CN101857600A - 一种7-苯乙酰氨基-3-甲基头孢烷酸的制备方法 - Google Patents

一种7-苯乙酰氨基-3-甲基头孢烷酸的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种7-苯乙酰氨基-3-甲基头孢烷酸的制备方法，它包括以下步骤：a、青霉素G亚砜溶于有机溶液，加入酯化剂，进行酯化反应；b、加入催化剂，进行重排扩环反应、水解、碱溶解；c、重排扩环反应液，静置分相；d、盐水溶液，加入含有季铵盐阳离子表面活性剂的有机溶媒，拌均，静置分相；e、所得水相经脱气处理后，直接进入裂解工序，得到7-苯乙酰氨基-3-甲基头孢烷酸；有机溶液返回到d工序循环使用。发明大大提高CEFG的纯度，有效避免了传统工艺中对CEFG进行结晶的过程，从而简化了制备CEFG的工艺，降低了生产制造成本，同时避免了废水排放，减少了环境污染。

Description

一种7-苯乙酰氨基-3-甲基头孢烷酸的制备方法
技术领域：
本发明涉及头孢烷酸的制备方法，具体地说是7-苯乙酰氨基-3-甲基头孢烷酸的制备方法。
背景技术
7-苯乙酰氨基-3-甲基头孢烷酸(简称CEFG)是一种重要的头孢类抗菌素半合成中间体，如头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢拉定、头孢它美等均是以其为中间体合成的。CEFG的传统合成方法是以青霉素G亚砜为原料，在催化剂的作用下在，加入有机溶媒(如甲苯、乙酸丁酯、二甲苯)进行酯化、重排扩环、水解、碱解，由此生成含有CEFG盐的水溶液。由于该工艺中CEFG盐水溶液中含有大量难以去除的有机杂质，故需对CEFG进行酸化结晶处理后方可再进入后续的合成工艺中。该方法存在的问题是，CEFG结晶工艺步骤繁杂，需排放大量的废水，且由于结晶母液中含有大量的有机物如高聚物、甲苯、乙酸丁酯、二甲苯、吡啶、甲基吡啶、硅醚、硅醇、色素，故所制CEFG纯度低。长期以来，研究人员的主要注意力都集中在努力寻找高效扩环催化剂，以提高青霉素亚砜向头孢烷酸的转化收率。如人们对阳离子或阴离子交换树脂类、固体酸类、磷酸酯类、有机胺/OH Br、磺酸类、异烟酸/OH Br、苦味酸复合物、脒类化合物与酸形成的复合物等许多催化剂都进行了尝试，意在努力提高CEFG的收率。目前有关如何提高CEFG纯度，简化CEFG生产工艺，减低其工艺成本，避免环境污染方面的研究尚鲜为报道。
发明内容
本发明的目的就是要提供一种制备7-苯乙酰氨基-3-甲基头孢烷酸的新方法，该方法工艺简单，环保性好，且可有效提高CEFG的纯度。
本发明的目的是这样实现的：
本发明所提供的7-苯乙酰氨基-3-甲基头孢烷酸的制备方法，它包括以下步骤：
a、青霉素G亚砜溶于有机溶液，加入酯化剂，进行酯化反应；
b、在上述酯化反应液中加入催化剂，进行重排扩环反应、水解、碱溶解；
c、将上述重排扩环反应液，静置分相，分别获得得7-苯乙酰氨基-3-甲基头孢烷酸盐水相溶液和有机相溶液；
d、取上述盐水溶液，加入含有季铵盐阳离子表面活性剂的有机溶媒，有机溶媒与所述盐水溶液的用量比以体积比计为1∶0.1～5；季铵盐阳离子表面活性剂与有机溶媒的用量比以按质量体积比计为0.02～0.5％；在25～80℃，搅拌均，静置分相；
e、所得水相经脱气处理后，直接进入裂解工序，得到7-苯乙酰氨基-3-甲基头孢烷酸；有机溶液返回到d工序循环使用。
本发明方法中的a、b、c工序同一般青霉素G亚砜生产7-苯乙酰氨基-3-甲基头孢烷酸的常规方法相同，即均是首先对青霉素G亚砜进行酯化、重排扩环反应、水解、碱溶解，静置分相。本发明方法的创新之处在于在重排扩环反应后，对分相的水溶液进行再萃取。但采用一般的萃取方法难以将CEFG盐水溶液中的高聚物、色素、硅醇、硅醚、吡啶、甲基吡啶等杂质经萃取完全，故并不能提高CEFG的纯度，其CEFG盐水溶液也不可以直接进入裂解工序。为此，本发明人发明了在CEFG盐水溶液中加入季铵盐阳离子表面活性剂，以此为相转移催化剂，使CEFG盐水溶液的有机杂质充分转移到有机相中，提高了CEFG的纯度，从而使CEFG盐水相溶液可经过脱气处理后，直接进行裂解，从而获得7-氨基去乙酰氧基-3-甲基头孢烷酸。而该方法中所产生分离的有机溶液可返回到前工序，再次用作萃取溶媒。
由此可见，本发明不但可大大提高CEFG的纯度，还有效避免了传统工艺中对CEFG进行结晶的过程，因而大大简化了制备CEFG的工艺，降低了生产制造成本，同时避免了废水排放，减少了环境污染。
采用本发明方法制备CEFG，经分光光度计、高效液相色谱分析仪及高效气相色谱分析仪测定，在425nm吸光值＜0.2，纯度(HPLC)＞99.0％，溶残(GC)：＜10ppm。其质量水平完全符合中间体原料药的质量标准。
本发明中的季铵盐型阳离子表面活性剂，通式为[RnN]·X，式中n＝4，R为C10～C18。长链烷基，R1、R2、R3、R4可以是C1～C18的烷基及苄基，X是氟、氯、溴，其中，优选R1+R2+R3+R4碳原子数为13～48。
更为优选的是庚基溴化铵、四庚基氯化铵、四辛基溴化铵、双十八烷基二甲基氯化铵中的任意一种。
季铵盐阳离子表面活性剂的用量优选0.05～0.5％。
本发明方法中d工序中的有机溶媒可选用二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、正己烷、环己烷、甲苯、二甲苯、丁醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲基异丁基酮等或它们的混合物，其中优选二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯及其混合物。
