BR112015002737B1 - mistura de compostos, composto, e, métodos para produção de um composto e para separação de um composto - Google Patents

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Kazutoshi UKAI
Takafumi KITAWAKI
Takumi Nakajima
Yutaka Kitagawa
Yukito Furuya
Makoto Imai
Eiji Numagami
Masakazu Wakayama
Ayako Saito
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Abstract

MISTURAS DE COMPOSTOS, COMPOSTOS, E, MÉTODOS PARA PRODUÇÃO DE UM COMPOSTO E PARA SEPARAÇÃO DE UM COMPOSTO O propósito da presente invenção é o de prover um derivado de (Upsilon)-aminoácido bicíclico opticamente ativo de alta pureza. O meio para execução deste processo consiste em um método para a produção de um composto representando pela fíormula geral (VII) (VII) ou um sal do mesmo, por meio de uma mistura de composto representados pela fórmula geral (I) e pela fórmula geral (I') (I) (I') ou por meio do composto (I). Fórmulas (I) e (I') [nas fórmulas, R1 e R2 denotam, cada qual, um grupo alquila C1-6 ou os similares, e R3 denota um grupo ciano ou os similares].

Description

Campo Técnico
[0001] A presente invenção refere-se a um método para a produção de um composto bicíclico opticamente ativo. De acordo com a presente invenção, um composto bicíclico altamente puro pode ser produzido de um modo eficiente.
Técnica Anterior
[0002] Até o momento, os ligantes a2Ô são conhecidos como drogas terapêuticas para a dor neuropática. Tais ligantes a2Ô incluem, por exemplo, gabapentina e pregabalina. Os ligantes a2Ô, que incluem estes compostos, são úteis no tratamento de epilepsia e de dor neuropática, etc. (por exemplo, Literatura de Patente 1). Outros compostos são discutidos, por exemplo, nas Literaturas de Patente 2, 3 e 4.
[0003] O presente requerente também relatou previamente as Literaturas de Patente 5 e 6, que expõem os ligantes a2Ô e os métodos para a produção dos mesmos.
Lista de Citação Literatura de Patentes
[0004] Literatura de Patente 1: US 2006/154929
[0005] Literatura de Patente 2: US 2003/220397
[0006] Literatura de Patente 3: US 2004/152779
[0007] Literatura de Patente 4: US 2003/78300
[0008] Literatura de Patente 5: US 2010/249229
[0009] Literatura de Patente 6: US 2012/71685
Sumário da Invenção Problema Técnico
[00010] Um objeto da presente invenção é o de prover um método para a produção de um composto bicíclico opticamente ativo, e em particular um derivado de Y-aminoácido, ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, ou um intermediário para a síntese do composto ou o sal em uma alta pureza, em um modo estereoespecífico.
[00011] As Literaturas de Patente 5 e 6 relataram um método para a produção de um composto (1-6) tal como descrito no Esquema 1. [Fórmula 1]
Figure img0001
[00012] Os inventores do presente pedido conduziram, de um modo contínuo, estudos diligentes para desenvolver métodos eficientes por meio da focalização em um método para o estereocontrole de um carbono assimétrico e um método para a produção de um composto altamente puro (1-6) no método para a produção do composto (1-6).
[00013] Os métodos de produção prévios não são muito bons em termos de estereosseletividade do carbono quaternário para a produção do composto (1-3) a partir do composto (1-2) e causam uma contaminação desfavorável através de diastereômeros, os quais, de um modo desvantajoso, precisam ser separados em estágios subsequentes.
[00014] Em adição, a produção do composto (1-6) a partir do composto (1-5) requer o aquecimento, na presença de um ácido, para a desproteção do grupo de terc-butil éter. Neste processo, a isomerização posicional da ligação dupla prossegue como uma reação secundária. De um modo desvantajoso, o composto (1-6) é deste modo contaminado por uma quantidade relativamente grande dos isômeros posicionais resultantes. Um outro desafio aos métodos prévios é como obter um composto altamente puro (1-6).
[00015] De um modo específico, os problemas a serem solucionados pela presente invenção são como obter, com uma alta estereosseletividade, o carbono quaternário, que é formado durante a conversão do composto (1-2) para o composto (1-3), e como obter um composto altamente puro (1-6), através da supressão de substâncias relacionadas como subprodutos no processo de produção.
[00016] Os inventores do presente pedido conduziram, de um modo contínuo, estudos diligentes para solucionar estes problemas e consequentemente solucionaram os problemas, conduzindo a realização da presente invenção.
Solução para o Problema
[00017] A presente invenção será descrita abaixo. [1] Uma mistura de compostos representada pelas fórmulas gerais (I) e (I'): [Fórmula 2]
Figure img0002
em que R1 e R2são os mesmos ou diferentes e cada qual representa qualquer grupo selecionado a partir de um átomo de hidrogênio e de um grupo alquila C1-6 (preferivelmente, quando um de R1 e R2 for qualquer grupo selecionado a partir de um grupo alquila C1-6, a outra porção sendo um átomo de hidrogênio), ou R1 e R2estão ligados, um ao outro, de um modo a formar um grupo isopropilideno; e R3 representa um grupo ciano ou um grupo nitrometila. [2] Um composto tendo a configuração de apenas um dos compostos representados pelas fórmulas gerais (I) e (I'): [Fórmula 3]
Figure img0003
em que R1 e R2 são o mesmo ou diferentes e cada qual representa qualquer grupo selecionado a partir de um átomo de hidrogênio e um grupo alquila C1-6 (preferivelmente, quando um de R1 e R2é qualquer grupo selecionado a partir de um grupo alquila C1-6, a outra porção sendo um átomo de hidrogênio), ou R1 e R2estão ligados, um ao outro, de um modo a formar um grupo isopropilideno; e R3 representa um grupo ciano ou um grupo nitrometila. [3] Um método para a produção de um composto representado pela fórmula geral (Ia) (e/ou um enanciômero do mesmo), que compreende:
[00018] misturar um composto representado pela fórmula geral (II) (e/ ou um enanciômero do mesmo) com um sal de metal alcalino de cianeto de hidrogênio em um solvente, de um modo a produzir o composto representado pela fórmula geral (Ia) (e/ ou um enanciômero do mesmo): [Fórmula 4]
Figure img0004
em que R1 e R2são o mesmo ou diferentes e cada qual representa qualquer grupo selecionado a partir de um átomo de hidrogênio e de um grupo alquila C1-6 (de um modo preferido, quando um de R1 e R2 for qualquer grupo selecionado a partir de um grupo alquila C1-6, a outra porção sendo um átomo de hidrogênio), ou R1 e R2são ligados, um ao outro, de um modo a formar um grupo isopropilideno. [4] Um método para a produção de um composto, representado pela fórmula geral (Ib) (e/ou um enanciômero do mesmo),l que compreende:
[00019] misturar um composto representado pela fórmula geral (II) (e/ ou um enanciômero do mesmo) com nitrometano, na presença de uma base em um solvente, de um modo a produzir o composto representado pela fórmula geral (Ib) (e/ ou um enanciômero do mesmo): [Fórmula 5]
Figure img0005
em que R1 e R2são o mesmo ou diferentes e cada qual representa qualquer grupo selecionado a partir de um átomo de hidrogênio e de alquila C1-6 (preferivelmente, quando um de R1 e R2 qualquer grupo selecionado a partir de um grupo alquila C1-6, a outra porção sendo um átomo de hidrogênio), ou R1 e R2estão ligados um ao outro, de um modo a formar um grupo isopropilideno. [5] Um método para a produção de um composto representado pela fórmula geral (III) (e/ ou um enanciômero do mesmo) e um composto representado pela fórmula geral (IV) usando um ácido de Lewis, e então a produção do composto representado pelas fórmulas gerais (Ia) ou (Ib) (e/ou um enanciômero dos mesmos) através de um método de acordo com [3] e [4]. [Fórmula 6]
Figure img0006
em que R1 e R2são o mesmo ou diferentes e cada qual representa um grupo selecionado a partir de um átomo de hidrogênio e um grupo alquila C1-6 (de um modo preferido, quando um de R1 e R2é qualquer grupo selecionado a partir de um grupo alquila C1-6, a outra porção sendo um átomo de hidrogênio), ou R1 e R2estão ligados um ao outro, de um modo a formar um grupo isopropilideno. [6] Um método para a produção de um composto, representado pela fórmula geral (V) (e/ou um enanciômero do mesmo), que compreende tratar um composto representado ppela fórmula (I) (e/ou um enanciômero do mesmo) com uma base em um solvente: [Fórmula 7]
Figure img0007
em que R1 e R2são o mesmo ou diferentes e cada qual representa qualquer grupo selecionado a partir de um átomo de hidrogênio e um grupo alquila C1-6 (preferivelmente, quando um de R1 e R2é qualquer grupo selecionado a partir de um grupo alquila C1-6, a outra porção sendo um átomo de hidrogênio), e R3 representa um grupo ciano ou um grupo nitrometila. [7] Um método para a separação de um composto representado pela fórmula geral (V) e um composto representado pela fórmula geral (V'), que compreende permitir com que uma mistura do composto representado pela fórmula (V) e do composto representado pela fórmula geral (V') possa formar um sal com uma amina orgânica opticamente ativa: [Fórmula 8]
Figure img0008
em que R3 representa um grupo ciano ou um grupo nitrometila. [8] Um método para a produção de um composto, representado pela fórmula geral (VI), que compreende permitir com que um composto representado pela fórmula geral (V) possa formar um sal com uma amina orgânica, na presença de um solvente; [Fórmula 9]
Figure img0009
em que R3 representa um grupo ciano ou um grupo nitrometila. [9] O método para a produção de um composto, representado pela fórmula geral (VI) de acordo com [8], em que R3é um grupo nitrometila, a amina orgânica usada sendo uma amina orgânica opticamente ativa, e uma mistura racêmica do composto representado pela fórmula geral (V) é opticamente resolvida. [10] Um método para a produção de um composto representado pela fórmula (VII) a partir de um composto representado pelas fórmulas gerais (V) ou (VI), que compreende: (1) reduzir o composto representado pela fórmula geral (V), na presença de um catalisador metálico em um solvente, sob uma atmosfera de hidrogênio, ou (2) submeter uma solução do composto, representado pela fórmula geral (V), obtido através da dissociação de sal do composto representado pela fórmula geral (VI), à reação de redução, na presença de um catalisador metálico, sob uma atmosfera de hidrogênio, para produzir o composto representado pela fórmula (VII): [Fórmula 10]
Figure img0010
em que R3 representa um grupo ciano ou um grupo nitrometila. [11] O método para a produção de um composto , representado pela fórmula (VII) de acordo com [10], em que o catalisador metálico é um catalisador de níquel esponja ou um catalisador de cobalto esponja. [12] O método para produzir um composto, representado pela fórmula (VII) de acordo com [11], em que R3é um grupo ciano. [13] O método para a produção de um composto, representado pela fórmula (VII) de acordo com [11] ou [12], em que o solvente é água, e em que a reação de redução é executada, sob condições básicas, através da adição de um hidróxido de um metal alcalino. [14] Um método para a produção de um composto, representado pela fórmula geral (VIII), que compreende permitir com que um composto, representado pela fórmula (VII), seja produzido através de um método de acordo com qualquer um de [10] a [13] de um modo a formar um sal com um ácido orgânico, na presença de um solvente: [Fórmula 11]
Figure img0011
[15] O método para produzir um composto, representado pela fórmula geral (VIII) de acordo com [14], em que o ácido orgânico é o ácido benzeno sulfônico. [16] Um composto representado pela fórmula (IX), em que as quantidades de impurezas contaminantes são tais como se seguem: conteúdo de um diastereômero representado pela fórmula (X): inferior a 0,1%; conteúdo de um enanciômero representado pela fórmula (XI): inferior a 1,0%, e conteúdo total de isômeros posicionais da ligação dupla representada pelas fórmulas (XII) e (XIII): inferior a 0,5%, em que, cada conteúdo é calculado a partir da normalização da área com relação à forma livre (VII) na fórmula (IX) em um teste através de cromatografia líquida de alto desempenho: [Fórmula 12]
Figure img0012
[Fórmula 13]
Figure img0013
Efeitos Vantajosos da Invenção
[00020] A presente invenção é útil, devido ao fato de que a presente invenção provê um método para a produção de um composto bicíclico opticamente ativo, de um modo particular um derivado do Y-aminoácido bicíclico, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um intermediário para a síntese do composto ou do sal em uma alta pureza, em um modo estereoespecífico.
Descrição das Modalidades
[00021] O grupo alquila C1-C6 refere-se a um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos dos mesmos incluem um grupo metila, um grupo etila, um grupo propila, um grupo isopropila, um grupo butila, um grupo isobutila, um grupo sec-butila, um grupo t-butila, um grupo pentila, e um grupo hexila. O grupo alquila C1-C6 é, de um modo preferido, um grupo metila, um grupo etila, um grupo propila, ou um grupo t- butila.
[00022] A seguir, cada estágio de produção de acordo com a presente invenção será ainda descrito.
[00023] As abreviações principais, usadas na descrição do presente pedido, são tais como relacionadas abaixo. CPME: ciclopentil metil éter THF: tetraidrofurano Me-THF: 2-metil tetraidrofurano DME: 1,2-dimetoxietano DCM: cloreto de metileno AlCl3: cloreto de alumínio TiCl4: tetracloreto de titânio Ti(Oi-Pr)4: tetraisopropóxido de titânio DMAc: N,N-dimetil acetamida DMF: N,N-dimetil formamida CH3CN: acetonitrilA MeOH: metanol EtOH: etanol DBU: 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno DBN: 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno DMSO: sulfóxido de dimetila MTBE: metil terc-butil éter BsOH: ácido benzeno sulfônico EPE: acetato de etil (dietoxifosforila) CyNH2: cicloexilamina BnNH2: benzil amina t-BuNH2: t-butil amina PTLC: cromatografia de camada delgada preparativa
[Estágio A]
[00024] Este estágio envolve a produção de um composto representado pela fórmula geral (II) (e/ou um enanciômero do mesmo) a partir de um composto representado pela fórmula geral (III) (e/ou um enanciômero do mesmo) e um composto representado pela fórmula geral (IV), por meio do uso de um ácido de Lewis. [Fórmula 14]
Figure img0014
em que R1 e R2são como acima definidos.
[00025] O solvente usado neste estágio inclui: éteres, tais que CPME, THF, Me-THF, e DME; hidrocarbonetos halogenados, tais que o DCM; e hidrocarbonetos aromáticos, tais que o tolueno. Os solventes éter, tais que CPME, THF, Me-THF e DME são os preferidos. CPME ou Me-THF são os mais preferidos.
[00026] O ácido de Lewis, usado neste estágio, é, de um modo preferido, um ácido de Lewis contendo titânio ou alumínio como o metal central, e de um modo ainda mais preferido TiCl4, tricloreto de isopropoxititanio ou ainda uma mistura de TiCl4 e Ti(Oi-Pr)4 (aproximadamente a 3:1), ou AlCl3, ou os similares, e de um modo ainda mais particularmente preferido tricloreto de isopropoxititânio ou uma mistura de TiCl4 e Ti(Oi-Pr)4 (aproximadamente a 3:1).
[00027] Embora este estágio não requeira necessariamente aditivos, outros que aqueles acima descritos, um composto amina pode ser adicionado ao sistema de reação. O composto amina é, de um modo preferido, piridina ou os similares.
