DE69834204T2 - Zyklische aminosäuren und deren derivate als arzneimittel - Google Patents

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Description

  • TECHNISCHES GEBIET DER ERFINDUNG
  • Verbindungen der Formel
    Figure 00010001
    worin R1 für Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest steht und n 4, 5 oder 6 bedeutet, sind aus dem US-Patent Nr. 4,024,175 und dem daraus abgetrennten US-Patent Nr. 4,087,544 bekannt. Die dort offenbarten Verwendungen sind: Schutzwirkung gegen durch Thiosemicarbazid induzierten Krampf; Schutzwirkung gegen Cardiazol-Krampf; Hirnkrankheiten, Epilepsie, Ohnmachtsanfälle, Hypokinesie und Schädeltraumata; sowie Verbesserung von Hirnfunktionen. Die Verbindungen sind zur Verwendung bei Alterspatienten geeignet.
  • Gegenstand der WO 97/33857 sind substituierte cyclische Aminosäuren der Formel (I)
    Figure 00010002
    die als Wirkstoffe zur Behandlung von Epilepsie, Ohnmachtsanfällen, Hypokinesie, Störungen im Gehirn, neurodegenerativen Störungen, Depression, Angst, Panik, Schmerzen und neuropathologischen Störungen geeignet sind; außerdem sind Verfahren zu ihrer Herstellung und zur Herstellung verwendbare Zwischenverbindungen offenbart.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Verbindungen der Formel 1A
    Figure 00020001
    worin R bis R14 die unten aufgeführten Bedeutungen aufweisen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze sowie die Prodrugs der Verbindungen können zur Behandlung von Epilepsie, Ohnmachtsanfällen, Hypokinesie, Störungen im Gehirn, neurodegenerativen Störungen, Depression, Angst, Panik, Schmerzen, neuropathologischen Störungen, Störungen des Magen-Darm-Trakts wie z.B. Reizdarm (irritable bowel syndrome, IBS) und Entzündungen, insbesondere Arthritis, verwendet werden.
  • Die Erfindung umfasst auch eine pharmazeutische Komposition einer Verbindung der Formel 1A.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze
    Figure 00020002
    oder deren pharmazeutisch akzeptables Salz, worin
    R für Wasserstoff oder eine geradkettige oder verzweigte Gruppe mit 1–4 Kohlenstoffatomen steht,
    R9 bis R14 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, geradkettigem oder verzweigtem Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Hydroxymethyl, Amino, Aminomethyl, Trifluormethyl, -CO2H, -CO2R15, -CH2CO2H, -CH2CO2R15 und -OR15, wobei R15 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl steht, und
    R1 bis R8 nicht gleichzeitig für Wasserstoff stehen.
  • Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind Verbindungen der Formel 1A, worin R9 bis R14 ausgewählt sind aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, geradkettigem oder verzweigtem Butyl, Phenyl und Benzyl.
  • Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel 1A, worin R9 bis R14 ausgewählt sind aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl und Benzyl.
  • Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen, die ausgewählt sind aus:
    cis-(1-Aminomethyl-3-methyl-cyclobutyl)-essigsäure;
    cis-(1-Aminomethyl-3-ethyl-cyclobutyl)-essigsäure;
    cis-(1-Aminomethyl-3-isopropyl-cyclobutyl)-essigsäure;
    cis-(1-Aminomethyl-3-tert.-butyl-cyclobutyl)-essigsäure;
    cis-(1-Aminomethyl-3-phenyl-cyclobutyl)-essigsäure;
    cis-(1-Aminomethyl-3-benzyl-cyclobutyl)-essigsäure;
    trans-(1-Aminomethyl-3-methyl-cyclobutyl)-essigsäure;
    trans-(1-Aminomethyl-3-ethyl-cyclobutyl)-essigsäure;
    trans-(1-Aminomethyl-3-isopropyl-cyclobutyl)-essigsäure;
    trans-(1-Aminomethyl-3-tert.-butyl-cyclobutyl)-essigsäure;
    trans-(1-Aminomethyl-3-phenyl-cyclobutyl)-essigsäure;
    trans-(1-Aminomethyl-3-benzyl-cyclobutyl)-essigsäure;
    cis-(1-Aminomethyl-3-ethyl-3-methyl-cyclobutyl)-essigsäure;
    cis-(1-Aminomethyl-3-isopropyl-3-methyl-cyclobutyl)-essigsäure;
    cis-(1-Aminomethyl-3-tert.-butyl-3-methyl-cyclobutyl)-essigsäure;
    cis-(1-Aminomethyl-3-methyl-3-phenyl-cyclobutyl)-essigsäure;
    cis-(1-Aminomethyl-3-benzyl-3-methyl-cyclobutyl)-essigsäure;
    trans-(1-Aminomethyl-3-ethyl-3-methyl-cyclobutyl)-essigsäure;
    trans-(1-Aminomethyl-3-isopropyl-3-methyl-cyclobutyl)-essigsäure;
    trans-(1-Aminomethyl-3-tert.-butyl-3-methyl-cyclobutyl)-essigsäure;
    trans-(1-Aminomethyl-3-methyl-3-phenyl-cyclobutyl)-essigsäure;
    trans-(1-Aminomethyl-3-benzyl-3-methyl-cyclobutyl)-essigsäure;
    cis-(1-Aminomethyl-3-ethyl-3-isopropyl-cyclobutyl)-essigsäure;
    cis-(1-Aminomethyl-3-tert.-butyl-3-ethyl-cyclobutyl)-essigsäure;
    cis-(1-Aminomethyl-3-ethyl-3-phenyl-cyclobutyl)-essigsäure;
    cis-(1-Aminomethyl-3-benzyl-3-ethyl-cyclobutyl)-essigsäure;
    trans-(1-Aminomethyl-3-ethyl-3-isopropyl-cyclobutyl)-essigsäure;
    trans-(1-Aminomethyl-3-tert.-butyl-3-ethyl-cyclobutyl)-essigsäure;
    trans-(1-Aminomethyl-3-ethyl-3-phenyl-cyclobutyl)-essigsäure;
    trans-(1-Aminomethyl-3-benzyl-3-ethyl-cyclobutyl)-essigsäure;
    cis-(1-Aminomethyl-3-tert.-butyl-3-isopropyl-cyclobutyl)-essigsäure;
    cis-(1-Aminomethyl-3-isopropyl-3-phenyl-cyclobutyl)-essigsäure;
    trans-(1-Aminomethyl-3-benzyl-3-isopropyl-cyclobutyl)-essigsäure;
    cis-(1-Aminomethyl-3-tert.-butyl-3-phenyl-cyclobutyl)-essigsäure;
    trans-(1-Aminomethyl-3-benzyl-3-tert.-butyl-cyclobutyl)-essigsäure;
    trans-(1-Aminomethyl-3-tert.-butyl-3-isopropyl-cyclobutyl)-essigsäure;
    trans-(1-Aminomethyl-3-isopropyl-3-phenyl-cyclobutyl)-essigsäure;
    cis-(1-Aminomethyl-3-benzyl-3-isopropyl-cyclobutyl)-essigsäure;
    trans-(1-Aminomethyl-3-tert.-butyl-3-phenyl-cyclobutyl)-essigsäure;
    cis-(1-Aminomethyl-3-benzyl-3-tert.-butyl-cyclobutyl)-essigsäure;
    (1-Aminomethyl-3,3-dimethyl-cyclobutyl)-essigsäure;
    (1-Aminomethyl-3,3-diethyl-cyclobutyl)-essigsäure;
    (1-Aminomethyl-3,3-diisopropyl-cyclobutyl)-essigsäure;
    (1-Aminomethyl-3,3-di-tert.-butyl-cyclobutyl)-essigsäure;
    (1-Aminomethyl-3,3-diphenyl-cyclobutyl)-essigsäure;
    (1-Aminomethyl-3,3-dibenzyl-cyclobutyl)-essigsäure;
    (1-Aminomethyl-2,2,4,4-tetramethyl-cyclobutyl)-essigsäure;
    (1-Aminomethyl-2,2,3,3,4,4-hexamethyl-cyclobutyl)-essigsäure;
    (R)-(1-Aminomethyl-2,2-dimethyl-cyclobutyl)-essigsäure;
    (S)-(1-Aminomethyl-2,2-dimethyl-cyclobutyl)-essigsäure;
    (1R-cis)-(1-Aminomethyl-2-methyl-cyclobutyl)-essigsäure;
    [1R-(1α,2α,3α)]-(1-Aminomethyl-2,3-dimethyl-cyclobutyl)-essigsäure;
    (1α,2α,4α)-(1-Aminomethyl-2,4-dimethyl-cyclobutyl)-essigsäure;
    [1R-(1α,2α,3β)]-(1-Aminomethyl-2,3-dimethyl-cyclobutyl)-essigsäure;
    (1α,2α,4β)-(1-Aminomethyl-2,4-dimethyl-cyclobutyl)-essigsäure;
    (1S-trans)-(1-Aminomethyl-2-methyl-cyclobutyl)-essigsäure;
    [1S-(1α,2β,3β)]-(1-Aminomethyl-2,3-dimethyl-cyclobutyl)-essigsäure;
    (1α,2β,4β)-(1-Aminomethyl-2,4-dimethyl-cyclobutyl)-essigsäure;
    [1S-(1α,2β,3α)]-(1-Aminomethyl-2,3-dimethyl-cyclobutyl)-essigsäure;
    (1α,2β,4α)-(1-Aminomethyl-2,4-dimethyl-cyclobutyl)-essigsäure;
    (1R-trans)-(1-Aminomethyl-2-methyl-cyclobutyl)-essigsäure;
    [1R-(1α,2β,3β)]-(1-Aminomethyl-2,3-dimethyl-cyclobutyl)-essigsäure;
    [1R-(1α,2β,4β)]-(1-Aminomethyl-2-ethyl-4-methyl-cyclobutyl)-essigsäure;
    [1R-(1α,2β,3α)]-(1-Aminomethyl-2,3-dimethyl-cyclobutyl)-essigsäure;
    (1α,2β,4β)-(1-Aminomethyl-2,4-dimethyl-cyclobutyl)-essigsäure;
    (1S-cis)-(1-Aminomethyl-2-methyl-cyclobutyl)-essigsäure;
    [1S-(1α,2α,3α)]-(1-Aminomethyl-2,3-dimethyl-cyclobutyl)-essigsäure;
    [1S-(1α,2α,3α)]-(1-Aminomethyl-2,4-dimethyl-cyclobutyl)-essigsäure;
    [1S-(1α,2β,3α)]-(1-Aminomethyl-2,3-dimethyl-cyclobutyl)-essigsäure;
    (1α,2α,4β)-(1-Aminomethyl-2,4-dimethyl-cyclobutyl)-essigsäure;
    (±)-(trans)-(1-Aminomethyl-3,4-dimethyl-cyclopentyl)-essigsäure-Hydrochlorid;
    (3S,4S)-(1-Aminomethyl-3,4-dimethyl-cyclopentyl)-essigsäure.
  • Bestimmte Zwischenverbindungen sind geeignet zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen:
    (trans)-(3,4-Dimethyl-cyclopentyliden)-essigsäureethylester;
    (trans)-(3,4-Dimethyl-1-nitromethyl-cyclopentyl)-essigsäure;
    (±)-(trans)-7,8-Dimethyl-spiro[4.4]-nonan-2-on;
    (1-Nitromethyl-cyclobutyl)-essigsäureethylester;
    (cis/trans)-(3R)-(3-Methyl-1-nitromethyl-cyclopentyl)-essigsäureethylester;
    (cis/trans)-(7R)-7-Methyl-spiro[4.4]nonan-2-on;
    (cis)-(3,4-Dimethyl-cyclopentyliden)-essigsäureethylester;
    (trans)-3,4-Dimethyl-1-nitromethyl-cyclopentyl)-essigsäureethylester;
    (trans)-7,8-Dimethyl-spiro[4.4]nonan-2-on;
    (3-Benzyl-cyclobutyliden)-essigsäureethylester und
    (cis/trans)-(3-Benzyl-1-nitromethyl-cyclopentyl)-essigsäureethylester.
  • Der Begriff "niederes Alkyl" bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte Gruppen mit 1–4 Kohlenstoffatomen.
  • Der Begriff "Alkyl" bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte Gruppen mit 1–6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, n-Propyl, Isopropyl, Butyl, 2-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl u.a., sofern nicht anders angegeben.
  • Die Benzyl- und Phenylgruppen können unsubstituiert oder substituiert sein durch 1–3 Substituenten, die ausgewählt sind aus Hydroxy, Carboxy, Carboalkoxy, Halogen, CF3, Nitro, Alkyl, und Alkoxy. Bevorzugt sind Halogene.
  • Da Aminosäuren amphoterisch sind, können, wenn R Wasserstoff bedeutet, pharmakologisch kompatible Salze Salze geeigneter anorganischer oder organischer Säuren darstellen, beispielsweise der Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Salicylsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Methansulfonsäure und Ascorbinsäure. Ausgehend von den entsprechenden Hydroxiden oder Carbonaten werden Salze mit Alkali- oder Erdalkalimetallen, z.B. Natrium, Kalium, Magnesium oder Calcium, gebildet. Salze mit quarternären Ammoniumionen können beispielsweise auch mit dem Tetramethylammoniumion gebildet werden. Die Carboxygruppe der Aminosäuren kann auf bekannte Weise verestert werden.
  • Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen können in nicht solvatisierter wie auch in solvatisierter Form, einschließlich der hydierten Formen, vorliegen. Im Allgemeinen entsprechen die solvatisierten einschließlich der hydrierten Formen den nicht solvatisierten Formen, und diese werden auch als von der Erfindung umfasst angesehen.
  • Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen weisen ein oder mehrere chirale Zentren auf, und jedes Zentrum kann in R(D)- oder S(L)-Konfiguration vorliegen. Die vorliegende Erfindung umfasst alle enantiomeren und epimeren Formen sowie deren geeignete Mischungen.
  • METHODEN UND MATERIALIEN
  • Tiere
  • Männliche Sprague-Dawley-Ratten (180–250 g) wurden von Bantin and Kingman (Hull, U.K.) bezogen. Die Tiere wurden in Gruppen zu je 6–10 Tieren bei einem Dunkel-Hell-Rhythmus von jeweils 12 h (Licht ab 7.00 Uhr morgens) gehalten und hatten freien Zugang zu Futter und Wasser.
  • Carrageenan-induzierte thermische Hyperalgesie bei der Ratte
  • Die thermische Hyperalgesie wurde mit Hilfe des Ratten-Plantar-Tests (Ugo Basile, Italien) bewertet, wobei man eine Modifikation des Verfahrens gemäß Hargreaves et al., 1988, anwendete. Die Ratten wurden an den Apparat gewöhnt, der aus drei einzelnen durchsichtigen Boxen auf einem erhöhten Glastisch bestand. Eine mobile Wärmequelle unter dem Tisch wurde auf die gewünschte Pfote geichtet, und es wurde die Zeitspanne bis zum Zurückziehen der Pfote (paw withdrawal latency, PWL) aufgezeichnet. Die PWL wurde für beide Hinterpfoten jedes Tieres je dreimal gemessen, und das Mittel ergab den Basiswert für rechte und linke Hinterpfote. Der Zeitabstand zwischen PWL-Messungen am selben Tier betrug jeweils wenigstens 5 min. Der Apparat wurde so kalibriert, dass er eine PWL von etwa 10 sec. ergab. Zur Prävention von Gewebeschäden wurde die automatische Abschaltung auf 20 sec. eingestellt. Nach der Bestimmung der PWL-Basiswerte wurden den Tieren intraplantar 100 μl einer Carrageenan-Lösung mit einer Konzentration von 20 mg/ml in die rechte Hinterpfote injiziert. 2 h nach der Injektion (dieser Zeitpunkt stellte den Beginn des Peaks der Hyperalgesie dar) wurden die PWL-Werte nach demselben Protokoll erneut gemessen, um zu überprüfen, ob sich eine Hyperalgesie entwickelt hatte. Die Testverbindungen wurden oral in einem Volumen von 1 ml/kg 2,5 h nach der Carrageenan-Injektion verabreicht. Die PWL-Werte wurden in verschiedenen Zeitabständen nach Verabreichung der Wirkstoffe erneut gemessen.
  • Modell der antikonvulsiven Wirksamkeit und Protokoll für DBA2-Test: Prävention audiogener Anfälle bei DBA/2-Mäusen
  • Methoden
  • Alle Verfahren wurden in Übereinstimmung mit den NIH-Richtlinien zur Pflege und Verwendung von Labortieren gemäß einem vom Komitee für die Verwendung von Tieren der Parke-Davis gebilligten Protokoll durchgeführt. Männliche, 3 bis 4 Wochen alte DBA/2-Mäuse wurden von den Jackson Laboratories, Bar Harbour, ME (USA) bezogen. Unmittelbar vor den Antikonvulsionstests wurden die Mäuse auf ein 4 × 4 Inch großes, an einer Metallstange befestigtes Drahtgitter gesetzt. Das Gitter wurde langsam um 180 Grad umgedreht, und die Mäuse wurden 30 sec. lang beobachtet. Die vom Drahtgitter herunterfallenden Mäuse wurden als ataxisch bewertet.
  • Die Mäuse wurden in eine geschlossene Plexiglasbox (21 cm hoch, ca. 30 cm Durchmesser) gesetzt, in deren Deckel mittig ein Hochfrequenz-Lautsprecher (Durchmesser 4 cm) angebracht war. Zur Erzeugung eines kontinuierlichen sinusoidalen Tons, der jede 10 msec. linear zwischen einer Frequenz zwischen 8 kHz und 16 kHz bewegt wurde, wurde ein Audiosignalgenerator (Protek, Modell B-810) verwendet. Das durchschnittliche Klangdruckniveau (sound pressure level, SPL) betrug während der Reizgebung etwa 100 dB am Boden der Box. Man setzte die Mäuse in die Box und ließ sie 1 min. akklimatisieren. Die DBA/2-Mäuse der nur mit Trägerstoff behandelten Gruppe reagierten auf den Klangreiz (der ausgeübt wurde, bis eine tonische Streckung erfolgte, oder maximal im Verlauf von 60 sec.) mit einer charakteristischen Abfolge von Anfällen, die in wildem Herumrennen, anschließenden clonischen Anfällen, danach tonischer Streckung und schließlich Atemstillstand und Tod bei 80 % oder mehr der Mäuse bestand. Bei den nur mit Trägerstoff behandelten Mäusen dauert die gesamte Anfallsabfolge bis zum Atemstillstand etwa 15 bis 20 sec.
  • Es wurde das Auftreten aller Phasen des Anfalls bei den mit Wirkstoff und den nur mit Trägerstoff behandelten Mäusen aufgezeichnet, und die Häufigkeit der tonischen Anfälle wurde zur Berechnung der antikonvulsiven ED50-Werte durch Probit-Analyse verwendet. Die Mäuse wurden nur einmal für den Test für jede Dosierung verwendet. Die Gruppen der DBA/2-Mäuse (n = 5–10 pro Dosis) wurden 2 h (vorab bestimmter Zeitpunkt der Peakwirkung) nach oraler Gabe des Wirkstoffs auf die klanginduzierte Anfallsreaktion getestet. Im vorliegenden Versuch wurden alle Wirkstoffe in destilliertem Wasser gelöst und durch Schlundsonde in einem Volumen von 10 ml/kg Körpergewicht verabreicht. Unlösliche Verbindungen werden in 1 % Carboxymethocellulose suspendiert. Die Dosen werden als Gewicht des Wirkstoffanteils ausgedrückt.
  • Ergebnisse
  • Es wurde die dosisabhängige Untedrückung der klanginduzierten tonischen Anfälle bei den DBA/2-Mäusen ermittelt, und die entsprechenden ED50-Werte sind in Tabelle 1 aufgeführt.
  • Die Ergebnisse zeigen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen bei oraler Verabreichung dosisabhängige antikonvulsive Wirkung bei einer klangempfindlichen Mausart (DBA/2) zeigen, was frühere Daten bestätigt, die antikonvulsive Wirkung in anderen Versuchsmodellen zur Epilepsie zeigten. Die wirksamen Dosen der Wirkstoffe sind in diesem Modell geringer als die Dosen im Test mit maximalem Elektroschock, was bestätigt, dass die DBA/2-Mäuse ein empfindliches Modell zur Feststellung antikonvulsiver Wirkung darstellen. TABELLE 1
    Figure 00090001
    Figure 00100001
    • * MPE = maximum possible effect = größtmögliche Wirkung – vor der Behandlung mit Carrageenan als Basiswert festgesetzt
  • Es wurde der Radioliganden-Bindungsassay unter Verwendung von [3H]Gabapentin und der aus Gehirngewebe des Schweins gewonnenen α2δ-Untereinheit verwendet ("The Novel Anti-convulsant Drug, Gabapentin, Binds to the α2δ-Subunit of a Calcium Channel", Gee N. et al., J. Biological Chemistry, in Druck).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine gute Bindungsaffinität an die α2δ-Untereinheit auf. Gabapentin (Neurontin®) wird in diesem Assay in einer Menge von etwa 0,10 bis 0,12 μM verwendet. Da die erfindungsgemäßen Verbindungen ebenfalls an die Untereinheit binden, ist zu erwarten, dass sie dem Gabapentin vergleichbare pharmakologische Eigenschaften aufweisen, beispielsweise als Wirkstoffe gegen Krämpfe, Angst und Schmerzen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind mit Neurontin®, einem auf dem Markt befindlichen Wirkstoff zur Behandlung von Epilepsie. Neurontin® stellt 1-(Aminomethyl)-cyclohexanessigsäure der Strukturformel
    Figure 00110001
    verwandt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind voraussichtlich auch zur Behandlung von Epilepsie geeignet.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch die therapeutische Verwendung der Verbindungen als Wirkstoffe gegen neurodegenerative Störungen.
  • Solche neurodegenerativen Störungen sind beispielsweise die Alzheimer-Krankheit, Morbus Huntington, Parkinson und amyotrophe Lateralsklerose.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf die Behandlung von neurodegenerativen Störungen, die als akute Hirnverletzungen bezeichnet werden. Dazu gehören u.a. Schlaganfall, Schädeltrauma und Asphyxie.
  • Der Schlaganfall ist eine Gefäßkrankheit des Gehirns und wird auch als cerebral vascular incident (CVA) bezeichnet. Er umfasst den akuten thromboembolischen Schlaganfall. Der Schlaganfall umfasst sowohl focale als auch globale Ischämie. Ebenso sind vorübergehende cerebräre ischämische Anfälle und andere mit cerebrärer Ischämie einhergehende Gefäßprobleme im Gehirn umfasst, beispielsweise bei Patienten, bei denen eine Endarterectomie der Arteria carotis oder andere cerebrovasculäre oder vasculäre chirurgische Eingriffe im Allgemeinen, oder aber diagnostische vasculäre Eingriffe wie cerebräre Angiographie o.ä. vorgenommen werden.
  • Weitere solche Ereignisse sind Schädeltrauma, Rückenmarkstrauma oder Verletzungen durch allgemeine Anoxie, Hypoxie, Hypoglycämie, Hypotonie oder ähnliche Verletzungen, die bei Vorgängen wie Embolie, Hyperfusion und Hypoxie auftreten.
  • Die vorliegende Erfindung kann bei einer Reihe von Vorgängen angewandt werden, beispielsweise während einer Bypass-Operation am Herzen, bei Blutungen im Schädel, bei perinataler Asphyxie, bei Herzstillstand und beim Status epilepticus.
  • Der Arzt ist in der Lage, Situationen zu erkennen, in denen Patienten beispielsweise für Schlaganfall anfällig sind oder dem Risiko eines Schlaganfalls ausgesetzt sind, oder einen Schlaganfall erleiden, so dass die Behandlung gemäß den erfindungsgemäßen Verfahren angezeigt ist.
  • Es ist auch zu erwarten, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Depressionen eingesetzt werden können. Depressionen können die Folge von organischen Erkrankungen sein, sekundär aufgrund von Stress auftreten, der mit persönlichen Verlusten verbunden ist, oder idiopathischen Ursprungs sein. Manche Formen der Depession zeigen eine starke Tendenz zum familiären Auftreten, was vermuten lässt, das zumindest einige Formen der Depression mechanistische Ursachen haben. Die Diagnose der Depression erfolgt vor Allem durch Quantifizierung von Veränderungen der Stimmung des Patienten. Diese Bewertung der Stimmung wird im Allgemeinen durch den Arzt vorgenommen, oder die Quantifizierung erfolgt durch den Neuropsychologen anhand anerkannter Bewertungsskalen wie der Hamilton Depression Rating Scale oder der Brief Psychiatric Rating Scale. Zur Quantifizierung und Messung des Grades von Stimmungsveränderungen bei an Depression leidenden Patienten, wie Schlaflosigkeit, Konzentrationsschwierigkeiten, Energielosigkeit, Gefühl der Wertlosigkeit, Schuldgefühle, sind zahlreiche weitere Skalen entwickelt worden. Die Standards für die Diagnose von Depression wie auch alle wieteren psychiatrischen Diagnosen sind gesammelt im Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (4. Auflage), genannt DSM-IV-R-Handbuch, herausgegeben von der American Psychiatric Association, 1994.
  • GABA stellt einen inhibitorischen Neurotransmitter im zentralen Nervensystem dar. Im allgemeinen Kontext der Inhibierung scheinen GABA-Mimetika Gehirnfunktionen einzuschränken oder zu hemmen und somit zu verlangsamen und die Stimmung zu senken, was zu Depression führt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen könnten über die Steigerung der Menge von neu gebildetem GABA an den synaptischen Verbindungen eine antikonvulsive Wirkung hervorbringen. Wenn Gabapentin tatsächlich die Konzentration oder die Wirksamkeit von GABA an den synaptischen Verbindungen steigert, könnte es als GABA-Mimetikum eingestuft werden und die Gehirnfunktionen einschränken oder hemmen, und könnte so die Funktionen verlangsamen, die Stimmung senken und zu Depression führen.
