CN107848953B

CN107848953B - 稠合环γ-氨基酸衍生物及其制备方法和在医药上的应用

Info

Publication number: CN107848953B
Application number: CN201680042369.6A
Authority: CN
Inventors: 李瑶; 范江; 李升�; 徐波; 陈清平; 朱凤飞; 肖志阳
Original assignee: Sichuan Haisco Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Tibet Haisike Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2015-12-25
Filing date: 2016-12-21
Publication date: 2021-05-18
Anticipated expiration: 2036-12-21
Also published as: CN107848953A; WO2017107907A1

Abstract

本发明涉及一种稠合环γ‑氨基酸衍生物及其在医药上的应用，具体而言涉及如通式(I)所示的稠合环γ‑氨基酸衍生物，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或共晶，包含其的药物组合物以及本发明化合物或组合物在镇痛领域的用途，其中，通式(I)中各取代基的定义与说明书的定义相同。

Description

稠合环γ-氨基酸衍生物及其制备方法和在医药上的应用

技术领域

本发明涉及一种通式(I)所示的稠合环γ-氨基酸衍生物，或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其药物组合物以及在镇痛领域的用途。

背景技术

电压门控钙通道由α1亚单位和辅助蛋白α2δ、β、γ亚基共同构成。α2δ蛋白可以调节钙通道的密度及钙通道电压依赖性动力学(Felix et al(1997)J.Neuroscience 17：6884-6891；Klugbauer et al(1999)J.Neuroscience 19：684-691；Hobom et al(2000)Eur.J.Neuroscience 12：1217-1226；and Qin et al(2002)Mol.Pharmacol.62：485-496)。已经证实，对电压依赖性钙通道亚基α2δ表现出高亲合力结合的化合物可有效治疗疼痛，例如普瑞巴林和加巴喷丁。在哺乳动物中，α2δ蛋白有4个亚型，每个亚型均由不同的基因编码。α2δ亚型1和亚型2与普瑞巴林表现出高亲和力，而α2δ亚型3和亚型4无显著的药物结合力。

然而，对于加巴喷丁，其较大程度改善糖尿病周围神经病变患者病痛的比例约为60％(Acta Neurol.Scand.101：359-371，2000)，对于普瑞巴林，虽然其耐受性优于加巴喷丁，但其安全性更低，且有滥用或者使患者产生依赖的可能(Am J Health SystPharm.2007；64(14)：1475-1482)。

鉴于加巴喷丁和普瑞巴林的局限性，需要开发新的具有更好药效的化合物。

WO2002085839描述了可治疗癫痫、神经变性障碍、疼痛等疾病的二环氨基酸类似物及其衍生物、前药以及可药用盐和溶剂合物，其中R¹、R²各自独立地选自氢、C_1-6直链或支链烷基、C_3-6环烷基、苯基或苯甲基，且式(XVII)中，R¹、R²同时为氢，该发明与本发明的化合物结构差异较大，不认为此专利中具体描述是本发明的一部分，其通式化合物如下：

WO2004031124说明书中记载了其发明发合物作为中间体可制得的下式氨基酸衍生物，其中n选自0、1或2，R¹、R^1a、R²、R^2a、R³、R^3a、R⁴和R^4a各自独立地选自氢、C_1-6直链或支链烷基，或者R¹和R²、或R²和R³结合形成任选被1或2个C_1-6烷基取代的C_3-7环烷基，该发明与本发明的化合物结构差异较大，不认为此专利中具体描述是本发明的一部分，其通式化合物如下：

WO2009041453描述了可治疗疼痛的稠合环γ-氨基酸衍生物或其药用盐，其中R¹、R²、R^2′、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R^8′各自独立地选自氢、卤素、C_1-6烷基或者R²和R^2′与它们结合的碳原子一起形成C_3-7环烷基，R³为氢、卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷基卤基团、羟基C_1-6烷基、硫烷基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基硫烷基、C_1-6烷基硫烷基C_1-6烷基、C_2-7酰基硫代C_1-6烷基、C_2-7酰氧基C_1-6烷基或C_3-7环烷基，不认为此专利中具体描述是本发明的一部分，其通式化合物如下：

WO2010079668描述了可治疗疼痛的稠合环γ-氨基酸衍生物或其药用盐，其中R¹、R⁵各自独立地选自氢或C_1-6烷基，R²、R³、R⁴和R^4′各自独立地选自氢原子、C_1-6烷基或C_3-6环烷基，或者R⁴和R^4′相结合形成C_3-6环烷基，R⁶选自氢、C_1-6烷基或氨基保护基，R⁷选自氢、C_1-6烷基或羧基保护基，R⁸和R^8′相同或不同，各自独立地选自氢、卤素、C_1-6烷基硫基、C_1-6烷氧基或C_1-6硫烷基，或者R⁸和R^8′与它们结合的碳原子一起形成C_3-6环烷基，该发明与本发明的化合物结构差异较大，不认为此专利中具体描述是本发明的一部分，其通式化合物如下：

发明内容

本发明的目的是提供一种结构新颖、药效好的稠合环γ-氨基酸衍生物，或者其所有的立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药，其药物组合物以及其在镇痛领域的用途。

本发明涉及一种通式(I)所示的化合物，或者其所有的立体异构体、溶剂化物、前药代谢产物、药学上可接受的盐或共晶：

其中：

R¹、R^2’、R^3’、R^4’或R⁵为存在或不存在；

R¹、R⁵、R⁸和R^8’各自独立地选自H、F、Cl、Br、I或C_1-6烷基，优选H或者C_1-6烷基，更优选H，所述的烷基任选进一步被0至2个选自F、Cl、Br、I、羟基、C_1-6烷基、3至6元碳环基或者3至6元杂环基所取代，优选进一步被0至2个选自F、Cl、Br、羟基、C_1-4烷基或者3至6元碳环基所取代；

a边、b边、c边或d边各自独立地选自双键或单键，且a边、b边、c边、d边中，最多有1个选自双键，其他选自单键；

当a边、b边、c边或者d边任其一选自双键时，R²、R^2’、R³、R^3’、R⁴或R^4’任一基团选自-(CR⁹R^9’)_nR¹⁰，其余基团各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6硫烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、3至6元碳环基或者3至6元杂环基，所述的烷基、烷氧基、硫烷基、烯基、炔基、碳环基或者杂环基任选进一步被0至6个选自F、Cl、Br、I、羟基、C_1-6烷基或者3至6元碳环基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；其中

n选自0至6；

R⁹和R^9’各自独立地选自H、F、Cl、Br、I或者C_1-6烷基，所述的烷基任选进一步被0至6个选自F、Cl、Br、I、羟基、C_1-6烷基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基所取代；

R¹⁰选自3至6元碳环基或者3至6元杂环基，所述的碳环基或者杂环基任选进一步被0至6个选自F、Cl、Br、I、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6硫烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、3至6元碳环基或者3至6元杂环基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子，且n为0时，所述的碳环基为不饱和碳环基；

当a边、b边、c边以及d边均选自单键时，R²、R^2’、R³、R^3’、R⁴或R^4’各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、C_2-6烯基或者C_2-6炔基，所述的烯基或者炔基任选进一步被0至6个选自F、Cl、Br、I、羟基、C_1-6烷基、3至6元碳环基或者3至6元杂环基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子，且R²、R^2’、R³、R^3’、R⁴或R^4’不同时为H；

作为选择，R²与R^2’、R³与R^3’、R⁴与R^4’任意一组与其结合的碳原子一起形成双键，所述的双键可以任选进一步被0至2个选自F、Cl、Br、I、C_2-6烷基、-(CR¹¹R^11’)_mR¹²或者3至6元碳环基所取代；

m选自0至5；

R¹¹和R^11’各自独立地选自H、F、Cl、Br、I或C_1-6烷基，所述的烷基任选进一步被0至6个选自F、Cl、Br、I、羟基、C_1-6烷基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基所取代；

R¹²选自3至6元碳环基或者3至6元杂环基，所述的碳环基或者杂环基任选进一步被0至6个选自F、Cl、Br、I、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6硫烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、3至6元碳环基或者3至6元杂环基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；

R⁶选自H、C_1-6烷基或氨基保护基；

R⁷选自H、C_1-6烷基或羧基保护基。

本发明优选方案，包括通式(II)所示的化合物，或者其所有的立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或前药：

