CN101233123B - 用于制备2-甲氧基羰甲基-6，6-二甲基-2-四氢吡喃羧酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备2-甲氧基羰甲基-6，6-二甲基-2-四氢吡喃羧酸的方法，该方法包括：a)使5-溴-2-甲基-2-戊烯(III)与镁并随后与草酸二乙酯反应，获得2-酮-6-甲基-5-庚烯酸乙酯(IV)；b)使2-酮-6-甲基-5-庚烯酸乙酯(IV)与氨基碱金属和乙酸甲酯反应，获得2-甲氧基羰甲基-2-羟基-6-甲基-5-庚烯酸乙酯(V)；c)使2-甲氧基羰甲基-2-羟基-6-甲基-5-庚烯酸乙酯(V)与碱金属氢氧化物反应，获得相应的2-羧甲基-2-羟基-6-甲基-5-庚烯酸(VI)；d)使2-羧甲基-2-羟基-6-甲基-5-庚烯酸(VI)与甲酸环化，获得2-羧甲基-6，6-二甲基-2-四氢吡喃羧酸(VII)；e)使2-羧甲基-6，6-二甲基-2-四氢吡喃羧酸(VII)进行单酯化反应，获得2-甲氧基羰甲基-6，6-二甲基-2-四氢吡喃羧酸(I)。其特征在于，在步骤(e)中，2-甲氧基羰甲基-6，6-二甲基-2-四氢吡喃羧酸(I)通过与环己胺形成相应的盐(IA)而被纯化。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于制备2-甲氧基羰甲基-6，6-二甲基-2-四氢吡喃羧酸的方法。
现有技术
通式为(I)的2-甲氧基羰甲基-6，6-二甲基-2-四氢吡喃羧酸是高三尖杉酯碱合成中的关键中间体，高三尖杉酯碱是一种作为化学治疗剂的生物碱。
事实上，如WO99/48894中所描述的，可以转化成相应的酐的通式(I)的化合物在二环己基碳二亚胺的存在下与三尖杉碱(Cephalotaxine)(IX)反应
以获得通式(X)的高三尖杉酯碱。
在相同的现有技术的文献中，描述了一种用于制备通式(I)的酸的方法，其包括以下步骤：
a)使5-溴-2-甲基-2-戊烯(III)与镁，而后与草酸二乙酯反应，获得2-酮-6-甲基-5-庚烯酸乙酯(IV)
b)使2-酮-6-甲基-5-庚烯酸乙酯(IV)与氨基碱金属和乙酸甲酯反应，获得2-甲氧基羰甲基-2-羟基-6-甲基-5-庚烯酸乙酯(V)
c)使2-甲氧基羰甲基-2-羟基-6-甲基-5-庚烯酸乙酯(V)与碱金属氢氧化物反应，获得相应的2-羧甲基-2-羟基-6-甲基-5-庚烯酸(VI)
d)使2-羧甲基-2-羟基-6-甲基-5-庚烯酸(VI)与甲酸环化，获得2-羧甲基-6，6-二甲基-2-四氢吡喃羧酸(VII)
e)使2-羧甲基-6，6-二甲基-2-四氢吡喃羧酸(VII)进行单酯化，获得2-甲氧基羰甲基-6，6-二甲基-2-四氢吡喃羧酸(I)，
这种方法存在一些缺点：
第一，实际上，获得的通式为(I)的产物存在相当多量的副产物包括通式为(I’)
的产物和通式为(I”)的二酯，还存在相当多量的未反应的酸(VII)。
所以，为了获得高纯度的通式(I)的中间体，必须通过萃取柱进行纯化，纯化既可以在上述步骤(e)结束后进行，也可以在后续的高三尖杉酯碱反应中进行。
柱层析分离不是工业化纯化系统。而且，上述现有技术文献描述的方法还包括例如在步骤(a)结束后对中间体(IV)减压蒸馏(bulb to bulb distillation)的纯化，并在步骤(b)结束后对中间体(V)的柱层析的纯化，获得纯化的中间体(V)，进一步减少终产物的反应量，并因而使得该方法可以应用在工业规模中的可能性更小。