  • Die Tatsache, dass GABA-Agonisten oder GABA-Mimetika gerade entgegengesetzt wirken und die Stimmung anheben und also Antidepressiva darstellen, stellt ein neues Konzept dar, das sich von der vorherrschenden Meinung über die vorstehend erläuterte Wirkung von GABA unterscheidet.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind voraussichtlich auch zur Behandlung von Angst und Panik geeignet, wie mit Hilfe pharmakologischer Standardverfahren gezeigt wurde.
  • MATERIAL UND METHODEN
  • Carrageenan-induzierte Hyperalgesie
  • Die Schmerzschwellen bei Druckanwendung wurden durch den Rattenpfoten-Drucktest unter Verwendung eines Analgesimeters (Randall-Sellitto-Verfahren: L. O. Randall, J. J. Sellitto, A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue. Arch. Int. Pharmacodyn., 1957; 4: 409-419) gemessen. Männliche Sprague-Dawley-Ratten mit einem Körpergewicht von 70–90 g wurden am Tag vor dem Versuch an diesem Apparat trainiert. Auf die Hinterpfoten der Ratten wurde jeweils allmählich Druck ausgeübt, und die Schmerzschwellen wurden bestimmt als der Druck in g, der zum Zurückziehen der Pfote führte. Der Abbruch der Druckausübung wurde auf 250 g eingestellt, um eventuelle Gewebeschäden an der Pfote zu vermeiden. Am Tag des Versuchs wurden an jedem Tier zwei bis drei Basismessungen vorgenommen, bevor den Tieren durch intraplantare Injektion in die rechte Hinter pfote 100 μl 2 %-iges Carrageenin verabreicht wurde. Die Schmerzschwellen wurden 3 h nach der Verabreichung wiederum gemessen, um festzustellen, dass die Tiere eine Hyperalgesie zeigten. Dann wurde den Tieren 3,5 h nach der Verabreichung des Carrageenins entweder Gabapentin in einer Menge von 3–300 mg/kg s.c., Morphin in einer Menge von 3 mg/kg s.c. oder Salzlösung verabreicht, und es wurden die Schmerzschwellen 4, 4,5 und 5 h nach der Carrrageenin-Verabreichung ermittelt.
  • Semicarbazid-induzierte tonische Anfälle
  • Durch subcutane Verabreichung von 750 mg/kg Semicarbazid werden bei Mäusen tonische Anfälle hervorgerufen. Es wird die Latenz bis zum tonischen Ausstrecken der Vorderpfoten bestimmt. Die Mäuse, die 2,0 h nach der Semicarbazid-Gabe keine Krämpfe zeigen, werden als geschützt bewertet, und ihnen wird die maximale Latenzzeit von 120 min. zugeordnet.
  • Tiere
  • Männliche Hooded-Lister-Ratten (200–250 g) werden von Interfauna (Huntingdon, U.K.) bezogen, und männliche TO-Mäuse (20–25 g) werden von Bantin and Kingman (Hull, U.K.) bezogen. Beide Nagetierarten werden jeweils in Gruppen zu je 6 Tieren in Käfige aufgeteilt. Außerdem werden 10 Gewöhnliche Krallenaffen (Callithrix Jacchus) mit einem Gewicht zwischen 280 und 360 g, gezüchtet an der Manchester University Medical School (Manchester, U.K.) paarweise in Käfigen untergebracht. Alle Tiere werden bei einem 12-stündigen Hell-Dunkel Rhythmus (Licht ab 7.00 Uhr morgens) gehalten und haben freien Zugang zu Futter und Wasser.
  • Wirkstoff-Verabreichung
  • Die Wirkstoffe werden 40 min. vor Versuchsbeginn entweder intraperitoneal (IP) oder subcutan (SC) in einem Volumen von 1 ml/kg bei den Ratten und Krallenaffen und 10 ml/kg bei den Mäusen verabreicht.
  • Hell-Dunkel-Box im Mausversuch
  • Der Apparat besteht aus einer oben offenen Box, 45 cm lang, 27 cm breit und 27 cm hoch, die durch eine 20 cm über die Seitenwände überstehende Trennwand in eine kleinere (2/5) und eine größere (3/5) Sektion aufgeteilt ist (B. Costall et al., Ex ploration of mice in a black and white box: validation as a model of anxiety. Pharmacol. Biochem. Behav., 1989; 32: 777-785).
  • In der Mitte der Trennwand befindet sich am Boden eine 7,5 × 7,5 cm große Öffnung. Die kleinere Sektion ist schwarz gestrichen, und die größere Sektion ist weiß gestrichen und mit einer 60 Watt-Glühbirne beleuchtet. Das Labor ist mit Rotlicht beleuchtet. Die Mäuse werden jeweils einzeln getestet, indem man sie in die Mitte der weißen Sektion setzt und 5 min. Zeit zum Erforschen der neuen Umgebung gibt. Es wird die in der beleuchteten Seite verbrachte Zeit gemessen (T. Kilfoil et al., Effects of anxiolytic and anxiogenic drugs on exploratory activity in a simple model of anxiety in mice. Neuropharmacol., 1989; 28: 901-905).
  • Erhöhtes X-Labyrinth im Rattenversuch
  • Ein erhöhtes Standard-X-Labyrinth (S. L. Handley et al., Effects of alpha-adrenoceptor agonists and antagonists in a maze-exploration model of "fear"-motivated behavior. Naunyn-Schiedeberg's Arch. Pharmacol., 1984; 327: 1-5) wurde wie früher beschrieben automatisiert (Field et al., Automation of the rat elevated X-maze test of anxiety. Br. J. Pharmacol., 1991; 102(Ergänzung): 304P). Die Tiere werden in der Mitte des X-Labyrinths mit der Schnauze in Richtung eines der offenen Gänge platziert. Zur Bestimmung der anxiolytischen Wirkung werden die Eingänge und die in den endseitigen Hälften der offenen Gänge während der 5-minütigen Testperiode gezählt (Costall et al., Use of the elevated plus maze to assess anxiolytic potential in the rat. Br. J. Pharmacol., 1989; 96(Ergänzung): 312P).
  • Krallenaffen-Versuch mit Bedrohung durch den Menschen
  • Während der zweiminütigen Testperiode wird die Anzahl von Körperhaltungen aufgezeichnet, die das Tier bei einem Bedrohungsreiz einnimmt (ein Mensch steht etwa 0,5 m vom Käfig des Krallenaffen entfernt und starrt diesem in die Augen). Die bewerteten Körperhaltungen sind Starren mit verengten Augen, Schwanzhaltungen, Setzen von Duftmarken im Käfig oder an den Sitzstangen, Aufstellen der Haare, Rückzug und Buckel-machen. Am Tag des Versuchs wird jedes Tier zweimal, einmal vor und einmal nach der Behandlung mit Wirkstoff, dem Bedrohungsreiz ausgesetzt. Die Differenz zwischen den beiden Bewertungen wird durch einfache Varianzanalyse und anschließenden Dunnettschen t-Test analysiert. Die Behandlung mit Wirkstoff erfolgt subcutan wenigstens 2 h nach der ersten Bedrohung (der Kontrolle). Die Vorbehandlungszeit beträgt für alle Verbindungen 40 min.
  • Konfliktversuch an der Ratte
  • Ratten wird beigebracht, in den Versuchsboxen Hebel zu drücken, was durch Futter belohnt wird. Es werden vier 4-minütige Phasen ohne Bestrafung in variablen 30-sec.-Intervallen, signalisiert durch eingeschaltetes Licht in der Box, mit drei 3-minütigen Phasen mit Bestrafung in einem festen Verhältnis von 5 (durch Schock an den Pfoten gleichzeitig zur Futterausgabe), signalisiert durch ausgeschaltetes Licht in der Box, abgewechselt. Die Stärke des Schocks wird für jede Ratte so eingestellt, dass etwa 80 % bis 90 % Reaktionsunterdrückung im Vergleich zur nicht bestraften Reaktion erreicht werden. An den Trainingstagen erfolgt die Behandlung der Ratten mit Salzlösung.
  • Es ist zu erwarten, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung von Schmerzen und phobischen Störungen geeignet sind. (Am. J. Pain Manag., 1995; 5: 7-9).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wohl auch zur Behandlung manischer Symptome, akut oder chronisch, einzeln vorkommend oder rezidiv geeignet. Es ist auch zu erwarten, dass sie zur Behandlung und/oder Prävention bipolarer Störungen verwendet werden können (US-Patent Nr. 5,520,381).
  • Modelle des Reizdarmsyndroms
  • TNBS-induzierte chronische viscerale Allodynie bei Ratten
  • Man hat gefunden, dass die Injektion von Trinitrobenzolsulfonsäure (TNBS) in das Colon chronische Colitis hervorruft. Beim Menschen gehen Verdauungsstörungen oft mit Schmerzen in den Eingeweiden einher. Bei diesem pathologischen Zustand ist die Schmerzschwelle in den Eingeweiden abgesenkt, was Hypersensitivität in den Eingeweiden bedeutet. Daher diente dieser Versuch dazu, in einem Versuchsmodell der Aufblähung des Dickdarms die Wirkung der Injektion von TNBS in den Dickdarm auf die Schmerzschwelle in den Eingeweiden zu bewerten.
  • Materialien und Methoden
  • Tiere und chirurgische Eingriffe
  • Es werden männliche Sprague-Dawley-Ratten (Janvier, Le Genest-St-Isle, Frankreich) mit einem Körpergewicht von 340–400 g verwendet. Die Tiere werden jeweils zu dritt in Käfigen untergebracht und unter kontrollierten Bedingungen gehalten (20 ± 1 °C, 50 ± 5 % Feuchtigkeit, Beleuchtung von 8 Uhr morgens bis 8 Uhr abends). Unter Narkose (80 mg/kg Ketamin i.p., 12 mg/kg Acepromazin i.p.) wird die Injektion von 50 mg/kg TNBS oder 1,5 ml/kg Salzlösung in den proximalen Dickdarm (1 cm vom Caecum entfernt) vorgenommen. Nach dem Eingriff werden die Tiere einzeln in Polypropylenkäfigen untergebracht und 7 Tage lang unter kontrollierten Bedingungen gehalten (20 ± 1 °C, 50 ± 5 % Feuchtigkeit, Beleuchtung von 8 Uhr morgens bis 8 Uhr abends).
  • Durchführung des Versuchs
  • Am 7. Tag nach der Verabreichung des TNBS wird durch den Anus ein Ballon von 5–6 cm Länge eingeführt und durch Ankleben des Katheters mit Klebeband an die Schwanzspitze in der gewünschten Lage (Spitze des Ballons 5 cm vom Anus entfernt) gehalten. Der Ballon wird allmählich in Intervallen zu je 5 mm Hg von 0 auf 75 mm Hg aufgeblasen, wobei jeder Aufblasschritt 30 sec. dauert. Jeder Aufblascyclus des Dickdarms wird mit Hilfe eines Standardbarostats (ABS, St-Dié, Frankreich) kontrolliert. Die Schwelle entspricht dem Druck, bei dem die erste Bauchkontraktion erfolgt, wonach der Aufblasvorgang abgebrochen wird. Die Dickdarm-Schmerzschwelle (Druck in mm Hg) wird nach Durchführung von vier Aufblasvorgängen am selben Tier ermittelt.
  • Ermittlung der Wirksamkeit der Verbindungen
  • Die Daten werden durch Vergleich der mit einer Verbindung behandelten Gruppe und der mit TNBS behandelten Gruppe sowie der Kontrollgruppe analysiert. Für jede Gruppe werden Mittelwert und Standardfehler berechnet. Die antiallodyne Wirksamkeit der Verbindung wird wie folgt berechnet: Wirksamkeit (%) = (Gruppe C – Gruppe T)/(Gruppe A – Gruppe T)
    • Gruppe C
    = Mittel der Dickdarm-Schmerzschwelle der Kontrollgruppe
    Gruppe T
    = Mittel der Dickdarm-Schmerzschwelle der mit TNBS behandelten Gruppe
    Gruppe A
    = Mittel der Dickdarm-Schmerzschwelle der mit Testverbindung behandelten Gruppe
  • Statistische Analyse
  • Die statistische Signifikanz zwischen jeder Gruppe wurde unter Verwendung einer Einfach-ANOVA und anschließendem nicht paarweisen Students t-Test ermittelt. Die Unterschiede wurden bei p < 0,05 als statistisch signifikant eingestuft.
  • Verbindungen
  • TNBS wird in 30 % EtOH gelöst und in einem Volumen von 0,5 ml pro Ratte injiziert. TNBS wird von Fluka bezogen.
  • Die orale Verabreichung der Testverbindung oder des Trägerstoffs wird 1 h vor dem Aufblasvorgang des Dickdarms vorgenommen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in den verschiedensten oralen und parenteralen Darreichungsformen formuliert und verabreicht werden. So können die erfindungsgemäßen Verbindungen beispielsweise durch Injektion, d.h. intravenös, intramuskulär, intracutan, subcutan, intraduodenal oder intraperitoneal, verabreicht werden. Weiter können die erfindungsgemäßen Verbindungen durch Inhalation, beispielsweise intranasal, verabreicht werden. Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen transdermal verabreicht werden. Dem Fachmann ist bekannt, dass die im Folgenden genannten Darreichungsformen als Wirkstoff entweder eine Verbindung der Formel 1A oder deren entsprechendes pharmazeutisch akzeptables Salz enthalten können.
