BR112013031360B1 - Método para produzir um composto - Google Patents

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Abstract

MÉTODO PARA PRODUZIR UM COMPOSTO, E, COMPOSTO Fornecer um método para produzir um composto que tem excelente atividade como um ligante (Alfa)2(Delta). [Solução] Este método para produzir um composto ou um seu sal que tem a fórmula geral (VI) via um sal de imínio. [Na fórmula, R1 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-C6]. (VI)

Description

Campo técnico
[001] A presente invenção refere-se a um método para produzir um derivado de Y-aminoácido bicíclico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, particularmente, um composto que tem atividade como um ligante α2δ e um seu intermediário.
Técnica antecedente
[002] Tem sido mostrado que os compostos que exibem ligação de alta afinidade em subunidade α2δ de canal de cálcio dependente de voltagem são efetivos para tratar, por exemplo, dor neuropática (veja por exemplo, Literaturas de Não Patente 1 e 2).
[003] Atualmente são conhecidos vários tipos de ligantes α2δ como medicamentos terapêuticos para dor neuropática. Exemplos de ligantes α2δ incluem gabapentina e pregabalina. Os ligantes α2δ tais como estes compostos são úteis para tratar epilepsia e dor neuropática ou similares (por exemplo, Literatura de Patente 1). Outros compostos são revelados em, por exemplo, Literaturas de Patente 2, 3, e 4.
[004] Também, o presente requerente tem previamente relatado um ligante α2δ e um método para produzir o mesmo em Literaturas de Patente 5 e 6.
[005] Lista de citaçõesLiteraturas de PatenteLiteratura de Patente 1: US 2006/154929Literatura de Patente 2: US 2003/220397Literatura de Patente 3: US 2004/152779Literatura de Patente 4: US 2003/78300Literatura de Patente 5: US 2010/249229Literatura de Patente 6: US 2010/110361Literaturas de Não Patente Literatura de Não Patente 1: J Biol. Chem. 271 (10): 57685776, 1996Literatura de Não Patente 2: J Med. Chem. 41: 1838-1845, 1998
[006] Sumário da invenção
Problema técnico
[007] Um objetivo da presente invenção é fornecer um método paraproduzir um derivado de Y-aminoácido bicíclico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, particularmente, um composto que tem atividade como um ligante α2δ e um seu intermediário.
[008] Embora a Literatura de Patente 5 tenha relatado um método deprodução como descrito em Esquema 1, os presentes inventores têm continuado com estudos diligentes para resolver problemas de (1) melhoria de rendimentos de Etapa 1 a Etapa 4, (2) obtenção de produção com o uso de matérias-primas mais baratas, e (3) facilitação da agitação em Etapa 4 para melhorar a reprodutibilidade. Consequentemente, os presentes inventores têm solucionado os problemas e completado a presente invenção.
[009] [Fórmula 1]
Figure img0001
sendo que o substituinte é definido como segue: R1: um átomode hidrogênio ou um grupo alquila C1-C6.
[0010] Solução do problemaA presente invenção será descrita abaixo.
[0011] [1] Um método para produzir um composto representado pelafórmula geral (I) e um composto representado pela fórmula geral (II):[Fórmula 2]
Figure img0002
sendo que o substituinte é definido como segue: R1: um átomode hidrogênio ou um grupo alquila C1-C6,
[0012] o método compreendendo:(1) reagir um composto representado pela fórmula geral (III) com um haleto de alila para produzir um composto representado pela fórmula geral (IV):[Fórmula 3]
Figure img0003
sendo que cada substituinte é definido como segue:R1: um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-C6, R2:um grupo alquila C1-C6, e X: um átomo de halogênio,
[0013] (2) reagir o composto representado pela fórmula geral (IV)com ácido malônico na presença de uma base ou uma base e um catalisador para produzir um composto representado pela fórmula geral (V):[Fórmula 4]
Figure img0004
sendo que o substituinte é definido como segue: R1: um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-C6, e(3) aquecer o composto representado pela fórmula geral (V) na presença de um anidrido de ácido ou uma amina terciária para produzir o composto representado pela fórmula geral (I) e o composto representado pela fórmula geral (II).