[00028] Este estágio é executado em uma temperatura de reação usualmente de 50°C ou ainda mais baixa, e de um modo preferido em uma faixa de 0 a 40°C.
[00029] O período de tempo de reação deste estágio não está particularmente limitado, desde que os materiais de partida sejam quase completamente consumidos dentro do período de tempo da reação. O período de tempo da reação é, de um modo usual, da ordem de 2 horas a 6 horas.
[Estágio B-1]
[00030] Este estágio provê ainda um método para a produção de um composto, representado pela fórmula geral (Ia) (e/ ou um enanciômero do mesmo), que compreende misturar um composto, representado pela fórmula geral (II) (e/ ou um enanciômero do mesmo) com um sal de metal alcalino de cianeto de hidrogênio em um solvente, de um modo a que seja então produzido o composto representado pela fórmula geral (Ia) (e/ ou um enanciômero do mesmo).
[00031] Uma característica deste estágio é a de que um diastereômero substancialmente único pode ser produzido em virtude da adição de um grupo ciano com uma seletividade muito alta. [Fórmula 15]
Figure img0015
em que R1 e R2são tais como acima definidos.
[00032] O sal de metal alcalino do cianeto de hidrogênio, usado neste estágio, é o cianeto de sódio ou o cianeto de potássio.
[00033] O solvente neste estágio é, de um modo preferido, um solvente álcool C1-C4 ou um solvente contendo nitrogênio (por exemplo, DMAc e CH3CN), e de um modo ainda mais preferido MeOH ou EtOH. De um modo alternativo, um tal solvente pode ser ainda misturado com um solvente éter, tal que Me-THF ou CPME.
[00034] A temperatura da reação deste estágio é, de um modo preferido, da ordem de 0 a 50°C, e de um modo ainda mais preferido da ordem de 20 a 40°C.
[00035] O período de tempo de reação deste estágio não está particularmente limitado, desde que os materiais de partida sejam quase completamente consumidos dentro do período de tempo da reação. O período de tempo da reação é, de um modo usual, da ordem de 2 a 8 horas.
[Estágio B-2]
[00036] Este estágio provê um método para a produção de um composto, representado pela fórmula geral (Ib) (e/ ou um enanciômero do mesmo), que compreende misturar um composto representado pela fórmula geral (II) (e/ou um enanciômero do mesmo) com nitrometano, na presença de uma base, em um solvente, de um modo a que seja então produzido o composto representado pela fórmula geral (Ib) (e/ou um enanciômero do mesmo).
[00037] Uma característica deste estágio é a de que um diastereômero substancialmente único pode ser produzido, em virtude da adição de um grupo nitrometila com estereosseletividade muito alta. [Fórmula 16]
Figure img0016
em que R1 e R2são tais como definidos acima.
[00038] A base usada neste estágio pode ser qualquer uma das bases orgânicas e inorgânicas e é, de um modo preferido, DBU, DBN, fluoreto de tetra-n-butil amônio, ou os similares, e de um modo muito particularmente preferido DBU.
[00039] O solvente usado neste estágio é, de um modo preferido, um solvente de hidrocarboneto aromático (por exemplo, o tolueno), um solvente de hidrocarboneto halogenado (por exemplo, DCM), um solvente contendo nitrogênio (por exemplo, DMAc e CH3CN), um solvente éster (por exemplo, acetato de etila), um solvente éter (por exemplo, THF), DMSO, ou os similares, e de um modo particularmente preferido tolueno ou THF.
[00040] A temperatura da reação deste estágio é da ordem de 0 a 60°C, e de um modo ainda mais preferido da ordem de 20 a 40°C.
[00041] O período de tempo da reação deste estágio não está particularmente limitado, desde que os materiais de partida sejam quase completamente consumidos dentro do período de tempo de reação. O período de tempo de reação é da ordem de 2 a 16 horas.
[Estágio C]
[00042] Este estágio provê um método para a produção de um composto, representado pela fórmula geral (V) (e/ ou um enanciômero do mesmo), que compreende (1) aquecer um composto representado pela fórmula geral (I) (e/ ou um enanciômero do mesmo), na presença de uma base, em um solvente, de um modo a que seja então produzido um composto representado pela fórmula geral (IV) (e/ou um enanciômero do mesmo) (estágio de descarboxilação),e subsequentemente (2) hidrolisar o composto representado pela fórmula geral (IV) (e/ou um enanciômero do mesmo), de um modo a que seja produzido o composto representado pela fórmula geral (V) (estágio de hidrólise).
[00043] O composto, representado pela fórmula geral (IV) (e/ ou um enanciômero do mesmo) pode ser isolado. De um modo típico, o estágio de descarboxilação e o estágio de hidrólise podem ser continuamente executados, sem o isolamento do composto representado pela fórmula geral (IV) (e/ ou um enanciômero do mesmo), de um modo a produzir o composto representado pela fórmula geral (V) (e/ou um enanciômero do mesmo). [Fórmula 17]
Figure img0017
em que R1, R2, e R3são tais como acima definidos.
(1) Estágio de Descarboxilação
[00044] A reação neste estágio é executada, de um modo preferido, através da dissolução de um composto, representado pela fórmula geral (I) (e/ou um enanciômero do mesmo) em um solvente e mediante a adição gradual de uma solução contendo uma base, sob aquecimento. A base usada neste estágio é, de um modo preferido, hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, terc-butóxido de sódio, metóxido de potássio, etóxido de potássio, terc-butóxido de potássio, ou os similares, e de um modo ainda mais preferido hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, e de um modo ainda mais particularmente preferido hidróxido de potássio.
[00045] O solvente neste estágio é, de um modo preferido, um solvente álcool C1-C4, de um modo ainda mais preferido MeOH, EtOH, ou n- propanol, e de um modo ainda mais particularmente preferido EtOH. Alternativamente, um solvente álcool pode ser suplementado com uma pequena quantidade de água para a reação.
[00046] A temperatura da reação deste estágio é da ordem de 60 a 100°C, e de um modo preferido da ordem de 70 a 80°C.
[00047] O período de tempo de reação deste estágio não está particularmente limitado, desde que os materiais de partida sejam quase completamente consumidos dentro do período de tempo da reação. O período de tempo da reação é, de um modo usual, da ordem de 2 a 20 horas, e de um modo preferido da ordem de 4 a 10 horas.
(2) Estágio de Hidrólise
[00048] Este estágio é executado através da dissolução do composto, representado pela fórmula geral (IV) (e/ou um enanciômero do mesmo) em um solvente e hidrólise do sítio do éster, na presença de uma base e de água. De um modo típico, este estágio é executado , de um modo sequencial, a partir do estágio de descarboxilação, usando uma solução contendo o composto representado pela fórmula geral (IV) (e/ ou um enanciômero do mesmo), obtido através do estágio de descarboxilação.
[00049] A base usada neste estágio é, de um modo preferido, um hidróxido de um metal alcalino, tal que um hidróxido de lítio, um hidróxido de sódio, ou um hidróxido de potássio.[87] Exemplos preferidos do solvente neste estágio incluem: alcoois C1-C4; éteres, tais que THF, DME, e 1,4- dioxano; solventes contendo nitrogênio, tais que CH3CN, DMF, e DMAc; e DMSO. O solvente é, de um modo ainda mais preferido, MeOH, EtOH, ou n- propanol, e de um modo ainda mais particularmente preferido EtOH.
[00050] A temperatura da reação deste estágio é da ordem de 0 a 60°C, e de um modo ainda mais preferido da ordem de 20 a 40°C.
[00051] O período de tempo de reação deste estágio não está particularmente limitado, desde que os materiais de partida sejam quase completamente consumidos dentro do período de tempo de reação. O período de tempo de reação é da ordem de 1 a 10 horas, e de um modo preferido da ordem de 1 a 5 horas.
[Estágio D-1]
[00052] Este estágio provê um método para a produção de um composto representado pela fórmula geral (VI) (e/ou um enanciômero do mesmo), que compreende permitir com que um composto, representado pela fórmula geral (V) (e/ ou um enanciômero do mesmo) possa então formar um sal com uma amina orgânica, na presença de um solvente. O composto representado pela fórmula geral (VI) (e/ou um enanciôemro do mesmo) pode ser obtido sob a forma de cristais, para deste modo remover, de um modo eficiente, os subprodutos como um filtrado e obter um produto altamente puro. [Fórmula 18]
Figure img0018
em que R3é como acima definido.
[00053] Exemplos do solvente usado neste estágio incluem: éteres, tais que MTBE, CPME, e THF; hidrocarbonetos aromáticos, tais que o tolueno; ésteres, tais que acetato de etila; alcoois, tais que EtOH e álcool di- isopropílico; nitrilas, tais que CH3CN; cetonas, tais que acetona; e os solventes mistos destes solventes com a água. O solvente é, de um modo preferido, tolueno, acetato de etila, CH3CN, ou MTBE, e ainda mais preferivelmente tolueno ou MTBE.
[00054] Quando o substituinte representado por R3é um grupo ciano, a amina orgânica, usada neste estágio é, de um modo preferido, benzil amina, cicloexil amina, dicicloexil amina, (R)-1-feniletilamina, terc-butil amina, ou os similares, e de um modo ainda mais preferido cicloexil amina, benzil amina, ou terc-butil amina. Quando o substituinte representado por R3é um grupo nitrometila, a amina orgânica é benzil amina ou (R)-1-feniletil amina.
[00055] A amina orgânica é usada em aproximadamente de 0,9 a 1,5 equivalentes, com relação ao composto representado pela fórmula geral (V) (e/ou um enanciômero do mesmo).
[00056] A temperatura de reação deste estágio é da ordem de, por exemplo, 0 a 50°C, e de um modo preferido da ordem de 0 a 30°C (mais preferivelmente de 0 a 5°C) para a cura dos cristais. Então, o composto representado pela fórmula geral (VI) é obtido através de filtração.
[00057] O período de tempo requerido para a formação do sal neste estágio não está particularmente limitado e é, de um modo usual, da ordem de 2 a 24 horas.
[Estágio D-2]
[00058] Este estágio provê um método para a produção de um composto representado pela fórmula geral (VIa), que compreende permitir com que um composto representado pela fórmula (Va) (e/ou um enanciômero do mesmo) possa formar um sal com uma amina orgânica opticamente ativa para, deste modo, executar uma resolução óptica. [Fórmula 19]
Figure img0019
[00059] Exemplos do solvente usado neste estágio incluem: éteres, tais que MTBE, CPME, e THF; hidrocarbonetos aromáticos, tais que o tolueno; ésteres, tais que o acetato de etila; alcoois, tais que EtOH e álcool di- isopropílico; nitrilas, tais que CH3CN; cetonas, tais que acetona; e solventes mistos destes solventes com água. O solvente é, de um modo preferido, tolueno, acetato de etila, e solventes mistos destes solventes com água. O solvente é, de um modo preferido, tolueno, acetato de etila, CH3CN, ou MTBE, e de um modo ainda mais preferido tolueno ou MTBE.
[00060] A amina opticamente ativa, usada neste estágio, é preferivelmente (1R,2R)-trans-1-amino-2-indanol, (S)-2-fenilglicinol, (R)-1- (p-toluil)etilamina, (1R,2S)-2-amino-1,2-difeniletanol, (S)-1-(2- naftil)etilamina, (R)-1-(4-bromofenil)etilamina, (1S,2R)-(+)-1-amino-2- indanol, L-fenilalaninol, oou os similares, e de um modo ainda mais preferido (1R,2R)-trans-1-amino-2-indanol ou (S)-2-fenilglicinol.
[00061] A amina opticamente ativa é usada em de 0,5 a 1,1 equivalentes com relação ao composto representado pela fórmula geral (Va) (e/ou um enanciômero do mesmo).
[00062] A temperatura da reação deste estágio é da ordem de, por exemplo, 0 a 50°C, e de um modo preferido da ordem de 10 a 30°C para a cura dos cristais. Então o composto representado pela fórmula (VIa) é obtido através de filtração.
[00063] O período de tempo requerido para a formação do sal neste estágio não está particularmente limitado e é, de um modo usual, da ordem de 4 a 48 horas.
[00064] Este estágio emprega qualquer um dos métodos que se seguem: (1) um método para possibilitar que a amina opticamente ativa acima mencionada possa atuar sobre o composto representado pela fórmula (Va) (e/ ou um enanciômero do mesmo) de um modo a obter diretamente um composto representado pela fórmula (Via) tendo a configuração desejada; e (2) um método para primeiramente possibilitar com que uma amina opticamente ativa, tal que a quinina, (1S,2S)-trans-1-amino-2-indanol, ou (R)-2-fenilglicinol possa atuar sobre o composto representado pela fórmula (Va) (e/ ou um enanciômero do mesmo) de um modo a depositar temporariamente enanciômeros tendo uma configuração desnecessária, filtração dos depósitos, e subsequentemente permitir com que uma amina opticamente ativa, tal que (1R,2R)-trans-1-amino-2-indanol ou (S)-2- fenilglicinol, possa atuar sobre um composto obtido a partir do filtrado, de um modo a depositar e a obter um sal de um composto representado pela fórmula (VIa) tendo a configuração desejada.
[00065] O composto representado pela fórmula geral (Va) usada no estágio D-1 ou no estágio D-2 pode ser produzido de acordo com os estágios A-C ou pode ser ainda produzido através de outros métodos conhecidos na arte, tal como mostrado na Literatura de Patente 5 (esquema fornecido abaixo). [Fórmula 20]
Figure img0020
[00066] Um método de produção específico, baseado neste método, será descrito posteriormente nos Exemplos de Referência.
[Estágio E]
[00067] Este estágio provê um método para a produção de um composto representado pela fórmula (VII) (e/ou um enanciômero do mesmo) a partir de um composto representado pelas fórmulas gerais (V) ou (VI) (e/ou um enanciômero do mesmo), que compreende a redução do composto representado pela fórmula geral (V) (e/ou um enanciômero do mesmo), na presença de um catalisador metálico, em um solvente, sob atmosfera de hidrogênio, ou submetendo uma solução do composto representado pela fórmula geral (V) (e/ou um enanciômero do mesmo) obtido através da dissociação do sal do composto representado pela fórmula geral (VI) (e/ou um enanciômero do mesmo) à reação de redução, na presença de um catalisador metálico, sob uma atmosfera de hidrogênio, de um modo a que seja então produzido o composto representado pela fórmula (VII). [Fórmula 21]
Figure img0021
(1) Estágio de dissociação do sal
[00068] O composto representado pela fórmula geral (VI) (e/ ou um enanciômero do mesmo) é suspenso em um solvente orgânico. A suspensão é então lavada com uma solução aquosa, suplementada com um ácido. Uma camada orgânica pode ser então separada, de um modo a que seja obtida uma solução contendo um composto representado pela fórmula geral (V) (e/ ou um enanciômero do mesmo).
[00069] Exemplos do solvente usado neste estágio incluem: hidrocarbonetos aromáticos, tais que o tolueno; éteres, tais que o MTBE; e ésteres, tais que o acetato de etila. O solvente é, de um modo preferido, tolueno ou MTBE.
[00070] O ácido usado neste estágio não está particularmente limitado, e ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido malônico, ou os similares podem ser também usados.