其中：

R^2’、R^3’或者R^4’为存在或不存在；

当a边、b边、c边或者d边任其一选自双键时，R²、R^2’、R³、R^3’、R⁴或R^4’任一基团选自-(CR⁹R^9’)_nR¹⁰，其余基团各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6硫烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、3至6元碳环基或者3至6元杂环基，优选H、F、Cl、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基或者3至6元碳环基，更优选H、F、C_1-4烷基或者3至6元碳环基，所述的烷基、烷氧基、硫烷基、烯基、炔基、碳环基或者杂环基任选进一步被0至6个选自F、Cl、Br、I、羟基、C_1-6烷基或者3至6元碳环基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；

n选自0至6，优选0至4，更优选0至3，进一步优选1或者2；

R⁹和R^9’各自独立地选自H、F、Cl、Br、I或C_1-6烷基，优选H、F、Cl或者C_1-4烷基，所述的烷基任选进一步被0至6个选自F、Cl、Br、I、羟基、C_1-6烷基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基所取代，优选进一步被0至4个F、Cl、Br、羟基、C_1-4烷基或者3至5元碳环基所取代，更优选进一步被0至4个F、Cl、Br或者C_1-4烷基所取代；

当a边、b边、c边以及d边均选自单键时，R²、R^2’、R³、R^3’、R⁴或R^4’各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、C_2-6烯基或者C_2-6炔基，优选H、F、Cl、Br、羟基、C_2-4烯基或者C_2-4炔基，更优选H、F、Cl、C_2-4烯基或者C_2-4炔基，所述的烯基或者炔基任选进一步被0至6个选自F、Cl、Br、I、羟基、C_1-6烷基或者3至6元碳环基所取代，R²、R^2’、R³、R^3’、R⁴或R^4’不同时为H；

作为选择，R²与R^2’、R³与R^3’、R⁴与R^4’任意一组与其结合的碳原子一起形成双键，所述的双键可以任选进一步被0至2个选自F、Cl、Br、I、C_2-6烷基、-(CR¹¹R^11’)_mR¹²或者3至5元碳环基所取代；

m选自0至5，优选0至4，更优选0至3，进一步优选0、1或者2；

R¹¹和R^11’各自独立地选自H、F、Cl、Br、I或者C_1-6烷基，优选H、F、Cl或者C_1-4烷基，所述的烷基任选进一步被0至6个选自F、Cl、Br、I、羟基、C_1-6烷基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基所取代；

R¹²选自3至6元碳环基或者3至6元杂环基，所述的碳环基或者杂环基任选进一步被0至6个选自F、Cl、Br、I、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6硫烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基3至6元碳环基或者3至6元杂环基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子。

本发明优选方案，包括通式(IIa)、(IIb)、(IIc)或者(IId)所示的化合物，或者其所有的立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或前药：

其中：

R²、R^2’、R³、R^3’、R⁴或R^4’任一基团选自-(CR⁹R^9’)_nR¹⁰，其余基团各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6硫烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、3至6元碳环基或者3至6元杂环基，优选H、F、Cl、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基或者3至6元碳环基，更优选H、F、C_1-4烷基或者3至6元碳环基，所述的烷基、烷氧基、硫烷基、烯基、炔基、碳环基或者杂环基任选进一步被0至6个选自F、Cl、Br、I、羟基、C_1-6烷基或者3至6元碳环基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；其中

n选自0至6，优选0至4，更优选0至3，进一步优选1或者2；

R⁹和R^9’各自独立地选自H、F、Cl、Br、I或C_1-6烷基，优选H、F、Cl或者C_1-4烷基，所述的烷基任选进一步被0至6个选自F、Cl、Br、I、羟基、C_1-6烷基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基所取代，优选进一步被0至4个F、Cl、Br、C_1-4烷基或者3至5元碳环基所取代，更优选进一步被0至4个F、Cl、Br或者C_1-4烷基所取代；

R¹⁰选自3至6元碳环基或者3至6元杂环基，所述的碳环基或者杂环基任选进一步被0至6个选自F、Cl、Br、I、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6硫烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、3至6元碳环基或者3至6元杂环基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子，且n为0时，所述的碳环基为不饱和碳环基。

其中：

R²、R^2’、R³、R^3’、R⁴或R^4’任一基团选自-(CR⁹R^9’)_nR¹⁰，其余基团各自独立地选自H、F、Cl、CH₂F、CHF₂、CF₃、CH₂CH₂F、CHFCH₃、CHFCH₂F、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、羟基甲基、羟基乙基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基、环戊基或者环己基；

n选自0、1或者2，优选1或者2；

R⁹和R^9’各自独立地选自H、F、Cl、CH₂F、CHF₂、CF₃、CH₂CH₂F、CHFCH₃、CHFCH₂F、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、羟基甲基或者羟基乙基；

R¹⁰选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡咯基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、1，3-二氧戊环基、1，4-二氧戊环基、1，3-二氧六环基、1，4-二氧六环基、1，5-二氧六环基、氧杂环戊基、氮杂环戊基、氧杂环己基、氮杂环己基、

或者

当被取代时，任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、叔丁硫基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡咯基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、1，3-二氧戊环基、1，4-二氧戊环基、1，3-二氧六环基、1，4-二氧六环基、1，5-二氧六环基、氧杂环戊基、氮杂环戊基、氧杂环己基、氮杂环己基、

或者

所取代，且n为0时，R¹⁰选自氧杂环丁基、氮杂环丁基、氧杂环戊基、氮杂环戊基、氧杂环己基、氮杂环己基、

或者

本发明优选方案，包括通式(IIe)所示的化合物，或者其所有的立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或前药：

其中：

R²、R^2’、R³、R^3’、R⁴或R^4’各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、C_2-6烯基或者C_2-6炔基，优选H、F、Cl、Br、羟基、C_2-4烯基或者C_2-4炔基，更优选H、F、Cl、C_2-4烯基或者C_2-4炔基，所述的烯基或者炔基任选进一步被0至6个选自F、Cl、Br、I、羟基、C_1-6烷基或者3至6元碳环基所取代，且R²、R^2’、R³、R^3’、R⁴或R^4’不同时为H；

m选自0至5，优选0至4，更优选0至3，进一步优选0、1或者2；

R¹²选自3至6元碳环基或者3至6元杂环基，所述的碳环基或者杂环基任选进一步被0至6个选自F、Cl、Br、I、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6硫烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、3至6元碳环基或者3至6元杂环基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子。

本发明优选方案，一种通式(IIe)所示的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或共晶：

其中：

R²、R^2’、R³、R^3’、R⁴或R^4’各自独立地选自H、F、Cl、Br、CH＝CHF、CF＝CF₂、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基、2-烯丁基、3-烯丁基、戊烯基、己烯基、乙炔基、丙炔基，优选地，R²、R^2’、R³、R^3’、R⁴或R^4’各自独立地选自H、F、Cl、Br、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基或者丙炔基，且R²、R^2’、R³、R^3’、R⁴或R^4’不同时为H；

作为选择，R²与R^2’、R³与R^3’、R⁴与R^4’任意一组与其结合的碳原子一起形成双键，所述的双键可以任选进一步被0至2个选自F、Cl、Br、C_2-6烷基或者-(CR¹¹R^11’)_mR¹²所取代；其中

m选自0、1或者2；

R¹¹和R^11’各自独立地选自H、F、Cl、CH₂F、CHF₂、CF₃、CH₂CH₂F、CHFCH₃、CHFCH₂F、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、羟基甲基或者羟基乙基；

R¹²选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡咯基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、1，3-二氧戊环基、1，4-二氧戊环基、1，3-二氧六环基、1，4-二氧六环基、1，5-二氧六环基、氧杂环戊基、氮杂环戊基、氧杂环己基、氮杂环己基、

或者

或者

所取代。

本发明涉及一种通式(III)所示的化合物，或者其所有的立体异构体、溶剂化物、前药代谢产物、药学上可接受的盐或共晶：

其中：

R^a、R^b、R^c各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、C_2-6烯基或者C_2-6炔基，优选地，R^a、R^b、R^c各自独立地选自H、F、Cl、Br、C_2-4烯基或者C_2-4炔基，且R^a、R^b、R^c至多2个选自H；

R^a’、R^b’、R^c’各自独立地选自H、C_1-6烷基。

本发明优选方案，一种通式(III)所示的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或共晶：

其中：

R^a、R^b、R^c各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基、2-烯丁基、3-烯丁基、戊烯基、己烯基、乙炔基、丙炔基，优选地，R^a、R^b、R^c各自独立地选自H、F、Cl、Br、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基或者丙炔基，且R^a、R^b、R^c至多2个选自H；

R^a’、R^b’、R^c’各自独立地选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、正己基。

本发明优选方案，本发明涉及化合物选自，但不限于：

本发明涉及通式(I)所示化合物药学上可接受的盐，所述的盐为对甲苯磺酸盐。

本发明涉及一种药物组合物，所述的药物组合物包括通式通式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)或者(IIe)所述的化合物或其所有的立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药，和一种或者多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。