[0014] [2] O método de acordo com [1], sendo que R1 é um grupometila ou um grupo etila.
[0015] [3] O método de acordo com [1] ou [2], sendo que R2 é umgrupo isobutila.
[0016] [4] O método de acordo de acordo com qualquer um de [1] a[3], sendo que o haleto de alila usado em (1) é brometo de alila.
[0017] [5] O método de acordo de acordo com qualquer um de [1] a[4], sendo que a base usada em (2) é piridina.
[0018] [6] O método de acordo de acordo com qualquer um de [1] a[5], sendo que o catalisador usado em (2) é piperidina ou morfolina.
[0019] [7] O método de acordo de acordo com qualquer um de [1] a[6], sendo que o anidrido de ácido e a amina terciária usados em (3) são anidrido acético e trietilamina, respectivamente.
[0020] [8] Um método para produzir um composto representado pelafórmula geral (VI) ou um seu sal:
Figure img0005
sendo que cada substituinte é definido como segue: R1: um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-C6,o método compreendendo:produzir um composto representado pela fórmula geral (I) e um composto representado pela fórmula geral (II) por um método como definido em [1], eentão produzir o composto representado pela fórmula geral(VI) ou o seu sal com o uso de o composto representado pela fórmula geral (I) e o composto representado pela fórmula geral (II).
[0021] [9] Um composto representado pela fórmula geral (IV):[Fórmula 6]
Figure img0006
sendo que cada substituinte é definido como segue: R1: umátomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-C6, R2: um grupo alquila C1-C6, e X: um átomo de halogênio.
[0022] Efeitos vantajosos da invenção
[0023] O método de produção de acordo com presente invenção pode fornecer um derivado de Y—aminoácido bicíclico que tem atividade excelente como um ligante α2δ, um intermediário para produzir o mesmo, ou seus sais.
[0024] O método de produção da presente invenção pode produzir o composto de interesse com o uso de apenas matérias-primas baratas e elimina a necessidade do uso de reagentes que têm um risco alto de ignição, como hidreto de sódio, n-butil-lítio, ou boro-hidreto de sódio. Também, o método de produção da presente invenção pode eficientemente produzir o composto de interesse porque o método permite as etapas de produção contínua sem o isolamento de um sal de imínio (IV).
[0025] Descrição das modalidades
[0026] Um "grupo alquila C1-C6" refere-se a um grupo alquila linear ou ramificado que tem 1 a 6 átomos de carbono e inclui grupos metila, etila propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, isopentila, 2-metilbutila, neopentila, 1-etilpropila, hexila, iso-hexila, 4-metilpentila, 3- metilpentila, 2-metilpentila, 1-metilpentila, 3,3-dimetilbutila, 2,2- dimetilbutila, 1,1-dimetilbutila, 1,2-dimetilbutila, 1,3-dimetilbutila, 2,3- dimetilbutila, e 2-etilbutila.
[0027] Um “átomo de halogênio” refere-se a um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo.
[0028] (1) Reação de alilação (Esquema 2)
[0029] Um composto representado pela fórmula geral (III) é reagido com um haleto de alila para produzir um composto representado pela fórmula geral (IV).
[0030] [Fórmula 7]
Figure img0007
sendo que cada substituinte é definido como segue: R1: um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-C6, R2: um grupo alquila C1-C6, e X: um átomo de halogênio.
[0031] O haleto de alila usado nesta reação é cloreto de alila, brometo de alila, ou iodeto de alila, preferencialmente brometo de alila.
[0032] R1 usado nesta reação é preferencialmente um grupo metila ou um grupo etila.
[0033] R2 usado nesta reação é preferencialmente um grupo n-propila,um grupo n-butila, ou um grupo isobutila, particularmente preferencialmente um grupo isobutila.