(2) Estágio da reação de redução
[00071] Este estágio envolve a redução do composto representado pela fórmula geral (V) (e/ou um enanciômero do mesmo) na presença de um catalisador metálico, em um solvente, sob uma atmosfera de hidrogênio, de um modo a converter o grupo ciano (ou o grupo nitro) a um grupo amino, deste modo produzindo um composto representado pela fórmula (VIII). Esta reação é executada, de um modo usual, sob condições básicas ou neutras.
[00072] O solvente usado neste estágio inclui: hidrocarbonetos aromáticos, tais que o tolueno; éteres, tais que o MTBE e o THF; alcoois C1C4; e a água. O solvente é, de um modo preferido, tolueno, MTBE, ou água, e de um modo particularmente preferido a água.
[00073] O catalisador metálico, usado neste estágio, é níquel esponja, cobalto esponja, ou paládio-carbono, ou ainda, de um modo preferido, níquel esponja (por exemplo, PL-9T, NDT-65, NDT-90, NDHT-90M, NDHT-M3, etc. manufaturado por Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd., ou R-100, R-200, R-205, R-211, R-2311, etc. manufaturado por Nikko Rica Corp.) ou cobalto esponja (por exemplo, ODHT-60, OFT-55, etc. manufaturado por Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd., R-400, R-400K, R-401, R-455, etc. manufaturado por Nikko Rica Corp., ou A-8B46, etc. manufaturado por Johnson Matthey).
[00074] Quando este estágio é executado com água como um solvente, uma base é adicionada, de um modo usual, ao sistema de reação. A base usada é, de um modo preferido, uma base inorgânica, e de um modo ainda mais particularmente preferido, um hidróxido ou um metal alcalino, tal que o hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, ou hidróxido de potássio.
[00075] O rendimento deste estágio pode ser ainda aperfeiçoado por meio da adição de água de amônia, embora a adição de água de amônia não seja necessariamente requerida.
[00076] Neste estágio, a adição de dimetil polissiloxano pode ainda evitar com que a solução da reação produza espuma, embora a adição de dimetil polissiloxano não seja necessariamente requerida.
[00077] A temperatura da reação deste estágio é da ordem de 20 a 60°C, e de um modo preferido da ordem de 30 a 50°C.
[00078] O período de tempo de reação deste estágio não está particularmente limitado, desde que os materiais de partida sejam quase completamente consumidos dentro do período de tempo de reação. O período de tempo de reação é, de um modo usual, da ordem de 2 a 12 horas.
[00079] Neste estágio, o catalisador é filtrado após a realização da reação. O composto representado pela fórmula (VII) é cristalizado por meio da adição de um ácido ao filtrado. Os depósitos podem ser filtrados e lavados, de um modo a que seja então obtido um produto altamente puro.
[Estágio F]
[00080] Este estágio provê um método para a produção de um composto representado pela fórmula (VIII) (e/ou um enanciômero do mesmo), que compreende um composto representado pela fórmula (VII) (e/ou um enanciômero do mesmo), de um modo a que seja então formado um sal com um ácido orgânico, na presença de um solvente. [Fórmula 22]
Figure img0022
[00081] O solvente, usado neste estágio, é um solvente único ou misto, tal que a água, anisol, acetona aquosa, CH3CN aquoso, MTBE-água-acetona, anisol-ácido acético, anisol-acetona, anisol-ácido acético-acetona, ou acetona- água-CH3CN, de um modo preferido água ou anisol.
[00082] O ácido orgânico, usado neste estágio, é um ácido orgânico farmacologicamente aceitável, e de um modo preferido um ácido benzeno sulfônico.
[00083] O ácido orgânico é usado, de um modo preferido, neste estágio em aproximadamente de 1,00 a 1,10 equivalentes, com relação ao composto representado pela fórmula (VII) (e/ou um enanciômero do mesmo).
[00084] De um modo típico, este estágio é executado em uma faixa de temperatura de aproximadamente -15 a 50°C. De um modo preferido, os cristais são curados em uma temperatura da ordem de -10 a 30°C, então filtrados, e então lavados, de um modo a que seja então obtido um composto representado pela fórmula (VIII) (e/ou um enanciômero do mesmo).
[00085] O período de tempo requerido para a formação do sal neste estágio não está particularmente limitado e é, de um modo usual, da ordem de 1 a 24 horas.
[00086] Na presente invenção, o composto representado pela fórmula (IX) (e/ou um enanciômero do mesmo), produzido através dos estágios A a F, pode ser ainda produzido como um composto com uma pureza muito alta. O composto representado pela fórmula (IX), que pode ser obtido de acordo com a presente invenção, possui, de um modo usual, a qualidade que se segue: conteúdo de um diastereômero representado pela fórmula (X): menos do que 0,1%; conteúdo de um enanciômero representado pela fórmula (XIU): menos do que 1,0%, e conteúdo total dos isômeros posicionais da ligação dupla representada pelas fórmulas (XII) e XIII): menos do que 0,5%, em que cada conteúdo é calculado a partir da normalização da área com relação à forma livre (VII) na fórmula (IX)em um teste de cromatografia líquida de alto desempenho. [Fórmula 23]
Figure img0023
[Formula 24]
Figure img0024
Exemplos
[00087] A seguir, a presente invenção será ainda descrita, de um modo detalhado, com referência aos Exemplos. No entanto, a presente invenção não tem a intenção de estar limitada, em qualquer modo, por estes exemplos.
[00088] Tetrametil silano foi usado como um padrão interno para os espectros de ressonância magnética nuclear (RMN). As abreviações, que indicam a multiplicidade, são tais como se segue: s = singleto, d = dubleto, t = tripleto, q = quarteto, m = multípleto, e brs = singleto amplo.
[00089] "R" e "S", no nome de cada composto, representam a configuração absoluta de um carbono assimétrico. Além disso, "RS" e "SR" representam racematos baseados no carbono assimétrico. ou exemplo, "(1RS,5SR)-" representa a configuração relativa na posição 1 e na posição 5, indicando apenas um dos diastereômeros e mostra que o diastereômero é um racemato.
[00090] "E" e "Z", no nome de cada composto, representam as configurações de isômeros posicionais nas estruturas dos compostos tendo isomerização posicional. Além disso, "EZ" e "ZE" representam misturas de isômeros posicionais. A nomenclatura segue as indicações típicas neste campo.
[00091] Abreviações, tais que Me, Et, e t-Bu são usadas, de um modo usual, neste campo e representam um grupo metila, um grupo etila, e um grupo t-butila, respectivamente. (Exemplo 1) Ácido (2EZ)-3-Etóxi-2-[(1R,5S)-3-etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-ilideno]-3- oxopropanoico [Fórmula 25]
Figure img0025
[00092] A uma solução do monoetil éster do ácido malônico (2,9 g, 22,0 mmol) em THF (20 ml), AlCl3 (3,9 g, 29,4 mmol) foi adicionado a - 10°C, e então (1R,5S)-3-etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-ona (2,0 g, 14,7 mmol) foi adicionado, e a mistura foi então agitada, a -10°C, durante um período de 25 horas. Sob resfriamento com gelo, água (10 ml) e CPME (10 ml) foram então adicionados a este, e a mistura foi então agitada. Então, uma camada orgânica 1 e uma camada aquosa 1 foram separadas, a partir dos mesmos, a 25°C.
[00093] A camada aquosa 1 foi então submetida à extração com CPME (20 ml), de um modo a que fosse então separada uma camada orgânica 2, que foi então combinada com a camada orgânica 1, de um modo a que fosse então preparada uma camada orgânica. A camada orgânica combinada foi então lavada com ácido clorídrico 1 N (6 ml) e então concentrada, sob pressão reduzida, em uma temperatura externa de 40°C, de um modo a que o composto do título (4,8 g) fosse então obtido como um produto bruto. RMN 1H (CDCl3)(400 MHz): ô = 1,07 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,35 (1,5H, t, 7,2 Hz), 1,41 (1,5H, t, 7,2 Hz), 2,08-2,16 (2H, m), 2,23-2,31 (1H, m), 2,67-2,75 (1H, m), 2,83-3,05 (2H, m), 3,40-3,48 (0,5H, m), 3,57-3,64 (0,5H, m), 4,27-4,41 (3H, m), 5,29 (0,5H, s), 5,50 (0,5H, s) (Exemplo 2) [(1RS,5SR)-3-etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-ilideno]propanedioato de dimetila (racemato) [Fórmula 26]
Figure img0026
[00094] A THF (3,2 mL), TiCl4 (0,175 mL, 1,60 mmol) foi então adicionado a 0°C, e a mistura foi então agitada durante um período de 20 minutos. Subsequentemente, (1RS,5SR)-3-etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-ona (112 mg, 0,819 mmol) e malonato de dimetila (113 pL, 0,989 mmol) foram adicionados a este, e a mistura foi então agitada, durante um período de 50 minutos, seguido pela adição de piridina (265 pL, 3,28 mmol). A mistura foi então agitada a 0°C durante um período de 1 hora, e então aquecida à temperatura ambiente, e agitada durante a noite. A reação foi terminada através da adição de água (6 ml), seguida pela extração com tolueno (6 ml), três vezes.
[00095] A camada de tolueno foi então lavada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio (6 ml) e com uma solução salina saturada (6 ml). O solvente foi então destilado, e o resíduo foi então purificado através de PTLC (hexano: acetato de etila = 5:1), de um modo a que fosse então obtido o composto do título como um óleo incolor (135 mg, 65%). RMN 1H (CDCI3) (400 MHz): 5 = 1,05 (3H, d, J = 7,6 Hz), 2,09 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,21 (1H, dd, J = 16,8, 3,2 Hz), 2,60-2,76 (2H, m), 2,91 (1H, quint, J = 7,2 Hz), 3,30 (1H, ddd, J = 19,1, 8,4, 3,6 Hz), 3,73 (3H, s), 3,78 (3H, s), 4,29 (1H, m), 5,34 (1H, s). RMN 13C (CDCl3) (100 MHz): 5 = 12,2, 24,2, 32,6, 39,8, 42,7, 51,6, 51,7, 117,5, 120,9, 148,9, 164,6, 164,9, 177,6. (Exemplo 3) [(1R,5S)-3-etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-ilideno]propanodioato de dimetila [Fórmula 27]
Figure img0027
[00096] A THF (300 mL), TiCl4 (16,0 mL, 146 mmol) foi adicionado a 0°C, e a mistura foi então agitada durante um período de 20 minutos. Subsequentemente, (1R,5S)-3-etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-ona (10,04 g, 73,7 mmol) e malonato de dimetila (11,64 g, 88,1 mmol) foram adicionados a esta, e a mistura foi então agitada durante um período de 2 horas, seguido pela adição de piridina (23,4 g, 296 mmol). A mistura foi então agitada a 0°C durante um período de 1,5 horas, e então aquecida à temperatura ambiente, e então agitada durante a noite. A reação foi terminada por meio da adição de água (100 ml), seguida pela extração com tolueno (100 ml) , duas vezes. A camada de tolueno foi então lavada com uma solução salina saturada (100 ml) e concentrada, sob pressão reduzida, de um modo a que fosse então obtido um produto bruto do composto do título como um óleo castanho avermelhado (22, 89 g). (Exemplo 4) [(1R,5S)-3-etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-ilideno]propanodioato de dietila [Fórmula 28]
Figure img0028
[00097] A THF (450 mL), TiCl4 (24 mL, 221 mmol) foi adicionado a 0°C, e a mistura foi então agitada durante um período de 2 minutos. Subsequentemente, (1R,5S)-3-etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-ona (15,02 g, 110 mmol) e malonato de dietila (19,43 g, 121 mmol) foram então adicionados a estes, e a mistura foi então agitada durante um período de 2 horas, seguido pela adição de piridina (35,0 g, 442 mmol). A mistura foi então agitada a 0°C durante um período de 2 horas, e então aquecida à temperatura ambiente, e agitada durante a noite. A reação foi então terminada através da adição de água (150 ml), seguido pela extração com tolueno (150 ml), duas vezes. A camada de tolueno foi então lavada com uma solução salina saturada (90 ml) e concentrada, sob pressão reduzida, de um modo a que fosse então obtido um produto bruto do composto do título como um óleo castanho avermelhado (43,87 g). RMN 1H (CDCI3) (400 MHz): ô = 1,06 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,24-1,35 (6H, m), 2,10 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,16-2,26 (1H, m), 2,60-2,76 (2H, m), 2,91 (1H, quint, J = 7,2 Hz), 3,31 (1H, ddd, J = 18,8, 8,4, 3,6 Hz), 4,16-4,30 (1H, m), 5,35 (1H, s). RMN 13C (CDCl3) (100 MHz): ô = 12,1, 14,18, 14,20, 24,2, 32,7, 39,7, 42,7, 58,3, 60,5, 60,6, 118,2, 121,1, 148,8, 164,2, 164,5, 176,0. (Condições de análise de HPLC) Coluna: Cadenza CW-C18 (Imtakt, 3 pm, 4,6 mm x 150 mm) Temperatura da coluna: 40°C Comprimento de onda de detecção: UV 205 nm Fase móvel: MeCN:solução de AcOH aquosa a 0,1% = 10:90 - 80:20 (gradiente) (0-2 min: MeCN 10%, 2-17 min: MeCN 10 ^ 80%, 17-25 min: MeCN 80%, 25-30 min: MeCN 80 ^ 10%, 40 min: INTERRUPÇÃO) Tempo de medição: 40 min Vazão: 1,0 mL/min Tempo de retenção: (1R,5S)-3-Etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-ona: 15,0 min [(1R,5S)-3-etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-ilideno]propanodioato de dietila: 19,7 min (Exemplo 5) [(1RS,5SR)-3-etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-ilideno]propanodioato de dietila (racemato) [Fórmula 29]
Figure img0029
[00098] A Me-THF (8,1 mL), Ti(Oi-Pr)4 (0,87 mL, 2,97 mmol) foi adicionado a 0°C, então TiCl4 (0,98 mL, 8,94 mmol) foi adicionado, em gotas, durante um período de 10 minutos, e a mistura foi então agitada a 0°C, durante um período de 1 hora. Subsequentemente, malonato de dietila (1,00 mL, 6,59 mmol) e (1RS,5SR)-3-etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-ona (813 mg, 5,97 mmol) foram adicionados a este, e a mistura foi então agitada a de 20 a 30°C, durante um período de 45 horas. A reação foi então terminada por meio da adição de água (10 mL), seguido pela extração com tolueno (10 mL), duas vezes. Após a diluição da camada orgânica com CH3CN, o composto do título foi então quantificado através de HPLC (85%). (Exemplo 6) [(1RS,5SR)-3-etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-ilideno]propanodioato de dietila (racemato) [Fórmula 30]
