JPWO2012169475A1 - クライゼン転位反応による二環性化合物の製造方法 - Google Patents
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Abstract
本発明の課題は、α2δリガンドとして優れた活性を有する化合物の製造方法を提供することである。その解決手段は、転位反応を用いて一般式（ＶＩ）を有する化合物またはその塩を製造する方法である。［式中、Ｒ１：水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基］
Description
本発明は、二環性γ−アミノ酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩、特に、α2δリガンドとして活性を有する化合物及びその中間体の製造方法に関する。
電位依存性カルシウムチャネルのα2δサブユニットに対して高親和性結合を示す化合物は、例えば神経因性疼痛の治療において有効であることが明らかになっている（例えば、非特許文献１および非特許文献２参照）。
現在、神経因性疼痛の治療薬として数種類のα2δリガンドが知られており、α2δリガンドとしては、例えば、ガバペンチン、プレガバリンなどがある。これらの化合物のようなα2δリガンドは、てんかんおよび神経因性疼痛等の治療に有用である（例えば、特許文献１）。その他の化合物としては、例えば、特許文献２、特許文献３、特許文献４などに開示されている。
また、出願人は、これまでにα2δリガンド及びその製造方法として、特許文献５及び特許文献６を報告している。
J Biol. Chem. 271(10):5768-5776, 1996
J Med. Chem. 41:1838-18445, 1998
本発明は、二環性γ−アミノ酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩、特に、α2δリガンドとして活性を有する化合物及びその中間体の製造方法を提供することを目的とする。
特許文献５又は特許文献６には、Ｓｃｈｅｍｅ１に記載のような製造方法が報告されているところ、本出願の発明者らは、（１）Ｓｔｅｐ１−Ｓｔｅｐ４の収率の改善、（２）より安価な原料を使用して製造できるようにすること、（３）Ｓｔｅｐ４での撹拌を容易にして再現性を向上させること、を課題として取り上げて鋭意研究を継続し、その結果として課題を解決し、本発明を完成させた。
［式中、各置換基は以下のように定義される。Ｒ１：水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基］
本発明を以下に説明する。
［１］ 一般式（Ｉ）を有する化合物及び一般式（ＩＩ）を有する化合物を製造する方法であり、
［１］ 一般式（Ｉ）を有する化合物及び一般式（ＩＩ）を有する化合物を製造する方法であり、
[式中、置換基は以下のように定義される。Ｒ１：水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基]
（１）一般式（ＩＩＩ）を有する化合物を、酸無水物又は、酸無水物及び酸の存在下、加熱することにより、一般式（ＩＶ）を有する化合物を製造し、
（１）一般式（ＩＩＩ）を有する化合物を、酸無水物又は、酸無水物及び酸の存在下、加熱することにより、一般式（ＩＶ）を有する化合物を製造し、
[式中、置換基は以下のように定義される。Ｒ１：水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基]
（２）一般式（ＩＶ）を有する化合物を、塩基又は、塩基及び触媒の存在下、マロン酸と加熱することにより、一般式（Ｖ）を有する化合物を製造し、
（２）一般式（ＩＶ）を有する化合物を、塩基又は、塩基及び触媒の存在下、マロン酸と加熱することにより、一般式（Ｖ）を有する化合物を製造し、
[式中、置換基は以下のように定義される。Ｒ１：水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基]
（３）一般式（Ｖ）を有する化合物を酸無水物及び３級アミンの存在下、加熱することにより、一般式（Ｉ）を有する化合物及び一般式（ＩＩ）を有する化合物を製造する方法。
［２］ Ｒ１が、メチル基、エチル基又はブチル基である、［１］に記載の方法。
［３］ Ｒ１が、エチル基である、［１］記載の方法。
［４］ （１）で用いる酸無水物が無水酢酸である、［１］−［３］のいずれか１項に記載の方法。
［５］ （１）で用いる酸が、マレイン酸である、［１］−［４］のいずれか１項に記載の方法。
［６］ （２）で用いる塩基がピリジンである、［１］−［５］のいずれか１項に記載の方法。
［７］ （２）で用いる触媒がピペリジン又はモルホリンである、［１］−［６］のいずれか１項に記載の方法。
［８］ （３）で用いる酸無水物が無水酢酸で、３級アミンがトリエチルアミンである、［１］−［７］のいずれか１項に記載の方法。
［９］ 一般式（ＶＩ）を有する化合物またはその塩を製造する方法であり、
（３）一般式（Ｖ）を有する化合物を酸無水物及び３級アミンの存在下、加熱することにより、一般式（Ｉ）を有する化合物及び一般式（ＩＩ）を有する化合物を製造する方法。
［２］ Ｒ１が、メチル基、エチル基又はブチル基である、［１］に記載の方法。
［３］ Ｒ１が、エチル基である、［１］記載の方法。
［４］ （１）で用いる酸無水物が無水酢酸である、［１］−［３］のいずれか１項に記載の方法。
［５］ （１）で用いる酸が、マレイン酸である、［１］−［４］のいずれか１項に記載の方法。
［６］ （２）で用いる塩基がピリジンである、［１］−［５］のいずれか１項に記載の方法。
［７］ （２）で用いる触媒がピペリジン又はモルホリンである、［１］−［６］のいずれか１項に記載の方法。
［８］ （３）で用いる酸無水物が無水酢酸で、３級アミンがトリエチルアミンである、［１］−［７］のいずれか１項に記載の方法。
［９］ 一般式（ＶＩ）を有する化合物またはその塩を製造する方法であり、
［式中、置換基は以下のように定義される。Ｒ１：水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基］
［１］に記載の製造する方法により一般式（Ｉ）を有する化合物及び一般式（ＩＩ）を有する化合物を製造した後、
その一般式（Ｉ）を有する化合物及び一般式（ＩＩ）を有する化合物を用いて、一般式（ＶＩ）を有する化合物またはその塩を製造する方法。
［１］に記載の製造する方法により一般式（Ｉ）を有する化合物及び一般式（ＩＩ）を有する化合物を製造した後、
その一般式（Ｉ）を有する化合物及び一般式（ＩＩ）を有する化合物を用いて、一般式（ＶＩ）を有する化合物またはその塩を製造する方法。
本発明の製造方法により、α2δリガンドとして優れた活性を有する二環性γ−アミノ酸誘導体、その製造中間体及びそれらの塩を提供することができる。
本発明によれば、安価な原料のみを使用して目的とする化合物を製造することができ、水素化ナトリウムやｎ−ブチルリチウムや水素化ホウ素ナトリウム等の発火危険性が高い試薬を用いる必要もない。また、低沸点の化合物を単離することなく、連続的に製造工程を行うことが可能であり、均一系での反応が可能であることから効率良く目的とする化合物を製造することができる。
本発明によれば、安価な原料のみを使用して目的とする化合物を製造することができ、水素化ナトリウムやｎ−ブチルリチウムや水素化ホウ素ナトリウム等の発火危険性が高い試薬を用いる必要もない。また、低沸点の化合物を単離することなく、連続的に製造工程を行うことが可能であり、均一系での反応が可能であることから効率良く目的とする化合物を製造することができる。
「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」とは、炭素数１−６個の直鎖状または分岐鎖状アルキル基をいい、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、2-メチルブチル基、ネオペンチル基、1-エチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、4-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基、2-メチルペンチル基、1-メチルペンチル基、3,3-ジメチルブチル基、2,2-ジメチルブチル基、1,1-ジメチルブチル基、1,2-ジメチルブチル基、1,3-ジメチルブチル基、2,3-ジメチルブチル基、2-エチルブチル基などがある。
（１）クライゼン転位反応（Ｓｃｈｅｍｅ ２）
一般式（ＩＩＩ）を有する化合物に対して、クライゼン転位反応の条件で反応を行うことにより、一般式（ＩＶ）を有する化合物を製造する。