[0034] Esta reação pode ser realizada na temperatura ambiente e pode ser realizada em um tempo mais curto por aquecimento para 60°C ou mais alto.
[0035] O solvente usado nesta reação é preferencialmente acetonitrila.
[0036] (2) Reação de condensação de Knoevenagel (reação deDoebner, Esquema 3).
[0037] O composto representado pela fórmula geral (IV) é reagido sob condições de reação de condensação de Knoevenagel para produzir um composto representado pela fórmula geral (V).
[0038] [Fórmula 8]
Figure img0008
sendo que cada substituinte é definido como segue: R1: um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-C6, R2: um grupo alquila C1-C6, e X: um átomo de halogênio.
[0039] A base usada nesta reação é preferencialmente piridina. A adição de, por exemplo, piperidina ou morfolina como um catalisador pode favorecer de modo uniforme a reação.
[0040] Este reação ocorre por aquecimento, preferencialmente por aquecimento a 70°C ou mais alto.
[0041] O solvente usado nesta reação é preferencialmente piridina, acetonitrila ou tolueno.
[0042] (3) Reação de cicloadição [2+2]
[0043] O composto representado pela fórmula geral (V) é reagido sob condições de reação de cicloadição [2+2] para produzir um composto representado pela fórmula geral (I) e um composto representado pela fórmula geral (II).
[0044] [Fórmula 9]
Figure img0009
sendo que cada substituinte é definido como segue: R1: um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-C6.
[0045] O anidrido de ácido usado nesta reação é preferencialmente anidrido acético, anidrido propiônico, ou anidrido butírico, mais preferencialmente anidrido acético.
[0046] A amina terciária usada nesta reação é preferencialmente trietilamina, tripropilamina, tributilamina, ou N-metilmorfolina, mais preferencialmente trietilamina.
[0047] O solvente usado nesta reação é preferencialmente um solvente aprótico, mais preferencialmente N,N-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida, sulfóxido de dimetila, N-metil-2-pirrolidona, ou 1,3- dimetil-2-imidazolidinona, mais preferencialmente N,N-dimetilacetamida.
[0048] Este reação ocorre por aquecimento. A temperatura da reação é preferencialmente 100 a 120°C. Neste caso, o tempo de reação é de 5 a 10 horas.
[0049] Um composto representado pela fórmula geral (VI) pode ser produzido pelo método descrito em Literatura de Patente 6 (WO 2010/110361) acima com o uso de o composto representado pela fórmula geral (I) e o composto representado pela fórmula geral (II).[Fórmula 10]
Figure img0010
[0050] Visto que os compostos representados pela fórmula geral (VI), ou similares, que têm grupos amino e/ou carboxila na estrutura, formam sais por meio de reação com um ácido ou uma base, um “sal” como aqui usado refere-se a estes sais.
[0051] O composto representado pela fórmula geral (VI), ou similares, quando deixado em contato com o ar ou é recristalizado, pode se associar com água adsorvida por meio de adsorção de água para formar um hidrato. Tais hidratos também estão incluídos nos sais da presente invenção.O composto representado pela fórmula geral (VI) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável apresenta atividade como um ligante α2δ e afinidade pela subunidade α2δ de canal de cálcio dependente de voltagem e é útil como um ingrediente ativo em uma composição farmacêutica usada para tratar e/ou prevenir dor, complicação no sistema nervoso central, e outros distúrbios.
[0052] Exemplos
[0053] (Exemplo 1) 3-Etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-ona(1-a-1) (E)-But-1-enildiisobutilamina (método de desidratação e refluxo) [Fórmula 11]
Figure img0011
Butanal (68 mL, 0,75 mol) foi adicionado em gotas durante 20 minutos em uma solução de diisobutilamina (87 mL, 0,50 mol) em tolueno (100 mL) na temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. Após a instalação de um tubo de Dean-Stark, a mistura foi aquecida para 130°C e refluxada. 50 mL de destilado contendo água foram extraídos duas vezes. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente e então destilada sob pressão reduzida (33,3 Pa, 51-55°C) para obter o composto do título (67,.67 g, rendimento: 74%) como uma substância oleosa incolor.