Figure img0030
[00099] A THF (3,1 mL), TiCk2THF (509 mg, 1,52 mmol), (1RS,5SR)-3-etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-ona (104,2 mg, 0,765 mmol), e malonato de dietila (128 pL, 0,843 mmol) foram adicionados a 0°C, e a mistura foi então agitada durante um período de 1,5 horas, seguido pela adição de piridina (248 pL, 3,07 mmol). A mistura foi então agitada a 0°C, durante um período de 1,5 horas, e então aquecida à temperatura ambiente, e agitada durante a noite. A reação foi então terminada através da adição de água (6 mL), seguida por extração com tolueno (6 mL), três vezes. A camada de tolueno foi então lavada com uma solução salina saturada (6 mL), e o solvente foi destilado. O composto do título no produto bruto obtido foi então quantificado através de HPLC (230 mg, 86%). (Exemplo 7) [(1R,5S)-3-etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-ilideno]propanodioato de dietila [Fórmula 31]
Figure img0031
[000100] A CPME (159 mL), Ti(Oi-Pr)4 (16,0 mL, 54,6 mmol) foi adicionado a 0°C, e então TiCl4 (18,0 mL, 164 mmol) foi adicionado, em gotas, durante um período de 8 minutos, e foi então agitado a 0°C, durante 1 hora. Subsequentemente, malonato de dietila (25,72 g, 161 mmol) e (1R,5S)- 3-etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-ona (19,87 g, 146 mmol) foram adicionados a este, e a mistura foi então agitada a de 30 a 40°C, durante um período de 4 horas. A reação foi então terminada através da adição de água (100 mL), seguida por extração com tolueno (40 mL). A camada orgânica foi então concentrada sob pressão reduzida, de um modo a que fosse então obtido um produto bruto do composto do título como um óleo amarelo (43,61 g). (Exemplo 8) [(1RS,5SR)-3-etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-ilideno]propanodioato de di-terc- butila (racemato) [Fórmula 32]
Figure img0032
[000101] A THF (30 mL), TiCl4 (1,6 mL, 14,7 mmol) foi adicionado a 0°C, e a mistura foi então agitada durante um período de 30 minutos. Subsequentemente, (1RS,5SR)-3-etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-ona (1,00 g, 7,34 mmol) e malonato de di-terc-butila (1,91 g, 8,81 mmol) foram adicionados a este, e a mistura foi então agitada durante um período de 1,5 horas, seguido pela adição de piridina (2,2 mL, 29,4 mmol). A mistura foi então agitada a 0°C durante um período de 3,5 horas, e então aquecida à temperatura ambiente, e agitada durante a noite. A reação foi então terminada através da adição de água (10 mL), seguida por extração com tolueno (10 mL), duas vezes. A camada orgânica foi então lavada com uma solução salina saturada (10 mL), e o solvente foi então destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel (hexano: acetato de etila = 20:1), de um modo a que fosse então obtido o composto do título (2,26 g, 92%). RMN 1H (CDCI3) (500 MHz): 5 = 1,07 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,47 (9H, s), 1,52 (9H, s), 2,06-2,14 (2H, m), 2,16-2,24 (1H, m), 2,60-2,69 (2H, m), 2,90 (1H, quint, J = 7,0 Hz), 3,25 (1H, ddd, J = 18,6, 8,5, 3,5 Hz), 4,12-4,23 (1H, m), 5,36 (1H, s). (Exemplo 9) 5-[(1RS,5SR)-3-Etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-ilideno]-2,2-dimetil-1,3- dioxano-4-6-diona (racemato) [Fórmula 33]
Figure img0033
[000102] A THF (80 mL), TiCl4 (4,5 mL, 41 mmol) foi adicionado a 0°C, e a mistura foi então agitada durante um período de 10 minutos. Subsequentemente, (1RS,5SR)-3-etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-ona (2,81 g, 20,6 mmol) e ácido de Meldrum (3,57 g, 24,8 mmol) foram adicionados a este, e a mistura foi então agitada durante um período de 50 minutos, seguido pela adição de piridina (6,53 g, 82,6 mmol). A mistura foi então agitada a 0°C durante um período de 1,5 horas, e então aquecida à temperatura ambiente, e agitada durante a noite. A reação foi então terminada através da adição de água, (80 mL), seguida por extração com tolueno (50 mL), três vezes. A camada orgânica foi então lavada com uma solução salina saturada (50 mL) e ácido clorídrico 1 M (10 mL), e o solvente foi então destilado. Então, o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel (hexano: acetato de etila = 9:1 - 6:1), de um modo a que fosse então obtido o composto do título como um sólido branco (4,51 g, 83,2%). RMN 1H (CDCl3) (400 MHz): 5 = 1,05 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,69 (3H, s), 1,71 (3H, s), 2,11 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,20-2,35 (1H, m), 2,65-2,85 (1H, m), 2,92-3,13 (2H, m), 3,47-3,63 (1H, m), 4,45-4,59 (1H, m), 5,43 (1H, s). RMN 13C (CDCl3) (100 MHz): 5 = 12,1, 24,3, 27,59, 27,64, 34,1, 42,3, 42,8, 60,7, 104,4, 108,5, 119,4, 150,3, 160,1, 160,7. (Exemplo 10) [(1R,5S,6R)-6-ciano-3-etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-il]propanodioato de dimetila [Fórmula 34]
Figure img0034
[000103] [(1R,5S)-3-etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-ilideno]propanodioato (517 mg, 1,66 mmol) foi dissolvido em MeOH (5,2 mL). À solução, cianeto de sódio (90 mg, 1,84 mmol) foi então adicionado, em temperatura ambiente, e a mistura foi então agitada, em temperatura ambiente, durante um período de 2 horas. A reação foi então terminada através da adição de uma solução de ácido acético aquosa a 10% (5 mL), seguida por extração com acetato de etila(5 mL), três vezes. O solvente foi então destilado, sob pressão reduzida, de um modo a que fosse então obtido o composto do título como um óleo (667 mg). RMN 1H (CDCI3) (400 MHz): 5 = 1,08 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,80 (1H, dd, J = 12,4, 8,0 Hz), 2,01-2,22 (3H, m), 2,54 (1H, dd, J = 16,8, 7,6 Hz), 2,73 (1H, ddd, J = 12,8, 8,8, 2,8 Hz), 3,18 (1H, quint, J = 7,6 Hz), 3,67 (1H, s), 3,78 (3H, s), 3,82 (3H, s), 5,16-5,28 (1H, m). RMN 13C(CDCl3) (100 MHz): 5 = 12,2, 24,4, 32,1, 37,5, 39,2, 42,5, 52,9, 53,0, 54,6, 55,0, 118,8, 123,2, 153,9, 166,62, 166,63. (Exemplo 11) [(1R,5S,6R)-6-ciano-3-etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-il]propanodioato de dietila [Fórmula 35]
Figure img0035
[000104] O produto bruto de [(1R,5S)-3-etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6- ilidene]propanodioato de dietila (43,61 g, 146 mmol) obtido através do método mostrado no Exemplo 7 foi dissolvido em EtOH (262 mL). À solução, cianeto de sódio (7,15 g, 146 mmol) foi adicionado, em temperatura ambiente, e a mistura foi então agitada, em temperatura ambiente, durante um período de 4 horas. A reação foi então terminada através da adição de ácido acético (8,76 g) e água (180 mL). Então, aproximadamente 340 mL do solvente foram concentrados, sob pressão reduzida. Ao resíduo, foi adicionada água (80 mL), seguido por extração com acetato de etila (150 mL), três vezes. Então, o solvente foi destilado, sob pressão reduzida, de um modo a que fosse então obtido o composto do título como um óleo (valor de quantificação por HPLC: 44,29 g, 96,3% (rendimento de (1R,5S)-3- etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-ona)). RMN 1H (CDCI3) (400 MHz): 5 = 1,07 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,28 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,31 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,80 (1H, dd, J = 12,6, 7,6 Hz), 2,01-2,19 (3H, m), 2,53 (1H, dd, J = 16,8, 7,6 Hz), 2,72 (1H, ddd, J = 12,6, 9,2, 2,8 Hz), 3,16 (1H, quint, J = 7,6 Hz), 3,61 (1H, s), 3,67-3,82 (1H, m), 4,15-4,33 (4H, m), 5,21-5,26 (1H, m). RMN 13C (CDCl3) (100 MHz): 5 = 12,2, 14,0, 24,4, 32,2, 37,7, 39,3, 42,5, 55,0, 55,2, 62,00, 62,02, 119,0, 123,3, 153,7, 166,21, 166,23. (Condições de análise de HPLC) Método de quantificação de [(1R,5S,6R)-6-ciano-3-etilbiciclo[3.2.0]hept-3- en-6-il]propanodioato de dietila Coluna: Cadenza CW-C18 (Imtakt, 3 pm, 4,6 mm x 150 mm), 40°C Comprimento de onda de detecção: UV 205 nm Fase móvel: MeCN: solução aquosa de AcOH aquoso a 0,1% = 10:90 - 80:20 (gradiente) (0-2 min: MeCN 10%, 2-17 min: MeCN 10 ^ 80%, 17-25 min: MeCN 80%, 25-30 min: MeCN 80 ^ 10%, 40 min: STOP) Tempo de medição: 40 min Vazão: 1,0 mL/min Tempo de retenção: [(1R,5S,6R)-6-ciano-3-etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-il]propanodioato de dietila: 18,6 min, [(1R,5S)-3-etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-ilideno]propanodioato de dietila: 19,7 min (Exemplo 12) [(1R,5S,6R)-6-ciano-3-etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-il]propanodioato de dietila [Fórmula 36]
Figure img0036
[000105] Ti(Oi-Pr)4 (25,1 g, 88,11 mmol) foi adicionado a CPME (210 mL), sob uma atmosfera de nitrogênio, e TiCl4 (29,0 mL, 264 mmol) foi então adicionado, em gotas, a este, a de 10 a 30°C, durante um período de 1 hora. Após a mistura a de 25 a 30°C durante um período de 30 minutos, malonato de dietila (38,8 g, 242 mmol) foi então adicionado a este, a de 3 a 4°C, e a mistura foi então agitada a de 1 a 4°C, durante um período de 30 minutos. (1R,5S)-3-Etilbiciclo-[3.2.0]hept-3-en-6-ona (30,0 g, 220 mmol) foi adicionado a este a de 1 a 4°C, e a mistura foi então agitada a de 32 a 33°C, durante um período de 2,5 horas. Então, água fria (150 mL) foi adicionada a este, sob resfriamento com gelo, e a camada aquosa foi então removida, em temperatura ambiente. A camada orgânica foi então lavada com ácido clorídrico 1 N (60 mL) e foi então concentrada a 120 ml, sob pressão reduzida, em uma temperatura externa de 40 a 45°C, de um modo a que fosse então obtida uma solução de CPME de [(1R,5S)-3-etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en- 6-ilideno]propanodioato de dietila.
[000106] À solução, EtOH (150 mL) foi então adicionado, sob uma atmosfera de nitrogênio, e então cianeto de sódio (10,8 g, 220 mmol) foi adicionado, e a mistura foi então agitada, de 27 a 29°C, durante um período de 4,5 horas. Após o resfriamento a 14°C, uma solução contendo ácido sulfúrico concentrado (10,8 g), diluída com água (60 ml), foi então adicionada à mistura, e água (150 ml) foi então adicionada a esta. A mistura da reação foi ainda concentrada a 240 ml, sob pressão reduzida, em uma temperatura externa de 35 a 45°C. CPME (60 mL) foi então adicionado a esta, e a camada aquosa foi então removida. Então, a camada orgânica foi lavada com uma solução salina a 20% (60 ml), de um modo a que fosse então obtida uma solução de CPME do composto do título (91,4%, valor de quantificação de HPLC). (Exemplo 13) [(1RS,5SR,6RS)-6-ciano-3-etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-il]propanodioato de di-terc-butila (racemato) [Fórmula 37]
Figure img0037
[000107] [(1RS,5SR)-3-etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-ilideno] propanodioato de di-terc-butila (5,00 g, 14,9 mmol) foi dissolvido em DMAc (50 mL). À solução, cianeto de sódio (586 mg, 12,0 mmol) foi então adicionado, em temperatura ambiente, e a mistura foi então agitada, em temperatura ambiente, durante um período de 1 hora. A reação foi então terminada através da adição de ácido clorídrico 1 M (30 ml), seguida por extração com acetato de etila (50 ml), três vezes. O solvente foi então destilado, sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel (hexano: acetato de etila = 20:1), de um modo a que fosse então obtido o composto do título como um óleo (5,10 g, 94%). RMN 1H (CDCls) (400 MHz): S = 1,06 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,46 (9H, s), 1,50 (9H, s), 1,78 (1H, dd, J = 12,3, 8,0 Hz), 2,00-2,18 (3H, m), 2,51 (1H, dd, J = 17,0, 7,5 Hz), 2,68 (1H, ddd, J = 12,6, 8,5, 3,0 Hz), 3,13 (1H, quint, J = 7,5 Hz), 3,40 (1H, s), 3,65-3,73 (1H, m), 5,24 (1H, s). (Exemplo 14) (1RS,5SR,6RS)-6-(2,2-Dimetil-4,6-dioxo-1,3-dioxan-5-il)-3-etilbiciclo[3.2.0] hept-3-eno-6-carbonitrila (racemato) [Fórmula 38]
Figure img0038
[000108] 5-[(1RS,5SR)-3-Etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-ilidene]-2,2- dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (100,8 mg, 0,384 mmol) foi então dissolvido em EtOH (1,0 mL). À solução, cianeto de sódio (22,0 mg, 0,449 mmol) foi então adicionado, em temperatura ambiente, e a mistura foi então agitada, em temperatura ambiente, durante um período de 3 horas. A reação foi então terminada através da adição de uma solução de tampão de fosfato (pH 7) (5 mL), seguida por extração com acetato de etila (5 mL), três vezes. O solvente foi então destilado, sob pressão reduzida, de um modo a que fosse então obtido o composto do título como um sólido branco (23,6 mg, 21,2%). RMN 1H (CD3OD) (400 MHz): ô = 1,03 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,61 (3H, s), 1,92-2,25 (4H, m), 2,45 (1H, dd, J = 16,8, 7,2 Hz), 2,66-2,80 (1H, m), 3,00 (1H, quint, J = 7,6 Hz), 3,72-3,87 (1H, m), 4,85 (1H, s), 5,23-5,33 (1H, m). RMN 13C(CD3OD) (100 MHz): ô = 12,66, 12,69, 25,3, 34,1, 38,8, 39,4, 43,3, 57,0, 75,8, 102,9, 123,67, 123,70, 127,9, 150,5, 167,9. (Exemplo 15) [(1RS,5SR,6SR)-3-etil-6-(nitrometil)biciclo[3.2.0]hept-3-en-6-il]acetato de etila (racemato) [Fórmula 39]
Figure img0039
[000109] [(1RS,5SR)-3-etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-ilideno] propanodioato (256,0 mg, 0,920 mmol) foi então dissolvido em tolueno (2,5 mL). À solução, DBU (152 mL) e nitrometano (55 mL) foram então adicionados, e a mistura foi então agitada, em temperatura ambiente, durante um período de 17 horas. A reação foi então terminada através da adição de ácido clorídrico 1 M (5 ml), seguida por extração com acetato de etila (5 ml), três vezes. A solução de acetato de etila obtida foi então lavada com uma solução salina saturada (5 ml). O solvente foi então destilado, sob pressão reduzida, de um modo a que fosse então obtido [(1RS,5SR,6SR)-3-etil-6- (nitrometil)biciclo-[3.2.0]hept-3-en-6-il]propanodioato como um óleo amarelo pálido (336,9 mg).
