BR112014025158B1 - Método para produzir um composto - Google Patents
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Abstract
método para produzir um composto o problema ao qual se refere a presente invenção é produzir de maneira eficiente um composto bicíclico opticamente ativo. a presente invenção produz de maneira eficiente um composto bicíclico opticamente ativo usando uma enzima.
Description
[0001] A presente invenção se refere a um método para produzir um derivado de y-amino ácido bicíclico opticamente ativo ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, particularmente, um composto tendo atividade como um ligante de α2δ e um intermediário do mesmo.
[0002] Compostos que exibem ligação com alta afinidade para a subunidade de canal de cálcio dependente da voltagem α2δ foram mostrados como eficazes para tratar, por exemplo, dor neuropática (ver, por exemplo, Literaturas de Não Patente 1 e 2).
[0003] Vários tipos de ligantes de α2δ são atualmente conhecidos como drogas terapêuticas para dor neuropática. Exemplos de ligantes de α2δ incluem gabapentina e pregabalina. Os ligantes de α2δ tais como estes compostos são úteis para tratar epilepsia e dor neuropática ou semelhantes (por exemplo, Literatura de Patente 1). Outros compostos são descritos, por exemplo, nas Literaturas de Patente 2, 3, e 4.
[0004] Ainda, o presente depositante reportou anteriormente um ligante de α2δ e um método para produzir o mesmo nas Literaturas de Patente 5 e 6. Lista de Citação Literatura de Patente Literatura de Patente 1: US 2006/154929 Literatura de Patente 2: US 2003/220397 Literatura de Patente 3: US 2004/152779 Literatura de Patente 4: US 2003/78300 Literatura de Patente 5: US 2010/249229 Literatura de Patente 6: WO 2010/110361 Literatura de não Patente
[0005] Literatura de não Patente 1: J Biol. Chem. 271 (10): 5768- 5776, 1996
[0006] Literatura de não Patente 2: J Med. Chem. 41: 1838-1845, 1998
[0007] Um objetivo da presente invenção é prover um método para produzir um derivado de y-amino ácido bicíclico opticamente ativo ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, particularmente, um composto tendo atividade como um ligante de α2δ e um intermediário do mesmo.
[0008] As literaturas de Patente 5 e 6 reportaram um método para produzir o composto 6 como descrito no Esquema 1.
[0009] Focando em um método de estereocontrole para um carbono assimétrico como um método para produzir o composto 6, os presentes inventores continuaram estudos diligentes para desenvolver um método eficiente para tal. No método de produção anterior, a resolução óptica é realizada em uma etapa (Etapa 4) imediatamente antes da etapa final. Os presentes inventores, no entanto, fizeram a hipótese de que um método de produção mais eficiente pode ser estabelecido através da realização da resolução óptica em uma etapa anterior.
[00010] Especificamente, um problema técnico a ser resolvido pela presente invenção é desenvolver um método de produção que envolve preparar um intermediário do composto 6 como um composto opticamente ativo em uma etapa anterior na produção do composto 6. Os presentes inventores continuaram os estudos diligentes para resolver este problema e consequentemente completaram a presente invenção resolvendo o problema.
em que o substituinte é definido como na sequência: Rla: um átomo de hidrogênio ou um grupo Cl a C6 alquil.
[00011] A presente invenção será descrita abaixo. [1] Um método para produzir um composto representado pela fórmula geral (I) ou um composto representado pela fórmula geral (II):
(1) permitir uma mistura do composto representado pela fórmula geral (I) e o composto representado pela fórmula geral (II) para reagir na presença de: (i) uma redutase ou uma álcool desidrogenase, (ii) uma coenzima, e (iii) ácido fórmico ou um sal do mesmo e/ou glicose em uma solução tampão para converter tanto o composto representado pela fórmula geral (I) para um composto representado pela fórmula geral (P) ou o composto representado pela fórmula geral (II) para um composto representado pela fórmula geral (IP):
em que R1: um átomo de hidrogênio ou um grupo Cl a C6 alquil, e então (2) separar o composto representado pela fórmula geral (I) do composto representado pela fórmula geral (IP) ou separar o composto representado pela fórmula geral (II) do composto representado pela fórmula geral (P) para produzir o composto representado pela fórmula geral (I) ou o composto representado pela fórmula geral (II).
