PT1907371E - Processo para a preparação de ácido 2-metoxicarbonilmetil-6,6 dimetil-2-tetrahidropiran carboxílico - Google Patents
Processo para a preparação de ácido 2-metoxicarbonilmetil-6,6 dimetil-2-tetrahidropiran carboxílico Download PDFInfo
- Publication number
- PT1907371E PT1907371E PT06792504T PT06792504T PT1907371E PT 1907371 E PT1907371 E PT 1907371E PT 06792504 T PT06792504 T PT 06792504T PT 06792504 T PT06792504 T PT 06792504T PT 1907371 E PT1907371 E PT 1907371E
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- acid
- methyl
- process according
- methoxycarbonylmethyl
- dimethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C211/34—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton
- C07C211/35—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton containing only non-condensed rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
DESCRIÇÃO
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 2-METOXICARBONILMETIL-6,6-DIMETIL-2-TETRAHIDROPIRAN CARBOXÍLICO
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de ácido 2-metoxicarbonilmetil-6,6-dimetil-2-tetrahidropiran carboxilico.
ESTADO DA TÉCNICA Ácido 2-metoxicarbonilmetil-6,6-dimetil-2-tetrahidropiran carboxilico de fórmula (I)
COOH COOCH, (í) é um intermediário chave na síntese de homoharringtonina, um alcaloide usado como um agente quimioterápico. composto com a no anidrido de diciclo-
De facto, tal como descrito na W09/48894, o fórmula (I), possivelmente convertido correspondente reage na presença hexilcarbodiimida com cefalotaxina (IX) 1 (IX) Η para se obter a homoharringtonina de fórmula (X)
No mesmo documento da técnica anterior é descrito um processo para a preparação do ácido de fórmula (I) que contempla as seguintes fases: a) reação de 5-bromo-2-metil-2-penteno (III)
com magnésio e, em seguida, dietiloxalato para se obter etil-2-οχο-6-metil-5-heptenoato (IV)
2 b) reação de etil-2-οχο-6-metil-5-heptenoato (IV) com uma amida alcali e acetato de metilo para se obter etil-2-metoxicarbonilmetil-2-hidroxi-6-metil-5-heptenoato (V)
COOCH2CH3 COOCH, c) reação de etil-2-metoxicarbonilmetil-2-hidroxi-6-metil-5-heptenoato (V) com um hidróxido de metal alcalino para se obter o ácido 2-carboximetil-2-hidroxi-6-metil-5-heptenóico correspondente (VI)
COOH
COOH d) ciclização de ácido 2-carboximetil-2-hidroxi-6-metil-5-heptenóico (VI) com ácido fórmico para ácido 2-carboximetil-6,6-dimetil-2-tetrahidropirancarboxílico (VII)
COOH
v—COOH (VH) e) monoesterificação de ácido 2-carboximetil-6,6-dimetil-2-tetrahidropirancarboxílico (VII) a ácido 2- metoxicarbonilmetil-6,6-dimetil-2-tetrahidropiran carrboxílico (I).
Este processo apresenta uma série de inconvenientes. 3
Em primeiro lugar, o facto do produto de fórmula (I) ser obtido na presença de quantidades consideráveis de subprodutos que consistindo no produto de fórmula (I1)
e do diéster de fórmula (I")
bem como, quantidades consideráveis de ácido não reagido (VII).
Portanto, para ter um intermediário de fórmula (I) com elevada pureza, a purificação deve ser realizada por extração da coluna, que pode ser realizada, quer no final da fase acima mencionada (e) ou na reação de homoharringtonina subsequente. A cromatografia em coluna de separação não é um sistema de purificação industrial. Além disso, o processo descrito no documento da técnica anterior acima mencionada contempla outras purificações, tais como destilação bolbo para bolbo do intermediário (IV) no final da etapa (a) , e purificação por cromatografia em coluna do intermediário (V) no final da etapa (b) , para se 4 obter o intermediário puro (V) , reduzindo ainda mais o rendimento da reação do produto final, e, assim, tornando ainda menos provável que o processo possa ser realizado em escala industrial. Foi sentida, portanto, a necessidade de ter um processo para a preparação do intermediário (I) que não apresentasse as desvantagens acima referidas.