[000110] O [(1RS,5SR,6SR)-3-etil-6-(nitrometil)biciclo[3.2.0]hept-3- en-6-il]-propanodioato de dietila (336,9 mg) foi dissolvido em DMSO (3,4 mL). À solução, água (50 pL, 2,78 mmol) e cloreto de sódio (64,8 mg, 1,11 mmol) foram então adicionados, e a mistura foi então agitada, sob aquecimento a 140°C, durante um período de 10 horas. Após o resfriamento à temperatura ambiente, a reação foi então terminada através da adição de ácido clorídrico 1 M (5 ml), seguida por extração com acetato de etila (5 mL), três vezes. Então, a solução de acetato de etila obtida foi lavada com uma solução salina saturada (5 mL). O solvente foi então destilado sob pressão reduzida, de um modo a que fosse então obtido o composto do título como um óleo castanho (261,6 mg, rendimento em dois estágios: 72,4%). [(1RS,5SR,6SR)-3-etil-6-(nitrometil)biciclo[3.2.0]hept-3-en-6-il] propanodioato de dietila RMN 1H (CDCl3) (400 MHz): 5 = 1,08 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,17-1,35 (6H, m), 1,73 (1H, dd, J = 13,2, 7,6 Hz), 2,05 (1H, d, J = 16,4 Hz), 2,05-2,22 (2H, m), 2,42-2,58 (2H, m), 2,75 (1H, quint, J = 7,6 Hz), 3,46 (1H, brs), 3,79 (1H, s), 4,09-4,27 (4H, m), 4,96 (2H, s), 5,27 (1H, s). RMN 13C (CDCl3) (100 MHz): 5 = 12,3, 13,97, 14,04, 24,4, 31,6, 36,1, 42,5, 45,6, 53,6, 55,5, 61,49, 61,53, 80,1, 120,7, 152,0, 167,7, 167,8. [(1RS,5SR,6SR)-3-etil-6-(nitrometil)biciclo[3.2.0]hept-3-en-6-il]acetato de etila RMN 1H (CDCI3) (400 MHz): 5 = 1,07 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,25 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,52 (1H, dd, J = 12,6, 7,2 Hz), 2,04 (1H, d, J = 16,4 Hz), 2,05-2,19 (2H, m), 2,23-2,35 (1H, m), 2,50 (1H, dd, J = 15,8, 7,6 Hz), 2,62 (2H, s), 2,86 (1H, quint, J = 7,6 Hz), 3,21 (1H, brs), 4,12 (4H, q, J = 7,6 Hz), 4,76 (2H, d, J = 11,6 Hz), 4,83 (2H, d, J = 11,6 Hz), 5,24 (1H, s). (Exemplo 16) [(1RS,5SR,6RS)-3-etil-6-(nitrometil)biciclo[3.2.0]hept-3-en-6-il] propanodioato de di-terc-butila (racemato) [Fórmula 40]
Figure img0040
[000111] [(1RS,5SR)-3-etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-ilideno] propanodioato (2,55 g) foi dissolvido em tolueno (26 mL). À solução, DBU (1,45 mL) e nitrometano (1,05 mL) foram então adicionados, e a mistura foi então agitada, em temperatura ambiente, durante um período de 49 horas. A reação foi então terminada através da adição de ácido clorídrico (50 mL), seguida por extração com acetato de etila (50 mL), três vezes. A solução de acetato de etila obtida foi então lavada com uma solução salina saturada (50 ml). O solvente foi então destilado, sob pressão reduzida, de um modo a que fosse então obtido o composto do título como um óleo amarelo pálido (2,36 g, rendimento: 78%). RMN 1H (CDCl3) (500 MHz): 5 = 1,09 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,45 (s, 9H), 1,49 (s, 9H), 1,71 (dd, 1H, J = 12,9, 7,4 Hz), 2,03 (d, 1H, 16,7 Hz), 2,09-2,19 (m, 2H), 2,47 (dd, 2H, J = 16,7, 7,9 Hz), 2,59 (ddd, 1H, J =11,7, 8,9, 2,7 Hz), 2,67 (quint, 1H, J = 7,4 Hz), 3,52 (brs, 1H), 3,64 (s, 1H), 4,88 (d, 1H, J = 10,9 Hz), 4,95 (d, 1H, J = 10,9 Hz), 5,28 (m, 1H). (Exemplo 17) Resolução óptica do ácido [(1RS,5SR,6SR)-3-etil-6-(nitrometil)biciclo [3.2.0]hept-3-en-6-il]acético [Fórmula 41]
Figure img0041
[000112] Ácido [(1RS,5SR,6SR)-3-Etil-6-(nitrometil)biciclo[3.2.0]hept- 3-en-6-il]acético (0,2 g, 0,84 mmol) foi dissolvido em CH3CN (3,0 mL). À solução, cada amina orgânica opticamente ativa (0,42 mmol), mostrada na tabela abaixo, foi adicionada, e a mistura foi então agitada, em temperatura ambiente. Os cristais depositados foram filtrados e secados. A seletividade e os rendimentos foram determinados. Os resultados são apresentados na tabela fornecida abaixo. [Tabela 1]
Figure img0042
* A forma (1S,5R,6R) é o produto principal ** A forma (1R,5S,6S) é o produto principal (Condições de análise óptica de HPLC) Coluna: CHIRALPAK AD-RH 4,6 x 250 mm Fase móvel: Tampão de fosfato 10 mM (pH 2,0)/MeCN = 25/75 (isocrático) Vazão: 1,0 mL/min Temperatura da coluna: 40°C Comprimento de onda de detecção: UV 210 nm Tempo de análise: 80 min Tempo de retenção: forma(1S,5R,6R): 35,2 min, forma (1R,5S,6S): 42,1 min (Exemplo 18) Ácido [(1R,5S,6S)-3-Etil-6-(nitrometil)biciclo[3.2.0]hept-3-en-6-il]acético [Fórmula 42]
Figure img0043
[000113] Quinina (5,97 g, 18,4 mmol) foi dissolvida em acetona (300 mL). À solução, foi então adicionado o ácido [(1RS,5SR,6SR)-3-etil-6- (nitrometil)-biciclo[3.2.0]hept-3-en-6-il]acético (10,0 g, 33,4 mmol). A mistura foi então agitada, em temperatura ambiente, durante um período de 20 horas, e então resfriada a 0°C, e agitada durante um período de 5 horas. O sólido foi então filtrado e lavado com acetona fria. Então, o filtrado e as lavagens foram concentrados sob pressão reduzida. Ao resíduo, CH3CN foi adicionalmente adicionado, e a mistura foi então novamente concentrada, de um modo a que fosse obtido um resíduo concentrado (6,4 g, 65,2% ee).
[000114] O resíduo obtido (6,4 g, 65,2 % ee) foi então dissolvido em CH3CN (43 mL). À solução, foi então adicionado(S)-(+)-fenilglicinol (1,37 g, 1 equivalent). A mistura foi então agitada, em temperatura ambiente, durante um período de 20 horas, e então resfriada a 0°C, e agitada durante um período de 5 horas. Os cristais depositados foram então coletados através de filtração e dissolvidos e separados em camadas aquosa e orgânica, por meio da adição de ácido clorídrico diluído e de acetato de etila. A camada orgânica foi então concentrada e secada, sob pressão reduzida, de um modo a que fosse então obtido o composto do título (1,39 g, 14%, 92,0% ee). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): Ô = 1,09 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 1,47-1,57 (m 2H), 2,06-2,17 (m, 3H), 2,27-2,33 (m, 1H), 2,49-2,55 (m, 1H), 2,66 (s, 2H), 2,88 (quint, 1H, J = 7,6 Hz), 3,17 (bs, 1H), 4,78 (d, 1H, J = 11,5 Hz), 4,86 (d, 1H, J = 11,5Hz), 5,27-5,28 (m, 1H) (Exemplo 19) [(1R,5S,6S)-3-etil-6-(nitrometil)biciclo[3.2.0]hept-3-en-6-il]acetato de (1R)- 1-Feniletanamínio [Fórmula 43]
Figure img0044
[000115] A [(1R,5S,6S)-3-etil-6-(nitrometil)biciclo[3.2.0]hept-3-en-6- il]acetato de etila (44,5 g (puro), 167 mmol, 74% de) obtido através do método apresentado no Exemplo 1, uma solução de hidróxido de sódio aquosa 5 mol/L (180 ml) foi adicionada, e a mistura foi então agitada, em temperatura ambiente, durante um período de 2 horas. A esta solução da reação, foi adicionado tolueno (300 ml), e a mistura foi então resfriada a 10°C ou mais baixa, seguido pela adição de uma solução de ácido cítrico aquosa a 30% (p/v) (600 ml). A camada aquosa foi então removida, e a camada orgânica foi então lavada com água (300 ml). Cada camada aquosa foi então submetida à reextração com tolueno (300 ml). As camadas orgânicas foram então misturadas e concentradas, e MTBE (675 ml) e (R)-fenetilamina (17,6 g, 145 mmol) foram então adicionados ao resíduo. A mistura foi então agitada, em temperatura ambiente, durante aproximadamente 1 hora, e então adicionalmente agitadas, a 60 °C, durante um período de 1,5 horas. Então a mistura da reação foi resfriada a 0°C durante um período de 1,5 horas, e agitada durante 1 hora, seguido pela filtração dos cristais. Os cristais foram lavados com MTBE frio (90 ml) e então novamente secados, sob pressão reduzida, a 40°C, de um modo a que fosse então obtido o composto do título (49,3 g, 82%, 95, 7% de). RMN 1H (500 MHz, CD3OD): 5 = 1,09 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,49 (dd, 1H, J =1 2,6, 7,4 Hz), 1,60 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 2,04 (d, 1H, 16,6 Hz), 2,14 (dd, 2H, J = 14,9, 7,4 Hz), 2,28 (ddd, 1H, J = 11,5, 9,2, 2,9 Hz), 2,34 (d, 1H, J = 16,6 Hz), 2,39 (d, 1H, J = 16,6 Hz), 2,48 (dd, 1H, J = 16,6, 8,0 Hz), 2,81 (quint, 1H, J = 7,4 Hz), 3,22 (bs, 1H), 4,40 (dd, 1H, J = 13,7, 6,9 Hz), 4,94 (s, 2H), 5,37 (bs, 1H), 7,36-7,46 (m 5H) (Exemplo 20) [(1R,5S,6S)-3-etil-6-(nitrometil)biciclo[3.2.0]hept-3-en-6-il]acetato de benzil amônio [Fórmula 44]
Figure img0045
[000116] A[(1R,5S,6S)-3-etil-6-(nitrometil)biciclo[3.2.0]hept-3-en-6- il]acetato de etila (5,19 g (puro), 19,4 mmol, 74% de) obtido através do método apresentado no Exemplo de Referência 1, foi então adicionada uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 5 mol/ L (35 ml), e a mistura foi então agitada, em temperatura ambiente, durante um período de 2 horas. Esta solução da reação foi então resfriada a 0°C, e ácido clorídrico a 6 mol/L (32 mL) e acetato de etila (56 mL) foram então adicionados a esta. A camada aquosa foi então removida, e a camada orgânica foi então lavada com uma solução salina saturada (14 mL), duas vezes. Cada camada aquosa foi então submetida à reextração com acetato de etila (56 mL). As camadas orgânicas foram então misturadas e concentradas, e MTBE (75 mL) e benzil amina (1,6 mL) foram então adicionados ao resíduo. A mistura foi então adicionada, durante a noite, em temperatura ambiente, e então adicionalmente agitada a 0°C , durante um período de 3 horas, seguido pela filtração dos cristais. Os cristais foram então lavados com MTBE frio (14 mL) e então secados, sob pressão reduzida, a 40°C, de um modo a que fosse então obtido o composto do título (4,01 g, 62%, 98,5% de, 99,8% ee). RMN 1H (500 MHz, CD3OD): 5 = 1,09 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,49 (dd, 1H, J = 12,6, 7,4 Hz), 2,04 (d, 1H, J = 16,6 Hz), 2,14 (dd, 2H, J = 14,9, 7,4 Hz), 2,28 (ddd, 1H, J = 11,5, 9,2, 2,9 Hz), 2,34 (d, 1H, J = 16,6 Hz), 2,39 (d, 1H, J = 16,6 Hz), 2,48 (dd, 1H, J = 16,6, 8,0 Hz), 2,81 (quint, 1H, J = 7,4 Hz), 3,22 (bs, 1H), 4,08 (s, 2H), 4,94 (s, 2H), 5,37 (bs, 1H), 7,37-7,46 (m, 5H). (Exemplo 21) [(1RS,5SR,6SR)-6-ciano-3-etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetato de etila (racemato) [Fórmula 45]
Figure img0046
[000117] [(1RS,5SR,6RS)-6-ciano-3-etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6- il]propanodioato de dietila (63,9 mg, 0,209 mmol) foi dissolvido em EtOH (0,8 mL). À solução, uma solução 2,0 M de hidróxido de potássio em EtOH (210 pL, 0,420 mmol) foi então adicionado. A mistura foi então agitada, sob aquecimento, a 70°C, durante um período de 6 horas, e a reação foi então terminada através da adição de ácido clorídrico 1 M (5 mlO, seguido por extração com DCM (5 mL), seguido por extração com DCM (5 ml), três vezes. O solvente foi então destilado sob pressão reduzida, e o resíduo foi então purificado através de PTLC (hexano: acetato de etila = 5:1), de um modo a que fosse então obtido o composto do título como um óleo incolor claro (10,0 mg, 21%). RMN 1H (CDCl3) (400 MHz): 5 = 1,08 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,28 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,73 (1H, dd, J = 12,2, 7,6 Hz), 2,05 (1H, d, J = 16,8 Hz), 2,14 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,52 (1H, dd, J = 16,6, 7,6 Hz), 2,61 (2H, s), 2,66-2,79 (1H, m), 3,14 (1H, quint, J = 7,6 Hz), 3,65-3,77 (1H, m), 4,18 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,25 (1H, s). RMN 13C (CDCl3) (100 MHz): 5 = 12,3, 14,1, 24,4, 32,3, 36,2, 38,1, 38,6, 42,5, 54,5, 61,0, 119,2, 125,0, 152,8, 169,6. (Exemplo 22) Ácido [(1RS,5SR,6SR)-6-Ciano-3-etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-il]acético e ácido [(1RS,5SR,6RS)-6-ciano-3-etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-il] propanodioico (racemato) [Fórmula 46]
Figure img0047
[000118] [(1RS,5SR,6RS)-6-ciano-3-etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6- il]propanodioato de dimetila (502,5 mg, 1,81 mmol) foi dissolvido em EtOH (1,0 mL). À solução, foi então adicionada uma solução 1,5 M de hidróxido de potássio em EtOH (1,21 mL, 1,82 mmol), e a mistura foi então aquecida, até o refluxo, durante um período de 4 horas. Após o resfriamento à temperatura ambiente, uma solução de hidróxido de potássio aquosa 2 M (1, 81 ml) foi adicionada a esta, e a mistura foi então agitada, em temperatura ambiente, durante um período de 3 horas. EtOH foi destilado sob pressão reduzida, seguido por extração com DCM (5 ml) e então extração com uma solução de hidróxido de sódio aquosa 1 M. A camada aquosa obtida foi então neutralizada até que tornada ácida, através da a dição de ácido clorídrico concentrado, seguido por extração com DCM (5 mL), três vezes. O solvente foi então destilado, sob pressão reduzida, de um modo a que fosse então obtido um produto como um óleo amarelo (350,6 mg). O produto foi então confirmado por meio de RMN 1H e HPLC, como sendo uma mistura do ácido [(1RS,5SR,6SR)-6-ciano-3-etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-il]acético e do ácido [(1RS,5SR,6RS)-6-ciano-3-etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-il]propanodioico (84:16). Ácido [(1RS,5SR,6SR)-6-Ciano-3-etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-il]acético RMN 1H (CDCI3) (400 MHz): 5 = 1,07 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,73 (1H, dd, J = 12,6, 7,6 Hz), 2,05 (1H, d, J = 17,2 Hz), 2,14 (2H, q, J = 7,2 Hz), 2,52 (1H, dd, J = 16,8, 7,6 Hz), 2,69 (2H, s), 2,69-2,80 (1H, m), 3,15 (1H, quint, J = 7,6 Hz), 3,65-3,79 (1H, m), 5,27 (1H, s), 11,17 (1H, brs). Ácido [(1RS,5SR,6RS)-6-Ciano-3-etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-il] propanodioico RMN 1H (CDCI3) (400 MHz): 5 = 1,08 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,86 (1H, dd, J = 12,6, 8,0 Hz), 2,00-2,23 (3H, m), 2,53 (1H, dd, J = 16,8, 7,6 Hz), 2,66-2,83 (1H, m), 3,17 (1H, quint, J = 7,6 Hz), 3,73 (1H, s), 3,73-3,82 (1H, m), 5,31 (1H, s), 11,57 (2H, brs). (Exemplo 23) [(1R,5S,6S)-6-ciano-3-etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-il]acetato de cicloexil amônio [Fórmula 47]