  • Zur Herstellung von pharmazeutischen Kompositionen aus den erfindungsgemäßen Verbindungen können entweder feste oder flüssige pharmazeutisch akzeptable Trägerstoffe verwendet werden. Feste Präparate sind z.B. Pulver, Tabletten, Pillen, Kapseln, Cachets, Suppositorien und dispergierbare Granulate. Als fester Trägerstoff können ein oder mehrere Stoffe dienen, die gleichzeitig Verdünnungsmittel, Ge schmacksstoffe, Bindemittel, Konservierungsmittel, Sprengmittel für Tabletten oder Kapselmaterial sein können.
  • Bei Pulvern ist der Trägerstoff ein fein verteilter Feststoff, der mit dem fein verteilten Wirkstoff vermischt ist.
  • Bei Tabletten ist der Wirkstoff mit dem die erforderlichen Bindungseigenschaften aufweisenden Trägerstoff in einem geeigneten Mengenverhältnis vermischt und in der gewünschten Form und Größe verpresst.
  • Die Pulver und Tabletten enthalten bevorzugt zwischen fünf oder zehn und etwa siebzig Prozent an Wirkstoff. Geeignete Trägerstoffe sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker, Lactose, Pectin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, niedrig schmelzende Wachse, Kakaobutter und dergleichen. Der Begriff "Präparat" umfasst auch die Formulierung des Wirkstoffes mit Kapselmaterial als Trägerstoff, wobei in einer Kapsel der Wirkstoff mit oder ohne weitere Trägerstoffe von einem Trägerstoff umgeben ist und so mit diesem verbunden ist. In ähnlicher Weise sind auch Cachets und Pastillen umfasst. Tabletten, Pulver, Kapseln, Pillen, Cachets und Pastillen können als für die orale Verabreichung geeignete feste Darreichungsformen verwendet werden.
  • Zur Herstellung von Suppositorien wird zunächst ein niedrig schmelzendes Wachs, beispielsweise eine Mischung aus Fettsäureglyceriden oder Kakaobutter, geschmolzen, und der Wirkstoff wird darin z.B. durch Rühren homogen dispergiert. Die geschmolzene homogene Mischung wird dann in Formen geeigneter Größe gegossen, und man lässt sie abkühlen und somit erstarren.
  • Flüssige Präparate umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, beispielsweise wässrige Lösungen oder wässrige Propylenglycollösungen. Für die parenterale Injektion können flüssige Präparate in wässriger Polyethylenglycollösung gelöst werden.
  • Zur oralen Verwendung geeignete wässrige Lösungen können durch Lösen des Wirkstoffs in Wasser und gegebenenfalls Zugabe geeigneter Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Stabilisatoren und Verdickungsmittel hergestellt werden.
  • Zur oralen Verwendung geeignete wässrige Suspensionen können durch Dispergieren des fein verteilten Wirkstoffs in Wasser mit viskosem Material wie natürlichen oder synthetischen Gummen, Harzen, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und anderen bekannten Suspendiermitteln hergestellt werden.
  • Weiterhin umfasst sind feste Präparate, die dazu bestimmt sind, kurz vor Gebrauch als flüssige Präparate für die orale Einnahme zubereitet zu werden. Solche flüssigen Präparate sind u.a. Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Sie können neben dem Wirkstoff Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Stabilisatoren, Puffer, künstliche und natürliche Süßstoffe, Dispergatoren, Verdickungsmittel, Solubilisatoren und dergleichen enthalten.
  • Das pharmazeutische Präparat liegt bevorzugt in Einzeldosen formuliert vor. Dabei ist das Präparat in Dosen unterteilt, die geeignete Mengen an Wirkstoff enthalten. Das in Einzeldosen vorliegende Präparat kann verpackt sein, wobei die Packung definierte Mengen an Präparat enthält, wie z.B. verpackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Phiolen oder Ampullen. Weiter kann die Einzeldosis eine Kapsel oder eine Tablette, ein Cachet oder eine Pastille oder aber eine geeignete Anzahl einer der genannten Präparatformen in verpackter Form darstellen.
  • Die Wirkstoffmenge in einem als Einzeldosen vorliegenden Präparat kann schwanken oder auf einen Wert zwischen 0,1 mg und 1 g eingestellt werden, entsprechend der konkreten Anwendung und der Wirkungsstärke des Wirkstoffs. Bei der Verwendung in der Medizin kann das Arzneimittel dreimal täglich beispielsweise als Kapseln zu 100 oder 300 mg verabreicht werden. Die Komposition kann gewünschtenfalls auch weitere kompatible therapeutische Wirkstoffe enthalten.
  • Zur therapeutischen Verwendung werden die gemäß der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Verwendung eingesetzten Verbindungen in einer Anfangsdosis von etwa 0,01 mg bis etwa 100 mg/kg pro Tag verabreicht. Bevorzugt ist eine Tagesdosis zwischen etwa 0,01 mg und etwa 100 mg/kg. Die Dosierung kann jedoch in Abhängigkeit von den Bedürfnissen des Patienten, der Schwere des behandelten Zustands und der konkret verwendeten Verbindung schwanken. Die Ermittlung der geeigneten Dosierung in einer konkreten Situation ist dem Fachmann geläufig. Im Allgemeinen wird die Behandlung mit kleineren Dosen begonnen, die unter der optimalen Dosierung der Verbindung liegen. Danach wird die Dosis in kleinen Schritten erhöht, bis die unter den Umständen optimale Wirkung erreicht wird. Zur bequemeren Einnahme kann die Tagesdosis gewünschtenfalls aufgeteilt und portionsweise über den Tag verteilt verabreicht werden.
  • Allgemeine Syntheseschemata
  • Verbindungen
    Figure 00210001
    worin
    R9 bis R14 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, geradkettigem oder verzweigtem Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Hydroxymethyl, Amino, Aminomethyl, Trifluormethyl, -OR15, wobei R15 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl steht, -CO2H, CO2R15, -CH2CO2H, -CH2CO2R15.
  • Die viergliedrigen cyclischen Verbindungen können auf die unten für die fünfgliedrigen Ringsysteme beschriebene Weise synthetisiert werden. Die beanspruchten Verbindungen können beispielsweise nach der von G. Griffiths et al., Helv. Chim. Acta, 1991; 74: 309 beschriebenen allgemeinen Methode hergestellt werden (Allgemeines Schema 1). Alternativ können sie auch auf die gezeigte Weise (Allgemeines Schema 2) erhalten werden, analog zu dem veröffentlichten Verfahren zur Synthese von 3-Oxo-2,8-diazaspiro[4,5]decan-8-carbonsäure-tert.-butylester (P. W. Smith et al., J. Med. Chem., 1995; 38: 3772). Weiter können die Verbindungen nach dem von G. Satzinger et al. (DE-OS 2,460,891; US 4,024,175 und DE-OS 2,611,690; US 4,152,326 ) beschriebenen Verfahren erhalten werden (Allgemeine Schemata 3 und 4). Auch können die Verbindungen mit Hilfe des von G. Griffiths et al., Helv. Chim. Acta, 1991; 74: 309 beschriebenen Verfahren hergestellt werden (Allgemeines Schema 5). Allgemeines Schema 1
    Figure 00220001
    • (i) Ethylcyanoacetat, Piperidin (Cope et al., J. Am. Chem. Soc., 1941; 63: 3452); (ii) NaCN, EtOH/H2O; (iii) EtOH, HCl; (iv) H2O/H+; (v) H2, Rh/C, MeOH; (vi) HCl.
    Allgemeines Schema 2
    Figure 00230001
    • (i) Ph3P=CHCO2Me; (ii) MeNO2, 1,1,3,3-Tetramethylguanidin; (iii) Raney-Nickel, EtOH/H2O; (iv) HCl.
    Allgemeines Schema 3
    Figure 00230002
    • (i) Ethylcyanoacetat, Ammoniak, dann H3O+; (ii) H2SO4; (iii) Ac2O; (iv) MeOH; (v) Curtius-Reaktion; (vi) HCl, H2O, dann Anionenaustausch.
    Allgemeines Schema 4
    Figure 00240001
    • (i) Ethylcyanoacetat, Ammoniak, dann H3O+; (ii) H2SO4; (iii) Ac2O; (iv) H2NOH; (v) PhSO2Cl; (vi) Et3N, MeOH; (vii) HCl, H2O, dann Anionenaustausch.
    Allgemeines Schema 5
    Figure 00250001
    • (i) Ethylcyanoacetat, Piperidin (Cope et al., J. Am. Chem. Soc., 1941; 63: 3452); (ii) NaCN, EtOH/H2O; (iii) BnOH, HCl; (iv) H2O/H+; (v) H2, Rh/C, MeOH.
  • Die folgenden Beispiele dienen zur Veranschaulichung der Erfindung und sollen den Umfang der Erfindung nicht einschränken.
  • In den Beispielen 1–8 umfasst die erste Reaktionsstufe die Überführung eines cyclischen Ketons in einen α,β-ungesättigten Ester 2 unter Verwendung eines Trialkylphosphonacetats oder eines (Alkoxycarbonylmethyl)triphenylphosphonium-halogenids und einer Base wie z.B. Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Lithium-, Natrium- oder Kaliumhexamethyldisilazid, Butyllithium oder Kalium-t-butylat in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Diethylether oder Dimethylsulfoxid bei einer geeigneten Temperatur im Bereich zwischen –78°C und 100°C.
  • Die zweite Reaktionsstufe umfasst die Reaktion des α,β-ungesättigten Esters 2 mit Nitromethan und einer geeigneten Base wie z.B. Tetrabutylammoniumfluorid, Tetramethylguanidin, 1,5-Diazabicyclo[4,3,0]non-5-en, 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en, einem Natrium- oder Kaliumalkoholat, Natriumhydrid oder Kaliumfluorid in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Diethylether, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Benzol, Toluol, Dichlormethan, Chloroform oder Tetrachlormethan bei einer geeigneten Temperatur im Bereich zwischen –20°C und 100°C.
  • Die dritte Reaktionsstufe umfasst die katalytische Hydrierung der Nitrogruppe der Verbindung 3 unter Verwendung eines Katalysators wie Raney-Nickel, Palladium auf Kohle, eines Rhodiumkatalysators oder eines anderen Nickel oder Palladium enthaltenden Katalysators in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Ethylacetat, Essigsäure, 1,4-Dioxan, Chloroform oder Diethylether bei einer geeigneten Temperatur im Bereich zwischen 20°C und 80°C.
  • Die vierte Reaktionsstufe umfasst die Hydrolyse des Lactams 4 mittels Salzsäure, gegebenenfalls mit Verwendung eines Cosolvens wie Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan oder einem anderen inerten, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel bei einer geeigneten Temperatur im Bereich zwischen 20°C und Rückflusstemperatur. BEISPIEL 1
    Figure 00270001
    • Reagenzien: (i) Triethylphosphonacetat, NaH; (ii) MeNO2, Bu4N+F–; (iii) H2, Ni; (iv) HCl
  • Synthese von (trans)-(3,4-Dimethyl-cyclopentyliden)-essigsäureethylester (2)
  • 737 mg (18,42 mmol) NaH als 60 %-ige Dispersion in Öl wurden in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran suspendiert und auf 0°C abgekühlt. Es wurden 3,83 ml (19,30 mmol) Triethylphosphonacetat zugegeben, und das Gemisch wurde 15 min. bei 0°C gerührt. Darauf wurden 1,965 g (17,54 mmol) des Ketons (1) in 10 ml THF zugegeben, und man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 2 h wurde das Gemisch zwischen 200 ml Diethylether und 150 ml Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Salzlösung (brine) gewaschen und über MgSO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Silikagel mit Ethylacetat/Heptan 1 : 9 unter Erhalt von 3,01 g (94 %) der Verbindung (2) als farbloses Öl gereinigt.
    1H NMR 400 MHz (CDCl3): δ 1,01 (3H, d, J = 6 Hz), 1,03 (3H, d, J = 6 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 1,49 (2H, m), 2,07 (1H, m), 2,24 (1H, m), 2,61 (1H, m), 4,13 (2H, q, J = 7 Hz), 5,72 (1H, s).
    MS (Cl+) m/e: 183 ([MH+], 18 %).
  • Synthese von (trans)-(3,4-Dimethyl-1-nitromethyl-cyclopentyl)-essigsäureethylester (3)
  • 2,95 g (16,2 mmol) des ungesättigten Esters (2) wurden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei 70°C mit 1,9 ml (35,2 mmol) Nitromethan und 22 ml (22,0 mmol) 1,0 M Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran gerührt. Nach 6 h wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 50 ml Ethylacetat verdünnt und mit 30 ml 2N HCl und anschließend mit 50 ml Salzlösung (brine) gewaschen. Die organische Phase wurde gesammelt und über MgSO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Silikagel mit Ethylacetat/Heptan 1 : 9 unter Erhalt von 1,152 g (29 %) eines klaren Öls gereinigt.