本发明涉及一种通式通式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)或者(IIe)所示的化合物，或者其所有的立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或前药，在制备治疗和/或预防疼痛药物中的用途，所述用途优选：治疗疱疹后神经痛、三叉神经痛、偏头痛、与骨关节炎或关节风湿病相关的疼痛、下背疼痛、坐骨神经痛、牙痛、由烧伤引起的疼痛、由糖尿病性神经病引起的疼痛、由化疗诱导的神经病变引起的疼痛、与HIV相关的神经痛、与AIDS相关的神经痛、与癌症相关的神经痛或非神经痛、急性或慢性紧张性头痛、手术后疼痛、纤维肌痛、癫痫、广泛性焦虑症或者不宁腿综合征中的用途。

本发明涉及一种治疗和/或预防疼痛的方法，所述方法包括给予哺乳动物治疗有效量的本发明所述的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或共晶、或本发明所述的药物组合物。

根据本发明所述的方法，所述疼痛选自：疱疹后神经痛、三叉神经痛、偏头痛、与骨关节炎或关节风湿病相关的疼痛、下背疼痛、坐骨神经痛、牙痛、由烧伤引起的疼痛、由糖尿病性神经病引起的疼痛、由化疗诱导的神经病变引起的疼痛、与HIV相关的神经痛、与AIDS相关的神经痛、与癌症相关的神经痛或非神经痛、急性或慢性紧张性头痛、手术后疼痛、纤维肌痛、癫痫、广泛性焦虑症或不宁腿综合征。

除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。

本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或F、Cl、Br、I均包括它们的同位素情况，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫或氮任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括¹²C、¹³C和¹⁴C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氢)、氚(T，又叫超重氢)，氧的同位素包括¹⁶O、¹⁷O和¹⁸O，硫的同位素包括³²S、³³S、³⁴S和³⁶S，氮的同位素包括¹⁴N和¹⁵N，氟的同位素包括¹⁷F和¹⁹F，氯的同位素包括³⁵Cl和³⁷Cl，溴的同位素包括⁷⁹Br和⁸¹Br。

“烷基”是指1至20个碳原子的直链或支链饱和脂肪族烃基，优选为1至8个碳原子的烷基，更优选为1至6个碳原子的烷基，进一步优选为1至4个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其各种支链异构体；所述的烷基可以任选进一步被0至6个选自F、Cl、Br、I、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、酰胺基、烯基、炔基、C_1-6烷基、C_1-6羟基烷基、C_1-6烷氧基、3至8元碳环基、3至8元杂环基、3至8元碳环基氧基、3至8元杂环基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代，本文中出现的烷基，其定义与本定义一致。

“烷氧基”是指-O-烷基。非限制性实施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、环丙氧基和环丁氧基。所述的烷基可以任选进一步被0至6个选自F、Cl、Br、I、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、烯基、炔基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、碳环基氧基、杂环基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代。本文中出现的烷氧基，其定义与本定义一致。

“硫烷基”是指-S-烷基。非限制性实施例包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、正己硫基、环丙硫基和环丁硫基。所述的烷基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、烯基、炔基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、碳环基氧基、杂环基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代。本文中出现的硫烷基，其定义与本定义一致。

“氨基”是指-NH₂。

“氰基”是指

“羟基”是指-OH。

“巯基”是指-SH。

“羧基”是指-COOH。

“烯基”是指含有1至3个碳-碳双键，由2至20个碳原子组成的直链或者支链不饱和脂肪族烃基，优选2至12个碳原子的烯基，更优选2至8个碳原子的烯基，进一步优选2至6个碳原子的烯基。非限制性实施例包括乙烯基、丙烯-2-基、丁烯-2-基、戊烯-2-基、戊烯-4-基、己烯-2-基、己烯-3-基、庚烯-2-基、庚烯-3-基、庚烯-4-基、辛烯-3-基、壬烯-3-基、癸烯-4-基和十一烯-3-基。所述的烯基可以任选进一步被0至6个选自F、Cl、Br、I、烷基、烷氧基、直链烯基、直链炔基、氨基、硝基、氰基、巯基、酰胺基、碳环基或者杂环基的取代基所取代。

“炔基”是指含有1至3个碳-碳叁键，由2至20个碳原子组成的直链或者支链不饱和脂肪族烃基，优选2至12个碳原子的炔基，更优选2至8个碳原子的炔基，进一步优选2至6个碳原子的炔基。非限制性实施例包括乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、丁炔-3-基、3，3-二甲基丁炔-2-基、戊炔-1-基、戊炔-2-基、己炔-1-基、1-庚炔-1-基、庚炔-3-基、庚炔-4-基、辛炔-3-基、壬炔-3-基、癸炔-4-基、十一炔-3-基、十二炔-4-基。所述的炔基可以任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、烷基、烷氧基、直链烯基、直链炔基、氨基、硝基、氰基、巯基、酰胺基、碳环基或者杂环基的取代基所取代。

“碳环基”是指饱和或者不饱和的非芳香环，非芳香环可以是3至8元的单环、4至12元稠合环或者10至15元三环体系，碳环基可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基和环十二烷基、环丁烯、环戊烯、环己烯、

所述的碳环基可以任选进一步被0至8个选自F、Cl、Br、I、＝O、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、酰胺基、烯基、炔基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、碳环基氧基、杂环基氧基、羧基或者羧酸酯基所取代。本文中出现的碳环基，其定义与本定义一致。

“杂环基”是指取代的或未取代的饱和或不饱和的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香环可以是3至8元的单环、4至12元双环或者10至15元三环体系，且包含1至3个选自N、O或S的杂原子，优选3至8元杂环基，杂环基的环中选择性取代的N、S可被氧化成各种氧化态。杂环基可以连接在杂原子或者碳原子上，杂环基可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、1，3-二氧戊环基、1，4-二氧戊环基、1，3-二氧六环基、氮杂环庚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、1，3-二噻基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二噻戊环基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并二氢呋喃基、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基和氧杂螺[3.3]庚烷基。所述的杂环基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、＝O、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、酰胺基、烯基、炔基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、碳环基氧基、杂环基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代。本文中出现的杂环基，其定义与本定义一致。

“氨基保护基”是指甲酰基、苯基、甲氧基羰基、乙氧羰基、苯氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基、金刚烷基氧基羰基、苄基氧基羰基、苄基羰基、苄基、苯甲基、三苯甲基、邻苯二甲酰基。

“羧基保护基”是指甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、三氯乙基、苄基、对硝基苄基、邻硝基苄基、对甲氧基苄基、对叔丁基苄基、乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、异丁酰氧基甲基、戊氧基甲基、新戊酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、乙酰氧基丙基、乙酰氧基丁基、丙酰氧基乙基、丙酰氧基丙基、丁酰氧基乙基、异丁酰氧基乙基、新戊酰氧基乙基、己酰氧基乙基、异丁酰氧基甲基、乙基丁酰氧基甲基、二甲基丁酰氧基甲基、戊酰氧基乙基、甲氧基羰氧基甲基、乙氧基羰氧基甲基、丙氧基羰氧基乙基、异丙氧基羰氧基乙基、叔丁氧基羰氧基甲基、甲氧基羰氧基乙基、乙氧基羰氧基乙基、异丙氧基羰氧基乙基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、异丙氧基甲基、(2-甲基硫代)-乙基、3-甲基-2-丁烯基、5-茚满基和3-2-苯并[C]呋喃酮亚基。

“药学上可接受的盐”或者“其药学上可接受的盐”是指本发明化合物保持游离酸或者游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或者有机碱，所述的游离碱通过与无毒的无机酸或者有机酸反应获得的盐。

“药物组合物”是指一种或多种本发明所述化合物、其药学上可接受的盐或前药和其它化学组分形成的混合物，其中，“其它化学组分”是指药学上可接受的载体、赋形剂和/或一种或多种其它治疗剂。

“载体”是指不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的材料。

“赋形剂”是指加入到药物组合物中以促进化合物给药的惰性物质。非限制性实施例包括碳酸钙、磷酸钙、糖、淀粉、纤维素衍生物(包括微晶纤维素)、明胶、植物油、聚乙二醇类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。

“前药”是指可经体内代谢转化为具有生物活性的本发明化合物。本发明的前药通过修饰本发明化合物中的氨基或者羧基来制备，该修饰可以通过常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。当本发明的前药被施予哺乳动物个体时，前药被割裂形成游离的氨基或者羧基。