[0054] (1-a-2) (E)-But-1-enildiisobutilamina (método de adição deagente desidratante)
Figure img0012
Carbonato de potássio (4,8 g, 35 mmols) foi adicionado em diisobutilamina (17,5 mL, 0,10 mol) sob uma atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi então esfriada para -7°C. Butanal (9,0 mL, 0,10 mol) foi adicionado em gotas na mistura durante 10 minutos. A mistura de reação foi gradualmente aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 19 horas. A matéria insolúvel foi separada por filtração, e o filtrado foi então concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título (13,6 g, rendimento: 74%) como uma substância oleosa incolor.
[0055] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,82-0,94 (m, 15H), 1,83-1,97(m, 4H), 2,70 (d, 4H, J=7,0 Hz), 4,02 (dt, 1H, J=7,0, 14,0 Hz), 5,92 (dd, 1H, J=1,0, 14,0 Hz).
[0056] (1-b) Brometo de N,N-diisobutil-2-etilpent-4-en-1-imínio[Fórmula 13]
Figure img0013
Brometo de alila (1,30 mL, 15 mmols) foi adicionado em uma mistura de (E)-but-1-enildiisobutilamina (1,83 g, 10 mmols) e acetonitrila (5,5 mL) na temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi então agitada em uma temperatura externa de 60°C durante 15 horas. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente e então concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do título (2,79 g, 92%) como um sólido púrpura vermelho.
[0057] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,91-0,98 (m, 15H), 1,60-1,76(m, 2H), 2,10-2,19 (m, 2H), 2,50-2,35 (m, 2H), 3,00-3,09 (m, 1H), 3,60-3,82 (m, 4H), 5,07-5,11 (m, 1H), 5,16-5,22 (m, 1H), 5,73-5,84 (m, 1H), 8,65 (d, 1H, J=10,5 Hz).
[0058] (1-c-1) Ácido (2E)-4-etil-hepta-2,6-dienoico[Fórmula 14]
Figure img0014
Brometo de alila (7,1 mL, 81,8 mmols) foi adicionado em uma mistura de (E)-but-1-enildiisobutilamina (10,0 g, 54,5 mmols) e acetonitrila (30 mL) na temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi então agitada em uma temperatura externa de 70°C durante 17 horas. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente e então concentrada sob pressão reduzida para obter um sal de imínio como um sólido púrpura vermelho. O sal de imínio obtido foi dissolvido em piridina (100 mL). Na solução, ácido malônico (11,3 g, 109,0 mmols) e piperidina (0,81 mL, 8,2 mmols) foram então adicionados nesta ordem. A mistura de reação foi agitada em uma temperatura externa de 100°C durante 17 horas e então esfriada para a temperatura ambiente. Piridina foi separada por destilação, e o resíduo foi então separado em camadas aquosa e orgânica pela adição de acetato de etila e ácido clorídrico 1 M. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e então seca com sulfato de sódio anidro. O solvente foi separado por destilação, e o resíduo foi então purificado por cromatografia em sílica-gel (n-hexano: acetato de etila = 5:1 ^ 1:1) para obter o composto do título (6,96 g, rendimento: 83%) como uma substância oleosa incolor.