SUMARIO DA INVENÇÃO
Os Requerentes verificaram agora surpreendentemente um processo de preparação que supera os inconvenientes do processo acima referido para a preparação do intermediário de fórmula (I) que pode ser realizado em escala industrial. 0 assunto da presente invenção é, portanto, o seguinte processo, que compreende as seguintes fases. a) reação de 5-bromo-2-metil-2-penteno (III) com magnésio e, em seguida, dietiloxalato para se obter etil-2-oxo-6-metil-5-heptenoato (IV); b) reação de etil-2-oxo-6-metil-5-heptenoato (IV) com uma amida alcali e acetato de metilo para se obter etil-2-metoxicarbonilmetil-2-hidroxi-6-metil-5-heptenoato (V); c) reação de etil-2-metoxicarbonilmetil-2-hidroxi-6-metil-5-heptenoato (V) com um hidróxido de metal alcalino para se obter o correspondente ácido 2-carboximetil-2-hidroxi-6-metil-5-heptenóico (VI); d) ciclização de ácido 2-carboximetil-2-hidroxi-6-metil-5-heptenóico (VI) com ácido fórmico para ácido 2-carboximetil-6,6-dimetil-2-tetrahidropirancarboxílico (VII); e) monoesterificação de ácido 2-carboximetil-6,6-dimetil-2- tetrahidropirancarboxílico (VII) a ácido 2- 5 metoxicarbonilmetil-6,6-dimetil-2-tetrahidropiran carboxilico (I), caracterizado pelo facto de no passo (e) o ácido 2-metoxicarbonilmetil-6,6-dimetil-2-tetrahidropiran carboxilico (I) ser purificado pela formação do sal correspondente com ciclohexilamina (IA)
De facto, os Requerentes verificaram surpreendentemente que a purificação acima permite que o ácido salificado de fórmula (I) seja obtido com uma pureza de HPLC superior a 92%, de preferência superior a 95%. Um outro objecto da presente invenção é o sal acima referido de fórmula (IA).
De facto, este sal, possivelmente transformado no ácido correspondente de fórmula (I) ou no anidrido correspondente, é usado na preparação de homoharringtonina como descrito acima. DESCRIÇÃO DA FIGURA 1 A Figura (1) mostra um diagrama sintético de uma modalidade preferida do processo de acordo com a presente invenção. 6
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
De preferência, no processo para a preparação do composto de fórmula (I), os intermediários de fórmula (III), (IV), (V) e (VII) não são purificados, enquanto apenas uma purificação do intermediário (V) é realizada no final da etapa (c) através da conversão deste produto no sal de ciclohexilamina correspondente (VIA)
(VIA) (VIA) que antes da fase (d) é então transformado no ácido correspondente por tratamento com ácido mineral forte, ainda mais preferencialmente clorídrico ácido ou fosfórico. A salificação do ácido (VI) para sal DE ciclohexilamina (VIA) é realizada de preferência num solvente polar prótico, de preferência em álcool sec-butilo.
As fases (a) - (b) do processo de acordo com a presente invenção são de preferência realizadas num solvente aprótico polar, de preferência tetra-hidrofurano.
De preferência, como uma amida alcali na etapa (b) do processo de acordo com a presente invenção é utilizada 7 diisopropilamida de litio em vez de lítio bis (trimetil)sililamida utilizado na W099/48894.
De facto, os Requerentes verificaram que, usando diisopropilamida de litio, é possível obter o produto de fórmula (IV) sem ter de purificar o reaqente (III). 0 hidróxido de metal alcalino utilizado na fase (c) do processo de acordo com a presente invenção é de preferência uma solução aquosa de hidróxido de potássio. A monoesterificação na etapa (e) do processo de acordo com a presente invenção é realizada de preferência usando metanol na presença de um ácido mineral forte, de preferência ácido sulfúrico concentrado. no sal aprótico A salificação do correspondente (IA) polar, de preferência produto de fórmula (I) é efectuada num solvente acetato de metilo. 5-bromo-2-metil-2-penteno (III) usado na etapa (a) do processo de acordo com a presente invenção é preparado por reação ciclopropilmetilcetona (II) reaqindo com brometo de metilmagnésio, e depois com um ácido mineral forte, de preferência ácido sulfúrico num solvente aprótico polar, de preferência tetra-hidrofurano. 8
Puramente para fins ilustrativos, sem limitação, é dado um exemplo da preparação do composto de fórmula (I) sob a forma do sal de ciclohexilamina correspondente (IA) usando o processo de acordo com a presente invenção. EXEMPLO 1 - Processo para a preparação de ácido metoxicarbonilmetil-6,6-dimetil-2-tetrahidropiran carboxi1i co São carregados 105 kg de 12% de brometo de metil-magnésio em THF correspondente a 12,6 kg do mesmo com 100% de concentração num reator de aço inoxidável.