（１）クライゼン転位反応（Ｓｃｈｅｍｅ ２）
一般式（ＩＩＩ）を有する化合物に対して、クライゼン転位反応の条件で反応を行うことにより、一般式（ＩＶ）を有する化合物を製造する。
[式中、置換基は以下のように定義される。Ｒ１：水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基]
本反応に用いる酸無水物としては、好適には、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水ブタン酸、無水コハク酸等であり、より好適には、無水酢酸である。
本反応においては、触媒を用いなくてもよいが、触媒量の酸を添加することにより反応を促進することができる。触媒として用いる酸としては、好適にはカルボン酸であり、より好適にはマレイン酸である。
本反応においては、溶媒を使用しなくてもよいが、ジメチルアセトアミドのような非プロトン性の極性溶媒を用いると反応の進行を促進することができる。
本反応は、好適には、100−130℃程度に加熱することによって、10−30時間程度で行うことができる。
（２）Knovenagel型縮合反応（Doebner型反応、Ｓｃｈｅｍｅ ３）
一般式（ＩＶ）を有する化合物に対して、Knovenagel型縮合反応の条件で反応を行うことにより、一般式（Ｖ）を有する化合物を製造する。
本反応に用いる酸無水物としては、好適には、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水ブタン酸、無水コハク酸等であり、より好適には、無水酢酸である。
本反応においては、触媒を用いなくてもよいが、触媒量の酸を添加することにより反応を促進することができる。触媒として用いる酸としては、好適にはカルボン酸であり、より好適にはマレイン酸である。
本反応においては、溶媒を使用しなくてもよいが、ジメチルアセトアミドのような非プロトン性の極性溶媒を用いると反応の進行を促進することができる。
本反応は、好適には、100−130℃程度に加熱することによって、10−30時間程度で行うことができる。
（２）Knovenagel型縮合反応（Doebner型反応、Ｓｃｈｅｍｅ ３）
一般式（ＩＶ）を有する化合物に対して、Knovenagel型縮合反応の条件で反応を行うことにより、一般式（Ｖ）を有する化合物を製造する。
[式中、置換基は以下のように定義される。Ｒ１：水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基]
本反応に用いられる塩基として、好適には、ピリジンであり。触媒としてピペリジン又はモルホリン等を加えることによって反応を円滑に新させることができる。
本反応は、加熱することによって反応が進行するが、好適には、70℃以上の加熱である。
本反応に用いられる溶媒として、好適には、ピリジン、アセトニトリル又はトルエンである。
（３）［２＋２］付加環化反応（Ｓｃｈｅｍｅ ４）
一般式（Ｖ）を有する化合物に対して、［２＋２］付加環化反応の条件で反応を行うことにより、一般式（Ｉ）を有する化合物及び一般式（ＩＩ）を有する化合物を製造する。
本反応に用いられる塩基として、好適には、ピリジンであり。触媒としてピペリジン又はモルホリン等を加えることによって反応を円滑に新させることができる。
本反応は、加熱することによって反応が進行するが、好適には、70℃以上の加熱である。
本反応に用いられる溶媒として、好適には、ピリジン、アセトニトリル又はトルエンである。
（３）［２＋２］付加環化反応（Ｓｃｈｅｍｅ ４）
一般式（Ｖ）を有する化合物に対して、［２＋２］付加環化反応の条件で反応を行うことにより、一般式（Ｉ）を有する化合物及び一般式（ＩＩ）を有する化合物を製造する。
[式中、置換基は以下のように定義される。Ｒ１：水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基]
本反応に用いられる酸無水物としては、好適には、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸であり、より好適には、無水酢酸である。
本反応に用いられる３級アミンとしては、好適には、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンであり、より好適には、トリエチルアミンである。
本反応に用いられる酸無水物としては、好適には、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸であり、より好適には、無水酢酸である。
本反応に用いられる３級アミンとしては、好適には、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンであり、より好適には、トリエチルアミンである。
本反応に用いられる溶媒は、好適には、非プロトン性の溶媒であり、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンであり、さらに好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである。
本反応は、加熱することによって進行するが、好適な反応温度は、１００−１２０℃であり、その場合の反応時間は５−１０時間である。
一般式（Ｉ）を有する化合物及び一般式（ＩＩ）を有する化合物を用いて、先に記載の特許文献６（WO 2010/110361）に記載の方法により製造を行うことにより、一般式（ＶＩ）を有する化合物を製造することができる。
本反応は、加熱することによって進行するが、好適な反応温度は、１００−１２０℃であり、その場合の反応時間は５−１０時間である。
一般式（Ｉ）を有する化合物及び一般式（ＩＩ）を有する化合物を用いて、先に記載の特許文献６（WO 2010/110361）に記載の方法により製造を行うことにより、一般式（ＶＩ）を有する化合物を製造することができる。
本発明における「塩」とは、一般式（ＶＩ）で表される化合物等において、その構造中にアミノ基および／またはカルボキシル基を有する場合には酸または塩基とを反応させることにより塩を形成するので、その塩をいう。
一般式（ＶＩ）を有する化合物等は、大気中に放置したり、または、再晶析を行ったりすることにより、水分を吸収して吸着水が付き、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明の塩に包含される。
一般式（ＶＩ）を有する化合物、または、その薬理学的に許容される塩は、α2δリガンドとして活性を示し、電位依存性カルシウムチャンネルのα2δサブユニットに対して親和性があり、痛み、中枢神経性障害、およびその他の障害の治療および／または予防に使用される医薬組成物の有効成分として有用である。
（実施例１）３−エチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６オン
（１−ａ）１，１−ビス（アリルオキシ）ブタン
（１−ａ）１，１−ビス（アリルオキシ）ブタン
窒素雰囲気下、ブタナール（１００ｍＬ、１．１１ｍｏｌ）とアリルアルコール（１００ｇ、１．７２ｍｏｌ）をヘキサン（４００ｍＬ）に溶解し、硫酸マグネシウム（８２．９０ｇ、０．６９ｍｏｌ）を加え、攪拌した。この混合物を１０℃以下に冷却し、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（３．２８ｇ、０．０１７ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５℃以下で1時間攪拌し、室温（約２５℃）に加温した後、更に約2時間半攪拌した。反応混合物を再び１０℃以下に冷却し、炭酸カリウム（２．３８ｇ、）及び水（４００ｍＬ）を順次添加した。不溶物が溶解するまで攪拌し、有機層を分液後、水（１００ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層を減圧下濃縮し、残渣を蒸留（約２０ｍｍＨｇ、８０−８５℃）することにより、標記化合物（１３２．８３ｇ、収率９１％、無色油状物）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.94 (t, 3H, J=7.4 Hz), 1.35-1.45 (m, 2H), 1.61-1.66 (m, 2H), 4.01 (dd, 2H, J=5.6, 12.0 Hz), 4.09 (dd, 2H, J=5.6, 12.0 Hz), 4.61 (t, 1H, J=5.8 Hz), 5.16 (dd, 2H, J=1.6, 10.8 Hz), 5.29 (dd, 2H, J=1.6, 17.2 Hz), 5.92 (ddt, 2H, J=10.8, 17.2, 5.6 Hz).