因此，需要一种用于制备中间体(I)的方法，它不会存在上述缺点。
发明内容
本申请人现在已经令人惊讶地发现了一种克服了上述方法的缺点来制备通式(I)中间体的方法，该方法可以在工业规模中应用。
因此，本发明的目的是包括下述步骤的以下方法。
a)使5-溴-2-甲基-2-戊烯(III)与镁，而后与草酸二乙酯反应，获得2-酮-6-甲基-5-庚烯酸乙酯(IV)；
b)使2-酮-6-甲基-5-庚烯酸乙酯(IV)与氨基碱金属和乙酸甲酯反应，获得2-甲氧基羰甲基-2-羟基-6-甲基-5-庚烯酸乙酯(V)；
c)使2-甲氧基羰甲基-2-羟基-6-甲基-5-庚烯酸乙酯(V)和碱金属氢氧化物反应，获得相应的2-羧甲基-2-羟基-6-甲基-5-庚烯酸(VI)；
d)使2-羧甲基-2-羟基-6-甲基-5-庚烯酸(VI)和甲酸环化，获得2-羧甲基-6，6-二甲基-2-四氢吡喃羧酸(VII)；
e)使2-羧甲基-6，6-二甲基-2-四氢吡喃羧酸(VII)进行单酯化，获得2-甲氧基羰甲基-6，6-二甲基-2-四氢吡喃羧酸(I)，
其特征在于，在步骤(e)中，2-甲氧基羰甲基-6，6-二甲基-2-四氢吡喃羧酸(I)通过与环己胺形成相应的盐(IA)而被纯化。
事实上，本申请人已经令人惊讶地发现上述纯化使得获得的通式(I)的盐化酸(salified acid)具有HPLC纯度高于92％，优选高于95％。本发明的另一个目的是上述通式(IA)的盐。
事实上，这种盐可以转化为通式(I)的相应的酸或转化为相应的酐，这种盐可以使用在上述高三尖杉酯碱的制备中。
附图说明
图(1)显示根据本发明的方法的优选实施例的合成图。
发明的详细描述
优选在制备式(I)化合物的方法中，对通式为(III)、(IV)、(V)和(VII)的中间产物不进行纯化，而只在步骤(c)结束时通过将该产物转化成相应的环己胺盐(VIA)对中间产物(V)进行纯化。
其中在步骤(d)之前，对所述的盐(VIA)用无机强酸进行处理而重新转化成相应的酸，特别优选盐酸或磷酸。
将酸(VI)转化成环己胺盐(VIA)的盐化过程优选在极性质子性的溶剂，优选仲丁醇中进行。
本发明的方法中的步骤(a)-(b)优选在极性非质子性的溶剂，优选四氢呋喃中进行。
优选二异丙胺锂作为本发明方法中步骤(b)中的氨基碱金属以取代在WO99/48894中使用的双(三甲基)硅烷基氨基锂。
事实上，本发明的申请人已经发现通过使用二异丙胺锂可以在不用纯化试剂(III)的情况下获得式(IV)的产物。
本发明的方法中的步骤(c)中使用的碱金属氢氧化物优选氢氧化钾的水溶液。
本发明的方法中的步骤(e)中所述的单酯化优选在无机强酸的存在下使用甲醇进行，优选浓硫酸。
将式(I)产物转化成相应的盐(IA)的盐化过程是在极性非质子性溶剂，优选乙酸甲酯中进行的。
本发明的方法中的步骤(a)中使用的5-溴-2-甲基-2-戊烯(III)是通过环丙基甲酮(II)与溴化甲基镁，而后与无机强酸优选硫酸在极性非质子性的溶剂，优选四氢呋喃中进行反应而制备的。
仅仅是为了说明，在没有限制的情况下，给出了使用本发明的方法以相应的环己胺盐(IA)的形式制备式(I)化合物的实例。