“共晶”是指活性药物成分(API)和共晶形成物(CCF)在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，其中API和CCF的纯态在室温下均为固体，并且各组分间存在固定的化学计量比。共晶是一种多组分晶体，既包含两种中性固体之间形成的二元共晶，也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶。

“动物”是指包括哺乳动物，例如人、陪伴动物、动物园动物和家畜，优选人、马或者犬。

“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。

“任选”或“任选地”或“选择性的”或“选择性地”是指随后所述的事件或状况可以但未必发生，该描述包括其中发生该事件或状况的情况及其中未发生的情况。例如，“选择性地被烷基取代的杂环基”是指该烷基可以但未必存在，该描述包括其中杂环基被烷基取代的情况，及其中杂环基未被烷基取代的情况。

IC₅₀(被测量的抑制剂的半抑制浓度)：通过测试受试化合物50％抑制gabapentin与钙离子通道结合所需的浓度。

附图说明

图1为实施例6化合物的动物的疼痛反应实验图；

图2为实施例12化合物的动物的疼痛反应实验图；

图3为实施例32的异构体1的化合物的动物的疼痛反应实验图。

具体实施方式

以下结合附图及实施例详细说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围包括但是不限于此。

化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10^-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d₆)，氘代氯仿(CDCl₃)，氘代甲醇(CD₃OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)；

MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))；

HPLC的测定使用Agilent 1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm，3.5μM)；

薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm-0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm；

柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体；

本发明实施例中涉及手性构型的合成，如果没有特别说明的话，都是通过与阳性化合物迈瑞巴林(CN101878193实施例21)对照确定其手性构型；

本发明的己知起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司；

氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氮气气球；

氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球；

氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次；

实施例中无特殊说明，反应在氮气氛下进行；

实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液；

实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，室温最适宜的反应温度，为20℃-30℃；

tBu，叔丁基；

中间体1：(±)-2-((1R，5S，6S)-3-(环丙基甲基)-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯

(±)-tert-butyl

2-((1R，5S，6S)-3-(cyclopropylmethyl)-6-(nitromethyl)bicycle[3.2.0]hept-3-en-6-yl)acetate

第一步：5-环丙基-3-氧代戊酸乙酯(1B)

ethyl 5-cyclopropyl-3-oxopentanoate

反应瓶中加入氢化钠(7.4g，184.8mmol)和干燥的四氢呋喃(300mL)，充氮气保护，冷却至0℃，剧烈搅拌下逐滴滴入乙酰乙酸乙酯(1A)(20g，154mmol)，0℃下搅拌10分钟后冷却至-5℃，将正丁基锂(68mL，2.5M正己烷溶液，169.4mmol)缓慢滴入体系中，0℃下搅拌10分钟，滴加溴甲基环丙烷(27g，200.2mmol)，自然升至室温，于室温下搅拌3小时。将体系降至-10℃，滴加浓盐酸调节pH约为3，加入水(300mL)，用乙酸乙酯(300mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠(300mL×1)洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝40∶1)得到黄色油状液体5-环丙基-3-氧代戊酸乙酯(1B)(18g，产率：63.6％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ12.10(s，0.1H)，4.20(q，J＝7.1Hz，2H)，3.45(s，1.8H)，2.64(t，J＝7.3Hz，2H)，1.50(q，J＝7.2Hz，2H)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H)，0.80-0.59(m，1H)，0.53-0.33(m，2H)，0.14-0.01(m，2H)。

第二步：4-(环丙基甲基)-3-氧代庚-6-烯酸乙酯(1C)

ethyl 4-(cyclopropylmethyl)-3-oxohept-6-enoate

将氢化钠(4.7g，120mmol)放入干燥的四氢呋喃(200mL)中，充氮气保护，冷却至0℃，剧烈搅拌下，逐滴滴入5-环丙基-3-氧代戊酸乙酯(1B)(18g，100mmol)，0℃下搅拌10分钟后冷却至-5℃，滴加正丁基锂(43mL，2.5M正己烷溶液，110mmol)，0℃下搅拌10分钟后逐滴加入3-溴丙烯(15.4g，130mmol)，自然升至室温，于室温下搅拌3小时。将体系降至-10℃，逐滴加入浓盐酸至pH约为3，加入水(200mL)，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠(200mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝200∶1)得黄色油状液体4-(环丙基甲基)-3-氧代庚-6-烯酸乙酯(1C)(14g，产率：64％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ12.08(s，0.18H)，5.80-5.56(m，1H)，5.16-4.86(m，2H)，4.15(q，J＝7.1Hz，2H)，3.46(s，1.52H)，2.86-2.72(m，1H)，2.42-2.11(m，2H)，1.57-1.45(m，1H)，1.40-1.30(m，1H)，1.23(t，J＝7.1Hz，3H)，0.70-0.55(m，1H)，0.45-0.32(m，2H)，0.071--0.09(m，2H)。

第三步：4-(环丙基甲基)-3-羟基庚-6-烯酸乙酯(1D)

ethyl 4-(cyclopropylmethyl)-3-hydroxyhept-6-enoate

反应瓶中加入4-(环丙基甲基)-3-氧代庚-6-烯酸乙酯(1C)(14g，62.5mmol)的乙醇(125mL)溶液，冰浴降至0℃，分批加入硼氢化钠(2.4g，62.5mmol)，加完后0℃下搅拌1小时。将反应液倒入冰水混合物(500mL)中，加入固体氯化铵至饱和，用乙酸乙酯(500mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(500mL×1)洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，将滤液减压浓缩得到粗品4-(环丙基甲基)-3-羟基庚-6-烯酸乙酯(1D)，直接用于下一步。

第四步：4-(环丙基甲基)-3-羟基庚-6-烯酸(1E)

4-(cyclopropylmethyl)-3-hydroxyhept-6-enoic acid

将上步所得粗品4-(环丙基甲基)-3-羟基庚-6-烯酸乙酯(1D)溶于氢氧化钾/甲醇溶液(2moL/L，300mL)中，室温下搅拌2小时。加水(300mL)，减压除去大部分甲醇(水浴温度为室温)，加入浓盐酸酸化至pH约为3，用乙酸乙酯(300mL×3)萃取，有机相用水(300mL×1)洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝40∶1)得到无色油状4-(环丙基甲基)-3-羟基庚-6-烯酸(1E)(9.5g，两步产率：78％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ6.50(br，1H)，5.87-5.65(m，1H)，5.12-4.89(m，2H)，4.24-4.03(m，1H)，2.56-2.41(m，2H)，2.35-2.01(m，2H)，1.82-1.53(m，1H)，1.35-1.09(m，2H)，0.75-0.56(m，1H)，0.52-0.31(m，2H)，0.10--0.12(m，2H)。

第五步：(±)-(1R，5S)-3-(环丙基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(1F)

(±)-(1R，5S)-3-(cyclopropylmethyl)bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-one

向反应瓶中加入4-(环丙基甲基)-3-羟基庚-6-烯酸(1E)(8.7g，44mmol)，乙酸酐(37mL)和乙酸钾(10.3g，105.4mmol)，室温下搅拌1.5小时，加热至145℃搅拌3.5小时，冷却至室温后倒入冰水混合物(200mL)中，用二氯甲烷(200mL×3)萃取，有机相依次用水(200mL×1)、饱和碳酸氢钠溶液(200mL×1)洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝130∶1)得到无色油状(±)-(1R，5S)-3-(环丙基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(1F)(6g，产率：84.5％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ5.34(s，1H)，4.21(s，1H)，3.35-3.07(m，1H)，2.95-2.67(m，3H)，2.53-2.28(m，1H)，2.11-1.88(m，2H)，1.03-0.66(m，1H)，0.64-0.34(m，2H)，0.21-0.02(m，2H)。

第六步：(±)-2-((1R，5S)-3-(环丙基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-亚基)乙酸叔丁酯(1G)

(±)-tert-butyl 2-((1R，5S)-3-(cyclopropylmethyl)bicycle-[3.2.0]hept-3-en-6-ylidene)acetate

向反应瓶中加入氢化钠(2.8g，69mmol)和四氢呋喃(216mL)，充氮气保护，冰水浴下逐滴加入二甲氧基膦酰基乙酸叔丁酯(14.5g，64.5mmol)，加完后于0℃下搅拌30分钟，滴加(±)-(1R，5S)-3-(环丙基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(1F)(7g，43.2mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液，自然升至室温，搅拌约1.5小时，将反应液倒入冰水混合物(300mL)中，加入固体氯化铵至饱和，用乙酸乙酯(300mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(300mL×1)洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝200∶1)得到无色油状(±)-2-((1R，5S)-3-(环丙基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-亚基)乙酸叔丁酯(1G)(9g，产率：90％)。