（１−ｂ）２−エチルペンタ−４−エナール
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.94 (t, 3H, J=7.4 Hz), 1.35-1.45 (m, 2H), 1.61-1.66 (m, 2H), 4.01 (dd, 2H, J=5.6, 12.0 Hz), 4.09 (dd, 2H, J=5.6, 12.0 Hz), 4.61 (t, 1H, J=5.8 Hz), 5.16 (dd, 2H, J=1.6, 10.8 Hz), 5.29 (dd, 2H, J=1.6, 17.2 Hz), 5.92 (ddt, 2H, J=10.8, 17.2, 5.6 Hz).
（１−ｂ）２−エチルペンタ−４−エナール
窒素雰囲気下、１，１−ビス（アリルオキシ）ブタン（１０２．１５ｇ、０．６０ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３０６ｍＬ）に溶解し、無水酢酸（１７０ｍＬ、１．８０ｍｏｌ）とマレイン酸（３．４８ｇ、０．０３ｍｏｌ）を添加し、攪拌した。反応混合物を１２０−１２５℃に加温し、この温度で２４時間攪拌した後、１０℃以下まで冷却した。反応混合物に、トルエン（４１０ｍＬ）、水（４１０ｍＬ）を添加し、攪拌しながら２５％水酸化ナトリウム水溶液（５８６ｍＬ）をゆっくりと加え、有機層を分液した。水層をトルエン（２１０ｍＬ）で抽出し、先述の有機層と合せた後、水（１０２ｍＬ）、２０％食塩水（１０２ｍＬ）で順次洗浄した。有機層をろ過して不溶物を除去した後、濃縮や精製を行うことなく次工程に使用した。ここで得られた粗生成物の溶液をガスクロマトグラフィーで分析した結果、２−エチルペンタ−４−エナール（５８．４４ｇ、収率８７％）を含有していた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.93 (t, 3H, J=7.4 Hz), 1.53-1.61 (m, 1H), 1.64-1.73 (m, 1H), 2.21-2.34 (m, 2H), 2.37-2.44 (m, 1H), 5.04-5.11 (m, 2H), 5.75 (ddt, 1H, J=10.0, 17.2, 7.0 Hz), 9.62 (d, 1H, J=2.0 Hz).
（１−ｃ）(２Ｅ)−４−エチルヘプタ−２，６−ジエン酸
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.93 (t, 3H, J=7.4 Hz), 1.53-1.61 (m, 1H), 1.64-1.73 (m, 1H), 2.21-2.34 (m, 2H), 2.37-2.44 (m, 1H), 5.04-5.11 (m, 2H), 5.75 (ddt, 1H, J=10.0, 17.2, 7.0 Hz), 9.62 (d, 1H, J=2.0 Hz).
（１−ｃ）(２Ｅ)−４−エチルヘプタ−２，６−ジエン酸
窒素雰囲気下、上記の方法で得られた２−エチルペンタ−４−エナールのトルエン溶液（５８．４４ｇ含有）にマロン酸（９３．７４ｇ、０．９０ｍｏｌ）、アセトニトリル（３０６ｍＬ）、モルホリン（２６ｍＬ、０．３０ｍｏｌ）、ピリジン（９７ｍＬ、１．２０ｍｏｌ）を順次加え、約１時間かけてゆっくりと約８０℃まで加温した。約８０℃にて１３．５時間攪拌した後、マロン酸（６．２４ｇ、０．０６ｍｏｌ）を追加し、更に約８０℃にて３時間攪拌し、室温へ冷却した。反応混合物に水（４０８ｍＬ）を添加し、濃塩酸（１３０ｍＬ）を加え、有機層を分液した。水層をトルエン（１５３ｍＬ）で抽出し、先述の有機層を合せた後、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液により目的物を水層へ２回抽出した（３６０ｍＬ、９０ｍＬで１回ずつ）。水層を合わせた後、濃塩酸（８０ｍＬ）を加えて酸性に調整し、トルエンで２回抽出した（各２０４ｍＬずつ）。有機層を合せた後、水（１０２ｍＬ）で洗浄し、有機層を減圧下濃縮し、標記化合物（１００．５７ｇ、黄色油状物）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.88 (t, 3H, J=7.4 Hz), 1.32-1.42 (m, 1H), 1.50-1.60 (m, 1H), 2.12-2.25 (m, 3H), 5.00-5.06 (m, 2H), 5.65-5.76 (m, 1H), 5.80 (d, 1H, J=15.8 Hz), 6.90 (dd, 1H, J=8.4, 15.8 Hz).
（１−ｄ）３−エチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６オン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.88 (t, 3H, J=7.4 Hz), 1.32-1.42 (m, 1H), 1.50-1.60 (m, 1H), 2.12-2.25 (m, 3H), 5.00-5.06 (m, 2H), 5.65-5.76 (m, 1H), 5.80 (d, 1H, J=15.8 Hz), 6.90 (dd, 1H, J=8.4, 15.8 Hz).