实施例1制备甲氧基羰甲基-6，6-二甲基-2-四氢吡喃羧酸的方法
将相当于12,6kg浓度为100％的甲基溴化镁的105kg含12％的甲基溴化镁的四氢呋喃加入无菌反应器中。
用盐水浴冷却使反应温度维持在30和35℃之间倒入6.7kg的环丙基甲酮(II)。一旦倒入结束，使反应混合物在30-35℃下搅拌至少1小时，然后冷却到5-10℃并将反应混合物倒入另一个含有60kg含35％硫酸的搪瓷反应器中，冷却到0-10℃。
将反应混合物的温度升到25 and 30℃之间并在该温度下保持至少15分钟，然后出现相分离，除去下面的水相。
用6.7kg的去离子水洗涤有机相。在25-30℃下进行搅拌并轻轻倒出以使两相分离。除去下面的水相。
通过真空蒸馏使溶剂从有机相中除去直到产生油状残留物，向其中加入10.1kg的四氢呋喃，搅拌混合物直到全部溶解。然后，将溶液倒入具有合适容积的容器中进行下一步。
获得10kg纯度为100％的产物。
产率：相对于环丙基甲酮(II)的重量kg产率为77％。
1-2)制备2-酮-6-甲基-5-庚烯酸乙酯(IV)
将1.55kg的镁和10kg的四氢呋喃加入液氮冷却的不锈钢反应器中。在回流(60-70℃)的条件下加热，并仍在该温度下倒入0.51含10kg 100％5-溴-2-甲基-戊烯(II)的溶液。在回流的条件下保持至少10分钟直到反应开始。然后将反应混合物冷却到50-60℃，并且用盐水浴使之维持在该温度，倒出剩余的5-溴-2-甲基-戊烯(II)的四氢呋喃溶液。反应混合物在50-60℃维持至少1.5小时，并加入40kg的四氢呋喃。然后将反应混合物用液氮冷却到-65/-70℃，并在该温度下加入7.2kg的草酸二乙酯。在搅拌的条件下使反应混合物在-65/-70℃维持至少1小时。将由此获得的混合物倒入另一个搪瓷反应器中，其中该搪瓷反应器中含有溶于30kg去离子水中的10kg 32％的盐酸并预先冷却到0-10℃。
然后使反应混合物温度升到20-30℃并静置直到相分离。除去水相，同时使有机相在20-30℃的温度下用溶于5kg去离子水的0.25kg的碳酸氢钠洗涤。在相同的温度下搅拌反应混合物并静置直到相分离。除去下面的水相，同时通过真空蒸馏除去有机相中的溶剂直到产生油状残余物。然后加入15kg四氢呋喃，搅拌获得的混合物直到所得的溶液可以进行下一步。
没有鉴定产率。
1-3)制备-2-甲氧基羰甲基-2-羟基-6-甲基-5-庚烯酸乙酯(V).
将21.5kg含26％二异丙胺锂的四氢呋喃加入液氮冷却的不锈钢反应器中。
将反应混合物在液氮下冷却到-70/-80℃，并在该温度下倒入4.50kg的乙酸甲酯。然后在该温度下搅拌反应混合物至少30分钟。然后仍在该温度下，加入前一步得到的2-酮-6-甲基-5-庚烯酸乙酯的全部溶液。使获得的反应混合物在-70/-80℃维持至少30分钟，然后将其倒入另一个搪瓷反应器中，其中该搪瓷反应器中含有溶于30kg去离子水的10kg 32％的盐酸并预先冷却到0-10℃。然后使反应混合物温度升到20-25℃并静置直到相分离。然后除去水相。通过真空蒸馏除去有机相中的溶剂直到产生油状残余物。
然后将6.5kg甲醇加入到油状残余物中，搅拌获得的混合物直到所得的溶液可以进行下一步。
1-4)制备2-羧甲基-2-羟基-6-甲基-5-庚烯酸(VI).