[0059] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,88 (t, 3H, J=7,4 Hz), 1,321,42 (m, 1H), 1,50-1,60 (m, 1H), 2,12-2,25 (m, 3H), 5,00-5,06 (m, 2H), 5,655,76 (m, 1H), 5,80 (d, 1H, J=15,8 Hz), 6,90 (dd, 1H, J=8,4, 15,8 Hz).(1-c-2) Ácido (2E)-4-etil-hepta-2,6-dienoico (Método de etapa única) [Fórmula 15]
Figure img0015
Brometo de alila (75 mL, 0,865 mol) foi adicionado em gotas durante 10 minutos em uma mistura de (E)-but-1-enildiisobutilamina (122 g, 0,665 mol) e acetonitrila (370 mL) na temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi então agitada durante 20 minutos. A mistura de reação foi aquecida e agitada em uma temperatura externa de 70°C durante 17 horas, seguido pelo acoplamento de um tubo de Dean-Stark. A temperatura externa foi ajustada em 115°C, e aproximadamente 120 mL de destilado foram extraídos. Então, acetonitrila (360 mL) foi adicionada. Aproximadamente 120 mL de destilado foram extraídos de novo e então esfriados para a temperatura ambiente. Na mistura de reação obtida, piridina (108 mL, 1,33 mols), piperidina (10 mL, 0,1 mol), e ácido malônico (104 g, 0,998 mol) foram adicionados nesta ordem, e a mistura foi então agitada em uma temperatura externa de 100°C durante 17 horas. Após o esfriamento para a temperatura ambiente, aproximadamente 430 mL do solvente foram separados por destilação sob pressão reduzida. O pH da mistura de reação foi ajustado para 1 pela adição de ácido clorídrico 6 M (200 mL), seguida por extrações com tolueno (250 mL x 2 e 120 mL x 1). Após as extrações em camadas aquosas com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 3 M (200 mL x 2 e 100 mL x 1), o pH dos extratos foi ajustado para 1 com ácido clorídrico concentrado (100 mL). Após as extrações com tolueno (200 ml x 2), a camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. No resíduo, tolueno (200 mL) foi adicionado, e a matéria insolúvel foi separada por filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 98,1 g de um produto bruto do composto do título como uma substância oleosa incolor. Como um resultado da análise quantitativa por HPLC, o rendimento foi 86% considerando-se as duas etapas a partir de (E)-but-1-enildiisobutilamina.
[0060] (1-d) 3-Etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-ona[Fórmula 16]
Figure img0016
Ácido (2E)-4-etil-hepta-2,6-dienoico (34,0 g, pureza: 90,7%) foi dissolvido em N,N-dimetilacetamida (100 mL) sob a atmosfera de nitrogênio. Na solução, anidrido acético (37,8 mL, 0,40 mol) e trietilamina (28 mL, 0,20 mol) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida e agitada a de 105 a 115°C durante 6,5 horas. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente, e água (200 mL) foi adicionada, seguida por quatro extrações com n-hexano (150 mL x 2 e 50 mL x 2). Todas as camadas orgânicas extraídas foram combinadas e então lavadas com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (50 mL) e água (50 mL) nesta ordem. A camada orgânica obtida foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi destilado sob pressão reduzida (93-102°C, aproximadamente 3.333 Pa) para obter o composto do título (22,06 g, substância oleosa incolor) (rendimento: 81%).
[0061] 1H NMR (400 MHz, CDCh) δ 1,07 (t, 3H, J=7,4 Hz), 2,14 (q,2H, J=7,4 Hz), 2,28-2,34 (m, 1H), 2,75-2,86 (m, 3H), 3,16-3,25 (m, 1H), 4,16-4,22 (m, 1H), 5,20-5,24 (m, 1H).