Mantendo a temperatura de reação entre 30 e 35°C mediante arrefecimento com um banho de salmoura são derramados 6,7 kg de ciclopropilmetilcetona (II). Uma vez que o derrame está completo, a mistura de reação é agitada a 30-35°C durante pelo menos 1 hora, depois arrefecida para 5-10°C e a mistura de reação vertida para outro reator esmaltado contendo 60 kg de 35% de ácido sulfúrico, arrefecido a 0-10°C. A mistura de reação é levada a uma temperatura entre 25 e 30°C e mantida a essa temperatura durante pelo menos 15 minutos, em seguida, as fases são deixadas para superar, a fase aquosa inferior é removida. A fase orgânica é lavada com 6,7 kg de água desmineralizada. Agita-se a 25-30°C, e deixa-se a decantar 9 A fase inferior para permitir a separação das duas fases, aquosa é removida. 0 solvente é removido a partir da fase orgânica por destilação sob vácuo até ser obtido um resíduo oleoso, a qual são adicionados 10,1 kg de THF e a mistura é agitada até que esteja completamente dissolvido. Em seguida, a solução é vertida para um recipiente com capacidade adequada e enviada para a etapa seguinte. São obtidos 10 kg do produto a 100%.
Rendimento: 77% referindo-se ao kg de ciclopropilmetilcetona (II). 1-2) Preparação de etil-2-oxo-6-metil-heptenoato (IV) São introduzidos 1,55 kg de magnésio e 10 kg de THF num reator de aço inoxidável equipado com arrefecimento de azoto líquido. É aquecido sob refluxo (60-70°C) e, ainda a essa temperatura, é derramado 0,5 1 de solução contendo 10 kg de 5-bromo-2-metilpenteno (II) a 100%. Este é mantido sob refluxo durante pelo menos 10 minutos até que a reação seja iniciada. A mistura de reação é então arrefecida a 50-60°C e, mantida a essa temperatura com um banho de salmoura, é derramada a restante solução de 5-bromo-2-metil-penteno (II) em THF. A mistura de reação é mantida a 50-60°C durante pelo menos 1,5 horas e são adicionados 40 kg de THF. A mistura de reação é então arrefecida com azoto líquido a -65/-70°C e em que a esta temperatura são adicionados 7,2 kg de dietiloxalato. A mistura de reação é mantida a -65/-70°C durante pelo menos 1 hora, sob agitação. A mistura assim obtida é então vertida em outro 10 reator esmaltado contendo 10 kg de 32% de ácido clorídrico dissolvido em 30 kg de água desmineralizada e previamente arrefecida a 0-10°C. A mistura de reação é então levada a 20-30°C e deixada até que as fases se separem. A fase aquosa é removida, enquanto a fase orgânica é lavada a 20-30°C com 0,25 kg de bicarbonato de sódio dissolvido em 5 kg de água desmineralizada. A mistura de reação é agitada à mesma temperatura e deixada até que as fases se separem. A fase inferior aquosa é removida, enquanto o solvente é removido da fase orgânica por destilação sob vácuo até ser obtido um resíduo oleoso. Em seguida, 15 kg de THF são adicionados e a mistura obtida é agitada até se obter uma solução que é enviada para a etapa seguinte.
Rendimento não determinado. 1-3) Preparação de etil-2-methoxiarbonilmetil-2-hidroxi-6-metil-5-heptenoato (V). São carregados 21,5 kg de uma solução de 26% ee diisopropilamida de lítio em THF num reator de aço inoxidável equipado com um arrefecimento de azoto líquido. A mistura de reação é arrefecida a -70/-80°C, com azoto líquido e a esta temperatura são derramados 4,50 kg de acetato de metilo. A mistura de reação é então agitada a essa temperatura durante pelo menos 30 minutos. Depois, ainda a essa temperatura, toda a solução de 5-etil-2-oxo-6-metil-5-heptenoato obtido no estádio anterior é derramado. 11 A mistura de reação obtida é mantida sempre a -70/-80°C durante pelo menos 30 minutos e em seguida é vertida em outro reator esmaltado contendo 15,0 kg de 32% de ácido clorídrico dissolvido em 30 kg de água desmineralizada e previamente arrefecida a 0-10°C. A mistura de reação é então levada a 20-25°C e deixada até que as fases se separem. A fase aquosa é então eliminada. 0 solvente é removido a partir da fase orgânica por destilação sob vácuo até ser obtido um resíduo oleoso.
