.2 Hz), 5.92 (ddt, 2H, J=10.8, 17.2, 5.6 Hz).
(1−b)2−エチルペンタ−4−エナール
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.93 (t, 3H, J=7.4 Hz), 1.53-1.61 (m, 1H), 1.64-1.73 (m, 1H), 2.21-2.34 (m, 2H), 2.37-2.44 (m, 1H), 5.04-5.11 (m, 2H), 5.75 (ddt, 1H, J=10.0, 17.2, 7.0 Hz), 9.62 (d, 1H, J=2.0 Hz).
(1−c)(2E)−4−エチルヘプタ−2,6−ジエン酸
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.88 (t, 3H, J=7.4 Hz), 1.32-1.42 (m, 1H), 1.50-1.60 (m, 1H), 2.12-2.25 (m, 3H), 5.00-5.06 (m, 2H), 5.65-5.76 (m, 1H), 5.80 (d, 1H, J=15.8 Hz), 6.90 (dd, 1H, J=8.4, 15.8 Hz).
(1−d)3−エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ−3−エン−6オン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.07 (t, 3H, J=7.4 Hz), 2.14 (q, 2H, J=7.4 Hz), 2.28-2.34 (m, 1H), 2.75-2.86 (m, 3H), 3.16-3.25 (m, 1H), 4.16-4.22 (m, 1H), 5.20-5.24 (m, 1H).
(実施例2)3−メチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ−3−エン−6オン
(2−a)1,1−ビス(アリルオキシ)プロパン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.94 (t, 3H, J=7.4 Hz), 1.681 (dq, 2H, J=5.8, 7.4 Hz), 3.99-4.04 (m, 2H), 4.08-4.13 (m, 2H), 4.53 (t, 1H, J=5.8 Hz), 5.15-5.18 (m, 2H), 5.27-5.32 (m, 2H), 5.88-5.98 (m, 2H).
(2−b)2−メチルペンタ−4−エナール
(2−c)(2E)−4−メチルヘプタ−2,6−ジエン酸
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.08 (d, 3H, J=7.2 Hz), 2.08-2.23 (m, 2H), 2.41-2.48 (m, 1H), 5.02-5.08 (m, 2H), 5.68-5.77 (m, 1H), 5.80 (dd, 1H, J=1.2, 16.0 Hz), 7.02 (dd, 1H, J=7.4, 16.0 Hz).
(2−d)3−メチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ−3−エン−6オン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.80 (s, 3H), 2.26-2.32 (m, 1H), 2.72-2.86 (m, 3H), 3.16-3.26 (m, 1H), 4.15-4.23 (m, 1H), 5.20-5.24 (m, 1H).
(実施例3)
(3−a)1,1−ビス(アリルオキシ)ヘキサン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.90 (t, 3H, J=6.8 Hz), 1.26-1.42 (m, 6H), 1.62-1.68 (m, 2H), 4.02 (dd, 2H, J=5.6, 12.8 Hz), 4.11 (dd, 2H, J=5.6, 12.8 Hz), 4.60 (t, 1H, J=5.8 Hz), 5.17 (dd, 2H, J=1.8, 10.6 Hz), 5.29 (dd, 2H, J=1.8, 17.4 Hz), 5.92 (ddt, 2H, J=10.6, 17.4, 5.6 Hz).
(3−b)2−アリルヘキサナール
(3−c)(2E)−4−アリルオクタ−2−エン酸
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.88 (t, 3H, J=7.2 Hz), 1.16-1.39 (m, 5H), 1.45-1.54 (m, 1H), 2.09-2.36 (m, 3H), 5.00-5.05 (m, 2H), 5.65-5.76 (m, 1H), 5.79 (d, 1H, J=15.6 Hz), 6.90 (dd, 1H, J=8.6, 15.6 Hz).
(3−d)3−ブチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ−3−エン−6オン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.91 (t, 3H, J=7.4 Hz), 1.31 (tq, 2H, J=7.4, 7.4 Hz), 1.41-1.49 (m, 2H), 2.13 (t, 2H, J=7.6 Hz), 2.28-2.34 (m, 1H), 2.73-2.86 (m, 3H), 3.16-3.25 (m, 1H), 4.15-4.23 (m, 1H), 5.21-5.25 (m, 1H).