[0062] (Exemplo de Referência 1)Ácido [6-aminometil-3-etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-il]acético [Fórmula 17]
Figure img0017
(1-a) 4-Etil-3-hidroxi-hept-6-enoato de etilaHidreto de sódio (>63% em óleo, 2,09 g, 55 mmols) foi adicionado em uma solução de 3-oxo-hexanoato de etila (7,91 g, 50 mmols) em tetra-hidro-furano (50 mL) sob esfriamento com gelo, e a mistura foi agitada neste estado durante 10 minutos. Na solução de reação, n-butil-lítio (solução 1,58 M em hexano, 34,8 mL, 55 mmols) foi adicionado em gotas, e a mistura foi adicionalmente agitada durante 10 minutos sob esfriamento com gelo. Então, brometo de alila (4,7 mL, 55 mmols) foi adicionado, e a mistura foi agitada neste estado durante 1 hora e então adicionalmente agitada na temperatura ambiente durante 4 horas. Na solução de reação, ácido clorídrico 1 N e uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio foram adicionados, seguidos pela extração com n-pentano. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e seca com sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em etanol (80 mL). Na solução, boro-hidreto de sódio (1,51 g, 40 mmols) foi adicionado sob esfriamento com gelo, e a mistura foi agitada neste estado durante 2 horas. Ácido clorídrico 1 N (50 mL) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante 30 minutos. Então, solução salina saturada foi adicionada, seguida pela extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e então seca com sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel para obter o composto de interesse como uma substância oleosa amarela clara (3,64 g, 37%, mistura de diastereoisômeros).
[0063] 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ ppm: 0,91 (3H, t, J=7,5 Hz),1,28 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,43-1,55 (2H, m), 1,98-2,28 (2H, m), 2,45-2,48 (2H, m), 2,88-2,93 (1H, m), 4,07-4,10 (1H, m), 4,10-4,20 (2H, m), 5,01-5,09 (2H, m), 5,75-5,86 (1H, m).
[0064] (1-b) Ácido 4-Etil-3-hidroxi-hept-6-enoico
[0065] 4-Etil-3-hidroxi-hept-6-enoato de etila (3,64 g, 18,2 mmols) foi dissolvido em uma solução 2 N de hidróxido de potássio em metanol (120 mL), e a solução foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. Da solução de reação, o solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida. No resíduo, uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (200 mL) foi então adicionada, seguida pela extração com éter dietílico. A camada aquosa foi acidulada pela adição de ácido clorídrico concentrado sob esfriamento com gelo, seguida pela extração com éter dietílico de novo. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e seca com sulfato de magnésio anidro. Então, o solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida para obter o composto de interesse como uma substância oleosa amarela clara (3,14 g, <100%, mistura de diastereoisômeros).
[0066] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm: 0,91-0,96 (3H, m), 1,39- 1,52 (3H, m), 2,01-2,28 (2H, m), 2,52-2,55 (2H, m), 4,05-4,15 (2H, m), 5,035,10 (2H, m), 5,74-5,86 (1H, m).
[0067] (1-c) 3-Etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-ilidenoacetato de terc-butila
[0068] Ácido 4-etil-3-hidroxi-hept-6-enoico (3,13 g, 18,2 mmols) foi dissolvido em anidrido acético (15 mL). Na solução, acetato de potássio (4,27 g, 43,6 mmols) foi adicionado, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 100 minutos. A solução de reação foi aquecida para refluxar e agitada durante 3,5 horas para formar "3-etilbiciclo[3.2.0]hept-6-en-6-ona" na solução de reação. Na solução de reação, água gelada e tolueno foram então adicionados, e esta mistura foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi separada em camadas aquosa e orgânica pela adição de solução salina saturada (50 mL) e tolueno (20 mL). Então, a camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N e solução salina saturada nesta ordem, então seca com sulfato de magnésio, e filtrada. O filtrado foi adicionado na solução de reação preparada pela adição de hidreto de sódio (>65% em óleo, 761,9 mg, 20 mmols) em uma solução de dimetoxifosforilacetato de terc-butila (4,48 g, 20 mmols) em tetra-hidro- furano (50 mL) sob esfriamento com gelo, e a mistura foi adicionalmente agitada durante 1 hora. A solução de reação foi separada em camadas aquosa e orgânica pela adição de uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e solução salina saturada. A camada aquosa foi submetida à extração com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, então lavadas com solução salina saturada, e então secas com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel para obter o composto de interesse como uma substância oleosa amarela clara (1,32 g, 31%, mistura E/Z).