将40kg去离子水和10kg氢氧化钾倒入不锈钢反应器中。在20-30℃搅拌5分钟，然后在该温度下加入前步获得的2-甲氧基羰甲基-2-羟基-6-甲基-5-庚烯酸乙酯的全部溶液。然后在回流的条件下将混合物加热(75-85℃)并在相同的温度下继续搅拌至少30分钟。冷却到25-30℃，加入13kg二氯甲烷。搅拌然后静置直到相分离。除去下面的有机相，同时将水相转移到搪瓷反应器中，然后向其中加入20kg的四氢呋喃。
使反应混合物维持在25-30℃，在冷却时倒入19kg 32％的盐酸。然后将混合物搅拌并静置直到相分离。除去水相，同时向有机相中加入30.0kg的仲丁醇。从最初的40-45℃开始，使温度上升到55-60℃并倒入6.0kg的环己胺。
盐发生沉淀并使反应混合物冷却到30-35℃随后离心。用15.0kg的仲丁醇洗涤经离心的产物。然后将所获得的所有固体物质加入到不锈钢反应器中并加入30kg去离子水和10kg二氯甲烷；使反应混合物维持在20-25℃，倒入9kg 30％的氢氧化钠溶液。在维持相同的温度下，将7,5kg 32％盐酸和16kg乙酸乙酯加入到有机相中。然后将反应混合物在20-25℃下搅拌并静置直到相分离。去掉水相。将溶液称重并用电位滴定法进行分析以确定2-羧甲基-2-羟基-6-甲基-5-庚烯酸的含量。获得了5kg纯度为100％的预期产物。相对于在实施例1-2)中获得的10kg的5溴-2-甲基-戊烯的产率为：37.7％。
1-5)制备2-甲氧基羰甲基-6，6-二甲基-2--四氢吡喃羧酸(VII)
将从前一步获得并含有5kg纯度为100％的2-羧甲基-2-羟基-6-甲基-5-庚烯酸溶液加入到搪瓷反应器中。然后将残余物冷却到20-30℃并加入15kg 99％的甲酸。然后将混合物加热到70-75℃并在该温度下一直搅拌至少4小时。然后将其冷却到50-60℃并通过真空蒸馏除去水直到获得油状残留物。将油状残留物冷却到30-35℃并加入15kg乙酸乙酯和5kg去离子水。将所获得的混合物在30-35℃下持续搅拌并静置直到产生相分离，去除水相，同时通过真空蒸馏使溶剂从有机相中除去直到产生油状残留物。然后将所获得的残留物冷却并加入10.0kg甲醇。
然后搅拌混合物直到获得溶液并且将所获得得溶液用于下一步。
未测产率。
1-6)制备2-甲氧基羰甲基-6，6-二甲基-2-四氢吡喃羧酸环己胺盐(IA)
将从前一步获得的全部溶液加入到搪瓷反应器中。通过冷却将温度维持在20-30℃，倒入1.50kg96％的硫酸。将混合物在25-30℃维持至少6小时。然后冷却到0-10℃，同时倒入溶于16.5kg去离子水中的5.5kg的碳酸氢钠溶液。蒸馏掉约10.0kg的溶剂并将5.0kg的二氯甲烷加入到获得的混合物中。然后将所获得的混合物在30-35℃下搅拌并静置直到相分离。去掉下面的有机相，并向水相中加入15kg的二氯甲烷，使温度维持在30-35℃。然后倒入4.00kg 85％磷酸，并使混合物静置直到相分离。去掉水相，并通过蒸馏从有机相中除去溶剂直到获得油状残留物。向油状残留物中加入20.0kg乙酸甲酯。将3kg的环己胺加入到所获得的溶液中。这样，环己胺盐(IA)发生沉淀并将含有沉淀的混合物在25-30℃维持30分钟。然后离心并用5kg乙酸甲酯洗涤经离心的产物。在30-40℃干燥所获得的产物。由此获得3.5kg的预期产物。相对于实施例1-4中获得的5kg的2-羧甲基-2-羟基-6-甲基-5-庚烯酸(VI)的产率为46.0％。HPLC纯度＞95。
Claims (17)
1.制备2-甲氧基羰甲基-6，6-二甲基-2-四氢吡喃羧酸(I)的方法，包括下列步骤：
a)使5-溴-2-甲基-2-戊烯(III)与镁，然后与草酸二乙酯反应获得2-酮-6-甲基-5-庚烯酸乙酯(IV)；
b)使2-酮-6-甲基-5-庚烯酸乙酯(IV)与氨基碱金属和乙酸甲酯反应获得2-甲氧基羰甲基-2-羟基-6-甲基-5-庚烯酸乙酯(V)；