Figure img0048
[000119] [(1R,5S,6R)-6-ciano-3-etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6- il]propanodioato de dietila (34,16 g, 103,7 mmol) foi dissolvido em EtOH (95 mL). À solução, foi então adicionada, em gotas, uma solução de hidróxido de potássio 0,5 M em EtOH (275 mL, 138 mmol), durante um período de 8 horas, sob aquecimento, até o refluxo. Após o resfriamento à temperatura ambiente, o material insolúvel foi então filtrado e lavado com EtOH (95 mL). À solução obtida, foi então adicionada uma solução de hidróxido de potássio aquosa 1 M (95 ml), e a mistura foi então agitada, em temperatura ambiente, durante um período de 20 horas. Aproximadamente 480 mL de EtOH foram destilados, sob pressão reduzida. Após a adição de água (160 mL), a mistura foi então lavada com tolueno (160 mL). À camada aquosa obtida, foram foram então adicionados tolueno (160 mL) e ácido clorídrico concentrado (20 mL), a 0°C, para a separação em camadas aquosa e orgânica e extração. A camada aquosa foi então submetida à reextração, através da adição de tolueno (160 mL). As camadas orgânicas foram então combinadas e lavadas com uma solução salina saturada (160 mL), e o solvente foi então destilado, sob pressão reduzida. O óleo obtido (22,92 g) foi dissolvido em tolueno (470 ml). À solução, foi então adicionado CyNH2 (10,29 g, 103,7 mmol). A mistura foi então agitada durante a noite, em temperatura ambiente, e os cristais resultantes foram então filtrados, lavados com tolueno (80 mL), e secados em vácuo a 40°C, de um modo a que fosse então obtido o composto do título (28,89 g, 92%, 97,4% ee). RMN 1H (CDCI3) (400 MHz): 5 = 1,06 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,08-1,47 (6H, m), 1,62 (1H, d, J = 12,0 Hz), 1,69 (1H, dd, J = 12,6, 7,6 Hz), 1,69-1,86 (2H, m), 1,93-2,20 (5H, m), 2,45 (2H, s), 2,39-2,56 (1H, m), 2,66 (1H, ddd, J = 13,7, 9,0, 2,4 Hz), 2,92-3,16 (2H, m), 3,57-3,72 (1H, m), 5,28 (1H, s), 7,30 (2H, brs). (Método de medição da pureza óptica) Coluna: CHIRALPAK AS-RH (Daicel, 5 pm, 4.6 mm x 150 mm), 40°C Comprimento de onda de detecção: UV 210 nm Fase móvel: MeCN:solução de tampão de fosfato 10 mM (preparada em um pH de 2 com fosfato) = 22:78 Tempo de medição: 30 min Vazão: 1,0 mL/min Tempo de retenção: Ácido [(1R,5S,6S)-6-Ciano-3-etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-il]acético: 21,8 min Ácido [(1S,5R,6R)-6-Ciano-3-etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-il]acético: 19,1 min (Exemplo 24) [(1R,5S,6S)-6-ciano-3-etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-il]acetato de (1R)-1-fenil etanamínio [Fórmula 48]
Figure img0049
[000120] [(1R,5S,6R)-6-ciano-3-etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6- il]propanodioato de dietila (1,309 g, 4,153 mmol, 97,4% ee) foi dissolvido em EtOH (3,9 mL). À solução, uma solução de hidróxido de potássio 0,5 M em EtOH (10,8 mL, 5,40 mmol) foi adicionada, em gotas, durante um período de 7,5 horas, sob aquecimento com refluxo. Após o resfriamento à temperatura ambiente, o material insolúvel foi então filtrado e lavado com EtOH (4 mL). À solução obtida, uma solução de hidróxido de potássio aquosa 1 M (4,0 mL) foi então adicionada, e a mistura foi agitada, em temperatura ambiente, durante um período de 2 horas.
[000121] EtOH foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo foi lvado com tolueno (8 mL). À camada aquosa obtida, foram então adicionados tolueno (8 mL) e ácido clorídrico concentrado (1 mL), a 0°C, para a separação em camadas orgânica e aquosa e extração. A camada aquosa foi então submetida à reextração por meio da adição de tolueno (8 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com uma solução salina saturada (8 mL). Então, 15, 8124 g da solução obtida (31,6992 g) foram usados nos procedimentos subsequentes. O solvente foi então destilado sob pressão reduzida, e o óleo obtido foi então dissolvido em CH3CN (15 mL). À solução, foi então adicioanda (R)- fenetilamina (264 pL, 2,07 mmol). A mistura foi então agitada, durante a noite, em temperatura ambiente, e então resfriada a 0°C, e os cristais resultantes foram então filtrados, lavados com CH3CN (5 mL), e secados em vácuo a 40°C, de um modo a que fosse então obtido o composto do título (520,6 mg, 77%, 98,2% ee). (Exemplo 25) [(1R,5S,6S)-6-ciano-3-etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-il]acetato de terc-butil amônio [Fórmula 49]
Figure img0050
[000122] A uma solução do ácido [(1R,5S,6S)-6-ciano-3- etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-il]acético (100 mg, 0.487 mmol, 90% ee) em tolueno (1 mL), t-butilamina (52 pL, 0,495 mmol) foi adicionado, e a mistura foi então agitada, durante a noite, em temperatura ambiente. Os cristais resultantes foram então filtrados, de um modo a que fosse obtido o composto do título (64,9%, 97,8% ee). (Exemplo 26) [(1R,5S,6S)-6-ciano-3-etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-il]acetato de benzil amônio [Fórmula 50]
Figure img0051
[000123] Uma solução de [(1R,5S,6R)-6-ciano-3-etilbiciclo[3.2.0]hept- 3-en-6-il]propanodioato de dietila (22,0 mmol) em EtOH (16 vol.) foi aquecida até o refluxo, e uma solução de hidróxido de potássio aquosa 8 M (3,44 mL) foi então adicionada a esta, a cada hora, em 5 porções. Então, a mistura foi aquecida até o refluxo durante um período de 8 horas, e resfriada à temperatura ambiente. Então, uma solução de hidróxido de potássio aquosa 8 M (2,1 ml) foi adicionada a esta, e a mistura foi então agitada, em temperatura ambiente, durante um período de 1 hora. O solvente foi então concentrado a 18 mL, sob pressão reduzida, e água (19 mL) e tolueno (18 mL) foram então adicionados ao resíduo. A mistura foi resfriada a 0°C e então neutralizada até um pH de 2,5 por meio da adição de ácido clorídrico concentrado (4,56 g), seguido pela separação em camadas aquosa e orgânica, e extração. À camada orgânica obtida, foi então adicionado tolueno (24 mL), e a mistura foi então resfriada a 10°C, ou menos, seguido pela adição de benzil amina (2,36 g). O solvente foi então concentrado a 18 mL, sob pressão reduzida. Então, tolueno (12 ml) foi adicionado ao resíduo, e a mistura foi então agitada durante a noite, em temperatura ambiente. Os cristais resultantes foram então filtrados, lavados com tolueno (15 mL), e então secados , em vácuo, a 40°C, de um modo a que fosse então obtido o composto do título (5,27 g, 76,6%, 98,6% ee). RMN 1H (CD3OD) (400 MHz): § = 1,09 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,73 (1H, dd, J = 12,2, 8,0 Hz), 2,07 (1H, d, J = 16,8 Hz), 2,15 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,41-2,55 (3H, m), 2,58-2,67 (1H, m), 3,06 (1H, quint, J = 7,6 Hz), 3,57-3,62 (1H, m), 4,09 (2H, s), 5,36 (1H, s), 7,28-7,50 (5H, m). (Exemplo 27) [(1R,5S,6S)-6-ciano-3-etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-il]acetato de benzil amônio [Fórmula 51]
Figure img0052
[000124] Ao produto bruto do ácido (2EZ)-3-etóxi-2-[(1R,5S)-3- etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-ilideno]-3-oxopropanoico (4,7 g) obtido através do método apresentado no Exemplo 1, EtOH (30 mL) e cianeto de sódio (1,4 g, 14,54 mmol) foram adicionados, e a mistura foi então agitada, a 25°C, durante um período de 46 horas, e então refluída durante um período de 5 horas. Uma solução de hidróxido de potássio aquosa 1 N (21,8 mL) foi então adicionada a esta, e a mistura foi então agitada, em temperatura ambiente, durante um período de 2 horas. O solvente foi destilado através de concentração sob pressão reduzida. Água (12 ml) e tolueno (8 ml) foram então adicionados ao resíduo para a separação em camadas aquosa e orgânica, e a camada orgânica foi então removida. Então, tolueno (10 mL) foi adicionado à camada aquosa, e a mistura foi então resfriada e ajustada ao pH de 2,5 através da adição de ácido clorídrico 6 N. Após a separação em camadas aquosa e orgânica, a camada aquosa foi então removida, e o solvente foi destilado através de concentração sob pressão reduzida. Então, tolueno (16 mL) e benzil amina (1,6 g, 14,54 mmol) foram adicionados ao resíduo. Após a misturação em temperatura ambiente durante um período de 5 horas, os cristais foram filtrados. Então, os cristais foram secados, sob pressão reduzida, a 40°C, de um modo a que o composto do título fosse então obtido como cristais brancos (2,8 g, 58,9 %). (Exemplo 28) [(1R,5S,6S)-6-ciano-3-etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-il]acetato de benzil amônio [Fórmula 52]
Figure img0053
[000125] A uma solução de CPME de (1RS,5SR,6RS)-6-ciano-3- etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-il]propanodioato dedietila, obtida através do método do Exemplo 12, EtOH (390 mL) foi adicionado, e então uma solução de hidróxido de potássio aquosa 8 N (6,9 ml, 55,07 mmol) foi adicionada, em um total de 5 vezes, a cada 1 hora, sob aquecimento, até o refluxo , e a mistura foi então refluída durante um período de 5 horas e conduzida de volta à temperatura ambiente.
[000126] À solução de EtOH, água (60 mL) e uma solução de hidróxido de potássio aquosa 8 N (24 mL) foram adicionadas, e a mistura foi então agitada, a de 26 a 27°C, durante um período de 2 horas, e então concentrada a 150 ml, sob pressão reduzida, em uma temperatura externa de 40 a 45°C. Ao resíduo, água (180 mL) e tolueno (90 mL) foram então adicionados para a separação em camadas aquosa e orgânica, e a camada orgânica foi então removida.
[000127] À solução aquosa obtida, foi então adicionado tolueno (150 mL), e a mistura foi resfriada e a ajustada a um pH de 1,4 através da adição de ácido clorídrico concentrado (42, 5 ml), em de 2 a 9°C. Após a separação em camadas aquosa e orgânica, a camada aquosa foi então removida, e tolueno (300 mL) e benzil amina (23,6 g, 220,28 mmol) foram então adicionados ao resíduo. Após a inoculação, a mistura foi então agitada a de 44 a 46°C, durante um período de 30 minutos, e então concentrada a 300 mL, sob pressão reduzida, a de 44 a 46°C. Após a agitação durante a noite a de 22 a 23°C, os cristais foram filtrados. Os cristais foram então secados, sob pressão reduzida, a 40°C, de um modo a que o composto do título fosse então obtido como cristais brancos (54,4 g, 79,2% de (1R,5S)-3-etilbiciclo[3.2.0]hept-3- en-6-ona). (Exemplo 29) Ácido [(1R,5S,6S)-6-(Aminometil)-3-etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-il]acético [Fórmula 53]
Figure img0054
[000128] [(1R,5S,6S)-6-ciano-3-etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-il]acetato de cicloexil amônio (6,00 g, 19,7 mmol) foi dissolvido em tolueno (30 mL) e ácido clorídrico 1 M (30 mL) para a separação em camadas orgânica e aquosa e extração. A camada orgânica obtida foi então lavada com uma solução salina saturada (30 mL), e o solvente foi então destilado, sob pressão reduzida, de um modo a que fosse então obtido o ácido [(1R,5S,6S)-6-ciano- 3-etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-il]acético como um óleo castanho avermelhado (4,86 g). Uma solução de hidróxido de potássio aquosa 8 M (3,7 mL, 29,6 mmol), água de amônia a 28% (16,6 mL), e níquel esponja (Kawaken NDHT- M3, 2,05 g) foram então adicionados a esta, e a mistura foi enbtão agitada, sob aquecimento a 40°C, durante um período de 15 horas, em uma pressão de hidrogênio de 4 bar. Após o resfriamento à temperatura ambiente, a substituição de nitrogênio foi então efetuada, e o níquel esponja foi filtrado e lavado com uma solução de hidróxido de potássio aquosa 1 M (9 mL). A 16,51 g (correspondendo a 9,83 mmol de [(1R,5S,6S)-6-ciano-3- etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-il]acetato) de cicloexil amônio da solução obtida (33,08 g), carvão ativo (Purified Shirasagi, 0,300 g) foi então adicionado, e a mistura foi então agitada, em temperatura ambiente, durante um período de 4 horas. O carvão ativo foi então filtrado e lavado com uma solução de hidróxido de potássio aquosa 1 M (4,0 mL). Então, a solução obtida foi resfriada a 0°C, ajustada a um pH de 6,6 através da adição de ácido clorídrico concentrado (3,2 mL), e agitada. Os cristais resultantes foram então filtrados,lavados com água (4,0 mL) e secados, em vácuo, a 50°C, de um modo a que o composto do título fosse então obtido como cristais brancos (1,72 g, 77%).
[000129] Vários dados espectrais do composto do título obtido foram quase (estruturalmente identificáveis) consistentes com a informação pública (descrita nas Literaturas de Patente 5 e 6). (Exemplo 30) [(1RS,5SR,6RS)-6-(aminometil)-3-etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-il] propanodioato benzeno sulfonato de di-terc-butila (racemato) [Fórmula 54]
Figure img0055
[000130] A [(1RS,5SR,6RS)-3-etil-6-(nitrometil)biciclo[3.2.0]hept-3- en-6-il]propanodioato de di-terc-butila (20,6 g), EtOH (85 mL) e níquel esponja (6,18 g) foram adicionados, e a mistura foi então aquecida a 35°C, mediante a aplicação de pressão de gás de hidrogênio (0,45 Mpa) e agitada durante um período de 10 horas. Então, a solução da reação foi resfriada à temperatura ambiente e filtrada, de um modo a que o níquel esponja fosse então removido. O níquel esponja no filtro foi então lavado com EtOH (60 mL), e as lavagens foram combinadas com a solução da reação.