    1H NMR 400 MHz (CDCl3): δ 0,98 (6H, d, J = 6 Hz), 1,10-1,39 (5H, m), 1,47 (2H, m), 1,87 (1H, m), 2,03 (1H, m), 2,57 (2H, ABq, J = 16,38 Hz), 4,14 (2H, q, J = 7 Hz), 4,61 (2H, ABq, J = 12,60 Hz).
    MS (ES+) m/e: 244 ([MH+], 8 %).
    IR (Film) ν cm–1: 1186, 1376, 1549, 1732, 2956.
  • Synthese von (±)-(trans)-7,8-Dimethyl-spiro[4.4]nonan-2-on (4)
  • 1,14 g (4,7 mmol) des Nitroesters (3) wurden in 50 ml Methanol gelöst und bei 30°C unter Wasserstoff (40 psi) über Raney-Nickel-Katalysator geschüttelt. Nach 5 h wurde der Katalysator durch Celite abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und man erhielt 746 mg (95 %) eines blassgelben Öls, das beim Stehenlassen fest wurde.
    1H NMR 400 MHz (CDCl3): δ 0,98 (6H, d, J = 6 Hz), 1,32 (2H, m), 1,46 (2H, m), 1,97 (2H, m), 2,27 (2H, ABq, J = 16,27 Hz), 3,23 (2H, s), 5,62 (1H, br s).
    MS (ES+) m/e: 168 ([MH+], 100 %).
    IR (Film) ν cm–1: 1451, 1681, 1715, 2948, 3196.
  • Synthese von (±)-(trans)-(1-Aminomethyl-3,4-dimethyl-cyclopentyl)-essigsäure-Hydrochlorid (5)
  • 734 mg (4,40 mmol) des Lactams (4) wurden in einem Gemisch von 5 ml 1,4-Dioxan und 15 ml 6N HCl zum Rückfluss erhitzt. Nach 4 h wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 20 ml Wasser verdünnt und dreimal mit je 30 ml Dichlor methan gewaschen. Die wässrige Phase wurde gesammelt, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat verrieben, und nach Sammeln und Trocknen erhielt man 675 mg (69 %) eines weißen Feststoffs.
    1H NMR 400 MHz (d6-DMSO): δ 0,91 (6H, d, J = 6 Hz), 1,18 (2H, m), 1,42 (2H, m), 1,72 (1H, m), 1,87 (1H, m), 2,42 (2H, ABq, J = 16,24 Hz), 2,90 (2H, ABq, J = 12,34 Hz), 8,00 (3H, br s), 12,34 (1H, br s).
    MS (ES+) m/e: 186 ([MH-HCl]+, 100 %). BEISPIEL 2
    Figure 00290001
    • Reagenzien: (i) Triethylphosphonacetat, NaH; (ii) MeNO2, Bu4N+F–; (iii) H2, Ni; (iv) HCl
  • Synthese von Cyclobutyliden-essigsäureethylester (2)
  • 1,80 g (44,94 mmol) NaH als 60 %-ige Dispersion in Öl wurden in 80 ml trockenem Tetrahydrofuran suspendiert und auf 0°C abgekühlt. Es wurden 9,33 ml (47,08 mmol) Triethylphosphonacetat zugegeben, und das Gemisch wurde 15 min. bei 0°C gerührt. Darauf wurden 3,0 g (42,8 mmol) Cyclobutanon (1) in 20 ml THF zugegeben, und man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 2 h wurde das Gemisch zwischen 200 ml Diethylether und 150 ml Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Salzlösung (brine) gewaschen und über MgSO4 ge trocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum unter einem Druck von 600 mm Hg entfernt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Silikagel mit Ethylacetat/Pentan 1 : 19 unter Erhalt von 5,81 g (96 %) der Verbindung (2) als farbloses Öl gereinigt.
    1H NMR 400 MHz (CDCl3): δ 1,27 (3H, t, J = 6 Hz), 2,09 (2H, m), 2,82 (2H, m), 3,15 (2H, m), 4,14 (2H, q, J = 6 Hz), 5,58 (1H, s).
    MS (ES+) m/e: 141 ([MH+], 100 %).
    IR (Film) ν cm–1: 1088, 1189, 1336, 1673, 1716, 2926.
  • Synthese von (1-Nitromethyl-cyclobutyl)-essigsäureethylester (3)
  • 5,79 g (41,4 mmol) des ungesättigten Esters (2) wurden in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei 70°C mit 4,67 ml (86,4 mmol) Nitromethan und 55 ml (55,0 mmol) 1,0 M Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran gerührt. Nach 18 h wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 150 ml Ethylacetat verdünnt und mit 60 ml 2N HCl und anschließend mit 100 ml Salzlösung (brine) gewaschen. Die organische Phase wurde gesammelt und über MgSO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Silikagel mit Ethylacetat/Heptan 1 : 1 unter Erhalt von 4,34 g (52 %) eines klaren Öls gereinigt.
    1H NMR 400 MHz (CDCl3): δ 1,27 (3H, t, J = 6 Hz), 1,96-2,20 (6H, m), 2,71 (2H, s), 4,15 (2H, q, J = 6 Hz), 4,71 (2H, s).
    MS (ES+) m/e: 202 ([MH+], 100 %).
    IR (Film) ν cm–1: 1189, 1378, 1549, 1732, 2984.
  • Synthese von (1-Aminomethyl-cyclobutyl)-essigsäure-Hydrochlorid (4)
  • 2,095 g (10,4 mmol) des Nitroesters (3) wurden in 50 ml Methanol gelöst und bei 30°C unter Wasserstoff (45 psi) über Raney-Nickel-Katalysator geschüttelt. Nach 6 h wurde der Katalysator durch Celite abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und man erhielt 1,53 g eines blassgelben Öls, das ohne Reinigung verwendet wurde. Das Öl wurde in 5 ml 1,4-Dioxan und 15 ml 6N HCl gelöst und zum Rückfluss erhitzt. Nach 5 h wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 20 ml Wasser verdünnt und dreimal mit je 30 ml Dichlormethan gewaschen. Die wässrige Phase wurde gesammelt, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat verrieben, und nach Sammeln und Trocknen erhielt man 1,35 g (72 %) eines weißen Feststoffs.
    1H NMR 400 MHz (d6-DMSO): δ 1,80-2,03 (6H, m), 2,59 (2H, s), 3,02 (2H, s), 8,04 (3H, br s), 12,28 (1H, br s).
    MS (ES+) m/e: 144 ([MH-HCl]+, 100 %).
    Microanalyse für C7H14NO2Cl:
    Figure 00310001
    BEISPIEL 3 (Stand der Technik)
    Figure 00310002
    • Reagenzien: (i) Triethylphosphonacetat, NaH; (ii) MeNO2, Bu4N+F–; (iii) H2, Ni; (iv) HCl
  • Synthese von (R)-(3-Methyl-cyclopentyliden)-essigsäureethylester (2)
  • 1,86 g (46,5 mmol) NaH als 60 %-ige Dispersion in Öl wurden in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran suspendiert und auf 0°C abgekühlt. Es wurden 9,69 ml (48,8 mmol) Triethylphosphonacetat zugegeben, und das Gemisch wurde 15 min. bei 0°C gerührt. Darauf wurden 5 ml (46,5 mmol) des Ketons (1) in 10 ml THF zugegeben, und man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 2 h wurde das Gemisch zwischen 200 ml Diethylether und 150 ml Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Salzlösung (brine) gewaschen und über MgSO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Silikagel mit Ethylacetat/Heptan 1 : 9 unter Erhalt von 5,45 g (70 %) der Verbindung (2) als farbloses Öl gereinigt.
    1H NMR 400 MHz (CDCl3): δ 1,04 (3H, m), 1,27 (3H, t, J = 7 Hz), 1,80-2,74 (7H, m), 2,90-3,15 (1H, m), 4,13 (2H, q, J = 7 Hz), 5,76 (1H, s).
    MS (Cl+) m/e: 169 ([MH+], 20 %).
    IR (Film) ν cm–1: 1205, 1371, 1653, 1716, 2955.
  • Synthese von (cis/trans)-(3R)-(3-Methyl-1-nitromethyl-cyclopentyl)-essigsäureethylester (3)
  • 3,0 g (17,8 mmol) des ungesättigten Esters (2) wurden in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei 70°C mit 1,92 ml (35,6 mmol) Nitromethan und 25 ml (25,0 mmol) 1,0 M Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran gerührt. Nach 18 h wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 50 ml Ethylacetat verdünnt und mit 30 ml 2N HCl und anschließend mit 50 ml Salzlösung (brine) gewaschen. Die organische Phase wurde gesammelt und über MgSO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Silikagel mit Ethylacetat/Heptan 1 : 9 unter Erhalt von 2,00 g (49 %) eines klaren Öls gereinigt.
    1H NMR 400 MHz (CDCl3): δ 1,02 (3H, d, J = 6 Hz), 1,08-1,37 (3H, m), 1,59-2,17 (5H, m), 2,64 (2H, m), 4,15 (2H, q, J = 7 Hz), 4,64 (2H, m).
    MS (ES+) m/e: 230 ([MH+], 4 %).
    IR (Film) ν cm–1: 1183, 1377, 1548, 1732, 2956.
  • Synthese von (cis/trans)-(7R)-7-Methyl-spiro[4.4]nonan-2-on (4)
  • 1,98 g (8,66 mmol) des Nitroesters (3) wurden in 50 ml Methanol gelöst und bei 30°C unter Wasserstoff (40 psi) über Raney-Nickel-Katalysator geschüttelt. Nach 18 h wurde der Katalysator durch Celite abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Silicagel mit Ethylacetat/Heptan 1 : 1 unter Erhalt von 1,05 g (79 %) eines weißen Feststoffs gereinigt.
    1H NMR 400 MHz (CDCl3): δ 1,03 (3H, m), 1,22 (2H, m), 1,60-2,15 (5H, m), 2,22 (2H, m), 3,20 und 3,27 (gesamt 2H, 2 × s, cis und trans), 6,18 (1H, br s).
    MS (ES+) m/e: 154 ([MH+], 100 %).
    IR (Film) ν cm–1: 1695, 2949, 3231.
  • Synthese von (cis/trans)-(3R)-(1-Aminomethyl-3-methyl-cyclopentyl)-essigsäure-Hydrochlorid (5)
  • 746 mg (4,88 mmol) des Lactams (4) wurde in einem Gemisch von 5 ml 1,4-Dioxan und 15 ml 6N HCl zum Rückfluss erhitzt. Nach 4 h wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 20 ml Wasser verdünnt und dreimal mit je 30 ml Dichlormethan gewaschen. Die wässrige Phase wurde gesammelt, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat verrieben, und man erhielt einen weißen Feststoff, der gesammelt und getrocknet wurde. Durch Umkristallisation aus Ethylacetat/Methanol wurden nach Sammeln und Trocknen 656 mg (65 %) der Verbindung (5) erhalten.
    1H NMR 400 MHz (d6-DMSO): δ 0,96 (3H, m), 1,01-1,24 (2H, m), 1,42-2,10 (5H, m), 2,41 und 2,44 (gesamt 2H, 2 × s, cis/trans), 2,94 (2H, m), 7,96 (3H, br s), 12,35 (1H, br s).
    MS (ES+) m/e: 172 ([MH-HCl]+, 100 %). BEISPIEL 4
    Figure 00340001
    • Reagenzien: (i) Triethylphosphonacetat, NaH; (ii) MeNO2, Bu4N+F–; (iii) H2, Ni; (iv) HCl
  • Synthese von (cis)-(3,4-Dimethyl-cyclopentyliden)-essigsäureethylester (2)
  • 519 mg (12,96 mmol) NaH als 60 %-ige Dispersion in Öl wurden in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran suspendiert und auf 0°C abgekühlt. Es wurden 2,68 ml (13,5 mmol) Triethylphosphonacetat zugegeben, und das Gemisch wurde 15 min. bei 0°C gerührt. Darauf wurden 1,21 g (10,80 mmol) des Ketons (1) in 10 ml THF zugegeben, und man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 2 h wurde das Gemisch zwischen 200 ml Diethylether und 150 ml Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Salzlösung (brine) gewaschen und über MgSO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Silikagel mit Ethylacetat/Heptan 5 : 95 unter Erhalt von 1,40 g (71 %) der Verbindung (2) als farbloses Öl gereinigt.
    1H NMR 400 MHz (CDCl3): δ 0,84 (3H, d, J = 6 Hz), 0,91 (3H, d, J = 6 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 2,01-2,95 (6H, m), 4,13 (2H, q, J = 7 Hz), 5,76 (1H, s).
    MS (Cl+) m/e: 183 ([MH+], 18 %).
    IR (Film) ν cm–1 1043, 1125, 1200, 1658, 1715, 2959.