[00012] Aspectos preferidos da presente invenção são como descritos abaixo. [2] Um método para produzir um composto representado pela fórmula geral (I):
(1) permitir uma mistura racêmica do composto representado pela fórmula geral (I) e um composto representado pela fórmula geral (II) para reagir na presença de: (i) uma redutase ou uma álcool desidrogenase, (ii) uma coenzima, e (iii) ácido fórmico ou um sal do mesmo e/ou glicose em uma solução tampão para converter o composto representado pela fórmula geral (II) para um composto representado pela fórmula geral (II'):
em que R1: um átomo de hidrogênio ou um grupo Cl a C6 alquil, e então (2) separar o composto representado pela fórmula geral (I) do composto representado pela fórmula geral (II') para produzir o composto representado pela fórmula geral (I).
[00013] [3] O método de acordo com [1] ou [2], em que a redutase ou a álcool desidrogenase usada é E039 (fabricada por Daicel Corp.), e a coenzima usada é nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD ou NADH).
[00014] [4] O método de acordo com qualquer um de [1] a [3], em que a etapa (2) compreende reagir o composto representado pela fórmula geral (!') ou o composto representado pela fórmula geral (IF) com um anidrido de ácido cíclico na presença de uma base, seguido pela separação.
[00015] [5] O método de acordo com qualquer um de [1] a [4], em que R1 é um átomo de hidrogênio, um grupo metil, ou um grupo etil.
[00016] [6] O método de acordo com qualquer um de [1] a [5], em que a reação na etapa (1) é realizada em uma temperatura de reação de 20 a 40°C.
[00017] [7] O método de acordo com qualquer um de [1] a [6], em que na etapa (1), a redutase ou a álcool desidrogenase é usada em uma quantidade de 4 a 20% em peso com relação ao composto representado pela fórmula geral (I) e/ou o composto representado pela fórmula geral (II), e a coenzima é usada em uma quantidade de 0,001 equivalentes ou menor com relação à mesma.
[00018] [8] O método de acordo com qualquer um de [1] a [7], em que o ácido fórmico ou o sal do mesmo é formato de sódio.
[00019] [9] O método de acordo com qualquer um de [1] a [8], em que a solução tampão é uma solução tampão de fosfato, e a solução tampão de fosfato possui uma concentração de 50 mmol ou maior.
[00020] [10] O método de acordo com qualquer um de [3] a [9], em que na etapa (2), o anidrido de ácido cíclico é anidrido succínico, anidrido maleico, ou anidrido ftálico, e a base é uma amina terciária.
[00021] [11] Um método para produzir um composto representado pela fórmula geral (IV) ou um sal do mesmo, compreendendo usar um composto representado pela fórmula geral (I) produzido por um método de acordo com qualquer um de [2] a [10]:
[00022] A presente invenção é útil para produzir um derivado de y-amino ácido bicíclico opticamente ativo ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, particularmente, um composto tendo atividade como um ligante de α2δ e um intermediário do mesmo.
[00023] O método de produção da presente invenção envolve preparar o intermediário como um composto opticamente ativo em uma etapa anterior na produção e desta forma, é eficiente.
[00024] Em adição, uma etapa de purificação pode ser realizada de maneira mais eficiente pela reação de um anidrido de ácido cíclico com um composto representado pela fórmula geral (IP).
[00025] Um grupo Cl a C6 alquil se refere a um grupo alquil linear ou ramificado tendo 1 a 6 átomos de carbono e inclui, por exemplo, um grupo metil, um grupo etil, um grupo propil, um grupo isopropil, um grupo butil, um grupo isobutil, um grupo sec-butil, um grupo pentil, e um grupo hexil. Um grupo metil, um grupo etil, ou um grupo propil é preferido.