[000131] Após a concentração desta solução, tolueno (170 mL) foi então adicionado ao resíduo, e a mistura foi adicionalmente concentrada. Ao resíduo, foram então adicionados di-isopropil éter e BsOH (7,35 g), e a mistura foi então agitada, em temperatura ambiente, durante aproximadamente 2 horas, seguido pela adição de heptano (100 ml). A mistura foi então agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, e então resfriada a 0°C, e adicionalmente agitada durante um período de 1 hora. Os cristais depositados foram então filtrados e secados, de um modo a que fosse então obtido o composto do título (17,36 g, 64%). RMN 1H (CDCl3) (500 MHz): 5 = 1,07 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,40 (s, 9H), 1,44 (s, 9H), 1,95 (d, 1H, J = 16,6 Hz), 2,05-2,17 (m, 3H), 2,25 (ddd, 1H, J = 11,5, 8,0, 2,3 Hz), 2,39 (dd, 1H, J = 16,6, 7,4 Hz), 2,84 (quint, 1H, J = 7,4 Hz), 3,20 (brs, 1H), 3,36 (d, 1H, J = 11,5 Hz), 3,37 (d, 1H, J = 11,5 Hz), 3,67 (s, 1H), 5,18 (brs, 1H), 7,33-7,38 (m, 3H), 7,89-7,93 (m, 2H), 8,27 (s, 3H). (Exemplo 31) Ácido [(1R,5S,6S)-6-(Aminometil)-3-etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-il]acético [Fórmula 55]
Figure img0056
[000132] [(1R,5S,6S)-6-ciano-3-etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-il]acetato de benzil amônio (60 g) foi dissolvido através da adição de MTBE (300 mL), água (127 mL), e de ácido clorídrico concentrado (23 mL), em temperatura ambiente. A solução foi então deixada em repouso, e a camada aquosa foi então removida, de um modo a que fosse obtida uma camada orgânica. Uma solução de hidróxido de lítio aquosa a 1, 75 mol/ L (aproximadamente 336 mL) foi então adicionada a esta, até que o pH da solução da reação se tornasse de 10,0. A mistura foi então deixada em repouso, e a camada orgânica foi removida. À solução aquosa obtida, cobalto esponja (16 g), água de amônia a 25% (21,6 mL), e uma solução a 20% de dimetil polissiloxano em MTBE (0,3 ml) foram então adicionadas, e a mistura foi aquecida a 40°C, mediante a aplicação de pressão de gás de hidrogênio (0,45 Mpa) e agitada durante um período de 7,5 horas. Então, a solução da reação foi resfriada à temperatura ambiente, e filtrada para que o cobalto esponja fosse então removido. O cobalto esponja no filtro foi então lavado com água purificada (90 mL).
[000133] À solução obtida, carvão ativo (1,5 g) foi então adicionado, e a mistura foi então agitada, durante um período de 0,5 horas, e filtrada para que o carvão ativo fosse então removido. O carvão ativo no filtro foi então lavado com água (90 mL). Esta solução foi resfriada a aproximadamente 0°C e ajustada a aproximadamente um pH de 6,0, através da adição, em gotas, de uma solução de ácido malônico aquoso a 50% (aproximadamente 42 mL), ao longo de 2,5 horas. Os cristais resultantes foram então filtrados, lavados com água (120 mL) e resfriados a aproximadamente 0°C, e secados durante a noite, em vácuo, a 50°C, de um modo a que fosse então obtido o sólido do título sob a forma de cristais brancos (36,19 g, 90,0%). Vários dados espectrais do composto do título obtido foram quase (estruturalmente identificáveis) consistentes com a informação pública (descrita nas literaturas de Patente 5 e 6). (Exemplo 32) Ácido [(1R,5S,6S)-6-(Aminometil)-3-etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-il]acético [Fórmula 56]
Figure img0057
[000134] [(1R,5S,6S)-6-ciano-3-etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-il]acetato de benzil amônio (5,0 g) foi dissolvido através da adição de MTBE (25 mL), água (10 mL), e ácido clorídrico concentrado (1,94 mL), em temperatura ambiente. A solução foi então deixada em repouso, e a camada aquosa foi então removida, de um modo a que fosse obtida uma camada orgânica. Uma solução de hidróxido de lítio aquosa a 4 mol/L (aproximadamente 6,0 mL) e água (3 mL) foram então adicionadas a esta. A mistura foi então agitada e deixada em repouso, e a camada orgânica foi então removida. À solução aquosa obtida, níquel esponja (1,25 g), água de amônia a 25% (3,6 mL) e uma solução a 20% de dimetil polissiloxano em MTBE (0,025 ml) foram então adicionadas, e a mistura foi então aquecida a 40°C, mediante a aplicação de pressão de gás de hidrogênio (0,45 Mpa) e agitada durante um período de 4 horas. Então, a solução da reação foi resfriada à temperatura ambiente e filtrada, de um modo a que o níquel esponja fosse então removido. O níquel esponja no filtro foi lavado com água (7,5 mL).
[000135] À solução obtida, carvão ativo (0,125 g) foi então adicionado, e a mistura foi agitada durante 0,5 horas e filtrada, de um modo a que o carvão ativo fosse então removido. O carvão ativo no filtro foi então lavado com água (7,5 ml). Esta solução foi resfriada a aproximadamente 0°C e ajustada a um pH de aproximadamente 6,0, através da adição, em gotas, de uma solução de ácido cítrico aquosa a 50% (aproximadamente 7,5 mL) durante um período de 3 horas. Os cristais resultantes foram então filtrados, lavados com água (10 mL) e resfriados a aproximadamente 0°C, e secados , em vácuo, durante a noite, a 50°C, de um modo a que o composto do título fosse então obtido como cristais brancos (2,90 g, 86,6%). (Exemplo 33) Ácido [(1R,5S,6S)-6-(aminometil)-3-etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-il]acético [Fórmula 57]
Figure img0058
[000136] [(1R,5S,6S)-6-ciano-3-etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-il]acetato de benzil amônio (40,0 g) foi dissolvido através da adição de tolueno (200 mL) e de ácido clorídrico a 2 mol/L (100 mL), em temperatura ambiente. A solução foi então deixada em repouso, e a camada aquosa foi então removida, de um modo a que uma camada orgânica fosse então obtida. Uma solução salina a 10% (aproximadamente 100 mL) foi então adicionada a esta. A mistura foi agitada e deixada em repouso, e a camada aquosa foi então removida. A esta solução, água (100 mL) foi então adicionada, e a mistura foi então ajustada a um pH de 10,0 através da adição de uma solução de hidróxido de potássio aquosa a 8 mol/L (aproximadamente 15,7 mL) e deixada em repouso. Então, a camada orgânica foi removida.
[000137] A esta solução, cobalto esponja (10 g), água de amônia a 28% (13 mL), e uma solução a 2% de dimetil polissiloxano em tolueno (2 ml)foram adicionadas, e a mistura foi então aquecida a 40°C, mediante a aplicação de pressão de gás de hidrogênio (0,45 Mpa) e agitada durante um período de 8 horas. Então, a solução da reação foi resfriada à temperatura ambiente e filtrada, de um modo a que o cobalto esponja fosse então removido. O cobalto esponja no filtro foi então lavado com água (60 mL). Esta solução foi ajustada a aproximadamente um pH de 6,0 através da adição de ácido clorídrico concentrado (aproximadamente 32,7 g). Então, cloreto de potássio (55,0 g) foi adicionado a esta, e a mistura foi então agitada durante um período de 0,5 horas e então resfriada a 0°C. Os cristais resultantes foram então filtrados, lavados com uma solução salina a 20% (80 mL), e resfriados a aproximadamente 0°C, e secados em vácuo durante a noite a 50°C, de um modo a que o composto do título fosse então obtido como cristais brancos (26,9 g, conteúdo: 88,3 %, rendimento base do conteúdo: 88,7%) (Exemplo 34) Ácido [(1R,5S,6S)-6-(aminometil)-3-etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-il]acético [Fórmula 58]
Figure img0059
[000138] A [(1R,5S,6S)-6-ciano-3-etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-il] acetato de (R)-fenil etanaminio (35,9 g, 99,2 mmol, 95,7% de, 99,2% ee), foram adicionados tolueno (120 mL) e ácido clorídrico 1 mol/L (150 mL), e a mistura foi então agitada. A camada aquosa foi removida, e a mistura foi agitada. A camada aquosa foi removida, e a camada orgânica foi então lavada com água (120 mL), duas vezes, e concentrada. Ao resíduo obtido, MTBE (150 mL) e níquel esponja (10,1 g) foram então adicionados, e a mistura foi então agitada, em temperatura ambiente, durante um período de 3 horas, sob a aplicação de pressão de hidrogênio (aproximadamente 4 atm). A esta solução da reação, uma solução de hidróxido de potássio aquosa a 2 mol/L (72 mL) foi então adicionada, e a mistura foi então agitada durante um período de 30 minutos. Então, o níquel esponja foi filtrado. O níquel esponja foi lavado com uma solução de hidróxido de potássio aquosa a 2 mol/L (12 mL). O filtrado e as lavagens foram então combinados, e a camada orgânica foi então removida, de um modo a que fosse então obtida uma camada aquosa. A camada orgânica foi submetida à reextração com uma solução de hidróxido de potássio aquosa 2 M. As camadas aquosas combinadas foram então resfriadas, ajustadas a um pH de 7,5 através da adição de ácido clorídrico concentrado (aproximadamente 12 mL), e então agitadas a 0°C durante um período de aproximadamente 3 horas. Os cristais depositados foram então filtrados, lavados com água gelada (24 mL), e então secados, sob pressão reduzida, a 50°C, de um modo a que fosse então obtido o composto do título (18,3 g, 88%, 99,8% de). (Exemplo 35) Monobenzeno sulfonato do ácido [(1R,5S,6S)-6-(aminomethil)-3- etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-il]acético [Fórmula 59]
Figure img0060
[000139] A uma solução mista de MTBE (83 mL), acetona (4,0 mL), e água (0,98 mL), ácido [(1R,5S,6S)-6-(aminometil)-3-etilbiciclo[3.2.0]hept-3- en-6-il]acético (4,07 g, 19,5 mmol) foi adicionado a 0°C, e a mistura foi então agitada , de um modo a que fosse preparada uma suspensão. Uma solução de BsOH (3,08 g, 19,5 mmol) em acetona (10,1 mL) foi então adicionada a esta. A mistura foi então agitada a 0°C durante 1 hora, e então aquecida à temperatura ambiente, e agitada durante um período de 2 horas. A mistura da reação foi lentamente resfriada a -10°C, durante um período de 1 hora, e adicionalmente agitada durante um período de 2,5 horas. Os cristais resultantes foram então filtrados, lavados com acetona (12 mL), resfriados a 0°C, e então secados, em vácuo, a 40°C, de um modo a que fosse então obtido o composto do título como cristais brancos (6,44 g, 90,1%). Vários dados espectrais do composto do título obtido foram quase (estruturalmente identificáveis), consistentes com a informação pública (descrita nas Literaturas de Patente 5 e 6)). (Método de medição de pureza - 1) Coluna: Cadenza CW-C18 (Imtakt, 3 um, 4.6 mm x 150 mm), 40°C Comprimento de onda de detecção: UV 205 nm Fase móvel: MeCN: solução de bicarbonato de amônio aquosa 5 mM = 10:90 - 80:20 (gradiente) (0-12 min: MeCN 10%, 12-27 min: MeCN 10 ^ 80%, 27-45 min: MeCN 80%, 45-50 min: MeCN 80 ^ 10%, 50-60 min: MeCN 10%, 60 min: INTERRUPÇÃO) Tempo de medição: 60 min Vazão: 1,0 mL/min Concentração da amostra injetada: 5 mg/mL Quantidade da amostra injetada: 2 pL Tempo de retenção: Composto do título (em termos de forma livre): 12,5 min Diastereômero (composto X): 13,5 min Isômeros posicionais da ligação dupla (composto XII ou XIII): 9,4 min, 9,6 min, 11,4 min (Método de medição de pureza - 2) Coluna: TSKgel ODS-100V (Tosoh, 3 pm, 4,6 mm x 150 mm), 40°C Comprimento de onda de detecção : UV 215 nm Fase Móvel: MeCN: solução de tampão de fosfato 10 mM (pH 6,4)/solução mista de MeCN (2:8) = 0:100 - 94:6 (gradiente) (0-40 min: MeCN 0 ^ 55%, 40-40.1 min: MeCN 55 ^ 94%, 40.1-50 min: MeCN 94%, 50 min: INTERRUPÇÃO) Tempo de medição: 50 min Vazão: 1,0 mL/min Concentração da amostra injetada: 5 mg/mL Quantidade da amostra injetada: 10 pL Tempo de retenção: Composto do título (em termos de forma livre): 22,6 min Diastereômero (composto X): 22,9 min Isômeros posicionais da ligação dupla (composto XII ou XIII): 21,3 min, 21,4 min, 22,2 min (Exemplo 36) Monobenzeno sulfonato do ácido [(1R,5S,6S)-6-(aminometil)-3-etilbiciclo [3.2.0]hept-3-en-6-il]acético [Fórmula 60]
Figure img0061
[000140] A uma solução de BsOH (5,29 g) em água (35 mL), o ácido [(1R,5S,6S)-6-(aminometil)-3-etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-il]acético (7,00 g) foi adicionado a aproximadamente 25°C, e a mistura foi então aquecida a aproximadamente 50°C. Após a confirmação da dissolução dos cristais, a mistura foi então resfriada a aproximadamente 0°C, durante um período de 2,5 horas. Os cristais foram então filtrados, lavados com água fria (21 mL), e então secados, em vácuo, a 55°C, de um modo a que fosse então obtido o composto do título como cristais brancos (10,50 g, 85,4%). (Exemplo 37) Monobenzeno sulfonato do ácido [(1R,5S,6S)-6-(aminometil)-3-etilbiciclo [3.2.0]hept-3-en-6-il]acético [Fórmula 61]
Figure img0062
[000141] Ao ácido [(1R,5S,6S)-6-(aminometil)-3-etilbiciclo[3.2.0]hept- 3-en-6-il]acético (13,00 g), CH3CN (195 mL) e água (2,6 mL) foram adicionados, e a temperatura da mistura foi então ajustada para aproximadamente 20°C. Então, uma solução de BsOH (9,83 g) em CH3CN (39 mL) foi adicionada, em gotas, a esta durante um período de aproximadamente 20 minutos. Após a adição de CH3CN (23,4 mL), a mistura foi então resfriada a aproximadamente 0°C, durante um período de 2 horas. Os cristais foram então filtrados, lavados com CH3CN frio (39 mL), e então secados, em vácuo, a 55°C, de um modo a que fosse então obtido o composto do título como cristais brancos (21,64 g, 94,8%). (Exemplo 38) Monobenzeno sulfonato do ácido [(1R,5S,6S)-6-(Aminometil)-3-etilbiciclo [3.2.0]hept-3-en-6-il]acético [Fórmula 62]
Figure img0063
[000142] Ao ácido [(1R,5S,6S)-6-(aminometil)-3-etilbiciclo[3.2.0]hept- 3-en-6-il] acético (13,00 g), anisol (130 mL) foi adicionado, e a temepratura da mistura foi então ajustada para de 20 a 25°C. Então, uma solução de BsOH (9,83 g) em anisol (26 mL) foi adicionada, em gotas, a esta durante um período de 27 minutos. Após a adição de anisol (26 mL), a mistura foi então agitada a de 20 a 25°C, durante um período de 2 horas e então resfriada a 3°C, durante um período de 2 horas. Os cristias foram então filtrados, lavados com acetona (39 ml), resfriados a 0°C, e então secados, em vácuo, a 55°C, de um modo a que fosse então obtido o composto do título como cristais brancos (21,88 g, 95,9%). (Exemplo 39) Monobenzeno sulfonato do ácido [(1R,5S,6S)-6-(aminometil)-3- etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-il]acético [Fórmula 63]
Figure img0064
[000143] Ao ácido [(1R,5S,6S)-6-(aminometil)-3-etilbiciclo[3.2.0]hept- 3-en-6-il]acético (13,00 g), anisol (130 mL) foi adicionado, e a temperatura da mistura foi então ajustada para de 20 a 25°C. Então, o ácido acético (10,66 mL) foi adicionado a esta, e o material insolúvel foi filtrado e lavado com uma solução a 3% do ácido acético em anisol (10,66 mL). À solução obtida, oi então adicionada uma solução de BsOH (9,83 g) em anisol (26 mL), em gotas, durante um período de 40 minutos. Após a adição de anisol (6,5 mL), a mistura foi então agitada a de 20 a 25°C durante um período de 1 hora, e resfriada a 3°C, durante um período de 2 horas. Os cristais foram então filtrados, lavados com acetona (39 mL) e resfriados a 0°C, e então secados, em vácuo, a 55°C, de um modo a que o composto do título seja então obtido como cristais brancos (39 mL) resfriados a 0°C, e então secados, em vácuo, a 55°C, de um modo a que o composto do título seja então obtido como cristais brancos (21,59 g), 94,5%). [Tabela 2]
Figure img0065
* Com base no método de medição de pureza descrito no Exemplo 35 ** Valor de análise obtido usando a coluna quiral. (Exemplo de Referência 1) [(1R,5S,6S)-3-etil-6-(nitrometil)biciclo[3.2.0]hept-3-en-6-il]acetato de etila [Fórmula 64]
Figure img0066
[000144] T-butóxido de sódio (7,41 g, 77,1 mmol) foi dissolvido em THF (50 mL). A solução foi então resfriada a 10°C ou menos. Então, EPE (17,3 g, 77,1 mmol) e (1R,5S)-3-etil-biciclo[3.2.0]hept-3-en-6-ons (10,0 g, 73,4 mmol) foram, cada qual, adicionados, em gotas, a esta. A mistura foi então agitada, em temperatura ambiente, durante um período de 3 horas, e tolueno (85 mL) e água (40 mL) foram então adicionados a esta. A camada aquosa foi então removida e a camada orgânica foi lavada com água (20 mL), duas vezes, e então concentrada, de um modo a que fosse então obtido o [(1R,5S)-3-etil-biciclo[3.2.0]hept-3-en-6-ilideno]acetato de etila (14,4 g, 95%, E/Z = 7/3) como um óleo.