（１−ｄ）３−エチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６オン
窒素雰囲気下、上記の方法で得られた(２Ｅ)−４−エチルヘプタ−２，６−ジエン酸（１００．５７ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２５５ｍＬ）に溶解し、無水酢酸（１０８ｍＬ、１．１４ｍｏｌ）、トリエチルアミン（７９ｍＬ、０．５７ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加温し、１１５〜１１７℃で５時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ｎ−ヘキサン（５１０ｍＬ）、水（７１４ｍＬ）を加え、有機層を分液した。水層をヘキサンで２回抽出し（各２５５ｍＬ）、有機層を全て合わせた後、５％重曹水（１０２ｍＬ）、水（１０２ｍＬ）で順次洗浄した。得られた有機層を減圧下濃縮し、残渣を蒸留（９０−１００℃、約２５ｍｍＨｇ）することにより、標記化合物（５０．９２ｇ、無色油状物）を得た。（１，１−ビス（アリルオキシ）ブタンより通算収率６２％）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.07 (t, 3H, J=7.4 Hz), 2.14 (q, 2H, J=7.4 Hz), 2.28-2.34 (m, 1H), 2.75-2.86 (m, 3H), 3.16-3.25 (m, 1H), 4.16-4.22 (m, 1H), 5.20-5.24 (m, 1H).
（実施例２）３−メチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６オン
（２−ａ）１，１−ビス（アリルオキシ）プロパン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.07 (t, 3H, J=7.4 Hz), 2.14 (q, 2H, J=7.4 Hz), 2.28-2.34 (m, 1H), 2.75-2.86 (m, 3H), 3.16-3.25 (m, 1H), 4.16-4.22 (m, 1H), 5.20-5.24 (m, 1H).
（実施例２）３−メチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６オン
（２−ａ）１，１−ビス（アリルオキシ）プロパン
窒素雰囲気下、プロパナール（８１ｍＬ、１．１１ｍｏｌ）とアリルアルコール（１００ｇ、１．７２ｍｏｌ）をヘキサン（４００ｍＬ）に溶解し、硫酸マグネシウム（８２．９０ｇ、０．６９ｍｏｌ）を加え、攪拌した。この混合物を１０℃以下に冷却し、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（３．２８ｇ、０．０１７ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５℃以下で1時間攪拌した。反応混合物に炭酸カリウム（２．３８ｇ、）及び水（４００ｍＬ）を順次添加した。不溶物が溶解するまで攪拌し、有機層を分液後、水（１００ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層を減圧下濃縮し、残渣を蒸留（約２５ｍｍＨｇ、６７−７２℃）することにより、標記化合物（１１３．６７ｇ、収率８５％、無色油状物）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.94 (t, 3H, J=7.4 Hz), 1.681 (dq, 2H, J=5.8, 7.4 Hz), 3.99-4.04 (m, 2H), 4.08-4.13 (m, 2H), 4.53 (t, 1H, J=5.8 Hz), 5.15-5.18 (m, 2H), 5.27-5.32 (m, 2H), 5.88-5.98 (m, 2H).
（２−ｂ）２−メチルペンタ−４−エナール
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.94 (t, 3H, J=7.4 Hz), 1.681 (dq, 2H, J=5.8, 7.4 Hz), 3.99-4.04 (m, 2H), 4.08-4.13 (m, 2H), 4.53 (t, 1H, J=5.8 Hz), 5.15-5.18 (m, 2H), 5.27-5.32 (m, 2H), 5.88-5.98 (m, 2H).
（２−ｂ）２−メチルペンタ−４−エナール
窒素雰囲気下、１，１−ビス（アリルオキシ）プロパン（９３．７３ｇ、０．６０ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２８１ｍＬ）に溶解し、無水酢酸（１７０ｍＬ、１．８０ｍｏｌ）とマレイン酸（３．４８ｇ、０．０３ｍｏｌ）を添加し、攪拌した。反応混合物を１１５−１２１℃に加温し、この温度で２４時間攪拌した後、１０℃以下まで冷却した。反応混合物に、トルエン（３８０ｍＬ）、水（５７０ｍＬ）を添加し、攪拌しながら５０％水酸化ナトリウム水溶液（２９４ｍＬ）をゆっくりと加え、有機層を分液した。水層をトルエン（１９０ｍＬ）で抽出し、先述の有機層と合せた後、１０％食塩水（１９０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を濃縮や精製を行うことなく次工程に使用した。
（２−ｃ）(２Ｅ)−４−メチルヘプタ−２，６−ジエン酸
（２−ｃ）(２Ｅ)−４−メチルヘプタ−２，６−ジエン酸
窒素雰囲気下、上記の方法で得られた２−メチルペンタ−４−エナールのトルエン溶液にマロン酸（９９．９０ｇ、０．９６ｍｏｌ）、アセトニトリル（２８５ｍＬ）、モルホリン（２６ｍＬ、０．３０ｍｏｌ）、ピリジン（９７ｍＬ、１．２０ｍｏｌ）を順次加え、７０〜８０℃に加温し、約２１時間攪拌した。反応混合物を室温へ冷却し、水（３８０ｍＬ）を添加し、濃塩酸（１３０ｍＬ）を加え、有機層を分液した。水層をトルエン（１４０ｍＬ）で抽出し、先述の有機層を合せた後、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（３５８ｍＬ）、１．３Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１３４ｍＬ）で順次水層へ抽出した。水層を合わせた後、濃塩酸（８０ｍＬ）を加えて酸性に調整し、トルエンで２回抽出した（１９０ｍＬ、９５mL）。有機層を合せた後、水（９５ｍＬ）で洗浄し、有機層を減圧下濃縮し、標記化合物（６９．０５ｇ、褐色油状物）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.08 (d, 3H, J=7.2 Hz), 2.08-2.23 (m, 2H), 2.41-2.48 (m, 1H), 5.02-5.08 (m, 2H), 5.68-5.77 (m, 1H), 5.80 (dd, 1H, J=1.2, 16.0 Hz), 7.02 (dd, 1H, J=7.4, 16.0 Hz).
（２−ｄ）３−メチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６オン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.08 (d, 3H, J=7.2 Hz), 2.08-2.23 (m, 2H), 2.41-2.48 (m, 1H), 5.02-5.08 (m, 2H), 5.68-5.77 (m, 1H), 5.80 (dd, 1H, J=1.2, 16.0 Hz), 7.02 (dd, 1H, J=7.4, 16.0 Hz).