  • Synthese von (trans)-(3,4-Dimethyl-1-nitromethyl-cyclopentyl)-essigsäureethylester (3)
  • 1,384 g (7,60 mmol) des ungesättigten Esters (2) wurden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei 70°C mit 0,82 ml (15,2 mmol) Nitromethan und 11,4 ml (11,4 mmol) 1,0 M Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran gerührt. Nach 6 h wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 50 ml Ethylacetat verdünnt und mit 30 ml 2N HCl und anschließend mit 50 ml Salzlösung (brine) gewaschen. Die organische Phase wurde gesammelt und über MgSO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Silikagel mit Ethylacetat/Heptan 5 : 95 unter Erhalt von 0,837 g (45 %) eines klaren Öls gereinigt.
    1H NMR 400 MHz (CDCl3): δ 0,91 (6H, d, J = 6 Hz), 1,21-1,39 (5H, m), 1,98 (2H, m), 2,18 (2H, m), 2,64 (2H, s), 4,15 (2H, q, J = 7 Hz), 4,61 (2H, s).
    MS (ES+) m/e: 244 ([MH+], 8 %).
    IR (Film) ν cm–1: 1184, 1377, 1548, 1732, 2961.
  • Synthese von (trans)-7,8-Dimethyl-spiro[4.4]nonan-2-on (4)
  • 0,83 g (3,4 mmol) des Nitroesters (3) wurden in 30 ml Methanol gelöst und bei 30°C unter Wasserstoff (40 psi) über Raney-Nickel-Katalysator geschüttelt. Nach 4 h wurde der Katalysator durch Celite abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und man erhielt 567 mg (99 %) eines blassgelben Öls, das beim Stehenlassen fest wurde.
    1H NMR 400 MHz (CDCl3): δ 0,89 (6H, d, J = 6 Hz), 1,38 (2H, m), 1,91 (2H, m), 2,10 (2H, m), 2,32 (2H, s), 3,18 (2H, s), 5,61 (1H, br s).
    MS (ES+) m/e: 168 ([MH+], 100 %).
    IR (Film) ν cm–1: 1304, 1450, 1699, 2871, 3186.
  • Synthese von (1α,3β,4β)-(1-Aminomethyl-3,4-dimethyl-cyclopentyl)-essigsäure-Hydrochlorid (5)
  • 563 mg (4,40 mmol) des Lactams (4) wurden in einem Gemisch von 5 ml 1,4-Dioxan und 15 ml 6N HCl zum Rückfluss erhitzt. Nach 4 h wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 20 ml Wasser verdünnt und dreimal mit je 30 ml Dichlor methan gewaschen. Die wässrige Phase wurde gesammelt, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat verrieben, und man erhielt einen weißen Feststoff, der gesammelt und getrocknet wurde. Durch Umkristallisation aus Ethylacetat/Methanol wurden nach Sammeln und Trocknen 440 mg (59 %) der Verbindung (5) erhalten.
    1H NMR 400 MHz (d6-DMSO): δ 0,84 (6H, d, J = 6 Hz), 1,21 (2H, m), 1,81 (2H, m), 2,06 (2H, m), 2,47 (2H, s), 2,89 (2H, s), 7,94 (3H, br s), 12,30 (1H, br s).
    MS (ES+) m/e: 186 ([MH-HCl]+, 100 %). BEISPIEL 5
    Figure 00360001
    • Reagenzien: (i) Triethylphosphonacetat, NaH; (ii) MeNO2, Bu4N+F–; (iii) H2, Ni; (iv) HCl
  • Synthese von (3-Benzyl-cyclobutyliden)-essigsäureethylester (2)
  • 0,496 g (12,4 mmol) NaH als 60 %-ige Dispersion in Öl wurden in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran suspendiert und auf 0°C abgekühlt. Es wurden 2,58 ml (13,0 mmol) Triethylphosphonacetat zugegeben, und das Gemisch wurde 15 min. bei 0°C gerührt. Darauf wurden 1,89 g (11,8 mmol) des Cyclobutanons (1) in 15 ml THF zuge geben, und man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 4 h wurde das Gemisch zwischen 200 ml Diethylether und 150 ml Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Silikagel mit Ethylacetat/Heptan 1 : 4 unter Erhalt von 2,19 g (81 %) der Verbindung (2) als farbloses Öl gereinigt.
    1H NMR 400 MHz (CDCl3): δ 1,26 (3H, t, J = 6 Hz), 2,55 (1H, m), 2,64-2,95 (5H, m), 3,28 (2H, m), 4,14 (2H, q, J = 6 Hz), 5,63 (1H, s), 7,10-7,32 (5H, m).
    MS (ES+) m/e: 231 ([MH+], 8 %).
    IR (Film) ν cm–1: 1190, 1335, 1675, 1715, 2980.
  • Synthese von (cis/trans)-(3-Benzyl-1-nitromethyl-cyclobutyl)-essigsäureethyl ester (3)
  • 2,17 g (9,42 mmol) des ungesättigten Esters (2) wurden in 15 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei 70°C mit 1,02 ml (18,8 mmol) Nitromethan und 14 ml (14,0 mmol) 1,0 M Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran gerührt. Nach 24 h wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 150 ml Ethylacetat verdünnt und mit 60 ml 2N HCl und anschließend mit 100 ml Salzlösung (brine) gewaschen. Die organische Phase wurde gesammelt und über MgSO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Silikagel mit Ethylacetat/Heptan 1 : 1 unter Erhalt von 1,55 g (57 %) eines klaren Öls gereinigt.
    1H NMR 400 MHz (CDCl3): δ 1,25 (3H, m), 1,86 (2H, m), 2,09-2,33 (2H, m), 2,53-2,78 (3H, m), 4,15 (2H, q, J = 6 Hz), 4,62 und 4,71 (gesamt 2H, 2 × s, cis/trans), 7,08-7,34 (5H, m).
    MS (ES+) m/e: 292 ([MH+], 100 %).
    IR (Film) ν cm–1: 1185, 1378, 1549, 1732, 2933.
  • Synthese von (cis/trans)-(1-Aminomethyl-3-benzyl-cyclobutyl)-essigsäure-Hydrochlorid (4)
  • 1,53 g (5,25 mmol) des Nitroesters (3) wurden in 50 ml Methanol gelöst und bei 30°C unter Wasserstoff (45 psi) über Raney-Nickel-Katalysator geschüttelt. Nach 5 h wurde der Katalysator durch Celite abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum ent fernt, und man erhielt 1,32 g eines blassgelben Öls, das ohne Reinigung verwendet wurde. Dieses wurde in 5 ml 1,4-Dioxan und 15 ml 6N HCl gelöst und zum Rückfluss erhitzt. Nach 4 h wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 20 ml Wasser verdünnt und dreimal mit je 30 ml Dichlormethan gewaschen. Die wässrige Phase wurde gesammelt, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat verrieben, und nach Sammeln und Trocknen erhielt man 0,88 g (62 %) eines weißen Feststoffs.
    1H NMR 400 MHz (d6-DMSO): δ 1,64 (1H, m), 1,84 (2H, m), 2,07 (1H, m), 2,20-2,74 (5H, m), 2,98 und 3,04 (gesamt 2H, 2 × s, cis/trans), 7,10-7,31 (5H, m), 8,00 (3H, br s), 12,28 (1H, br, s).
    MS (ES+) m/e: 234 ([MH-HCl]+, 100 %). BEISPIEL 6
    Figure 00380001
    • Reagenzien: (i) Triethylphosphonacetat, NaH; (ii) MeNO2, Bu4N+F–; (iii) H2, Ni; (iv) HCl
  • Das Keton (1) ist aus der Literatur bekannt und kann nach den Verfahren hergestellt werden, die beschrieben sind in Y. Kato, Chem. Pharm. Bull., 1966; 14:1438-1439 und den weiteren Literaturstellen W. C. M. C. Kokke, F. A. Varkevisser, J. Org. Chem., 1974; 39:1535; R. Baker, D. C. Billington, N. Eranayake, JCS Chem. Comm., 1981: 1234; K. Furuta, K. Iwanaga, H. Yamamoto, Tet. Lett., 1986; 27:4507; G. Solladie, O. Lohse, Tet. Asymm., 1993; 4:1547; A. Rosenquist, I. Kvarnstrom, S. C. T. Svensson, B. Classon, B. Samuelsson, Acta Chem. Scand., 1992; 46:1127; E. J. Corey, W. Su, Tet. Lett., 1988; 29:3423; D. W. Knight, B. Ojhara, Tet. Lett., 1981; 22:5101.
  • Synthese von (trans)-(3,4-Dimethyl-cyclopentyliden)-essigsäureethylester (2)
  • Einer Suspension von 1,3 g (32,5 mmol) Natriumhydrid in 60 ml THF wurden unter Stickstoff bei 0°C im Verlauf von 5 min. 6,5 ml (32,7 mmol) Triethylphosphonacetat zugegeben. Nach weiterem Rühren im Verlauf von 10 min. wurde der nun klaren Lösung eine Lösung von ca. 2,68 g (ca. 30 mmol) der Verbindung (1) in 2 × 10 ml THF zugegeben, und das Eisbad wurde entfernt. Nach 4 h wurde die Reaktion durch Ausgießen in 100 ml Wasser beendet, und das Gemisch wurde mit 400 ml Ether extrahiert. Die organische Phase wurde mit 100 ml gesättigter Salzlösung (brine) gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Säulenchromatographie (Heptan/Ethylacetat 10 : 1) erhielt man 4,53 g (ca. 100 %; 91 %) des Produkts als Öl.
    1H NMR 400 MHz (CDCl3): δ 1,01 (3H, d, J = 6 Hz), 1,03 (3H, d, J = 6 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 1,49 (2H, m), 2,07 (1H, m), 2,24 (1H, m), 2,61 (1H, m), 4,13 (2H, q, J = 7 Hz), 5,72 (1H, s).
    MS (Cl+) m/e: 183 ([MH+], 21 %).
  • Synthese von (trans)-(3,4-Dimethyl-1-nitromethyl-cyclopentyl)-essigsäureethylester (3)
  • Einer Lösung von 4,24 g (23,3 mmol) der Verbindung (2) in 15 ml Tetrahydrofuran wurden 32 ml (32 mmol) einer 1M Lösung von TBAF in THF und anschließend 3 ml Nitromethan zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 8 h bei 60°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit 150 ml Ethylacetat verdünnt und mit 40 ml 2N HCl und anschließend mit 50 ml gesättigter Salzlösung (brine) gewaschen. Nach Säulenchromatographie mit Heptan/Ethylacetat 10 : 1 erhielt man 2,24 g (40 %) des Produkts als Öl.
    1H NMR 400 MHz (CDCl3): δ 0,98 (6H, J = 6 Hz), 1,10-1,39 (5H, m), 1,47 (2H, m), 1,87 (1H, m), 2,03 (1H, m), 2,57 (2H, ABq, J = 16,38 Hz), 4,14 (2H, q, J = 7 Hz), 4,61 (2H, ABq, J = 12, 60 Hz).
    MS (ES+) m/e: 244 ([MH+], 5 %).
    IR (Film) ν cm–1: 1186, 1376, 1549, 1732, 2956.
  • Synthese von (3S,4S)-(1-Aminomethyl-3,4-dimethyl-cyclopentyl)-essigsäure-Hydrochlorid (6)
  • Eine Lösung von 3,5 g (14,4 mmol) der Verbindung (3) in 100 ml Methanol wurde in Gegenwart von Nickelschwamm bei 30°C und 50 psi 4 h hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators und Einengen im Vakuum erhielt man ein 2 : 1-Gemisch von Lactam und Aminoester (2,53 g, berechnet als 96 %), das ohne Reinigung verwendet wurde. Dieses Gemisch (2,53 g, 13,8 mmol) wurde in 15 ml Dioxan und 45 ml 6N HCl 4 h zum Rückfluss erhitzt (Ölbad 110°C). Nach Abkühlen und Verdünnen mit 60 ml Wasser wurde das Gemisch dreimal mit je 50 ml Dichlormethan gewaschen und darauf im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Öl wurde mit Ethylacetat und danach mit Dichlormethan gewaschen, und man erhielt einen klebrigen Schaum, aus dem nach Trocknen 2,32 g (76 %) des Produkts als weißes Pulver erhalten wurden.
    αD (23°C) (H2O) (c = 1,002) = +28,2°.
    1H NMR 400 MHz (d6-DMSO): δ 0,91 (6H, d, J = 6 Hz), 1,18 (2H, m), 1,42 (2H, m), 1,72 (1H, m), 1,87 (1H, m), 2,42 (2H, ABq, J = 16,24 Hz), 2,90 (2H, ABq, J = 12,34 Hz), 8,00 (3H, br s), 12,34 (1H, br s).
    MS (ES+) m/e: 186 ([MH-HCl]+, 100 %).