Em seguida, são adicionados 6,5 kg de metanol ao resíduo oleoso e este é agitado até se obter uma solução que é enviada para a etapa seguinte. 1- 4) Preparação do ácido 2-carboximetil-2-hidroxi-6-metil-5-heptenóico (VI). São carregados 4 0 kg de água desmineralizada e 10 kg de hidróxido de potássio num reator de aço inoxidável. Este é agitado a 20-30°C durante 5 minutos, em seguida, a esta temperatura, toda a solução de etil-2-metoxicarbonilmetil- 2- hidroxi-6-metil-5-heptenoato obtido no estádio anterior é derramada. A mistura é então aquecida sob refluxo (75— 85°C) e mantida sob agitação à mesma temperatura durante pelo menos 30 minutos. Arrefece-se até 25-30°C e são adicionados 13 kg de cloreto de metileno. Agita-se e, em seguida, deixada até que as fases se separem. A fase inferior orgânica é removida, enquanto a fase aquosa é transferida para um reator esmaltado, em que são então adicionados 20 kg de THF. 12 A mistura de reacção é mantida a 25-30°C, enquanto é arrefecida, e são derramados 19 kg de 32% de ácido clorídrico. A mistura é então agitada e deixada até que as fases se separem. A fase aquosa é removida, enquanto 30,0 kg de álcool sec-butil são adicionados à fase orgânica. A partir de uma temperatura inicial de 40-45°C, a temperatura é deixada subir para 55-60°C e são derramados 6,0 kg de ciclohexilamina. O sal precipita-se e a mistura de reação é arrefecida a 30-35°C e centrifugada. O produto centrifugado é lavado com 15,0 kg de álcool sec-butil. Todo o sólido obtido é então carregado num reator de aço inoxidável e são adicionados 30 kg de água desmineralizada e 10 kg de cloreto de metileno; mantendo a mistura de reação a 20-25°C, são derramados 9 kg de uma solução de hidróxido de sódio a 30%. Mantendo-o à mesma temperatura, são adicionados 7,5 kg de 32% de ácido clorídrico e 16 kg de acetato de etilo à fase orgânica. A mistura de reação é então agitada a 20-25°C e deixada até que as fases se separem. A fase aquosa é eliminada. A solução é pesada e analisada por titulação potenciométrica para determinar o seu teor de 2-carboximetil-2-hidroxi-6-metil-5-heptenóico. São obtidos 5 kg do produto desejado a 100%. Rendimento com referência a 10 kg de 5 bromo-2-metil-penteno obtido no exemplo 1-2): 37,7%. 1- 5) Preparação de ácido 2-metoxicarbonilmetil-6,6-dimetil- 2- tetrahidropiran carboxílico (VII) A solução obtida a partir da fase anterior e contendo 5 kg de ácido 2-carboximetil-2-hidroxi-6-metil-5-heptenóico a 100% é carregada para um reator esmaltado. Este resíduo é 13 então arrefecido para 20-30°C e são adicionados 15 kg de ácido fórmico a 99%. A mistura é então aquecida a 70 -75°C e mantida sob agitação a essa temperatura durante pelo menos 4 horas. É depois arrefecida a 50-60°C e a água é removida por destilação sob vácuo até ser obtido um resíduo oleoso. O resíduo oleoso é arrefecido a 30-35°C e são adicionados 15 kg de acetato de etilo e 5 kg de água desmineralizada. A mistura obtida é agitada sempre a 30-35°C e deixada sob repouso até que as fases se separem, eliminando a fase aquosa, enquanto o solvente é removido da fase orgânica por destilação sob vácuo até ser obtido um resíduo oleoso. Este resíduo é então arrefecido e são adicionados 10,0 kg de metanol. A mistura é então agitada até se obter uma solução e a solução obtida é enviada para a próxima fase.