第七步：(±)-2-((1R，5S，6S)-3-(环丙基甲基)-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯(中间体1)

(±)tert-butyl

向反应瓶中依次加入(±)-2-((1R，5S)-3-(环丙基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-亚基)乙酸叔丁酯(1G)(9g，34.6mmol)，硝基甲烷(70mL)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(7g，45mmol)，70℃下搅拌11小时，冷却至室温，倒入冰水混合物中(100mL)，加入固体氯化铵至饱和，用二氯甲烷(100mL×3)萃取，有机相用水(100mL×1)洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝150∶1)得到无色油状(±)-2-((1R，5S，6S)-3-(环丙基甲基)-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯(中间体1)(3.8g，产率：34.2％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ5.38(s，1H)，4.86(d，J＝11.0Hz，1H)，4.75(d，J＝11.6Hz，1H)，3.32-3.11(m，1H)，2.97-2.79(m，1H)，2.64-2.39(m，3H)，2.38-2.22(m，1H)，2.20-1.85(m，3H)，1.53(dd，J＝12.8，7.5Hz，1H)，1.45(s，9H)，0.91-0.77(m，1H)，0.53-0.44(m，2H)，0.14-0.04(m，2H)。

中间体2：(±)-2-((1R，5S，6S)-3-(环丙基甲基)-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯

tert-butyl 2-((1R，5S，6S)-3-(cyclopropylmethyl)-6-(nitromethyl)bicycle[3.2.0]hept-3-en-6-yl)acetate

中间体3：2-((1S，5R，6R)-3-(环丙基甲基)-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯

tert-butyl 2-((1S，5R，6R)-3-(cyclopropylmethyl)-6-(nitromethyl)bicycle[3.2.0]hept-3-en-6-yl)acetate

中间体2-3的制备方法：

取(±)-2-((1R，5S，6S)-3-(环丙基甲基)-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯(中间体1)(3.8g)用于拆分，制备条件：仪器：Thar analytical SFC(SFC-A)；色谱柱：Chiralpak IC(150mm×4.6mm，3μm)；流动相：A：CO₂B：iso-propanol(0.05％DEA)；梯度：B 10％；流速：50mL/分钟；柱温：38℃。

分离后得到两个光学异构体：峰1(保留时间：2.23分钟，1.54g)，峰2(保留时间：3.03分钟，1.44g)。其中，峰1为2-((1R，5S，6S)-3-(环丙基甲基)-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯(中间体2)(无色油状液体，1.15g，产率：61％，Chiral-HPLC：100％)；峰2为2-((1S，5R，6R)-3-(环丙基甲基)-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯(中间体3)(无色油状液体，1.24g，产率：65％，Chiral-HPLC：99.4％)。

峰1：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ5.38(s，1H)，4.86(d，J＝11.0Hz，1H)，4.75(d，J＝11.6Hz，1H)，3.32-3.11(m，1H)，2.97-2.79(m，1H)，2.64-2.39(m，3H)，2.38-2.22(m，1H)，2.20-1.85(m，3H)，1.53(dd，J＝12.8，7.5Hz，1H)，1.45(s，9H)，0.91-0.77(m，1H)，0.53-0.44(m，2H)，0.14-0.04(m，2H)。

峰2：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ5.38(s，1H)，4.86(d，J＝11.0Hz，1H)，4.75(d，J＝11.6Hz，1H)，3.32-3.11(m，1H)，2.97-2.79(m，1H)，2.64-2.39(m，3H)，2.38-2.22(m，1H)，2.20-1.85(m，3H)，1.53(dd，J＝12.8，7.5Hz，1H)，1.45(s，9H)，0.91-0.77(m，1H)，0.53-0.44(m，2H)，0.14-0.04(m，2H)。

中间体4：(±)-2-((1R，5S，6S)-3-(环丁基甲基)-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯

(±)-tert-butyl

2-((1R，5S，6S)-3-(cyclobutylmethyl)-6-(nitromethyl)bicyclo[3.2.0]-hept-3-en-6-yl)acetate

第一步：5-环丁基-3-氧代戊酸乙酯(4B)

ethyl 5-cyclobutyl-3-oxopentanoate

向反应瓶中加入干燥的四氢呋喃(580mL)和氢化钠(11.1g，277mmol)，冰水浴冷却至0℃，氮气氛围下滴加乙酰乙酸乙酯(4A)(30g，231mmol)，0℃下搅拌10分钟，冷却至-5℃，缓慢滴加正丁基锂(102mL，2.5M正己烷溶液，255mmol)，加完于0℃下搅拌10分钟，滴加溴甲基环丁烷(44.7g，300mmol)，自然升至室温，搅拌3小时，体系降至-10℃，逐滴加入浓盐酸调节pH约为3，加入水(500mL)，用乙酸乙酯(500mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠(500mL×1)洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝200∶1)得到黄色油状液体5-环丁基-3-氧代戊酸乙酯(4B)(21g，产率：46％)。

MS m/z(ESI)：199.2(M+1)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ12.06(s，0.34H)，4.27-4.01(m，2H)，3.38(s，1.34H)，2.56-2.32(m，1H)，2.22(tq，J＝15.7，7.8Hz，1H)，2.11-1.92(m，3H)，1.88-1.71(m，2H)，1.71-1.46(m，4H)，1.31-1.14(m，3H)。

第二步：4-(环丁基甲基)-3-氧代庚-6-烯酸乙酯(4C)

ethyl 4-(cyclobutylmethyl)-3-oxohept-6-enoate

向装有干燥的四氢呋喃(300mL)的反应瓶中加入氢化钠(5.1g，127mmol)，充氮气保护，冷却至0℃，剧烈搅拌下滴加5-环丁基-3-氧代戊酸乙酯(4B)(21g，106mmol)，0℃下搅拌10分钟后冷却至-5℃，滴入正丁基锂(46.7mL，2.5M正己烷溶液，117mmol)，0℃下搅拌10分钟，滴加3-溴丙烯(16.7g，137.8mmol)，加毕，自然升至室温搅拌3小时，降至-10℃，滴加浓盐酸至pH值约为3，加水(300mL)，用乙酸乙酯(300mL×3)萃取，分离有机相，有机相用饱和氯化钠(300mL×1)洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100∶1)，得到黄色油状液体4-(环丁基甲基)-3-氧代庚-6-烯酸乙酯(4C)(10g，产率：40％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ12.08(s，0.28H)，5.84-5.53(m，1H)，5.19-4.94(m，2H)，4.32-4.06(m，2H)，3.43(s，2H)，2.72-2.52(m，1H)，2.42-2.22(m，2H)，2.21-2.12(m，1H)，2.10-1.93(m，2H)，1.92-1.67(m，3H)，1.66-1.45(m，3H)，1.38-1.14(m，3H)。

第三步：4-(环丁基甲基)-3-羟基庚-6-烯酸乙酯(4D)

ethyl 4-(cyclobutylmethyl)-3-hydroxyhept-6-enoate

向反应瓶中加入4-(环丁基甲基)-3-氧代庚-6-烯酸乙酯(4C)(10g，42mmol)的乙醇(150mL)溶液，冰水浴下分批加入硼氢化钠(1.7g，42mmol)，0℃下搅拌1小时，将反应液倒入冰水混合物(300mL)中，加入固体氯化铵至饱和，用乙酸乙酯(300mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(300mL×1)洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，得到粗产品4-(环丁基甲基)-3-羟基庚-6-烯酸乙酯(4D)，直接用于下一步。

MS m/z(ESI)：241.3(M+1)。

第四步：4-(环丁基甲基)-3-羟基庚-6-烯酸(4E)

4-(cyclobutylmethyl)-3-hydroxyhept-6-enoic acid

将上步所得的粗产品4-(环丁基甲基)-3-羟基庚-6-烯酸乙酯(4D)溶于氢氧化钾/甲醇溶液(2moL/L，180mL)中，室温下搅拌2小时，加入水(300mL)，减压浓缩除去大部分甲醇(水浴温度为室温)，加入浓盐酸调节pH约为3，用乙酸乙酯(300mL×3)萃取，有机相用水(300mL×1)洗涤、无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝40∶1)得到无色油状液体4-(环丁基甲基)-3-羟基庚-6-烯酸(4E)(8.9g，产率：100％)。

第五步：(±)-(1R，5S)-3-(环丁基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(4F)

(±)-(1R，5S)-3-(cyclobutylmethyl)bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-one