  • BEISPIEL 7
    Figure 00410001
  • Das Keton (1) ist aus der Literatur bekannt und kann nach den Verfahren hergestellt werden, die beschrieben sind in W. C. M. C. Kokke, F. A. Varkevisser, J. Org. Chem., 1974; 39:1535; Carnmalm, Ark. Kemi, 1960; 15:215, 219; Carnmalm, Chem. Ind., 1956: 1093; Linder et al., J. Am. Chem. Soc., 1977; 99:727; A. E. Greene, F. Carbonnier, Tet. Lett., 1985; 26:5525 und in den weiteren Literaturstellen R. Baker, D. C. Billington, N. Eranayake, JCS Chem. Comm., 1981: 1234; K. Furuta, K. Iwanaga, H. Yamamoto, Tet. Lett., 1986; 27:4507; G. Solladie, O. Lohse, Tet. Asymm., 1993; 4:1547; A. Rosenquist, I. Kvarnstrom, S. C. T. Svensson, B. Classon, B. Samuelsson, Acta Chem. Scand., 1992; 46:1127; E. J. Corey, W. Su, Tet. Lett., 1988; 29:3423; D. W. Knight, B. Ojhara, Tet. Lett., 1981; 22: 5101.
  • Synthese von (trans)-(3,4-Dimethyl-cyclopentyliden)-essigsäureethylester (2)
  • Einer Suspension von 0,824 g (20,6 mmol) Natriumhydrid in 40 ml THF wurden unter Stickstoff bei 0°C im Verlauf von 5 min. 4,1 ml (20,7 mmol) Triethylphosphonacetat zugegeben. Nach weiterem Rühren im Verlauf von 10 min. wurde der nun klaren Lösung eine Lösung von ca. 2,10 g (ca. 15,8 mmol) der Verbindung (1) in 2 × 10 ml THF zugegeben, und das Eisbad wurde entfernt. Nach 4 h wurde die Reaktion durch Ausgießen in 100 ml Wasser beendet, und das Gemisch wurde viermal mit je 100 ml Ether extrahiert. Die organische Phase wurde mit 50 ml gesättigter Salzlösung (brine) gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Säulenchromatographie (Heptan/Ethylacetat 10 : 1) erhielt man 2,643 g (ca. 100 %; 91 %) des Produkts als Öl.
    1H NMR 400 MHz (CDCl3): δ 1,01 (3H, d, J = 6 Hz), 1,03 (3H, d, J = 6 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 1,49 (2H, m), 2,07 (1H, m), 2,24 (1H, m), 2,61 (1H, m), 4,13 (2H, q, J = 7 Hz), 5,72 (1H, s).
    MS (Cl+) m/e: 183 ([MH+], 19 %).
  • Synthese von (trans)-(3,4-Dimethyl-1-nitromethyl-cyclopentyl)-essigsäureethylester (3)
  • Einer Lösung von 2,44 g (13,4 mmol) der Verbindung (2) in 12 ml THF wurden 18 ml (18 mmol) einer 1M Lösung von TBAF in THF und anschließend 2 ml Nitromethan zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 4 h bei 60°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit 250 ml Ethylacetat verdünnt und mit 50 ml 2N HCl und anschließend mit 50 ml gesättigter Salzlösung (brine) gewaschen. Nach Säulenchromatographie mit Heptan/Ethylacetat 10 : 1 erhielt man 1,351 g (41 %) des Produkts als Öl.
    1H NMR 400 MHz (CDCl3): δ 0,98 (6H, d, J = 6 Hz), 1,10-1,39 (5H, m), 1,47 (2H, m), 1,87 (1H, m), 2,03 (1H, m), 2,57 (2H, ABq, J = 16,38 Hz), 4,14 (2H, q, J = 7 Hz), 4,61 (2H, ABq, J = 12,60 Hz).
    MS (ES+) m/e: 244 ([MH+], 12 %).
    IR (Film) ν cm–1: 1186, 1376, 1549, 1732, 2956.
  • Synthese von (3R,4R)-(1-Aminomethyl-3,4-dimethyl-cyclopentyl)-essigsäure-Hydrochlorid (6)
  • Eine Lösung von 1,217 g (5,0 mmol) der Verbindung (3) in 100 ml Methanol wurde in Gegenwart von Nickelschwamm bei 30°C und 50 psi 4 h hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators und Einengen im Vakuum erhielt man ein 3 : 5-Gemisch von Lactam und Aminoester (1,00 g, gemäß Berechnung 100 %), das ohne Reinigung verwendet wurde. Dieses Gemisch (1,00 g, 5,0 mmol) wurde in 10 ml Dioxan und 30 ml 6N HCl 4 h zum Rückfluss erhitzt (Ölbad 110°C). Nach Abkühlen und Verdün nen mit 100 ml Wasser wurde das Gemisch zweimal mit je 50 ml Dichlormethan gewaschen und darauf im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Öl wurde mit Ethylacetat und danach mit Dichlormethan gewaschen, und man erhielt einen klebrigen Schaum, aus dem nach Trocknen 0,532 g (48 %) des Produkts als weißes Pulver erhalten wurden.
    αD (23°C) (H2O) (c = 1,01) = –27,0°.
    1H NMR 400 MHz (d6-DMSO): δ 0,91 (6H, d, J = 6 Hz), 1,18 (2H, m), 1,42 (2H, m), 1,72 (1H, m), 1,87 (1H, m), 2,42 (2H, ABq, J = 16,24 Hz), 2,90 (2H, ABq, J = 12,34 Hz), 8,00 (3H, br s), 12,34 (1H, br s).
    MS (ES+) m/e: 186 ([MH-HCl]+, 100 %). BEISPIEL 8 (Stand der Technik)
    Figure 00430001
    • Reagenzien und Bedingungen: (i) (EtO)2POCH2CO2Et, NaH, THF; (ii) CH3NO2, nBu4NF, THF; (iii) RaNi, H2, MeOH; (iv) 6N HCl.
  • Synthese des Dimethylcyclopentanons 1
  • 3,3-Dimethylcyclopentanon wurde gemäß dem Verfahren nach Hiegel und Burk, J. Org. Chem., 1973; 38: 3637 hergestellt.
  • Synthese von (3,3-Dimethyl-cyclopentyliden)-essigsäureethylester (2)
  • Einer gerührten Lösung von 1,84 g (7,52 mmol) Triethylphosphonacetat in 20 ml THF wurden bei 0°C 300 mg einer 60 %-igen Dispersion von Natriumhydrid in Öl zugegeben. Nach 30 min. wurden 766 mg (6,84 mmol) des Ketons 1 in 5 ml THF zugegeben. Nach 24 h wurde die Lösung mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung verdünnt, und die beiden Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit je 50 ml Diethylether extrahiert und über MgSO4 getrocknet. Die vereinigten organischen Phasen wurden eingeengt und durch Flash-Chromatographie mit Hexan/Ethylacetat 25 : 1 gereinigt; man erhielt 697 mg (56 %) des Esters 2 als Öl.
    1H NMR 400 MHz (CDCl3): δ 5,7 (1H, s), 4,1 (2H, q), 2,8 (1H, t), 2,5 (1H, t), 2,2 (1H, s), 1,55 (1H, m), 1,45 (1H, m), 1,2 (3H, t), 1,0 (3H, s), 0,98 (3H, s).
    MS (m/z): 183 (MH+, 100 %), 224 (50 %).
  • Synthese von (±)-(3,3-Dimethyl-1-nitromethyl-cyclopentyl)-essigsäureethylester (3)
  • Einer Lösung von 697 mg (3,83 mmol) des Esters 2 und 467 mg (7,66 mmol) Nitromethan in 20 ml THF wurden 5,75 ml (5,75 mmol) einer 1M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in THF zugegeben, und das Gemisch wurde auf 70°C erwärmt. Nach 19 h wurden nochmals 233 mg (1,9 mmol) Nitromethan und 1,9 ml (1,9 mmol) einer 1M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in THF zugegeben, und es wurde weitere 7 h zum Rückfluss erhitzt, wonach die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt wurde, mit 40 ml Ethylacetat verdünnt und mit 20 ml 2N HCl und anschließend mit 20 ml Salzlösung (brine) gewaschen wurde. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie mit Hexan/Ethylacetat 9 : 1 gereinigt, und man erhielt 380 mg (41 %) des Nitroesters 3 als Öl.
    1H NMR 400 MHz (CDCl3): δ 4,62 (1H, d), 4,6 (1H, d), 4,1 (2H, q), 2,6 (1H, d), 2,58 (1H, d), 1,8 (1H, m), 1,7 (1H, m), 1,6-1,4 (4H, m), 1,2 (3H, t), 0,98 (6H, s).
    MS (m/z): 244 (MH+, 40 %), 198 (100 %).
  • Synthese von (±)-7,7-Dimethyl-spiro[4.4]nonan-2-on (4)
  • 380 mg (1,6 mmol) des Esters 3 und 1 g Raney-Nickel wurden in 75 ml Methanol suspendiert und unter Wasserstoff 24 h geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde eingeengt unter Erhalt von 246 mg (94 %) des Lactams 4 als weißem Feststoff.
    1H NMR 400 MHz (CD3OD): δ 3,21 (1H, d), 3,08 (1H, d), 2,24 (1H, d), 2,18 (1H, d), 1,7 (2H, m), 1,5-1,4 (4H, m), 0,98 (6H, s).
    MS (m/z): 168 (MH+, 40 %).
  • Synthese von (±)-(1-Aminomethyl-3,3-dimethyl-cyclopentyl)-essigsäure-Hydrochlorid (5)
  • 240 mg (1,44 mmol) des Lactams wurden in 6N HCl 24 h zum Rückfluss erhitzt. Der Rückstand wurde unter vermindertem Druck eingeengt und unter Erhalt der Aminosäure 5 als weißem Feststoff mit Ether verrieben.
    1H NMR 400 MHz (CD3OD): δ 2,98 (2H, s), 2,4 (2H, s), 1,5 (2H, m), 1,4-1,2 (4H, m), 0,84 (3H, s).
    MS (m/z): 186 (MH+, 100 %), 168 (M-NH3, 20 %). BEISPIEL 9 (Stand der Technik) Synthese von (cis)-(3R)-(1-Aminomethyl-3-methyl-cyclopentyl)-essigsäure-Hydrochlorid
    Figure 00450001
    • Reagenzien und Bedingungen: (i) H2, Pd/C, MeOH; (ii) I2, Ph3P, Imidazol, CH3CN; (iii) LAH, THF; (iv) TsNHN=CHCOCl, PhNMe2, Et3N; (v) Rh2(cap)4, CH2Cl2, Rückfluss; (vi) a) BBr3, EtOH; b) NH3; (vii) 6N HCl, Rückfluss.
  • Der Monoester 1 wurde gemäß dem in Tetrahedron: Asymmetry 3, 1992: 431 beschriebenen Verfahren erhalten.
  • In der ersten Reaktionsstufe wird der Ester 1 unter Verwendung von Katalysatoren wie Raney-Nickel, Palladium auf Kohle, eines Rhodiumkatalysators oder eines anderen Nickel oder Palladium enthaltenden Katalysators in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Ethylacetat, Essigsäure, 1,4-Dioxan, Chloroform oder Diethylether bei einer geeigneten Temperatur im Bereich zwischen 20°C und 80°C hydriert.
  • In der zweiten Reaktionsstufe wird der Alkohol 2 mit Triphenylphosphin, Imidazol und Jod in einem Lösungsmittel wie Ether, Tetrahydrofuran oder Acetonitril bei einer Temperatur zwischen 0°C und Raumtemperatur behandelt unter Erhalt der Iodids 3. In der dritten Reaktionsstufe wird das Jodid 3 mit einem geeigneten Reduktionsmittel wie Lithiumaluminiumhydrid oder Lithiumborhydrid in einem Lösungsmittel wie Ether oder Tetrahydrofuran bei einer Temperatur zwischen 0°C und Rückflusstemperatur behandelt unter Erhalt des Alkohols 4.
  • In der vierten Reaktionsstufe wird der Alkohol 4 mit Glyoxylsäurechlorid, (p-Toluolsulfonyl)hydrazon und N,N-Dimethylanilin und anschließend mit Triethylamin in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol oder Toluol behandelt unter Erhalt des Diazoacetats 5.
  • In der fünften Reaktionsstufe wird das Diazoacetat 5 einer zum Rückfluss erhitzten Lösung oder Suspension eines geeigneten Rhodium(II)-Katalysators wie Rh2(cap)4, Rh2(5S-MEOX)4, Rh2(5S-MEPY)4, Rh2(5R-MEPY)4 oder Rh2(OAc)4 in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Benzol, Toluol oder 1,2-Dichlorethan zugegeben, wie beschrieben bei Doyle und Dyatkin in J. Org. Chem., 1995; 60: 3035, wobei das Spirolacton 6 erhalten wird.
  • In der sechsten Reaktionsstufe wird das Spirolacton 6 mit Bromwasserstoff oder Bortribromid in Methanol oder Ethanol behandelt unter Erhalt eines Bromesters als Zwischenverbindung, die dann mit Ammoniak unter Erhalt des Spirolactams 7 umgesetzt wird.
  • In der siebten Reaktionsstufe wird das Spirolactam 7 mit einer Salzsäurelösung (6N bis 12N) unter Rückfluss behandelt, wobei ein mit Wasser mischbares Cosolvens wie 1,4-Dioxan oder Tetrahydrofuran zugesetzt werden kann, unter Erhalt der Aminosäure 8.