[0069] 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ ppm:
[0070] Isômero principal: 1,06 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,45 (9H, s), 2,07- 2,22 (3H, m), 2,59-2,70 (2H, m), 2,87-2,96 (1H, m), 3,30 (1H, ddt, J=8,6, 18,4, 2,7 Hz), 3,86-3,88 (1H, m), 5,22-5,23 (1H, m), 5,45-5,47 (1H, m).
[0071] Isômero secundário: 1,08 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,49 (9H, s), 2,07-2,21 (3H, m), 2,43-2,47 (1H, m), 2,59-2,70 (1H, m), 2,75-2,85 (1H, m), 2,87-2,96 (1H, m), 4,28-4,31 (1H, m), 5,35-5,38 (1H, m), 5,45-5,47 (1H, m).
[0072] (1-d) 3-Etil-6-(nitrometil)biciclo[3.2.0]hept-3-en-6-il]acetatode terc-butila
[0073] 3-Etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-ilidenoacetato de terc-butila (1,32g, 5,63 mmols) foi dissolvido em nitrometano (7 mL). Na solução, 1,8- diazabiciclo[5,4.0]undec-7-eno (1,2 mL, 7,3 mmols) foi adicionado, e a mistura foi aquecida com agitação a de 50 a 60°C durante 7 horas. A mistura foi permitida esfriar, e uma solução aquosa saturada de di-hidrogenofosfato de potássio foi então adicionada na mistura, seguida pela extração com acetato de etila. Então, a camada orgânica foi seca com sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel para obter o composto de interesse como uma substância oleosa incolor (1,39 g, 84%).
[0074] 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ ppm: 1,09 (3H, t, J=7,4 Hz),1,46 (9H, s), 1,52 (1H, dd, J=7,6, 13,2 Hz), 2,06 (1H,d, 16,6 Hz), 2,14 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,30 (1H, ddd, J=2,4, 7,6, 13,2 Hz), 2,47 (2H, s), 2,49 (1H, dd, J=7,6,16,6 Hz), 2,86 (1H, quint, J=7,6 Hz), 3,21-3,22 (1H, m), 4,75 (1H, d, J=11,7 Hz), 4,84 (1H, d, J=11,7 Hz), 5,27 (1H, s).
[0075] (1-e) Ácido [6-aminometil-3-etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-il]acético
[0076] 3-Etil-6-(nitrometil)biciclo[3.2.0]hept-3-en-6-il]acetato de terc-butila (1,09 g, 4,71 mmols) foi dissolvido em etanol (10 mL) e água (5 mL). Na solução, pó de ferro (1,32 g, 23,5 mmols) e cloreto de amônio (249,6 mg, 4,71 mmols) foram adicionados, e a mistura foi agitada durante 2 horas sob aquecimento para refluxar. A mistura foi permitida esfriar, então foi diluída com solução salina saturada, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, e acetato de etila, e filtrada através de Celite para remover matéria insolúvel. O filtrado foi separado em camadas orgânica e aquosa. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e então seca com sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi então separado por destilação sob pressão reduzida. No resíduo, uma solução 4 N de ácido clorídrico em acetato de etila (20 mL) foi adicionada, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 1 hora. Então, o solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso em diclorometano. Na suspensão, trietilamina foi adicionada em gotas, e o pó resultante foi colhido por filtração, então foi lavado com diclorometano, então foi seco para obter o composto de interesse como um pó branco (425,1 mg, 43%).
[0077] 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm: 1,10 (3H, t, J=7,4 Hz),1,48 (1H, dd, J=7,5, 12,5 Hz), 2,03-2,08 (2H, m), 2,14 (2H, q, J=7,4 Hz), 2,46 (1H, d, J=16,2 Hz), 2,46-2,53 (1H, m), 2,51 (1H, d, J=16,2 Hz), 2,85 (1H, quint, J=7,5 Hz), 3,09-3,10 (1H, m), 3,14 (1H, d, J=13,0 Hz), 3,18 (1H, d, J=13,0 Hz), 5,38 (1H, dd, J=1,7, 3,7 Hz).