Rendimento não determinado. 1- 6) Preparação de ácido 2-metoxicarbonilmetil-6,6-dimetil- 2- tetrahidropiran carboxílico sal de ciclohexilamina (IA) A solução total obtida a partir da fase anterior é carregada num reator esmaltado. Mantendo a temperatura a 20-30°C por arrefecimento, são derramados 1,50 kg de 96% de ácido sulfúrico. A massa é mantida a 25-30°C durante pelo menos 6 horas. É depois arrefecida para 0-10°C, enquanto se derrama uma solução de 5,5 kg de bicarbonato de potássio em 16,5 kg de água desmineralizada. Cerca de 10,0 kg de solvente são destilados, o qual é removido e são adicionados 5,0 kg de cloreto de metileno à mistura obtida. A mistura obtida é então agitada a 30-35 C e deixada sob repouso até que as fases se separem. A fase inferior 14 orgânica é eliminada, enquanto são adicionados 15 kg de cloreto de metileno à fase aquosa, mantendo sempre a mistura a 30-35°C. Em seguida, 4,00 kg de ácido fosfórico a 85% são derramados e a mistura é deixada sob repouso até que as fases se separem. A fase aquosa é removida, enquanto o solvente é removido da fase orgânica por destilação até ser obtido um resíduo oleoso a que são adicionados 20,0 kg de acetato de metilo. São adicionados 3 kg de ciclohexilamina à solução obtida. Desta forma, o sal de ciclohexilamina (IA) precipita-se e a mistura contendo o precipitado é mantida a 25-30°C durante 30 minutos. É então centrifugada e o produto centrifugado é lavado com 5 kg de acetato de metilo. O produto obtido é seco a 30-40°C. São, assim, obtidos 3,5 kg do produto desejado. Rendimento com referência a 5 kg de ácido 2-carboximetil-2-hidroxi-6-metil-5-heptenóico (VI), obtido no exemplo 1-4: 46,0%. Pureza HPLC> 95% 15
Claims (17)
- REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de ácido 2-metoxicarbonilmetil-6,6-dimetil-2-tetrahidropiran carboxilico (I) que compreende as seguintes fases: a) reação de 5-bromo-2-metil-2-penteno (III) com magnésio e, em seguida, dietiloxalato para se obter etil-2-oxo-6-metil-5-heptenoato (IV); b) reação de etil-2-οχο-6-metil-5-heptenoato (IV) com uma amida alcali e acetato de metilo para se obter etil-2-metoxicarbonilmetil-2-hidroxi-6-metil-5-heptenoato (V) ; c) reação de etil-2-metoxicarbonilmetil-2-hidroxi-6-metil-5-heptenoato (V) com um hidróxido de metal alcalino para se obter o correspondente ácido 2-carboximetil-2-hidroxi-6-metil-5-heptenóico (VI); d) ciclização de ácido 2-carboximetil-2-hidroxi-6-metil-5-heptenóico (VI) com ácido fórmico para dar ácido 2-carboximetil-6,6-dimetil-2-tetrahidropirancarboxílico (VII); e) monoesterificação de ácido 2-carboximetil-6,6-dimetil- 2-tetrahidropirancarboxílico (VII) a ácido 2- metoxicarbonilmetil-6,6-dimetil-2-tetrahidropiran carboxilico (I), caracterizado por no passo (e) o ácido 2-metoxicarbonilmetil-6,6-dimetil-2-tetrahidropiran carboxilico (I) ser purificado por meio da formação do sal correspondente com ciclohexilamina (IA)1
- 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por os intermediários (III), (IV), (V) e (VII) não serem purificados, enquanto apenas uma purificação do intermediário (VI) ser levada a cabo no final da etapa (c)(VIA) através da conversão desse produto no sal de ciclohexilamina correspondente (VIA).
- 3. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por antes da fase (d) o referido sal (VIA) ser reconvertido no ácido correspondente (VI) para o tratamento com um ácido mineral forte.
- 4. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o referido ácido ser escolhido entre o ácido clorídrico e o ácido fosfórico.
- 5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3 caracterizado por as fases (a) - (c) serem realizadas em solvente polar aprótico.
- 6. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o dito solvente polar aprótico ser o tetrahidrofurano. 2
- 7. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-6, caracterizado por no passo (b) ser usada diisopropilamida de lítio como uma amida alcali.
- 8. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-7, caracterizado por no passo (c) o hidróxido de metal alcalino ser uma solução aquosa de hidróxido de potássio.
- 9. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-8, caracterizado por a monoesterificação na etapa (e) ser realizada utilizando-se metanol na presença de um ácido mineral forte.
- 10. Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por o referido ácido mineral forte ser ácido sulfúrico concentrado.