（２−ｄ）３−メチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６オン
窒素雰囲気下、上記の方法で得られた(２Ｅ)−４−メチルヘプタ−２，６−ジエン酸（６７．７４ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２１０ｍＬ）に溶解し、無水酢酸（９１ｍＬ、０．９６ｍｏｌ）、トリエチルアミン（６７ｍＬ、０．４８ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加温し、１１５〜１２０℃で６時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ｎ−ヘキサン（３６０ｍＬ）、水（５４０ｍＬ）を加え、有機層を分液した。水層をヘキサンで２回抽出し（各１８０ｍＬ）、有機層を全て合わせた後、５％重曹水（９０ｍＬ）、水（９０ｍＬ）で順次洗浄した。得られた有機層を減圧下濃縮し、残渣を蒸留（７４−７６℃、約２５ｍｍＨｇ）することにより、標記化合物（３９．０９ｇ、無色油状物）を得た。（１，１−ビス（アリルオキシ）プロパンより通算収率５４％）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.80 (s, 3H), 2.26-2.32 (m, 1H), 2.72-2.86 (m, 3H), 3.16-3.26 (m, 1H), 4.15-4.23 (m, 1H), 5.20-5.24 (m, 1H).
（実施例３）
（３−ａ）１，１−ビス（アリルオキシ）ヘキサン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.80 (s, 3H), 2.26-2.32 (m, 1H), 2.72-2.86 (m, 3H), 3.16-3.26 (m, 1H), 4.15-4.23 (m, 1H), 5.20-5.24 (m, 1H).
（実施例３）
（３−ａ）１，１−ビス（アリルオキシ）ヘキサン
窒素雰囲気下、ヘキサナール（１３８mL、１．１１ｍｏｌ）とアリルアルコール（１００ｇ、１．７２ｍｏｌ）をヘキサン（４００ｍＬ）に溶解し、硫酸マグネシウム（８２．９０ｇ、０．６９ｍｏｌ）を加え、攪拌した。この混合物を１０℃以下に冷却し、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（３．２８ｇ、０．０１７ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５℃以下で1時間攪拌した。反応混合物に炭酸カリウム（２．３８ｇ、）及び水（４００ｍＬ）を順次添加した。不溶物が溶解するまで攪拌し、有機層を分液後、水（１００ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層を減圧下濃縮し、残渣を蒸留（約２５ｍｍＨｇ、１１０−１１８℃）することにより、標記化合物（１５１．２０ｇ、収率８９％、無色油状物）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.90 (t, 3H, J=6.8 Hz), 1.26-1.42 (m, 6H), 1.62-1.68 (m, 2H), 4.02 (dd, 2H, J=5.6, 12.8 Hz), 4.11 (dd, 2H, J=5.6, 12.8 Hz), 4.60 (t, 1H, J=5.8 Hz), 5.17 (dd, 2H, J=1.8, 10.6 Hz), 5.29 (dd, 2H, J=1.8, 17.4 Hz), 5.92 (ddt, 2H, J=10.6, 17.4, 5.6 Hz).
（３−ｂ）２−アリルヘキサナール
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.90 (t, 3H, J=6.8 Hz), 1.26-1.42 (m, 6H), 1.62-1.68 (m, 2H), 4.02 (dd, 2H, J=5.6, 12.8 Hz), 4.11 (dd, 2H, J=5.6, 12.8 Hz), 4.60 (t, 1H, J=5.8 Hz), 5.17 (dd, 2H, J=1.8, 10.6 Hz), 5.29 (dd, 2H, J=1.8, 17.4 Hz), 5.92 (ddt, 2H, J=10.6, 17.4, 5.6 Hz).
（３−ｂ）２−アリルヘキサナール
窒素雰囲気下、１，１−ビス（アリルオキシ）ヘキサン（１１８．９８ｇ、０．６０ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３２０ｍＬ）に溶解し、無水酢酸（１７０ｍＬ、１．８０ｍｏｌ）とマレイン酸（３．４８ｇ、０．０３ｍｏｌ）を添加し、攪拌した。反応混合物を１１５−１２６℃に加温し、この温度で２５時間攪拌した後、１０℃以下まで冷却した。反応混合物に、トルエン（４８０ｍＬ）、水（７２０ｍＬ）を添加し、攪拌しながら５０％水酸化ナトリウム水溶液（２９４ｍＬ）をゆっくりと加え、有機層を分液した。水層をトルエン（２４０ｍＬ）で抽出し、先述の有機層と合せた後、１０％食塩水（２４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を濃縮や精製を行うことなく次工程に使用した。
（３−ｃ）(２Ｅ)−４−アリルオクタ−２−エン酸
（３−ｃ）(２Ｅ)−４−アリルオクタ−２−エン酸
窒素雰囲気下、上記の方法で得られた２−アリルヘキサナールのトルエン溶液にマロン酸（９９．９０ｇ、０．９６ｍｏｌ）、アセトニトリル（３６０ｍＬ）、モルホリン（２６ｍＬ、０．３ｍｏｌ）、ピリジン（９７ｍＬ、１．２ｍｏｌ）を順次加え、１時間２０分かけてゆっくりと７２〜８２℃まで加温し、この温度で約２４時間攪拌した。反応混合物を室温へ冷却し、水（４８０ｍＬ）を添加し、濃塩酸（１３０ｍＬ）を加え、有機層を分液した。水層をトルエン（１８０ｍＬ）で抽出し、先述の有機層を合せた後、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（３５８ｍＬ）、１．３Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１３４ｍＬ）で順次水層へ抽出した。水層を合わせた後、濃塩酸（８０ｍＬ）を加えて酸性に調整し、トルエンで２回抽出した（２４０ｍＬ、１８０mL）。有機層を合せた後、水（１２０ｍＬ）で洗浄し、有機層を減圧下濃縮し、標記化合物（９９．１１ｇ、褐色油状物）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.88 (t, 3H, J=7.2 Hz), 1.16-1.39 (m, 5H), 1.45-1.54 (m, 1H), 2.09-2.36 (m, 3H), 5.00-5.05 (m, 2H), 5.65-5.76 (m, 1H), 5.79 (d, 1H, J=15.6 Hz), 6.90 (dd, 1H, J=8.6, 15.6 Hz).
（３−ｄ）３−ブチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６オン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.88 (t, 3H, J=7.2 Hz), 1.16-1.39 (m, 5H), 1.45-1.54 (m, 1H), 2.09-2.36 (m, 3H), 5.00-5.05 (m, 2H), 5.65-5.76 (m, 1H), 5.79 (d, 1H, J=15.6 Hz), 6.90 (dd, 1H, J=8.6, 15.6 Hz).