[0078] (Etapa de realização de resolução óptica da mistura diastereoisomérica)
[0079] (Exemplo de Referência 2)
[0080] D-Mandelato de [(1R,5S,6S)-6-aminometil-3-etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-il]acetato de terc-butila
[0081] [Fórmula 18]
Figure img0018
[0082] Acetonitrila (4,7 L, 8,6 v/p) foi adicionada em [6-aminometil- 3-etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-il]acetato de terc-butila (627,0 g, puro: 543,6 g, 2,05 mols, mistura diastereoisomérica 85:15), e a mistura foi agitada a 40°C. Na solução de reação, ácido D-mandélico (116,3 g, 0,76 mmol, 0,37 eq.) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 40°C durante 1 hora e então permitida esfriar lentamente para 3°C. Após agitar a 3°C durante 1 hora, o cristal resultante foi colhido por filtração. Então, o cristal foi seco sob pressão reduzida sob a condição de 40°C para obter D-mandelato de [(1R,5S,6S)-6- aminometil-3-etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-il]acetato de terc-butila como um pó branco (251,2 g, rendimento: 29,4%, 97,6% ee, 99,6% de).
[0083] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,04 (3H, t, J=7,6 Hz),1,28-1,35 (1H, m), 1,39 (9H, s), 1,96-2,11 (4H, m), 2,28 (1H, d, J=15,6 Hz), 2,33 (1H, d, J=15,6 Hz), 2,36-2,40 (1H, m), 2,72 (1H, quint, J=7,6 Hz), 3,00 (1H, d, J=13,2 Hz), 3,03 (1H, d, J=13,2 Hz), 3,31 (1H, br s), 4,54 (1H, s), 5,21 -5,23 (1H, m), 7,13 -7,25 (3H, m), 7,35 -7,37 (2H, m).
[0084] [α]20D -104,4o (C=0,108, MeOH).
[0085] Análise calculada para C24H35NO5: C, 69,04; H, 8,45; N, 3,35; Encontrado C, 69,15; H, 8,46; N, 3,46.

Claims (8)

1. Método para produzir uma mistura de um compostorepresentado pela fórmula geral (I) e um composto representado pela fórmulageral (II):
Figure img0019
sendo que o substituinte é definido como segue: R1: um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-C6,o método é caracterizado pelo fato de compreender:(1) reagir um composto representado pela fórmula geral (III)com um haleto de alila para produzir um composto representado pela fórmula geral (IV):
Figure img0020
sendo que cada substituinte é definido como segue:R1: um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-C6, R2: um grupo alquila C1-C6, e X: um átomo de halogênio,(2) reagir o composto representado pela fórmula geral (IV) com ácido malônico na presença de uma base ou uma base e um catalisador para produzir um composto representado pela fórmula geral (V):
Figure img0021
sendo que o substituinte é definido como segue: R1: um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-C6, e(3) aquecer o composto representado pela fórmula geral (V) na presença de um anidrido de ácido ou uma amina terciária para produzir a mistura do composto representado pela fórmula geral (I) e o composto representado pela fórmula geral (II).
2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é um grupo metila ou um grupo etila.
3. Método de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R2 é um grupo isobutila.
4. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o haleto de alila usado em (1) é brometo de alila.
5. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a base usada em (2) é piridina.
6. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o catalisador usado em (2) é piperidina ou morfolina.
7. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o anidrido de ácido e a amina terciária usados em (3) são anidrido acético e trietilamina, respectivamente.
8. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de compreender adicionalmente a produção de um composto representado pela fórmula geral (VI) ou um seu sal:
Figure img0022
usando a mistura do composto representado pela fórmula geral (I) e do composto representado pela fórmula geral (II).
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