- 11. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-10, caracterizado por a salificação do produto de fórmula (I) no sal correspondente (IA) ser efectuada num solvente aprótico polar.
- 12. Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por o dito solvente polar aprótico ser acetato de metilo.
- 13. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-12, caracterizado por o 5-bromo-2-metil-2-penteno (III) utilizado na etapa (a) ser preparado por reação de ciclopropilmetilcetona (II) com brometo de metilmagnésio, e depois com uma ácido mineral forte num solvente aprótico polar. 3
- 14. Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por o referido ácido mineral forte ser ácido sulfúrico e o solvente aprótico polar ser tetrahidrofurano.
- 15. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 13-14, caracterizadas por o 5-bromo-2-metil-2-penteno (III) ser usado como um produto em estado bruto na etapa (a).
- 16. Sal de ácido 2-metoxicarbonilmetil-6,6-dimetil-2-tetrahidropiran carboxilico com ciclohexilamina de fórmula (IA)<1A)
- 17. Utilização do sal de acordo com a reivindicação 16, eventualmente transformado no ácido correspondente de fórmula (I) ou no anidrido correspondente no processo para a preparação de homoharringtonina por reação do referido ácido ou do anidrido correspondente com cephalotaxina opcionalmente na presença de diciclo-hexilcarbodiimida. 4
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT001352A ITMI20051352A1 (it) | 2005-07-15 | 2005-07-15 | Processo di preparazi0ne di acido 2-metossicarbonilmetil-6,6-dimetil-2-tetraidropiran carbossilico |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT1907371E true PT1907371E (pt) | 2012-03-06 |
Family
ID=36087589
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT06792504T PT1907371E (pt) | 2005-07-15 | 2006-07-14 | Processo para a preparação de ácido 2-metoxicarbonilmetil-6,6 dimetil-2-tetrahidropiran carboxílico |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8008514B2 (pt) |
| EP (1) | EP1907371B1 (pt) |
| JP (1) | JP2009501196A (pt) |
| CN (1) | CN101233123B (pt) |
| AT (1) | ATE534640T1 (pt) |
| CY (1) | CY1112967T1 (pt) |
| DK (1) | DK1907371T3 (pt) |
| ES (1) | ES2378081T3 (pt) |
| IT (1) | ITMI20051352A1 (pt) |
| PL (1) | PL1907371T3 (pt) |
| PT (1) | PT1907371E (pt) |
| SI (1) | SI1907371T1 (pt) |
| WO (1) | WO2007009953A1 (pt) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103910659B (zh) * | 2013-11-04 | 2016-05-11 | 迈克斯(如东)化工有限公司 | 2-硝基-4-甲磺酰基苯甲酸的精制方法及其中间体 |
| WO2016182850A1 (en) | 2015-05-08 | 2016-11-17 | Albany Molecular Research, Inc. | Methods and intermediates for the preparation of omacetaxine and cephalotaxine derivatives thereof |
| EP3275875A1 (en) | 2016-07-28 | 2018-01-31 | INDENA S.p.A. | Dioxolanone intermediate useful in the synthesis of homoharringtonine |
| CN110577803B (zh) | 2018-06-11 | 2021-11-26 | 3M创新有限公司 | 一种阻燃压敏胶粘合剂、阻燃压敏胶粘合片及其制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0377862A (ja) * | 1989-08-18 | 1991-04-03 | Ono Pharmaceut Co Ltd | ビシクロ［２．２．１］ヘプタン誘導体、その精製方法および製造方法 |
| FR2776292B1 (fr) * | 1998-03-20 | 2004-09-10 | Oncopharm | Cephalotaxanes porteurs de chaine laterale et leur procede de synthese |
| JP2001163841A (ja) * | 1999-09-30 | 2001-06-19 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | 光学活性な２−（２，３，４―トリハロゲノアニリノ）−プロピオン酸誘導体の製法 |
| AU2004234235A1 (en) * | 2003-04-25 | 2004-11-11 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Salt of (2s,3s)-3-[[(1s)-1-isobutoxymethyl-3-methylbutyl]carbamoyl]oxirane-2-carboxylic acid |
-
2005