(参考例1)[6−アミノメチル−3−エチルビシクロ[3.2.0]へプタ−3−エン−6−イル]酢酸
3−オキソヘキサン酸エチル(7.91g、50mmol)のテトラヒドロフラン溶液(50mL)に水素化ナトリウム(>63%油性、2.09g、55mmol)を氷冷下加え、そのまま10分攪拌した。反応液にn−ブチルリチウム(1.58Mヘキサン溶液、34.8mL、55mmol)を滴下し、さらに氷冷下で10分攪拌した後、臭化アリル(4.7mL、55mmol)を加え、そのまま1時間攪拌した後、室温でさらに4時間攪拌した。反応液に1N塩酸、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、n−ペンタンで抽出した。飽和食塩水で有機層を洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をエタノール(80mL)に溶解させ、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム(1.51g、40mmol)を加え、そのまま2時間攪拌した。1N塩酸(50mL)を加えて30分攪拌した後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的物を淡黄色油状物質として得た(3.64g、37%、ジアステレオマーの混合物)。
1H-NMR(400MHz、CDCl3):δ ppm: 0.91 (3H, t, J=7.5Hz), 1.28 (3H, t, J=7.2Hz), 1.43-1.55 (2H, m), 1.98-2.28 (2H, m), 2.45-2.48 (2H, m), 2.88-2.93 (1H, m), 4.07-4.10 (1H, m), 4.10-4.20 (2H, m), 5.01-5.09 (2H, m), 5.75-5.86 (1H, m).
(1−b)4−エチル−3−ヒドロキシヘプタ−6−エン酸
4−エチル−3−ヒドロキシヘプタ−6−エン酸エチル(3.64g、18.2mmol)を2N水酸化カリウム メタノール溶液(120mL)に溶解させ、室温で一晩攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去した後、1N水酸化ナトリウム水溶液(200mL)を加え、ジエチルエーテルで抽出した。水層を氷冷下にて濃塩酸を加えて酸性にした後、再びジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、目的物を淡黄色油状物質として得た(3.14g、<100%、ジアステレオマーの混合物)。
1H-NMR(400MHz、CDCl3):δ ppm: 0.91-0.96 (3H, m), 1.39-1.52 (3H, m), 2.01-2.28 (2H, m), 2.52-2.55 (2H, m), 4.05-4.15 (2H, m), 5.03-5.10 (2H, m), 5.74-5.86 (1H, m).
(1−c)3−エチルビシクロ[3.2.0]へプタ−3−エン−6−イリデン酢酸tert−ブチル
4−エチル−3−ヒドロキシへプタ−6−エン酸(3.13g、18.2mmol)を無水酢酸(15mL)に溶解し、酢酸カリウム(4.27g、43.6mmol)を加え室温で1時間40分攪拌した。反応液を加熱還流し3時間半攪拌して、反応液中に「3−エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ−6−エン−6−オン」を生成させた後、反応液に氷水、トルエンを加えそのまま室温で一晩攪拌した。飽和食塩水(50mL)、トルエン(20mL)を加え分液後、有機層を1N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過した。このろ液を、ジメトキシホスホリル酢酸tert−ブチル(4.48g、20mmol)のテトラヒドロフラン溶液(50mL)に氷冷下で水素化ナトリウム(>65%油性、761.9mg、20mmol)を加えて調製した反応液に加え、さらに1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水を加え分液した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を併せて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的物を淡黄色油状物質として得た(1.32g、31%、E/Z体混合物)。
1H-NMR(400MHz、CDCl3):δ ppm:
Major isomer: 1.06 (3H, t, J=7.4Hz), 1.45 (9H, s), 2.07-2.22 (3H, m), 2.59-2.70 (2H, m), 2.87-2.96 (1H, m), 3.30 (1H, ddt, J=8.6, 18.4, 2.7Hz), 3.86-3.88 (1H, m), 5.22-5.23 (1H, m), 5.45-5.47 (1H, m).
Minor isomer: 1.08 (3H, t, J=7.3Hz), 1.49 (9H, s), 2.07-2.21 (3H, m), 2.43-2.47 (1H, m), 2.59-2.70 (1H, m), 2.75-2.85 (1H, m), 2.87-2.96 (1H, m), 4.28-4.31 (1H, m), 5.35-5.38 (1H, m), 5.45-5.47 (1H, m).
(1−d)[3−エチル−6−(ニトロメチル)ビシクロ[3.2.0]へプタ−3−エン−6−イル]酢酸tert−ブチル
[3−エチルビシクロ[3.2.0]へプタ−3−エン−6−イリデン酢酸tert−ブチル(1.32g、5.63mmol)をニトロメタン(7mL)に溶解し、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(1.2mL、7.3mmol)を加え、50−60℃で7時間加熱攪拌した。放冷後、飽和リン酸二水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的物を無色油状物質として得た(1.39g、84%)。
1H-NMR(400MHz、CDCl3):δ ppm: 1.09 (3H, t, J=7.4Hz), 1.46 (9H, s), 1.52 (1H, dd, J=7.6, 13.2Hz), 2.06(1H,d, 16.6Hz), 2.14 (2H, q, J=7.4Hz), 2.30 (1H, ddd, J=2.4, 7.6, 13.2Hz), 2.47 (2H, s), 2.49 (1H, dd, J=7.6,16.6Hz), 2.86 (1H, quint, J=7.6Hz), 3.21-3.22 (1H, m), 4.75 (1H, d, J=11.7Hz), 4.84 (1H, d, J=11.7Hz), 5.27 (1H, s).