向反应瓶中加入4-(环丁基甲基)-3-羟基庚-6-烯酸(4E)(7g，33mmol)的乙酸酐(27mL)溶液，乙酸钾(8.1g，79mmol)，室温下搅拌1.5小时，加热至145℃搅拌3.5小时，冷却至室温，将反应液倒入冰水混合物(50mL)中，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，有机相依次用水(50mL×1)和饱和碳酸氢钠溶液(50mL×1)洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝250∶1)得到无色油状液体(±)-(1R，5S)-3-(环丁基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(4F)(3g，产率：52％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ5.18(s，1H)，4.29-4.03(m，1H)，3.29-3.06(m，1H)，2.84-2.66(m，3H)，2.47(dh，J＝15.5，7.7Hz，1H)，2.34-2.17(m，2H)，2.13-1.97(m，2H)，1.92-1.75(m，2H)，1.71-1.53(m，3H)。

第六步：(±)-2-((1R，5S)-3-(环丁基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-亚基)乙酸叔丁酯(4G)

(±)-tert-butyl 2-((1R，5S)-3-(cyclobutylmethyl)bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-ylidene)acetate

向反应瓶中加入氢化钠(1.1g，27mmol)和干燥的四氢呋喃(80mL)，充氮气保护，冰水浴下逐滴加入二甲氧基膦酰基乙酸叔丁酯(5.8g，25.6mmol)，0℃下搅拌30分钟，加入(±)-(1R，5S)-3-(环丁基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(4F)(3g，17mmol)的干燥四氢呋喃(5mL)溶液，加完后自然升至室温，搅拌约1.5小时，将反应液倒入冰水混合物(100mL)中，加入固体氯化铵至饱和，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(100mL×1)洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝150∶1)得到无色油状液体(±)-2-((1R，5S)-3-(环丁基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-亚基)乙酸叔丁酯(4G)(3.5g，产率：79％)。

第七步：2-((1R，5S，6S)-3-(环丁基甲基)-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯(中间体4)

tert-butyl

反应瓶中加入(±)-2-((1R，5S)-3-(环丁基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-亚基)乙酸叔丁酯(4G)(3.5g，12.8mmol)，硝基甲烷(26mL)，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(2.5g，16.6mmol)，加热至70℃，搅拌11小时，冷却后将反应液倒入冰水混合物(50mL)中，加入固体氯化铵至饱和，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，有机相用水(50mL×1)洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝250∶1)得到无色油状液体(±)-2-((1R，5S，6S)-3-(环丁基甲基)-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯(中间体4)(3g，产率：70％)。

中间体5：2-((1R，5S，6S)-3-(环丁基甲基)-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯

tert-butyl 2-((1R，5S，6S)-3-(cyclobutylmethyl)-6-(nitromethyl)bicyclo[3.2.0]-hept-3-en-6-yl)acetate

中间体6：2-((1S，5R，6R)-3-(环丁基甲基)-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯

tert-butyl 2-((1S，5R，6R)-3-(cyclobutylmethyl)-6-(nitromethyl)bicyclo[3.2.0]-hept-3-en-6-yl)acetate

中间体5-6的制备方法：

取(±)-2-((1R，5S，6S)-3-(环丁基甲基)-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯(中间体4)(3g)用于拆分，制备条件：仪器：Thar analytical SFC(SFC-A)；色谱柱：Chiralpak IC(150mm×4.6mm，3μm)；流动相：A：CO₂B：iso-propanol(0.05％DEA)；梯度：B 5-40％；流速：2.4mL/分钟；柱温：35℃。

分离后得到两个光学异构体：峰1(保留时间：2.23分钟，1.54g)、峰2(保留时间：3.03分钟，1.44g)。其中，峰1为2-((1R，5S，6S)-3-(环丁基甲基)-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯(中间体5)(无色油状液体，0.8g，产率：53％，Chiral-HPLC：98.04％)；峰2为2-((1S，5R，6R)-3-(环丁基甲基)-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯(中间体6)(无色油状液体，0.75g，产率：50％，Chiral-HPLC：99.26％)。

峰1：MS m/z(ESI)：238.3(M+23)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ5.22(s，1H)，4.84(d，J＝11.7Hz，1H)，4.73(d，J＝11.6Hz，1H)，3.28-3.11(m，1H)，2.96-2.72(m，1H)，2.60-2.39(m，4H)，2.34-2.17(m，3H)，2.16-1.95(m，3H)，1.95-1.77(m，2H)，1.75-1.59(m，2H)，1.52-1.38(m，10H)。

峰2：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ5.22(s，1H)，4.84(d，J＝11.7Hz，1H)，4.73(d，J＝11.6Hz，1H)，3.28-3.11(m，1H)，2.96-2.72(m，1H)，2.60-2.39(m，4H)，2.34-2.17(m，3H)，2.16-1.95(m，3H)，1.95-1.77(m，2H)，1.75-1.59(m，2H)，1.52-1.38(m，10H)。

中间体7：(±)-2-((1R，5S，6S)-3-(环戊基甲基)-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯

(±)-tert-butyl 2-((1R，5S，6S)-3-(cyclopentylmethyl)-6-(nitromethyl)bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl)acetate

第一步：5-环戊基-3-氧代戊酸乙酯(7B)

ethyl 5-cyclopentyl-3-oxopentanoate

将氢化钠(12.9g，323mmol)加入干燥的四氢呋喃(460mL)中，充氮气保护，冷却至0℃，剧烈搅拌下，逐滴滴入乙酰乙酸乙酯(1A)(30g，231mmol)，于0℃下搅拌10分钟后将体系冷却至-5℃，滴加正丁基锂(101mL，2.5M正己烷溶液，253mmol)，加毕于0℃下搅拌10分钟，滴加溴甲基环戊烷(53g，323mmol)，自然升至室温，于室温下反应3小时，降温至-10℃，逐滴加入浓盐酸调节pH约为3，加入水(500mL)，用乙酸乙酯(500mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠(500mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝200∶1)得到黄色液体5-环戊基-3-氧代戊酸乙酯(7B)(16g，产率：43％)。

MS m/z(ESI)：213.3(M+1)；235.2(M+23)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ12.11(s，0.015H)，4.20(q，J＝7.1Hz，2H)，3.43(s，1.97H)，2.62-2.44(m，2H)，1.84-1.67(m，3H)，1.66-1.44(m，6H)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H)，1.18-0.97(m，2H)。

第二步：4-(环戊基甲基)-3-氧代庚-6-烯酸乙酯(7C)

ethyl 4-(cyclopentylmethyl)-3-oxohept-6-enoate

反应瓶中加入干燥的四氢呋喃(216mL)和氢化钠(4.23g，105.7mmol)，充氮气保护，将体系冷却至0℃，剧烈搅拌下，加入5-环戊基-3-氧代戊酸乙酯(7B)(16g，75.5mmol)，继续搅拌10分钟后冷却至-5℃，滴加正丁基锂(36.2mL，2.5M正己烷溶液，90.6mmol)，加毕于0℃下搅拌10分钟，滴加3-溴丙烯(9.1mL，105.7mmol)，加毕自然升温至室温，于室温下搅拌3小时，降温至-10℃，逐滴滴入浓盐酸调节pH约为3，加入水(300mL)，用乙酸乙酯(300mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠(300mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝100∶1)得到黄色液体4-(环戊基甲基)-3-氧代庚-6-烯酸乙酯(7C)(12g，产率：63.1％)。

MS m/z(ESI)：253.3(M+1)；275.3(M+23)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ12.10(s，0.15H)，5.90-5.58(m，1H)，5.16-4.87(m，2H)，4.19(q，J＝7.1Hz，2H)，3.45(s，1.7H)，2.42-2.26(m，1H)，2.26-2.11(m，1H)，1.87-1.44(m，9H)，1.44-1.32(m，1H)，1.33-1.17(m，3H)，1.17-0.95(m，2H)。

第三步：4-(环戊基甲基)-3-羟基庚-6-烯酸乙酯(7D)

ethyl 4-(cyclopentylmethyl)-3-hydroxyhept-6-enoate

反应瓶中加入4-(环戊基甲基)-3-氧代庚-6-烯酸乙酯(7C)(12g，47.6mmol)和乙醇(170mL)，冰水浴下分批加入硼氢化钠(1.8g，47.6mmol)，0℃下搅拌1小时，将反应液倒入冰水混合物(300mL)中，加入固体氯化铵至饱和，用乙酸乙酯(300mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(300mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗产品4-(环戊基甲基)-3-羟基庚-6-烯酸乙酯(7D)，直接用于下一步。

第四步：4-(环戊基甲基)-3-羟基庚-6-烯酸(7E)