Claims (30)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 00480001
    oder deren pharmazeutisch akzeptables Salz, worin R für Wasserstoff oder eine geradkettige oder verzweigte Gruppe mit 1–4 Kohlenstoffatomen steht, R9 bis R14 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, geradkettigem oder verzweigtem Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Hydroxymethyl, Amino, Aminomethyl, Trifluormethyl, -CO2H, -CO2R15, -CH2CO2H, -CH2CO2R15 und -OR15, wobei R15 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl steht, und R1 bis R8 nicht gleichzeitig für Wasserstoff stehen.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R9 bis R14 ausgewählt sind aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, geradkettigem oder verzweigtem Butyl, Phenyl und Benzyl.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, worin R9 bis R14 ausgewählt sind aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl und Benzyl.
  4. Verbindung oder deren pharmazeutisch akzeptables Salz, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus: (±)-(trans)-(1-Aminomethyl-3,4-dimethyl-cyclopentyl)-essigsäure-Hydrochlorid; (1-Aminomethyl-cyclobutyl)-essigsäure-Hydrochlorid; cis-(1-Aminomethyl-3-methyl-cyclobutyl)-essigsäure; cis-(1-Aminomethyl-3-ethyl-cyclobutyl)-essigsäure; cis-(1-Aminomethyl-3-isopropyl-cyclobutyl)-essigsäure; cis-(1-Aminomethyl-3-tert.-butyl-cyclobutyl)-essigsäure; cis-(1-Aminomethyl-3-phenyl-cyclobutyl)-essigsäure; trans-(1-Aminomethyl-3-methyl-cyclobutyl)-essigsäure; trans-(1-Aminomethyl-3-ethyl-cyclobutyl)-essigsäure; trans-(1-Aminomethyl-3-isopropyl-cyclobutyl)-essigsäure; trans-(1-Aminomethyl-3-tert.-butyl-cyclobutyl)-essigsäure; trans-(1-Aminomethyl-3-phenyl-cyclobutyl)-essigsäure; trans-(1-Aminomethyl-3-benzyl-cyclobutyl)-essigsäure; cis-(1-Aminomethyl-3-ethyl-3-methyl-cyclobutyl)-essigsäure; cis-(1-Aminomethyl-3-isopropyl-3-methyl-cyclobutyl)-essigsäure; cis-(1-Aminomethyl-3-tert.-butyl-3-methyl-cyclobutyl)-essigsäure; cis-(1-Aminomethyl-3-methyl-3-phenyl-cyclobutyl)-essigsäure; trans-(1-Aminomethyl-3-ethyl-3-methyl-cyclobutyl)-essigsäure; trans-(1-Aminomethyl-3-isopropyl-3-methyl-cyclobutyl)-essigsäure; trans-(1-Aminomethyl-3-tert.-butyl-3-methyl-cyclobutyl)-essigsäure; trans-(1-Aminomethyl-3-methyl-3-phenyl-cyclobutyl)-essigsäure; cis-(1-Aminomethyl-3-ethyl-3-isopropyl-cyclobutyl)-essigsäure; cis-(1-Aminomethyl-3-tert.-butyl-3-ethyl-cyclobutyl)-essigsäure; cis-(1-Aminomethyl-3-ethyl-3-phenyl-cyclobutyl)-essigsäure; cis-(1-Aminomethyl-3-benzyl-3-ethyl-cyclobutyl)-essigsäure; trans-(1-Aminomethyl-3-ethyl-3-isopropyl-cyclobutyl)-essigsäure; trans-(1-Aminomethyl-3-tert.-butyl-3-ethyl-cyclobutyl)-essigsäure; trans-(1-Aminomethyl-3-ethyl-3-phenyl-cyclobutyl)-essigsäure; trans-(1-Aminomethyl-3-benzyl-3-ethyl-cyclobutyl)-essigsäure; cis-(1-Aminomethyl-3-tert.-butyl-3-isopropyl-cyclobutyl)-essigsäure; cis-(1-Aminomethyl-3-isopropyl-3-phenyl-cyclobutyl)-essigsäure; trans-(1-Aminomethyl-3-benzyl-3-isopropyl-cyclobutyl)-essigsäure; cis-(1-Aminomethyl-3-tert.-butyl-3-phenyl-cyclobutyl)-essigsäure; trans-(1-Aminomethyl-3-benzyl-3-tert.-butyl-cyclobutyl)-essigsäure; trans-(1-Aminomethyl-3-tert.-butyl-3-isopropyl-cyclobutyl)-essigsäure; trans-(1-Aminomethyl-3-isopropyl-3-phenyl-cyclobutyl)-essigsäure; cis-(1-Aminomethyl-3-benzyl-3-isopropyl-cyclobutyl)-essigsäure; trans-(1-Aminomethyl-3-tert.-butyl-3-phenyl-cyclobutyl)-essigsäure; cis-(1-Aminomethyl-3-benzyl-3-tert.-butyl-cyclobutyl)-essigsäure; (1-Aminomethyl-3,3-dimethyl-cyclobutyl)-essigsäure; (1-Aminomethyl-3,3-diethyl-cyclobutyl)-essigsäure; (1-Aminomethyl-3,3-diisopropyl-cyclobutyl)-essigsäure; (1-Aminomethyl-3,3-di-tert.-butyl-cyclobutyl)-essigsäure; (1-Aminomethyl-3,3-diphenyl-cyclobutyl)-essigsäure; (1-Aminomethyl-3,3-dibenzyl-cyclobutyl)-essigsäure; (1-Aminomethyl-2,2,4,4-tetramethyl-cyclobutyl)-essigsäure; (1-Aminomethyl-2,2,3,3,4,4-hexamethyl-cyclobutyl)-essigsäure; (R)-(1-Aminomethyl-2,2-dimethyl-cyclobutyl)-essigsäure; (S)-(1-Aminomethyl-2,2-dimethyl-cyclobutyl)-essigsäure; (1R-cis)-(1-Aminomethyl-2-methyl-cyclobutyl)-essigsäure; [1R-(1α,2α,3α)]-(1-Aminomethyl-2,3-dimethyl-cyclobutyl)-essigsäure; (1α,2α,4α)-(1-Aminomethyl-2,4-dimethyl-cyclobutyl)-essigsäure; [1R-(1α,2α,3β)]-(1-Aminomethyl-2,3-dimethyl-cyclobutyl)-essigsäure; (1α,2α,4β)-(1-Aminomethyl-2,4-dimethyl-cyclobutyl)-essigsäure; (1S-trans)-(1-Aminomethyl-2-methyl-cyclobutyl)-essigsäure; [1S-(1α,2β,3β)]-(1-Aminomethyl-2,3-dimethyl-cyclobutyl)-essigsäure; (1α,2β,4β)-(1-Aminomethyl-2,4-dimethyl-cyclobutyl)-essigsäure; [1S-(1α,2β,3α)]-(1-Aminomethyl-2,3-dimethyl-cyclobutyl)-essigsäure; (1α,2β,4α)-(1-Aminomethyl-2,4-dimethyl-cyclobutyl)-essigsäure; (1R-trans)-(1-Aminomethyl-2-methyl-cyclobutyl)-essigsäure; [1R-(1α,2β,3β)]-(1-Aminomethyl-2,3-dimethyl-cyclobutyl)-essigsäure; [1R-(1α,2β,4β)]-(1-Aminomethyl-2-ethyl-4-methyl-cyclobutyl)-essigsäure; [1R-(1α,2β,3α)]-(1-Aminomethyl-2,3-dimethyl-cyclobutyl)-essigsäure; (1α,2β,4α)-(1-Aminomethyl-2,4-dimethyl-cyclobutyl)-essigsäure; (1S-cis)-(1-Aminomethyl-2-methyl-cyclobutyl)-essigsäure; [1S-(1α,2α,3α)]-(1-Aminomethyl-2,3-dimethyl-cyclobutyl)-essigsäure; [1S-(1α,2α,3α)]-(1-Aminomethyl-2,4-dimethyl-cyclobutyl)-essigsäure; [1S-(1α,2β,3α)]-(1-Aminomethyl-2,3-dimethyl-cyclobutyl)-essigsäure; (1α,2α,4β)-(1-Aminomethyl-2,4-dimethyl-cyclobutyl)-essigsäure; (3S,4S)-(1-Aminomethyl-3,4-dimethyl-cyclopentyl)-essigsäure.
  5. Pharmazeutische Komposition, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach den Ansprüchen 1–4 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
  6. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1–4 zur Herstellung einer pharmazeutischen Komposition zur Behandlung von Epilepsie.
  7. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1–4 zur Herstellung einer pharmazeutischen Komposition zur Behandlung von Ohnmachtsanfällen, Hypokinesie und Störungen des Gehirns.
  8. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1–4 zur Herstellung einer pharmazeutischen Komposition zur Behandlung von neurodegenerativen Störungen.
  9. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1–4 zur Herstellung einer pharmazeutischen Komposition zur Behandlung von Depressionen.
  10. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1–4 zur Herstellung einer pharmazeutischen Komposition zur Behandlung von Angst.
  11. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1–4 zur Herstellung einer pharmazeutischen Komposition zur Behandlung von Panik.
  12. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1–4 zur Herstellung einer pharmazeutischen Komposition zur Behandlung von Schmerzen.
  13. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1–4 zur Herstellung einer pharmazeutischen Komposition zur Behandlung von neuropathologischen Störungen.
  14. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1–4 zur Herstellung einer pharmazeutischen Komposition zur Behandlung von Entzündungen.
  15. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1–4 zur Herstellung einer pharmazeutischen Komposition zur Behandlung von gastrointestinalen Störungen.
  16. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1–4 zur Herstellung einer pharmazeutischen Komposition zur Behandlung von Reizdarm.
  17. Verbindung, ausgewählt aus: (1-Nitromethyl-cyclobutyl)-essigsäureethylester; (3-Benzyl-cyclobutyliden)-essigsäureethylester.
  18. Verbindung oder deren pharmazeutisch akzeptables Salz, wobei die Verbindung (3S,4S)-(1-Aminomethyl-3,4-dimethyl-cyclopentyl)-essigsäure darstellt.
  19. Pharmazeutische Komposition, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 18 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  20. Verwendung einer Verbindung zur Herstellung einer pharmazeutischen Komposition zur Behandlung von Epilepsie, wobei die Verbindung (3S,4S)-(1-Aminomethyl-3,4-dimethyl-cyclopentyl)-essigsäure darstellt.
  21. Verwendung einer Verbindung zur Herstellung einer pharmazeutischen Komposition zur Behandlung von Ohnmachtsanfällen, Hypokinesie und Störungen des Gehirns, wobei die Verbindung (3S,4S)-(1-Aminomethyl-3,4-dimethyl-cyclopentyl)-essigsäure darstellt.
  22. Verwendung einer Verbindung zur Herstellung einer pharmazeutischen Komposition zur Behandlung von neurodegenerativen Störungen, wobei die Verbindung (3S,4S)-(1-Aminomethyl-3,4-dimethyl-cyclopentyl)-essigsäure darstellt.
  23. Verwendung einer Verbindung zur Herstellung einer pharmazeutischen Komposition zur Behandlung von neurodegenerativen Störungen nach Anspruch 24, wobei die neurodegenerative Störung die Alzheimer-Krankheit, Chorea Huntington, die Parkinson-Krankheit, amyotrophe Lateralsklerose oder eine akute Hirnverletzung darstellt.
  24. Verwendung einer Verbindung zur Herstellung einer pharmazeutischen Komposition zur Behandlung von Depressionen, wobei die Verbindung (3S,4S)-(1-Aminomethyl-3,4-dimethyl-cyclopentyl)-essigsäure darstellt.
  25. Verwendung einer Verbindung zur Herstellung einer pharmazeutischen Komposition zur Behandlung von Angst, wobei die Verbindung (3S,4S)-(1-Aminomethyl-3,4-dimethyl-cyclopentyl)-essigsäure darstellt.
  26. Verwendung einer Verbindung zur Herstellung einer pharmazeutischen Komposition zur Behandlung von Panik, wobei die Verbindung (3S,4S)-(1-Aminomethyl-3,4-dimethyl-cyclopentyl)-essigsäure darstellt.
  27. Verwendung einer Verbindung zur Herstellung einer pharmazeutischen Komposition zur Behandlung von Schmerzen, wobei die Verbindung (3S,4S)-(1-Aminomethyl-3,4-dimethyl-cyclopentyl)-essigsäure darstellt.
  28. Verwendung einer Verbindung zur Herstellung einer pharmazeutischen Komposition zur Behandlung von neuropathologischen Störungen, wobei die Verbindung (3S,4S)-(1-Aminomethyl-3,4-dimethyl-cyclopentyl)-essigsäure darstellt.
  29. Verwendung einer Verbindung zur Herstellung einer pharmazeutischen Komposition zur Behandlung von Entzündungen, wobei die Verbindung (3S,4S)-(1-Aminomethyl-3,4-dimethyl-cyclopentyl)-essigsäure darstellt.
  30. Verwendung einer Verbindung zur Herstellung einer pharmazeutischen Komposition zur Behandlung von gastrointestinalen Störungen, wobei die Verbindung (3S,4S)-(1-Aminomethyl-3,4-dimethyl-cyclopentyl)-essigsäure darstellt.
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