c)使2-甲氧基羰甲基-2-羟基-6-甲基-5-庚烯酸乙酯(V)与碱金属氢氧化物反应获得相应的2-羧甲基-2-羟基-6-甲基-5-庚烯酸(VI)；
d)使2-羧甲基-2-羟基-6-甲基-5-庚烯酸(VI)与甲酸环化生成2-羧甲基-6，6-二甲基-2-四氢吡喃羧酸(VII)；
e)使2-羧甲基-6，6-二甲基-2-四氢吡喃羧酸(VII)发生单酯化得到2-甲氧基羰甲基-6，6-二甲基-2-四氢吡喃羧酸(I)，
其特征在于：在步骤(e)中所述的2-甲氧基羰甲基-6，6-二甲基-2-四氢吡喃羧酸(I)的纯化是通过与环己胺生成相应的盐(IA)进行的；
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，对中间产物(III)、(IV)、(V)和(VII)不进行纯化，而在步骤(c)结束时通过将产物转化成相应的环己胺盐(VIA)仅纯化中间产物(VI)。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤(d)之前，用无机强酸处理所述的盐(VIA)使之重新转化成相应的酸(VI)。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述的强酸在盐酸和磷酸之间选择。
5.根据权利要求1-3中任一权利要求所述的方法，其特征在于，步骤(a)-(c)是在极性非质子性溶剂中进行。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述的极性非质子性溶剂是四氢呋喃。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(b)中使用二异丙胺锂作为氨基碱金属。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(c)中所述的碱金属氢氧化物是氢氧化钾的水溶液。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(e)中所述的单酯化是在无机强酸的存在下使用甲醇进行的。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述的无机强酸是浓硫酸。
11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，将通式(I)产物转化成相应的盐(IA)是在极性非质子性溶剂中进行的。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，所述的极性非质子性溶剂是乙酸甲酯。
13.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(a)中使用的5-溴-2-甲基-2-戊烯(III)是通过环丙基甲酮(II)与溴化甲基镁，而后与无机强酸在极性非质子性溶剂中进行反应而制备的。
14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述的无机强酸是硫酸，并且所述的极性非质子性溶剂是四氢呋喃。
15.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述的5溴-2-甲基-2-戊烯(III)用作步骤(a)中的原料。
16.2-甲氧基羰甲基-6，6-二甲基-2-四氢吡喃羧酸与环己胺形成的盐(IA)，
17.权利要求16所述的盐在制备高三尖杉酯碱方法中的用途，使所述的盐最终转化成2-甲氧基羰甲基-6，6-二甲基-2-四氢吡喃羧酸或转化成相应的酐，使所述的2-甲氧基羰甲基-6，6-二甲基-2-四氢吡喃羧酸或相应的酐与三尖杉碱在二环己基碳二亚胺的存在下进行反应。
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