[00026] Um composto representado pela fórmula geral (I) ou a fórmula geral (II) é preferivelmente um composto em que R1 é um átomo de hidrogênio, um grupo metil, ou um grupo etil, mais preferivelmente um composto em que R1 é um grupo etil.
Com relação à etapa (1)
[00027] A temperatura de reação preferivelmente é de 20 a 40°C, mais preferivelmente 20 a 35°C.
[00028] A solução tampão usada nesta etapa não está particularmente limitada desde que a solução tampão usualmente seja usada nas reações enzimáticas. A solução tampão de fosfato é preferida. A concentração da solução tampão de fosfato (K2HPO4-KH2PO4) é preferivelmente 50 mmol ou maior, mais preferivelmente 50 a 200 mmol.
[00029] Agua usada na reação é usualmente água purificada. Altemativamente, água de torneira pode ser usada.
[00030] Esta reação é realizada usando duas camadas de líquido, uma da qual é composta do composto representado pela fórmula geral (I) e o composto representado pela fórmula geral (II) como substratos reativos e o outro do qual é composto da solução tampão de fosfato. A reação portanto prossegue lentamente sob agitação fraca. Assim, é importante tomar a solução de reação homogênea por agitação moderada.
[00031] Como para a concentração do composto representado pela fórmula geral (I) e o composto representado pela fórmula geral (II) como substratos reativos na solução de reação, a solução tampão de fosfato é usada em uma quantidade preferivelmente 10 ou mais vezes, mais preferivelmente 10a 100 vezes o volume dos substratos reativos.
[00032] A quantidade da redutase ou da álcool desidrogenase usada é 4 a 20% em peso, preferivelmente 5 a 10% em peso, com relação ao composto representado pela fórmula geral (I) e composto representado pela fórmula geral (II) como substratos reativos.
[00033] O ácido fórmico ou o sal do mesmo usado preferivelmente é formato de sódio. O formato de sódio é usado em uma quantidade de preferivelmente 1 a 3 equivalentes com relação ao composto representado pela fórmula geral (I) e o composto representado pela fórmula geral (II) como substratos reativos.
[00034] A quantidade da coenzima usada é preferivelmente 0,0001 a 0,003 equivalentes, mais preferivelmente 0,0001 a 0,001 equivalentes, com relação ao composto representado pela fórmula geral (I) e o composto representado pela fórmula geral (II) como substratos reativos.
[00035] Uma redutase ou álcool desidrogenase comercialmente disponível incluída, por exemplo, em Chiralscreen OH vendido em Daicel Corp, ou Kit de triagem KRED vendido em Codexis, Inc. pode ser usada como a redutase ou a álcool desidrogenase. A enzima preferivelmente é E001, E039, E078, catálogo No. IC-001 (contendo formato desidrogenase, atividade enzimática: redutase (como atividade oxidativa) 4,2 U/mg), catálogo No. IH- 001 (contendo formato desidrogenase, atividade enzimática: redutase (como atividade oxidativa) 4,0 U/mg), etc. vendida em Daicel Corp. E039 é particularmente preferida.
[00036] Nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD‘ ou NADH), nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato (NADP ou NADPH), ou semelhantes podem ser usados como a coenzima. A coenzima preferivelmente é nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD ou NADH), por exemplo, catálogo No. 308-50446 (β-NAD : β-nicotinamida adenina dinucleotídeo, forma oxidada, fabricado por Oriental Yeast Co., Ltd.) vendido por Wako Pure Chemical Industries Ltd.
[00037] A solução tampão usada não está particularmente limitada e é, por exemplo, a solução tampão de fosfato, preferivelmente uma solução tampão de fosfato com 5 a 200 mmol. A solução tampão preferivelmente é usada em uma quantidade de 10 a 20 vezes (v/p, com relação aos substratos).