- 2005-07-15 IT IT001352A patent/ITMI20051352A1/it unknown
-
2006
- 2006-07-14 CN CN2006800258750A patent/CN101233123B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-07-14 US US11/988,856 patent/US8008514B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-07-14 ES ES06792504T patent/ES2378081T3/es active Active
- 2006-07-14 AT AT06792504T patent/ATE534640T1/de active
- 2006-07-14 DK DK06792504.0T patent/DK1907371T3/da active
- 2006-07-14 PL PL06792504T patent/PL1907371T3/pl unknown
- 2006-07-14 PT PT06792504T patent/PT1907371E/pt unknown
- 2006-07-14 JP JP2008520889A patent/JP2009501196A/ja active Pending
- 2006-07-14 EP EP06792504A patent/EP1907371B1/en not_active Not-in-force
- 2006-07-14 SI SI200631271T patent/SI1907371T1/sl unknown
- 2006-07-14 WO PCT/EP2006/064273 patent/WO2007009953A1/en active Application Filing
-
2012
- 2012-02-23 CY CY20121100192T patent/CY1112967T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20090043093A1 (en) | 2009-02-12 |
| EP1907371A1 (en) | 2008-04-09 |
| ATE534640T1 (de) | 2011-12-15 |
| ITMI20051352A1 (it) | 2007-01-16 |
| SI1907371T1 (sl) | 2012-04-30 |
| PL1907371T3 (pl) | 2012-09-28 |
| CN101233123B (zh) | 2011-05-11 |
| EP1907371B1 (en) | 2011-11-23 |
| US8008514B2 (en) | 2011-08-30 |
| JP2009501196A (ja) | 2009-01-15 |
| DK1907371T3 (da) | 2012-03-19 |
| CN101233123A (zh) | 2008-07-30 |
| WO2007009953A1 (en) | 2007-01-25 |
| CY1112967T1 (el) | 2016-04-13 |
| ES2378081T3 (es) | 2012-04-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11897843B2 (en) | Process for the preparation of enantiomerically enriched 3-aminopiperidine | |
| ES2927193T3 (es) | Proceso para la preparación de 2-(5-metoxiisocroman-1-il)-4,5-dihidro-1H-imidazol y su sal hidrogenosulfato | |
| CN106279047A (zh) | 一种前列环素受体激动剂的制备方法 | |
| PT1907371E (pt) | Processo para a preparação de ácido 2-metoxicarbonilmetil-6,6 dimetil-2-tetrahidropiran carboxílico | |
| ES2466767T3 (es) | Nuevo proceso para la preparación de asenapina | |
| UA126592C2 (uk) | Спосіб одержання бензотіофен-2-ілборонату | |
| US7754883B2 (en) | Method of racemization of the R(−) isomer of the (2-chlorophenyl)-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine-5(4H)-acetic acid methyl ester | |
| WO2010016584A1 (ja) | ビシクロ[２．２．２]オクチルアミン誘導体の製造方法 | |
| ITMI20130487A1 (it) | Alchilazione selettiva di ciclopentilalcoli | |
| BR112020012611A2 (pt) | Processo para a preparação de compostos pirimidinil-4-aminopirazol | |
| JP6285825B2 (ja) | Ｎ−アシルカルバモイル基及びラクトン骨格を含む化合物の製造方法 | |
| EP2460803B1 (en) | Method for producing thiabenzoazulene propionic acid derivative | |
| US8080663B2 (en) | Process for the preparation of 2-methylspiro(1,3-oxathiolane-5,3′)quiniclidine | |
| WO2012076736A1 (es) | Fenucil deuterado y derivados, procedimiento para su preparación y usos de los mismos | |
| CN105801577B (zh) | 一种多氟甲基取代的吡咯[3,2‑c]并喹啉类化合物的制备方法 | |
| Tan et al. | The novel method to synthesis of cantharidin intermediate | |
| EP3091000A1 (en) | Synthetic process of carprofen | |
| CN101857600A (zh) | 一种7-苯乙酰氨基-3-甲基头孢烷酸的制备方法 | |
| WO2009080469A1 (en) | Process for the preparation of clopidogrel bisulphate form i | |
| US20080287679A1 (en) | Process for preparing clopidogrel | |
| JP4345509B2 (ja) | 医薬組成物 | |
| EP1484314A1 (en) | Process for production of optically active beta-phenylalanine derivatives | |
| CN112552253A (zh) | Magl抑制剂及其制备方法和用途 | |
| US20190016662A1 (en) | Method of producing acid halide solution and method of producing monoester compound | |
| CZ2014792A3 (cs) | Způsob přípravy, izolace a čištění farmaceuticky využitelných forem AHU-377 |