4-(cyclopentylmethyl)-3-hydroxyhept-6-enoic acid

将上步所得粗产品4-(环戊基甲基)-3-羟基庚-6-烯酸乙酯(7D)溶于2M的氢氧化钾-甲醇溶液(200mL)，室温下搅拌2小时，加入水(300mL)，减压浓缩除去大部分甲醇(水浴温度为室温)，加入浓盐酸调节pH约为3，用乙酸乙酯(300mL×3)萃取，合并有机相，有机相用水(300mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离纯化(二氯甲烷/甲醇＝40∶1)得到无色油状产物4-(环戊基甲基)-3-羟基庚-6-烯酸(7E)(9g，产率：83％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ6.31(br，1H)，5.89-5.67(m，1H)，5.14-4.91(m，2H)，4.20-4.01(m，1H)，2.62-2.37(m，2H)，2.34-1.96(m，2H)，1.96-1.69(m，3H)，1.68-1.43(m，5H)，1.44-1.17(m，2H)，1.16-0.92(m，2H)。

第五步：(±)-(1R，5S)-3-(环戊基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(7F)

(±)-(1R，5S)-3-(cyclopentylmethyl)bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-one

反应瓶中加入4-(环戊基甲基)-3-羟基庚-6-烯酸(7E)(9g，39.8mmol)和乙酸酐(33mL)，加入乙酸钾(9.4g，95.5mmol)，室温下搅拌1.5小时后加热至145℃，搅拌3.5小时，冷却至室温，将反应体系倒入冰水混合物(200mL)中，用二氯甲烷(200mL×3)萃取，合并有机相，有机相依次用水(200mL)和饱和碳酸氢钠溶液(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝250∶1)得到无色油状液体(±)-(1R，5S)-3-(环戊基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(7F)(5.5g，产率：72％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ5.23(s，1H)，4.18(s，1H)，3.29-3.10(m，1H)，2.88-2.67(m，3H)，2.38-2.25(m，1H)，2.19-2.08(m，2H)，2.01(dp，J＝15.2，7.5Hz，1H)，1.80-1.45(m，6H)，1.19-0.99(m，2H)。

第六步：(±)-2-((1R，5S)-3-(环戊基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-亚基)乙酸叔丁酯(7G)

(±)-tert-butyl 2-((1R，5S)-3-(cyclopentylmethyl)bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-ylidene)acetate

将氢化钠(1.9g，46.4mmol)加入干燥的四氢呋喃(145mL)中，充氮气保护，冰水浴下逐滴加入二甲氧基膦酰基乙酸叔丁酯(9.74g，43.5mmol)，0℃下搅拌30分钟，滴加(±)-(1R，5S)-3-(环戊基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(7F)(5.5g，29mmol)溶于干燥的四氢呋喃(5mL)的溶液，自然升至室温，搅拌1.5小时，将反应液倒入冰水混合物(200mL)中，加入固体氯化铵至溶液饱和，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝150∶1)得到无色油状液体(±)-2-((1R，5S)-3-(环戊基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-亚基)乙酸叔丁酯(7G)(7g，产率：83.3％)。

第七步：2-((1R，5S，6S)-3-(环戊基甲基)-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯(中间体7)

tert-butyl 2-((1R，5S，6S)-3-(cyclopentylmethyl)-6-(nitromethyl)bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl)acetate

反应瓶中加入(±)-2-((1R，5S)-3-(环戊基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-亚基)乙酸叔丁酯(7G)(7g，24.3mmol)，硝基甲烷(48mL)和1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯(4.8g，31.6mmol)，加热至70℃，搅拌11小时，冷却至室温后倒入冰水混合物(100mL)中，加入固体氯化铵至溶液饱和，用二氯甲烷(100mL×3)萃取，水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝250∶1)，得无色油状液体(±)-2-((1R，5S，6S)-3-(环戊基甲基)-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯(中间体7)(5.3g，产率：62.4％)。

中间体8：2-((1R，5S，6S)-3-(环戊基甲基)-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯

中间体9：2-((1S，5R，6R)-3-(环戊基甲基)-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯

tert-butyl 2-((1S，5R，6R)-3-(cyclopentylmethyl)-6-(nitromethyl)bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl)acetate

中间体8-9的制备方法：

取(±)-2-((1R，5S，6S)-3-(环戊基甲基)-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯(中间体7)(5.3g)用于拆分，制备条件：仪器：Thar analytical SFC(SFC-A)；色谱柱：Chiralpak IC，150×4.6mm I.D.，3μm；流动相：A：CO₂B：iso-propanol(0.05％DEA)；梯度：B 10％；流速：2.4mL/分钟；柱温度：35℃。

分离后得到两个光学异构体：峰1(保留时间：2.76分钟，2.26g)、峰2(保留时间：3.59分钟，2.06g)。其中，峰1为2-((1R，5S，6S)-3-(环戊基甲基)-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯(无色油状液体，中间体8)；峰2为2-((1S，5R，6R)-3-(环戊基甲基)-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯(无色油状液体，中间体9)。

峰1：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ5.27(s，1H)，4.85(d，J＝11.6Hz，1H)，4.74(d，J＝11.6Hz，1H)，3.21(s，1H)，2.90-2.79(m，1H)，2.48(s，2H)，2.34-2.24(m，1H)，2.18-1.95(m，4H)，1.83-1.69(m，2H)，1.69-1.48(m，6H)，1.45(s，9H)，1.20-1.08(m，2H)。

峰2：MS m/z(ESI)：372.2(M+23)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ5.27(s，1H)，4.85(d，J＝11.6Hz，1H)，4.74(d，J＝11.6Hz，1H)，3.21(s，1H)，2.90-2.79(m，1H)，2.48(s，2H)，2.34-2.24(m，1H)，2.18-1.95(m，4H)，1.83-1.69(m，2H)，1.69-1.48(m，6H)，1.45(s，9H)，1.20-1.08(m，2H)。

中间体10：(±)-2-((1R，5S，6S)-3-(环己基甲基)-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯

(±)-tert-butyl 2-((1R，5S，6S)-3-(cyclohexylmethyl)-6-(nitromethyl)bicyclo[3.2.0]-hept-3-en-6-yl)acetate

第一步：5-环己基-3-氧代戊酸乙酯(10B)

ethyl 5-cyclohexyl-3-oxopentanoate

将氢化钠(16.77g，420mmol)加入干燥的四氢呋喃(600mL)中，氮气氛围下，将体系冷却至0℃，剧烈搅拌下，逐滴滴加乙酰乙酸乙酯(1A)(39g，300mmol)，0℃搅拌10分钟后冷却至-5℃，滴加正丁基锂(131mL，2.5M正己烷溶液，329mmol)，加毕后于0℃下搅拌10分钟，滴加溴甲基环己烷(74.1g，420mmol)，加毕自然升室温，于室温下反应4小时，降温至-10℃，逐滴加入浓盐酸调节pH约为7，加入水(400mL)，用乙酸乙酯(500mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠(500mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝200∶1)，得黄色液体5-环己基-3-氧代戊酸乙酯(10B)(22.2g，产率：32.7％)。

MS m/z(ESI)：227.3(M+1)；249.3(M+23)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ12.11(s，0.08H)，4.22-4.17(q，2H)，3.43(s，1.87H)，2.56-2.52(t，2H)，1.70-1.58(m，6H)，1.52-1.45(m，2H)，1.30-1.26(t，3H)，1.22-1.11(m，3H)，0.93-0.83(m，2H)。

第二步：4-(环己基甲基)-3-氧代庚-6-烯酸乙酯(10C)

ethyl 4-(cyclohexylmethyl)-3-oxohept-6-enoate

反应瓶中加入干燥的四氢呋喃(300mL)和氢化钠(4.71g，117mmol)，充氮气保护，将体系冷却至0℃，剧烈搅拌下逐滴滴加5-环己基-3-氧代戊酸乙酯(10B)(22.2g，98.2mmol)，0℃下搅拌10分钟后冷却至-5℃，滴加正丁基锂(43mL，2.5M正己烷溶液，108mmol)，0℃下继续搅拌10分钟，滴加3-溴丙烯(15.4g，127.6mmol)，加毕自然升至室温，于室温下搅拌4小时，降温至-10℃，逐滴加入浓盐酸调节pH约为7，加入水(300mL)，用乙酸乙酯(300mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠(300mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝100∶1)，得黄色液体4-(环己基甲基)-3-氧代庚-6-烯酸乙酯(10C)(8g，产率：30.6％)。

MS m/z(ESI)：267.2(M+1)；289.2(M+23)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ12.10(s，0.29H)，5.74-5.66(m，1H)，5.05-4.95(m，2H)，4.22-4.16(q，2H)，3.44(s，1.30H)，2.37-2.25(m，1H)，2.21-2.12(m，1H)，1.69-1.65(m，6H)，1.33-1.23(m，5H)，1.18-1.11(m，3H)，0.92-0.88(m，3H)。