(1−e)[6−アミノメチル−3−エチルビシクロ[3.2.0]へプタ−3−エン−6−イル]酢酸
[3−エチル−6−(ニトロメチル)ビシクロ[3.2.0]へプタ−3−エン−6−イル]酢酸tert−ブチル(1.09g、4.71mmol)をエタノール(10mL)および水(5mL)に溶解させ、鉄粉末(1.32g、23.5mmol)、塩化アンモニウム(249.6mg、4.71mmol)を加え、加熱還流下2時間攪拌した。放冷後、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および酢酸エチルで希釈し、セライトろ過により不溶物を除去した。ろ液を有機層と水層に分離し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣に4N塩酸 酢酸エチル溶液(20mL)を加え室温で1時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。ジクロロメタンに懸濁させトリエチルアミンを滴下し、生じた粉末をろ取、ジクロロメタンで洗浄後、乾燥し、目的物を白色粉末として得た(425.1mg、43%)。
1H-NMR(400MHz、CD3OD):δ ppm: 1.10 (3H, t, J=7.4Hz), 1.48 (1H, dd, J=7.5, 12.5Hz), 2.03-2.08 (2H, m), 2.14 (2H, q, J=7.4Hz), 2.46 (1H, d, J=16.2Hz), 2.46-2.53 (1H, m), 2.51 (1H, d, J=16.2Hz), 2.85 (1H, quint, J=7.5Hz), 3.09-3.10 (1H, m), 3.14 (1H, d, J=13.0Hz), 3.18 (1H, d, J=13.0Hz), 5.38 (1H, dd, J=1.7, 3.7Hz).
(ジアステレオマー混合物から光学分割を行う工程)
(参考例2)
[(1R,5S,6S)-6-アミノメチル-3-エチルビシクロ[3.2.0]へプタ-3-エン-6-イル]酢酸tert-ブチル D-マンデル酸塩
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm: 1.04 (3H, t, J=7.6 Hz), 1.28-1.35 (1H, m), 1.39 (9H, s), 1.96-2.11 (4H, m), 2.28 (1H, d , J=15.6 Hz), 2.33 (1H, d, J=15.6 Hz), 2.36-2.40 (1H, m), 2.72 (1H, quint, J=7.6 Hz), 3.00 (1H, d, J=13.2 Hz), 3.03 (1H, d, J=13.2 Hz), 3.31(1H, br s), 4.54 (1H, s), 5.21 -5.23 (1H, m), 7.13 -7.25 (3H, m), 7.35 -7.37 (2H, m).
[α]20 D-104.4°(C=0.108, MeOH).
Anal. calcd for C24H35NO5: C, 69.04; H, 8.45; N, 3.35; Found C, 69.15; H, 8.46; N, 3.46.
Claims (9)
- 一般式(I)を有する化合物及び一般式(II)を有する化合物を製造する方法であり、
[式中、置換基は以下のように定義される。R1:水素原子またはC1−C6アルキル基]
(1)一般式(III)を有する化合物を、酸無水物又は、酸無水物及び酸の存在下、加熱することにより、一般式(IV)を有する化合物を製造し、
[式中、置換基は以下のように定義される。R1:水素原子またはC1−C6アルキル基]
(2)一般式(IV)を有する化合物を、塩基又は、塩基及び触媒の存在下、マロン酸と加熱すすることにより、一般式(V)を有する化合物を製造し、
[式中、置換基は以下のように定義される。R1:水素原子またはC1−C6アルキル基]
(3)一般式(V)を有する化合物を酸無水物及び3級アミンの存在下、加熱することにより、一般式(I)を有する化合物及び一般式(II)を有する化合物を製造する方法。 - R1が、メチル基、エチル基又はブチル基である、請求項1に記載の方法。
- R1が、エチル基である、請求項1記載の方法。
- (1)で用いる酸無水物が無水酢酸である、請求項1−3のいずれか1項に記載の方法。
- (1)で用いる酸が、マレイン酸である、請求項1−4のいずれか1項に記載の方法。
- (2)で用いる塩基がピリジンである、請求項1−5のいずれか1項に記載の方法。
- (2)で用いる触媒がピペリジン又はモルホリンである、請求項1−6のいずれか1項に記載の方法。
- (3)で用いる酸無水物が無水酢酸で、3級アミンがトリエチルアミンである、請求項1−7のいずれか1項に記載の方法。
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