[00038] Condições mais preferidas envolvem adicionar uma quantidade de 12 a 18 vezes da solução tampão de fosfato de 80 a 150 mmol (v/p, com relação à concentração de substrato), uma quantidade de 0,03 a 0,08 vezes de uma redutase E039 (p/p), 0,0001 a 0,001 equivalentes de uma coenzima β- NAD+, e 0,9 a 1,5 equivalentes de formato de sódio para os substratos reativos, seguido pela agitação a 20 a 40°C por 20 a 40 horas.
[00039] Condições preferidas adicionais envolvem adicionar uma quantidade de 15 vezes de uma solução tampão de fosfato de 100 mmol (v/p, 6,7% com relação à concentração de substrato), uma quantidade de 0,06 vezes E039 (p/p), 0,00025 equivalentes de uma coenzima β-NAD+, e 1 equivalente de formato de sódio para os substratos reativos, seguido pela agitação a 25 a 35°C (padrão: 30°C) por 22 a 25 horas (padrão: 24 horas).
[00040] Em relação à reação com anidrido de ácido cíclico e separação na etapa (2)
[00041] O anidrido de ácido cíclico é preferivelmente anidrido succínico, anidrido maleico, ou anidrido itálico, particularmente preferivelmente anidrido succínico.
[00042] A base preferivelmente é uma amina terciária geral (por exemplo, trietilamina ou piridina). Particularmente preferivelmente, piridina e uma quantidade catalítica de DMAP (4-dimetilaminopiridina) são usadas.
[00043] O solvente preferivelmente é qualquer solvente aprótico (éteres, ésteres, hidrocarbonetos, hidrocarbonetos halogenados, etc.). Particularmente preferivelmente, um solvente misturado de TBME (t-butil metil éter) e DMAc (N,N-dimetilacetamida) é usado.
[00044] A temperatura de reação preferivelmente é da ordem de 40 a 60°C.
[00045] Nesta etapa, por exemplo, o composto representado pela fórmula geral (IF) é convertido para um composto de ácido carboxílico representado pela fórmula geral (II") através da sua reação com o anidrido de ácido cíclico. Como resultado, o composto representado pela fórmula geral (I) pode ser facilmente separado do composto representado pela fórmula geral (II") pelo procedimento usual da separação em camadas aquosas e orgânicas sob condições alcalinas.
[00048] Um composto representado pela fórmula geral (IV) ou a fórmula geral (IV) pode ser produzido do mesmo modo que em um método de produção descrito na Literatura de Patente 6 (WO 2010/110361) acima usando o composto representado pela fórmula geral (I) ou o composto representado pela fórmula geral (II).
[00046] Como os compostos representados pela fórmula geral (IV), ou semelhantes formam sais através da reação com um ácido ou uma base tendo grupos amino e carboxila na sua estrutura, um "sal" como usado aqui se refere a estes sais.
[00047] O composto representado pela fórmula geral (IV), ou semelhantes, quando deixado no ar ou recristalizado, pode se associar com água adsorvida através da absorção de água para formar um hidrato. Tais hidratos também são englobados pelos sais da presente invenção.
[00048] O composto representado pela fórmula geral (IV) ou um sal do mesmo exibe atividade como um ligante de α2δ e afinidade para a subunidade de canal de cálcio dependente da voltagem α2δ e é útil como um ingrediente ativo em uma composição farmacêutica usada para tratar e/ou evitar dor, envolvimento do sistema nervoso central, e outras desordens. Exemplos (Exemplo 1) (lR,5S)-3-Etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-ona
[00049] Uma solução tampão de fosfato de 0,1 M (pH 7, 1,5 L), formato de sódio (50,0 g, 50% em peso), β-NAD (125 mg, 0,125% em peso, 0,00025 equivalentes), e uma redutase E039 (6,00 g, 6,0% em peso, fabricada por Daicel Corp.) foram adicionados nesta ordem para 3-etilbiciclo[3.2.0]hept-3- en-6-ona racêmica (100 g, 0,743 mol).