本发明方法中d工序所述温度优选30～50℃。；脱气工艺条件优选真空状态、20～60℃下进行。
具体实施方式
以下通过具体实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1：
a、青霉素G亚砜溶于有机溶液，加入酯化剂，进行酯化反应；
向带有回流冷凝管的2000ml三口瓶中加入青霉素G亚砜100g，甲苯1300ml，N，N-双三甲基硅脲(酯化剂)120g，升温至50±2℃，酯化反应1hr；
b、在上述酯化反应液中加入催化剂吡啶氢溴酸盐23g、升温回流2hr，降温至80℃，加入100ml水，搅拌10min，降温至45～50℃，加入氨水溶液调PH＝7.5～7.6，得重排扩环反应溶液；
c、将上述重排扩环反应液，静置分相，分别获得得7-苯乙酰氨基-3-甲基头孢烷酸铵水相溶液和有机相溶液；有机相溶液用于下一轮生产中的a步工序中，用于溶解青霉素G亚砜。
d、取上述水相溶液，分为A、B两等份。
A份采用传统方法进行重结晶；B份采用本发明方法中d工序所述方法进行。
具体方法为：
取A份溶液，在40～50℃，用20％硫酸调PH＝2.3，降温至30℃，过滤，适量水洗，得晶体CEFG，干燥得42.5g。
取样测得：425nm吸光值：0.85，纯度：98.2％，溶残：0.25％。
取B份溶液1000ml：加入含有0.2％四辛基溴化铵的甲苯溶液300ml，于40℃，搅拌10min，静置分相，水相在真空状态、40℃条件下脱气处理，得可直接进行裂解工序的7-苯乙酰氨基-3-甲基头孢烷酸铵水溶液；有机相溶液用于下一轮生产的d步工序。
取样测得：425nm吸光值：0.15；纯度(HPLC)：99.5％；溶残(GC)：3ppm。
实施例2：
向带有回流冷凝管的2000ml三口瓶中加入青霉素G亚砜100g，乙酸丁酯1300ml，N，N-双三甲基硅脲(酯化剂)120g，升温至50±2℃，酯化反应1hr，加入吡啶氢溴酸盐(催化剂)23g，升温回流2hr，降温至80℃，加入100ml水，搅拌10min，降温至45～50℃，加入氢氧化钠溶液调PH＝7.5～7.6，静置分相，得7-苯乙酰氨基-3-甲基头孢烷酸钠水溶液，分为A、B、C三等份。
A份溶液：于40～50℃下，用20％硫酸调PH＝2.3，降至30℃，过滤，适量水洗，抽干，干燥得晶体CEFG 28g。
取样测得：425nm吸光值：0.90
          纯度(HPLC)：98.4％
          溶残：0.27％
B份溶液1000ml：加入含有0.2％双十八烷基二甲基氯化铵的乙酸乙酯溶液250ml于40℃搅拌5min，静置分相，机相，水相经脱气处理，得可直接进入裂解工序的7-苯乙酰氨基-3-甲基头孢烷酸钠水溶液；有机相溶液用于下一轮生产的d步工序中溶解青霉素G亚砜。
取样测得：425nm吸光值：0.17
          纯度(HPLC)：99.3％
          溶残(GC)：5ppm
C份溶液1000ml：加入含有0.5％四庚基氯化铵的二氯甲烷溶液200ml，于40℃搅拌5min，静置分去有机相，水相经脱气得可直接进入裂解工序的7-苯乙酰氨基-3-甲基头孢烷酸钠水溶液。
取样测得：425nm吸光值：0.15
          纯度：99.4％
          溶残：3ppm
实施例3：
向带有回流冷凝管的2000ml三口瓶中加入青霉素G亚砜100g，二甲苯1300ml，N，N-双三甲基硅脲120g，升温至50±2℃，酯化反应1hr，加入二甲基吡啶氢溴酸盐24g，升温回流2hr，降温至80℃，加入100ml水，搅拌10min，降温至45～50℃，加入氨水溶液调PH＝7.5～7.6，静置分相，得7-苯乙酰氨基-3-甲基头孢烷酸铵水溶液，分为四等份。
A份溶液300ml：于40～50℃下，用20％硫酸调PH＝2.3，降至30℃，过滤，适量水洗，抽干，干燥得晶体CEFG  21g。
取样测得：425nm吸光值：0.92
          纯度(HPLC)：98.3％
          溶残：0.21％
B份溶液300ml：加入含有0.2％四庚基溴化铵的二甲苯溶液300ml于35℃搅拌10min，静置分去有机相，水相经脱气得可直接进入裂解工序的7-苯乙酰氨基-3-甲基头孢烷酸铵水溶液。
取样测得：425nm吸光值：0.12
          纯度(HPLC)：99.6％
          溶残(GC)：3ppm
C份溶液300ml：加入含有0.15％双十八烷基二甲基氯化铵的二氯甲烷溶液200ml，于35℃搅拌5min，静置分去有机相，水相经脱气得可直接进入7-苯乙酰氨基-3-甲基头孢烷酸铵水溶液。
取样测得：425nm吸光值：0.15
          纯度(HPLC)：99.5％
          溶残(GC)：4ppm
D份溶液300ml：加入含有0.25％四辛基溴化铵的二甲苯、二氯甲烷(v∶v＝2∶1)溶液150ml，于30℃搅拌5min，静置分去有机相，水相经脱气得可直接进入裂解工序的7-苯乙酰氨基-3-甲基头孢烷酸铵水溶液.
取样测得：425nm吸光值：0.13
          纯度(HPLC)：99.4％
          溶残(GC)：4ppm