[000145] O óleo (13,0 g) foi então dissolvido em DMSO (60 mL). À solução, foram então adicionados DBU (8,96 g, 110 mmol) e nitrometano (8,96 g, 147 mmol), em temperatura ambiente. A mistura foi então agitada a 60°C durante um período de 3 horas, e água (60 mL) e tolueno (120 mL) foram então adicionados a esta. A camada aquosa foi então removida, e a camada orgânica foi então lavada com água (60 mL), duas vezes, e então concentrada de um modo a que fosse então obtido o composto do título (6,4 g, 97%, razão diastereomérica: 87:13). RMN 1H (500 MHz, CDCI3): Ô = 1,08 (t, 2,6H, J = 7,4 Hz), 1,09 (t, 0,39H, J = 7,4 Hz), 1,27 (t, 2,6H, J = 7,4 Hz), 1,27 (t, 0,39H, J = 7,4 Hz), 1,54 (dd, 0,87H, J = 12,6, 7,4 Hz), 1,56 (s, 0,26H), 1,63 (dd, 0,13H, J = 12,6, 7,4 Hz), 2,06 (d, 1H, J = 16,6 Hz), 2,12-2,16 (m, 2H), 2,30 (ddd, 0,87H, J = 11,5, 9,2, 2,9 Hz), 2,49-2,54 (m, 1H), 2,57 (s, 1,7H), 2,77 (d, 0,26H, J = 4,6 Hz), 2,88 (quint, 0,87H, J = 7,4 Hz), 3,17 (bs, 0,13H), 3,23 (bs, 0,87H), 4,11-4.18 (m, 2H), 4.57 (d,0,13H, J = 12,6 Hz), 4,65 (d, 0,13H, J = 12,6 Hz), 4,78 (d,0,87H, J = 11,5 Hz), 4,85 (d, 0,87H, J = 11,5Hz), 5,25-5,26 (m, 0,87H), 5,36-5,37 (m, 0,13H). (Exemplo de Referência 2) Ácido[(1RS,5SR,6SR)-3-etil-6-(nitrometil)biciclo[3.2.0]hept-3-en-6- il]acético (racemato) [Fórmula 65]
Figure img0067
[000146] Hidreto de sódio (16,2 g, 407 mmol) foi adicionado a THF (500 mL), e a mistura foi então resfriada a 10°C, ou menos. EPE (90,5 g, 407 mmol) e (1RS,5SR)-3-etil-biciclo[3.2.0]hept-3-en-6-ona (50,0 g, 370 mmol) foram cada qual adicionados, em gotas, a esta. Após o realização da adição em gotas, a mistura foi então agitada, em temperatura ambiente, durante um período de 19 horas, e água (150 mL) foi então adicionada a esta. A camada aquosa foi então removida, e a camada orgânica foi então lavada com uma solução salina saturada (100 mL) e concentrada. DMSO (200 mL) foi adicionalmente adicionado ao resíduo, e a mistura foi então desidratada e concentrada, de um modo a que fosse então obtido um produto bruto de [(1RS,5SR)-3-etil-biciclo[3.2.0]hept-3-en-6-ilideno]acetato de etila (308,9 g, E/Z = 75/25) como uma solução de DMSO.
[000147] À solução de DMSO, DBU (111,8 g, 740 mmol) e nitrometano (89,6 g, 1480 mmol) foram então adicionados, em temperatura ambiente. A mistura foi então agitada sob aquecimento a 60°C, durante um período de 5 horas, e então deixada resfriar, e água (300 mL) e acetato de etila (300 mL) foram então adicionados a esta. A camada aquosa foi então removida, e a camada orgânica foi então lavada com água (300 mL) e então concentrada, de um modo a que fosse então obtido o [(1RS,5SR,6SR)-3-etil-6- (nitrometil)biciclo[3.2.0]hept-3-en-6-il]acetato de etila (104,3 g, 71% de) como um óleo.
[000148] O óleo foi dissolvido em EtOH (100 mL). À solução, uma solução de hidróxido de sódio aquosa 5 mol/L (250 mL) foi então adicionada, e a mistura foi então agitada a 30°C durante um período de 2 horas. A esta solução da reação, foi adicionado tolueno (150 mL) para a separação em camadas orgânica e aquosa. À camada aquosa separada, ácido clorídrico 6 mol/L (220 mL) e acetato de etila (200 mL) foram então adicionados. Após a separação em camadas orgânica e aquosa, a camada aquosa foi adicionalmente submetida à reextração com acetato de etila (200 mL). As camadas orgânicas foram então misturadas, desidratadas por meio da adição de sulfato de magnésio, filtradas, e então concentradas. O resíduo concentrado foi cristalizado a 5°C, de um modo a que fosse então obtido um produto bruto do composto do título (89,2 g). Uma alíquota de 40,0 g do produto bruto obtido foi então suspensa em uma solução mista de hexano:acetato de etila = 10:1 (200 ml), em temperatura ambiente, e a suspensão foi então agitada a 0°C. Após 1 hora, a suspensão foi então filtrada e lavada com uma solução mista fria de hexano: acetato de etila = 10:1 (40 mL). Os cristais obtidos foram então secados, de um modo a que fosse então obtido um diastereômero único do composto do título (22,4 g) como cristais. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 5 = 1,09 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 1,47-1,57 (m 2H), 2,06-2,17 (m, 3H), 2,27-2,33 (m, 1H), 2,49-2,55 (m, 1H), 2,66 (s, 2H), , 2,88 (quint, 1H, J = 7,6 Hz), 3,17 (bs, 1H), 4,78 (d, 1H, J = 11,5 Hz), 4,86 (d, 1H, J = 11,5Hz), 5,27-5,28 (m, 1H).

Claims (17)

1. Mistura de compostos, caracterizadapelo fato de ser de fórmulas (I) e (I'):
Figure img0068
em que R1 e R2 são selecionados independentemente a partir de um átomo de hidrogênio e de um grupo alquila C1-6, ou R1 e R2 são ligados, um ao outro, de um modo que seja então formado um grupo isopropilideno; e R3 é um grupo ciano ou um grupo nitrometila.
2. Composto, caracterizadopelo fato de ser de fórmulas (I) ou (I’):
Figure img0069
em que R1 e R2 são selecionados independentemente a partir de um átomo de hidrogênio e de um grupo alquila C1-6, ou R1 e R2 estão ligados, um ao outro, de um modo a que seja formado um grupo isopropilideno; e R3 é um grupo ciano ou um grupo nitrometila.
3. Método de produção de um composto de fórmula (Ia), um enantiômero do mesmo, ou ambos um composto de fórmula (Ia) e um enantiômero do mesmo, caracterizadopelo fato de compreender: a mistura de um composto da fórmula (II), um enantiômero do mesmo, ou ambos um composto da fórmula (II) e um enantiômero do mesmo, com um sal de metal alcalino de cianeto de hidrogênio, em um solvente, de um modo a que seja então produzido o composto representado pela fórmula (Ia), um enantiômero do mesmo, ou ambos um composto da fórmula (Ia) e um enantiômero do mesmo:
Figure img0070
em que R1 e R2são selecionados independentemente a partir de um átomo de hidrogênio e de um grupo alquila C1-6, ou R1 e R2estão ligados, um ao outro, de um modo a formar um grupo isopropilideno.
4. Método de produção de um composto de fórmula (Ib), um enantiômero do mesmo, ou ambos um composto de fórmula (Ib) e um enantiômero do mesmo, caracterizado pelo fato de compreender: misturar um composto de fórmula (II), um enantiômero do mesmo, ou ambos um composto da fórmula (II) e um enantiômero do mesmo, com nitrometano, na presença de uma base, em um solvente, de um modo a que seja produzido o composto representado pela fórmula (Ib), um enantiômero do mesmo, ou ambos um composto de fórmula (Ib) e um enantiômero do mesmo:
Figure img0071
em que R1 e R2 são selecionados independentemente a partir de um átomo de hidrogênio e de um grupo alquila C1-C6, ou R1 e R2 são ligados, um ao outro, de um modo a que seja formado um grupo isopropilideno.
5. Método de produção de um composto da fórmula (Ia) ou (Ib) e/ou um enantiômero dos mesmos, caracterizado pelo fato de compreender: produzir um composto de fórmula (II), um enantiômero do mesmo, ou ambos um composto de fórmula (II) e um enantiômero do mesmo, a partir de um composto de fórmula (III), um enantiômero do mesmo, ou ambos um composto de fórmula (III) e um enantiômero do mesmo, e de um composto de fórmula (IV) usando um ácido de Lewis, e então produzindo o composto de fórmula (Ia) ou (Ib) e/ou um enantiômero dos mesmos, a partir do composto de fórmula (II), um enantiômero do mesmo, ou ambos um composto de fórmula (II) e um enantiômero do mesmo, através do método da reivindicação 3 ou 4:
Figure img0072
6. Método de produção de um composto de fórmula (V), um enantiômero do mesmo, ou ambos um composto de fórmula (V) e um enantiômero do mesmo, caracterizado pelo fato de compreender tratar um composto de fórmula (I), um enantiômero do mesmo, ou ambos um composto de fórmula (I) e um enantiômero do mesmo, com uma base, em um solvente, para produzir o composto de fórmula (V), enantiômero do mesmo, ou ambos um composto de fórmula (V) e um enantiômero do mesmo:
Figure img0073
em que R1 e R2 são selecionados independentemente a partir de um átomo de hidrogênio e de um grupo alquila C1-C6; e R3 é um grupo ciano ou um grupo nitrometila.
7. Método de separação de um composto da fórmula (V) e de um composto de fórmula (V'), caracterizado pelo fato de compreender permitir com que uma mistura do composto representado pela fórmula geral (V) e do composto de fórmula (V') possa formar um sal com uma amina orgânica opticamente ativa:
Figure img0074
em que R3 é um grupo ciano ou um grupo nitrometila.
8. Método de produção de um composto de fórmula (VI), caracterizado pelo fato de compreender permitir com que um composto de fórmula geral (V) possa formar um sal com uma amina orgânica, na presença de um solvente:
Figure img0075
em que R3é um grupo ciano ou um grupo nitrometila.
9. Método de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que R3 é um grupo nitrometila, a amina orgânica é uma amina orgânica opticamente ativa, e uma mistura racêmica do composto de fórmula (V) e o composto de fórmula (V’) sendo opticamente resolvida.
10. Método de produção de um composto de fórmula (VII) a partir de um composto de fórmulas (VI), caracterizado pelo fato de compreender: converter o composto de fórmula (VI) a um composto de fórmula (V) através da dissociação do sal, e submeter o composto de fórmula (V) a uma reação de redução na presença de um catalisador metálico, em um solvente, sob uma atmosfera de hidrogênio, para produzir o composto representado pela fórmula (VII):
Figure img0076
em que R3é um grupo ciano ou um grupo nitrometila.
11. Método de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o catalisador metálico é um catalisador de níquel esponja ou um catalisador de cobalto esponja.
12. Método acordo com a reivindicação 10 ou 11, caracterizado pelo fato de que R3 é um grupo ciano.
13. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 12, caracterizado pelo fato de que o solvente é a água, e a reação de redução é executada, sob condições básicas, através da adição de um hidróxido de um metal alcalino.
14. Método de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o catalisador metálico é um catalisador de níquel esponja ou um catalisador de cobalto esponja, R3 é um grupo ciano, o solvente é água, e a reação de redução é executada, sob condições básicas, através da adição de um hidróxido de um metal alcalino.
15. Método de produção de um composto de fórmula (VIII), caracterizado pelo fato de que compreende produzir um composto de fórmula (VII) por um método como definido em qualquer uma das reivindicações 10 a 14 e permitir que o composto de fórmula (VII) forme um sal com um sal orgânico na presença de um solvente:
Figure img0077
16. Método de acordo com reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o ácido orgânico é ácido benzeno sulfônico.
17. Método de acordo com reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que compreende: produzir um composto de fórmula (VII) através de um método de acordo com a reivindicação 14 e permitir que o composto de fórmula (VII) forme um sal com o ácido benzeno sulfônico na presença de um solvente para, por meio desta, produzir um composto de fórmula (VIII-a)
Figure img0078
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