[00050] Após a agitação a 30°C por 24 horas, Celite (marca registrada) 535 (20,0 g, 20% em peso) foi adicionado à mistura, seguido pela filtração. O resíduo foi lavado com TBME (800 mL) e combinado com o filtrado. A camada aquosa no filtrado foi removida. Então, a camada orgânica foi lavada com 20% de solução salina (160 mL).
[00051] A esta solução, DMAc (200 mL), piridina (145 DMAP (8,97 g, 0,10 eq.), e anidrido succínico (73,5 g, 1,0 adicionados nesta ordem, e a mistura foi agitada a 60°C pormistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente e então lavada com água (600 mL) para obter uma camada orgânica. A camada aquosa foi sujeitada à extração duas vezes com TBME (200 mL para cada). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com ácido hidroclorídrico 2 M (1,0 L), então adicionalmente lavadas duas vezes com uma solução de bicarbonato de sódio aquoso de 5% (1,0 L para cada), e concentradas. O resíduo concentrado foi diluído com hexano (500 mL), lavado com uma solução de bicarbonato de sódio aquoso de 5% (500 mL) e 20% salino (200 mL) nesta ordem, e então concentrado. O resíduo foi destilado (pressão: 2,8 a 3,0 kPa, temperatura de destilação: 102 a 104 °C) para obter (lR,5S)-3-etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6- ona (41,3 g, rendimento: 41%, 97,7% ee). cCondições de análise de GC> Coluna: Cyclosil-B (0,25 mm x 30 m, DF = 0,25 μm) Taxa de fluxo: 1,5 mL/min (He) Razão de divisão: 1/10 Temperatura do forno: 130°C (0 a 13 min) —> 230°C (18 a 20 min) Temperatura da porta de injeção: 230°C Temperatura do detector: 230°C Tempo de retenção: (lR,5S)-3-etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-ona (8,2 min) (lS,5R)-3-etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-ona (9,5 min) 3-etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-ol (forma reduzida) (9,2 min) (Exemplo 2) Terc-butil [(1 R,5S,6S)-6-(aminometil)-3-etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6- il]acetato D-mandelato
[00052] T-butóxido de potássio (8,66 g) foi dissolvido em tetrahidrofurano (50 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio, e a solução então foi resfriada até aproximadamente 5°C. Terc-butil (dimetoxifosforil)acetato (17,30 g) foi adicionado ao mesmo a 15 °C ou menos, e a mistura foi agitada a 5 a 15°C por 1 hora. (lR,5S)-3-Etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-ona (10,00 g) e tetrahidrofurano (25 mL) foram adicionalmente adicionados, e a mistura foi agitada a 5 a 15°C por 1,5 horas. T-butóxido de potássio (0,90 g) e terc-butil (dimetoxifosforil)acetato (1,73 g) foram adicionalmente adicionados ao mesmo, e a mistura foi agitada por aproximadamente 1 hora. Então, a mistura de reação foi separada em camadas aquosa e orgânica através da adição de tolueno (85 mL) e água (40 mL). A camada orgânica foi lavada duas vezes com água (20 mL) e então concentrada sob pressão reduzida para obter terc- butil [(lR,5S)-3-etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-ilideno]acetato (23,09 g) como um óleo amarelo.
[00053] Para terc-butil [(lR,5S)-3-etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6- ilideno]acetato (23,09 g) obtido assim, dimetil sulfóxido (40 mL), 1,8- diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno (22,36 g), e nitrometano (17,93 g) foram adicionados sob uma atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi aquecida com agitação a 60°C. Após 5 horas, o aquecimento foi parado, e a mistura de reação foi resfriada em gelo e então separada em camadas aquosa e orgânica pela adição de etil acetato (70 mL) e água (80 mL). A camada orgânica foi lavada com água (60 mL) e então concentrada sob pressão reduzida para obter terc-butil [(1 R,5S,6S)-3-etil-6-(nitrometil)biciclo[3.2.0]hept-3-en-6-il]acetato (20,89 g, conteúdo: 95,1%) como um óleo vermelho (mistura diastereomérica; dr = 87/13).