Claims (6)

1.一种7-苯乙酰氨基-3-甲基头孢烷酸的制备方法，其特征在于它包括以下步骤：
a、青霉素G亚砜溶于有机溶液，加入酯化剂，进行酯化反应；
b、在上述酯化反应液中加入催化剂，进行重排扩环、水解反应，用碱溶解；
c、将上述重排扩环反应液，静置分相，分别获得得7-苯乙酰氨基-3-甲基头孢烷酸盐水溶液和有机溶液；
d、取上述盐水溶液，加入含有季铵盐阳离子表面活性剂的有机溶媒，有机溶媒与所述盐水溶液的用量比以体积比计为1∶0.1～5；季铵盐阳离子表面活性剂与有机溶媒的用量比以按质量体积比计为0.02～0.5％；在25～80℃，搅拌均，静置分相；
e、所得水相经脱气处理后，直接进入裂解工序，得到7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸；有机溶液返回到d工序循环使用。
2.根据权利要求1所述的7-苯乙酰氨基-3-甲基头孢烷酸的制备方法，其特征在于所述的季铵盐阳离子表面活性剂为庚基溴化铵、四庚基氯化铵、四辛基溴化铵、双十八烷基二甲基氯化铵中的任意一种。
3.根据权利要求1或2所述的7-苯乙酰氨基-3-甲基头孢烷酸的制备方法，其特征在于所述d工序所述的有机溶媒为二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯中的任意一种，或其混合物。
4.根据权利要求2所述的7-苯乙酰氨基-3-甲基头孢烷酸的制备方法，其特征在于所述加入季铵盐阳离子表面活性剂的量为0.05～0.5％。
5.根据权利要求1或2所述的7-苯乙酰氨基-3-甲基头孢烷酸的制备方法，其特征在于所述d工序所述温度为30～50℃。
6.根据权利要求1或2所述的7-苯乙酰氨基-3-甲基头孢烷酸的制备方法，其特征在于所述e工序所述脱气工艺条件是在真空状态、20～60℃下进行。
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