（３−ｄ）３−ブチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６オン
窒素雰囲気下、上記の方法で得られた(２Ｅ)−４−アリルオクタ−２−エン酸（９９．１０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２９７ｍＬ）に溶解し、無水酢酸（１０３ｍＬ、１．０９ｍｏｌ）、トリエチルアミン（７６ｍＬ、０．５５ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加温し、１１５〜１２０℃で６時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ｎ−ヘキサン（４８０ｍＬ）、水（７２０ｍＬ）を加え、有機層を分液した。水層をヘキサンで２回抽出し（各２４０ｍＬ）、有機層を全て合わせた後、５％重曹水（１２０ｍＬ）、水（１２０ｍＬ）で順次洗浄した。得られた有機層を減圧下濃縮し、残渣を蒸留（１２０−１２８℃、約２５ｍｍＨｇ）することにより、標記化合物（６１．９５ｇ）を得た。（１，１−ビス（アリルオキシ）ヘキサンより通算収率６３％）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.91 (t, 3H, J=7.4 Hz), 1.31 (tq, 2H, J=7.4, 7.4 Hz), 1.41-1.49 (m, 2H), 2.13 (t, 2H, J=7.6 Hz), 2.28-2.34 (m, 1H), 2.73-2.86 (m, 3H), 3.16-3.25 (m, 1H), 4.15-4.23 (m, 1H), 5.21-5.25 (m, 1H).
（参考例１）［６−アミノメチル−３−エチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.91 (t, 3H, J=7.4 Hz), 1.31 (tq, 2H, J=7.4, 7.4 Hz), 1.41-1.49 (m, 2H), 2.13 (t, 2H, J=7.6 Hz), 2.28-2.34 (m, 1H), 2.73-2.86 (m, 3H), 3.16-3.25 (m, 1H), 4.15-4.23 (m, 1H), 5.21-5.25 (m, 1H).
（参考例１）［６−アミノメチル−３−エチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸
（１−ａ）４−エチル−３−ヒドロキシヘプタ−６−エン酸エチル
３−オキソヘキサン酸エチル（７．９１ｇ、５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）に水素化ナトリウム（＞６３％油性、２．０９ｇ、５５ｍｍｏｌ）を氷冷下加え、そのまま１０分攪拌した。反応液にｎ−ブチルリチウム（１．５８Ｍヘキサン溶液、３４．８ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）を滴下し、さらに氷冷下で１０分攪拌した後、臭化アリル（４．７ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）を加え、そのまま１時間攪拌した後、室温でさらに４時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、ｎ−ペンタンで抽出した。飽和食塩水で有機層を洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をエタノール（８０ｍＬ）に溶解させ、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム（１．５１ｇ、４０ｍｍｏｌ）を加え、そのまま２時間攪拌した。１Ｎ塩酸（５０ｍＬ）を加えて３０分攪拌した後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的物を淡黄色油状物質として得た（３．６４ｇ、３７％、ジアステレオマーの混合物）。
1H-NMR(400MHz、CDCl3):δ ppm: 0.91 (3H, t, J=7.5Hz), 1.28 (3H, t, J=7.2Hz), 1.43-1.55 (2H, m), 1.98-2.28 (2H, m), 2.45-2.48 (2H, m), 2.88-2.93 (1H, m), 4.07-4.10 (1H, m), 4.10-4.20 (2H, m), 5.01-5.09 (2H, m), 5.75-5.86 (1H, m).
（１−ｂ）４−エチル−３−ヒドロキシヘプタ−６−エン酸
４−エチル−３−ヒドロキシヘプタ−６−エン酸エチル（３．６４ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を２Ｎ水酸化カリウム メタノール溶液（１２０ｍＬ）に溶解させ、室温で一晩攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去した後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を加え、ジエチルエーテルで抽出した。水層を氷冷下にて濃塩酸を加えて酸性にした後、再びジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、目的物を淡黄色油状物質として得た（３．１４ｇ、＜１００％、ジアステレオマーの混合物）。
1H-NMR(400MHz、CDCl3):δ ppm: 0.91-0.96 (3H, m), 1.39-1.52 (3H, m), 2.01-2.28 (2H, m), 2.52-2.55 (2H, m), 4.05-4.15 (2H, m), 5.03-5.10 (2H, m), 5.74-5.86 (1H, m).
（１−ｃ）３−エチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イリデン酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−エチル−３−ヒドロキシへプタ−６−エン酸（３．１３ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を無水酢酸（１５ｍＬ）に溶解し、酢酸カリウム（４．２７ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間４０分攪拌した。反応液を加熱還流し３時間半攪拌して、反応液中に「３−エチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ−６−エン−６−オン」を生成させた後、反応液に氷水、トルエンを加えそのまま室温で一晩攪拌した。飽和食塩水（５０ｍＬ）、トルエン（２０ｍＬ）を加え分液後、有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過した。このろ液を、ジメトキシホスホリル酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．４８ｇ、２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）に氷冷下で水素化ナトリウム（＞６５％油性、７６１．９ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えて調製した反応液に加え、さらに１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水を加え分液した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を併せて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的物を淡黄色油状物質として得た（１．３２ｇ、３１％、Ｅ／Ｚ体混合物）。
1H-NMR(400MHz、CDCl3):δ ppm:
Major isomer: 1.06 (3H, t, J=7.4Hz), 1.45 (9H, s), 2.07-2.22 (3H, m), 2.59-2.70 (2H, m), 2.87-2.96 (1H, m), 3.30 (1H, ddt, J=8.6, 18.4, 2.7Hz), 3.86-3.88 (1H, m), 5.22-5.23 (1H, m), 5.45-5.47 (1H, m).
Minor isomer: 1.08 (3H, t, J=7.3Hz), 1.49 (9H, s), 2.07-2.21 (3H, m), 2.43-2.47 (1H, m), 2.59-2.70 (1H, m), 2.75-2.85 (1H, m), 2.87-2.96 (1H, m), 4.28-4.31 (1H, m), 5.35-5.38 (1H, m), 5.45-5.47 (1H, m).
（１−ｄ）［３−エチル−６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
［３−エチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イリデン酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３２ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）をニトロメタン（７ｍＬ）に溶解し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１．２ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）を加え、５０−６０℃で７時間加熱攪拌した。放冷後、飽和リン酸二水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的物を無色油状物質として得た（１．３９ｇ、８４％）。
1H-NMR(400MHz、CDCl3):δ ppm: 1.09 (3H, t, J=7.4Hz), 1.46 (9H, s), 1.52 (1H, dd, J=7.6, 13.2Hz), 2.06(1H,d, 16.6Hz), 2.14 (2H, q, J=7.4Hz), 2.30 (1H, ddd, J=2.4, 7.6, 13.2Hz), 2.47 (2H, s), 2.49 (1H, dd, J=7.6,16.6Hz), 2.86 (1H, quint, J=7.6Hz), 3.21-3.22 (1H, m), 4.75 (1H, d, J=11.7Hz), 4.84 (1H, d, J=11.7Hz), 5.27 (1H, s).