[00054] Ao terc-butil [(lR,5S)-3-etil-6-(nitrometil)biciclo[3.2.0]hept-3- en-6-il]acetato (20,86 g) obtido assim, etanol (167 mL) e um catalisador de níquel em esponja PL-9T (fabricado por Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd., 4,28 g, usados após a lavagem três vezes com etanol) foram adicionados sob uma atmosfera de nitrogênio, e então, monoidrato de hidrazina (13,48 g) foi gradualmente adicionado. Após a agitação a 30 a 35°C por 2 horas, o catalisador foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter terc-butil [(1 R,5S,6S)-6-(aminometil)-3-etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6- il]acetato (22,37 g) como um óleo amarelo-laranja (mistura diastereomérica; dr = 88/12).
[00055] Ao terc-butil [(lR,5S,6S)-6-(aminometil)-3- etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-il]acetato (15,03 g) obtido assim, acetonitrila (300 mL) foi adicionada sob uma atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi aquecida a uma temperatura interna de 40 a 45°C, seguido pela adição de ácido D-mandélico (6,07 g). Após confirmar a deposição de cristais, a mistura de reação foi aquecida a 40 a 45°C por aproximadamente 1 hora, então resfriada gradualmente até uma temperatura interna de 0 a 5°C por aproximadamente 1 hora, e agitada por aproximadamente 1 hora com a temperatura mantida. Então, cristais foram obtidos pela filtração, e lavados com acetonitrila (60 mL) resfriada até 0 a 5°C, e então secos sob pressão reduzida para obter cristais brancos de terc-butil [(lR,5S,6S)-6-(aminometil)- 3-etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-iI]acetato D-mandelato (13,22 g) (99,1% de, 99m8% ee, rendimento de (lR,5S)-3-etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-ona: 79%).
Claims (8)
1. Método para produzir um composto representado pela fórmula (I):
em que R1 é um grupo etil, o método caracterizadopelo fato de que compreende 1. ) permitir uma mistura racêmica do composto representado pela fórmula (I) e um composto representado pela fórmula (II) para reagir na presença de: (i) uma redutase ou uma álcool desidrogenase, (ii) uma coenzima, e (iii) ácido fórmico ou um sal do mesmo e/ou glicose em uma solução tampão para converter o composto representado pela fórmula (II) para um composto representado pela fórmula (II'):
em que R1 é um grupo etil, e então 2. ) separar o composto representado pela fórmula (I) do composto representado pela fórmula (II') para produzir o composto representado pela fórmula (I).
2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que a redutase ou a álcool desidrogenase usada é uma formato desidrogenase (E039, fabricada por Daicel Corp.), e a coenzima usada é nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD+ ou NADH).
3. Método de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a etapa (2) compreende reagir o composto representado pela fórmula (I') ou o composto representado pela fórmula (II') com um anidrido de ácido cíclico na presença de uma base, seguido pela separação.
4. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a reação na etapa (1) é realizada em uma temperatura de reação de 20 a 40°C.
5. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que na etapa (1), a redutase ou a álcool desidrogenase é usada em uma quantidade de 4 a 20% em peso com relação ao composto representado pela fórmula (I) e/ou o composto representado pela fórmula (II), e a coenzima é usada em uma quantidade de 0,0001 a 0,001 equivalentes com relação à mesma.
6. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o ácido fórmico ou o sal do mesmo é formato de sódio.
7. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que a solução tampão é uma solução tampão de fosfato, e a solução tampão de fosfato possui uma concentração de 50 a 200 mmol.
8. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 7, caracterizado pelo fato de que na etapa (2), o anidrido de ácido cíclico é anidrido succínico, anidrido maleico, ou anidrido ftálico, e a base é uma amina terciária.
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