（１−ｅ）［６−アミノメチル−３−エチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸
［３−エチル−６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０９ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）に溶解させ、鉄粉末（１．３２ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（２４９．６ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下２時間攪拌した。放冷後、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および酢酸エチルで希釈し、セライトろ過により不溶物を除去した。ろ液を有機層と水層に分離し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣に４Ｎ塩酸 酢酸エチル溶液（２０ｍＬ）を加え室温で１時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。ジクロロメタンに懸濁させトリエチルアミンを滴下し、生じた粉末をろ取、ジクロロメタンで洗浄後、乾燥し、目的物を白色粉末として得た（４２５．１ｍｇ、４３％）。
1H-NMR(400MHz、CD3OD):δ ppm: 1.10 (3H, t, J=7.4Hz), 1.48 (1H, dd, J=7.5, 12.5Hz), 2.03-2.08 (2H, m), 2.14 (2H, q, J=7.4Hz), 2.46 (1H, d, J=16.2Hz), 2.46-2.53 (1H, m), 2.51 (1H, d, J=16.2Hz), 2.85 (1H, quint, J=7.5Hz), 3.09-3.10 (1H, m), 3.14 (1H, d, J=13.0Hz), 3.18 (1H, d, J=13.0Hz), 5.38 (1H, dd, J=1.7, 3.7Hz).
（ジアステレオマー混合物から光学分割を行う工程)
（参考例２）
[(1R,5S,6S)-6-アミノメチル-3-エチルビシクロ[3.2.0]へプタ-3-エン-6-イル]酢酸tert-ブチル D-マンデル酸塩
３−オキソヘキサン酸エチル（７．９１ｇ、５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）に水素化ナトリウム（＞６３％油性、２．０９ｇ、５５ｍｍｏｌ）を氷冷下加え、そのまま１０分攪拌した。反応液にｎ−ブチルリチウム（１．５８Ｍヘキサン溶液、３４．８ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）を滴下し、さらに氷冷下で１０分攪拌した後、臭化アリル（４．７ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）を加え、そのまま１時間攪拌した後、室温でさらに４時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、ｎ−ペンタンで抽出した。飽和食塩水で有機層を洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をエタノール（８０ｍＬ）に溶解させ、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム（１．５１ｇ、４０ｍｍｏｌ）を加え、そのまま２時間攪拌した。１Ｎ塩酸（５０ｍＬ）を加えて３０分攪拌した後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的物を淡黄色油状物質として得た（３．６４ｇ、３７％、ジアステレオマーの混合物）。
1H-NMR(400MHz、CDCl3):δ ppm: 0.91 (3H, t, J=7.5Hz), 1.28 (3H, t, J=7.2Hz), 1.43-1.55 (2H, m), 1.98-2.28 (2H, m), 2.45-2.48 (2H, m), 2.88-2.93 (1H, m), 4.07-4.10 (1H, m), 4.10-4.20 (2H, m), 5.01-5.09 (2H, m), 5.75-5.86 (1H, m).
（１−ｂ）４−エチル−３−ヒドロキシヘプタ−６−エン酸
４−エチル−３−ヒドロキシヘプタ−６−エン酸エチル（３．６４ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を２Ｎ水酸化カリウム メタノール溶液（１２０ｍＬ）に溶解させ、室温で一晩攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去した後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を加え、ジエチルエーテルで抽出した。水層を氷冷下にて濃塩酸を加えて酸性にした後、再びジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、目的物を淡黄色油状物質として得た（３．１４ｇ、＜１００％、ジアステレオマーの混合物）。
1H-NMR(400MHz、CDCl3):δ ppm: 0.91-0.96 (3H, m), 1.39-1.52 (3H, m), 2.01-2.28 (2H, m), 2.52-2.55 (2H, m), 4.05-4.15 (2H, m), 5.03-5.10 (2H, m), 5.74-5.86 (1H, m).
（１−ｃ）３−エチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イリデン酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−エチル−３−ヒドロキシへプタ−６−エン酸（３．１３ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を無水酢酸（１５ｍＬ）に溶解し、酢酸カリウム（４．２７ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間４０分攪拌した。反応液を加熱還流し３時間半攪拌して、反応液中に「３−エチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ−６−エン−６−オン」を生成させた後、反応液に氷水、トルエンを加えそのまま室温で一晩攪拌した。飽和食塩水（５０ｍＬ）、トルエン（２０ｍＬ）を加え分液後、有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過した。このろ液を、ジメトキシホスホリル酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．４８ｇ、２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）に氷冷下で水素化ナトリウム（＞６５％油性、７６１．９ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えて調製した反応液に加え、さらに１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水を加え分液した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を併せて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的物を淡黄色油状物質として得た（１．３２ｇ、３１％、Ｅ／Ｚ体混合物）。
1H-NMR(400MHz、CDCl3):δ ppm:
Major isomer: 1.06 (3H, t, J=7.4Hz), 1.45 (9H, s), 2.07-2.22 (3H, m), 2.59-2.70 (2H, m), 2.87-2.96 (1H, m), 3.30 (1H, ddt, J=8.6, 18.4, 2.7Hz), 3.86-3.88 (1H, m), 5.22-5.23 (1H, m), 5.45-5.47 (1H, m).
Minor isomer: 1.08 (3H, t, J=7.3Hz), 1.49 (9H, s), 2.07-2.21 (3H, m), 2.43-2.47 (1H, m), 2.59-2.70 (1H, m), 2.75-2.85 (1H, m), 2.87-2.96 (1H, m), 4.28-4.31 (1H, m), 5.35-5.38 (1H, m), 5.45-5.47 (1H, m).
（１−ｄ）［３−エチル−６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
［３−エチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イリデン酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３２ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）をニトロメタン（７ｍＬ）に溶解し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１．２ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）を加え、５０−６０℃で７時間加熱攪拌した。放冷後、飽和リン酸二水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的物を無色油状物質として得た（１．３９ｇ、８４％）。
1H-NMR(400MHz、CDCl3):δ ppm: 1.09 (3H, t, J=7.4Hz), 1.46 (9H, s), 1.52 (1H, dd, J=7.6, 13.2Hz), 2.06(1H,d, 16.6Hz), 2.14 (2H, q, J=7.4Hz), 2.30 (1H, ddd, J=2.4, 7.6, 13.2Hz), 2.47 (2H, s), 2.49 (1H, dd, J=7.6,16.6Hz), 2.86 (1H, quint, J=7.6Hz), 3.21-3.22 (1H, m), 4.75 (1H, d, J=11.7Hz), 4.84 (1H, d, J=11.7Hz), 5.27 (1H, s).
（１−ｅ）［６−アミノメチル−３−エチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸
［３−エチル−６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０９ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）に溶解させ、鉄粉末（１．３２ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（２４９．６ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下２時間攪拌した。放冷後、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および酢酸エチルで希釈し、セライトろ過により不溶物を除去した。ろ液を有機層と水層に分離し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣に４Ｎ塩酸 酢酸エチル溶液（２０ｍＬ）を加え室温で１時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。ジクロロメタンに懸濁させトリエチルアミンを滴下し、生じた粉末をろ取、ジクロロメタンで洗浄後、乾燥し、目的物を白色粉末として得た（４２５．１ｍｇ、４３％）。
1H-NMR(400MHz、CD3OD):δ ppm: 1.10 (3H, t, J=7.4Hz), 1.48 (1H, dd, J=7.5, 12.5Hz), 2.03-2.08 (2H, m), 2.14 (2H, q, J=7.4Hz), 2.46 (1H, d, J=16.2Hz), 2.46-2.53 (1H, m), 2.51 (1H, d, J=16.2Hz), 2.85 (1H, quint, J=7.5Hz), 3.09-3.10 (1H, m), 3.14 (1H, d, J=13.0Hz), 3.18 (1H, d, J=13.0Hz), 5.38 (1H, dd, J=1.7, 3.7Hz).
（ジアステレオマー混合物から光学分割を行う工程)
（参考例２）
[(1R,5S,6S)-6-アミノメチル-3-エチルビシクロ[3.2.0]へプタ-3-エン-6-イル]酢酸tert-ブチル D-マンデル酸塩
[6-アミノメチル-3-エチルビシクロ[3.2.0]へプタ-3-エン-6-イル]酢酸tert-ブチル(85:15ジアステレオマー混合物) 627.0 g（Net :543.6 g, 2.05 mol）にアセトニトリル 4.7 L（8.6 v/w）を加え40度にて攪拌した。反応液にD-マンデル酸116.3 g（0.76 mmol, 0.37eq.）を加え40度にて1時間攪拌した後、3度まで徐冷した。3度にて1時間攪拌した後、結晶をろ取した。その後、40度条件下減圧乾燥を行い、白色粉末として [(1R,5S,6S)-6-アミノメチル-3-エチルビシクロ[3.2.0]へプタ-3-エン-6-イル]酢酸tert-ブチル D-マンデル酸塩251.2 g（収率:29.4% , 97.6%ee, 99.6%de）を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm: 1.04 (3H, t, J=7.6 Hz), 1.28-1.35 (1H, m), 1.39 (9H, s), 1.96-2.11 (4H, m), 2.28 (1H, d , J=15.6 Hz), 2.33 (1H, d, J=15.6 Hz), 2.36-2.40 (1H, m), 2.72 (1H, quint, J=7.6 Hz), 3.00 (1H, d, J=13.2 Hz), 3.03 (1H, d, J=13.2 Hz), 3.31(1H, br s), 4.54 (1H, s), 5.21 -5.23 (1H, m), 7.13 -7.25 (3H, m), 7.35 -7.37 (2H, m).
[α]20 D-104.4°(C=0.108, MeOH).
Anal. calcd for C24H35NO5: C, 69.04; H, 8.45; N, 3.35; Found C, 69.15; H, 8.46; N, 3.46.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm: 1.04 (3H, t, J=7.6 Hz), 1.28-1.35 (1H, m), 1.39 (9H, s), 1.96-2.11 (4H, m), 2.28 (1H, d , J=15.6 Hz), 2.33 (1H, d, J=15.6 Hz), 2.36-2.40 (1H, m), 2.72 (1H, quint, J=7.6 Hz), 3.00 (1H, d, J=13.2 Hz), 3.03 (1H, d, J=13.2 Hz), 3.31(1H, br s), 4.54 (1H, s), 5.21 -5.23 (1H, m), 7.13 -7.25 (3H, m), 7.35 -7.37 (2H, m).
[α]20 D-104.4°(C=0.108, MeOH).
Anal. calcd for C24H35NO5: C, 69.04; H, 8.45; N, 3.35; Found C, 69.15; H, 8.46; N, 3.46.
Claims (9)
- 一般式（Ｉ）を有する化合物及び一般式（ＩＩ）を有する化合物を製造する方法であり、
[式中、置換基は以下のように定義される。Ｒ１：水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基]
（１）一般式（ＩＩＩ）を有する化合物を、酸無水物又は、酸無水物及び酸の存在下、加熱することにより、一般式（ＩＶ）を有する化合物を製造し、
[式中、置換基は以下のように定義される。Ｒ１：水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基]
（２）一般式（ＩＶ）を有する化合物を、塩基又は、塩基及び触媒の存在下、マロン酸と加熱すすることにより、一般式（Ｖ）を有する化合物を製造し、
[式中、置換基は以下のように定義される。Ｒ１：水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基]
（３）一般式（Ｖ）を有する化合物を酸無水物及び３級アミンの存在下、加熱することにより、一般式（Ｉ）を有する化合物及び一般式（ＩＩ）を有する化合物を製造する方法。 - Ｒ１が、メチル基、エチル基又はブチル基である、請求項１に記載の方法。
- Ｒ１が、エチル基である、請求項１記載の方法。
- （１）で用いる酸無水物が無水酢酸である、請求項１−３のいずれか１項に記載の方法。
- （１）で用いる酸が、マレイン酸である、請求項１−４のいずれか１項に記載の方法。
- （２）で用いる塩基がピリジンである、請求項１−５のいずれか１項に記載の方法。
- （２）で用いる触媒がピペリジン又はモルホリンである、請求項１−６のいずれか１項に記載の方法。
- （３）で用いる酸無水物が無水酢酸で、３級アミンがトリエチルアミンである、請求項１−７のいずれか１項に記載の方法。
- 一般式（ＶＩ）を有する化合物またはその塩を製造する方法であり、
［式中、置換基は以下のように定義される。
Ｒ１：水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基］
請求項１に記載の製造する方法により一般式（Ｉ）を有する化合物及び一般式（ＩＩ）を有する化合物を製造した後、
その一般式（Ｉ）を有する化合物及び一般式（ＩＩ）を有する化合物を用いて、一般式（ＶＩ）を有する化合物またはその塩を製造する方法。
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