第三步：4-(环己基甲基)-3-羟基庚-6-烯酸乙酯(10D)

ethyl 4-(cyclohexylmethyl)-3-hydroxyhept-6-enoate

反应瓶中加入4-(环己基甲基)-3-氧代庚-6-烯酸乙酯(10C)(14.6g，54.8mmol)和乙醇(190mL)，降温至0℃，分批加入硼氢化钠(2.08g，50.8mmol)，0℃下搅拌1小时，将反应液倒入冰水混合物(300mL)中，加入固体氯化铵至溶液饱和，用乙酸乙酯(350mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得粗产品4-(环己基甲基)-3-羟基庚-6-烯酸乙酯(10D)，直接用于下一步反应。

MS m/z(ESI)：269.3(M+1)；291.3(M+23)。

第四步：4-(环己基甲基)-3-羟基庚-6-烯酸(10E)

4-(cyclohexylmethyl)-3-hydroxyhept-6-enoic acid

将上步所得的粗产品4-(环丁基甲基)-3-羟基庚-6-烯酸乙酯(10D)溶于2M的氢氧化钾/甲醇溶液(120mL)中，室温下搅拌2小时，加入水(300mL)，减压浓缩除去大部分甲醇(水浴温度为室温)，滴加浓盐酸调节pH约为3，用乙酸乙酯(300mL×3)萃取，合并有机相，有机相用水(300mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离纯化(二氯甲烷/甲醇＝10∶1)，得无色油状液体4-(环己基甲基)-3-羟基庚-6-烯酸(10E)(6.5g，两步产率：49％)。

MS m/z(ESI)：241.3(M+1)；263.3(M+23)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ5.83-5.75(m，1H)，5.09-5.02(m，2H)，4.12-4.02(m，1H)，2.58-2.48(m，2H)，2.27-1.98(m，2H)，1.71-1.64(m，6H)，1.27-1.09(m，6H)，0.94-0.81(m，2H)。

第五步：(±)-(1R，5S)-3-(环己基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(10F)

(±)-(1R，5S)-3-(cyclohexylmethyl)bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-one

将4-(环己基甲基)-3-羟基庚-6-烯酸(10E)(6.5g，27mmol)溶于乙酸酐(22mL)中。加入乙酸钾(63.7g，65mmol)。于室温下搅拌1.5小时，加热至145℃，搅拌3小时，冷却。倒入冰水混合物(100mL)中，加碳酸氢钠固体调节pH至7，用二氯甲烷(100mL×3)萃取，合并有机相，无水无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝250∶1)，得无色油状(±)-(1R，5S)-3-(环己基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(10F)(5.05g，产率：91％)。

MS m/z(ESI)：205.3(M+1)。

第六步：(±)-2-((1R，5S)-3-(环己基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-亚基)乙酸叔丁酯(10G)

(±)-tert-butyl 2-((1R，5S)-3-(cyclohexylmethyl)bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-ylidene)acetate

将氢化钠(1.1g，27mmol)加入干燥的四氢呋喃(80mL)中，充氮气保护，冰水浴下逐滴加入二甲氧基膦酰基乙酸叔丁酯(5.68g，25.3mmol)，0℃下搅拌30分钟，滴加(±)-(1R，5S)-3-(环己基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(10F)(4.7g，23mmol)溶于干燥的四氢呋喃(5mL)的溶液，自然升温至室温，搅拌1.5小时，将反应液倒入冰水混合物(180mL)中，加入固体氯化铵至溶液饱和，用乙酸乙酯(180mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝150∶1)得到无色油状(±)-2-((1R，5S)-3-(环己基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-亚基)乙酸叔丁酯(10G)(4.92g，产率：70.8％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ5.45(s，1H)，5.21(s，1H)，3.86(s，1H)，3.33-3.25(m，1H)，2.93-2.87(m，1H)，2.67-2.54(m，2H)，2.18-2.14(m，1H)，2.04-1.98(m，2H)，1.69-1.61(m，6H)，1.45(s，9H)，1.25-1.14(m，3H)，0.91-0.82(m，2H)。

第七步：(±)-2-((1R，5S，6S)-3-(环己基甲基)-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯(中间体10)

反应瓶中加入(±)-2-((1R，5S)-3-(环己基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-亚基)乙酸叔丁酯(10G)(4.92g，16.3mmol)，硝基甲烷(33mL)和1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯(2.97g，19.5mmol)，加热至70℃，搅拌8小时，冷却至室温后，冰水浴下用4N盐酸调节pH至中性，加入水(20mL)，用乙酸乙酯(60mL×3)萃取，合并有机相，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝250∶1)得到无色油状液体(±)-2-((1R，5S，6S)-3-(环己基甲基)-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯(中间体10)(2.8g，产率：47.3％)。

中间体11：2-((1R，5S，6S)-3-(环己基甲基)-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯

tert-butyl 2-((1R，5S，6S)-3-(cyclohexylmethyl)-6-(nitromethyl)bicyclo[3.2.0]-hept-3-en-6-yl)acetate

中间体12：2-((1S，5R，6R)-3-(环己基甲基)-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯

tert-butyl 2-((1S，5R，6R)-3-(cyclohexylmethyl)-6-(nitromethyl)bicyclo[3.2.0]-hept-3-en-6-yl)acetate

中间体11-12的制备方法：

取(±)-2-((1R，5S，6S)-3-(环己基甲基)-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯(中间体10)(2.8g)用于拆分，制备条件：仪器：Sepiatec prep SFC 100preparative SFC(SFC-12)；色谱柱：Chiralpak IC，250×30mmI.D，5um；流动相：A：CO₂B：IPA；梯度：B 15％；流速：60mL/分钟；柱温度：38℃。

分离后得到两个光学异构体：峰1(保留时间：3.46分钟，1.52g)，峰2(保留时间：3.84分钟，1.33g)，其中，峰1为2-((1R，5S，6S)-3-(环己基甲基)-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯(中间体11)，峰2为2-((1S，5R，6R)-3-(环己基甲基)-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯(中间体12)。

峰1：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ5.25(s，1H)，4.86-4.73(m，2H)，3.2l(s，1H)，2.87-2.81(m，1H)，2.48-2.43(m，3H)，2.33-2.27(m，1H)，2.04-2.00(m，3H)，1.69-1.67(m，5H)，1.48-1.45(m，11H)，1.27-1.33(m，3H)，0.95-0.87(m，2H)。

峰2：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ5.25(s，1H)，4.86-4.73(m，2H)，3.21(s，1H)，2.87-2.81(m，1H)，2.48-2.43(m，3H)，2.33-2.27(m，1H)，2.04-2.00(m，3H)，1.69-1.67(m，5H)，1.48-1.45(m，11H)，1.27-1.33(m，3H)，0.95-0.87(m，2H)。

中间体13：(±)-2-((1R，5S，6S)-3-((3，3-双氟环丁基)甲基)-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯

(±)-tert-butyl 2-((1R，5S，6S)-3-((3，3-difluorocyclobutyl)methyl)-6-(nitromethyl)bicycle[3.2.0]hept-3-en-6-yl)acetate

第一步：(3，3-双氟环丁基)甲醇(13B)

(3，3-difluorocyclobutyl)methanol

反应瓶中加入四氢铝锂(11.2g，294mmoL)和四氢呋喃(150mL)，降温至0℃，逐滴滴入3，3-双氟环丁烷-1-羧酸(13A)(20g，147mmoL)溶于四氢呋喃(300mL)的溶液，滴完后升至室温，搅拌3.5小时，冰水浴下依次滴入水(15mL)，10％(w％)的氢氧化钠溶液(15mL)和水(30mL)，抽滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1∶1)，得浅黄色油状液体(3，3-双氟环丁基)甲醇(13B)(12g，产率：67％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ3.68(d，J＝5.5Hz，2H)，2.73-2.53(m，2H)，2.46-2.21(m，3H)。

第二步：(3，3-双氟环丁基)甲基苯基磺酸酯(13C)

(3，3-difluorocyclobutyl)methyl benzenesulfonate

将(3，3-双氟环丁基)甲醇(13B)(15g，123mmoL)溶于二氯甲烷(400mL中，降温至0℃，加入N1，N1，N6，N6-四甲基己-1，6-二胺(31.7g，184.4mmoL)，逐滴加入苯基磺酰氯(20mL，160mmoL)，滴完于室温下搅拌3小时，将反应液倒入冰水(500mL)中，加入浓盐酸调节pH约为5，用二氯甲烷(500mL×3)萃取，水(1L)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20∶1)，得到浅黄色油状液体(3，3-双氟环丁基)甲基苯基磺酸酯(13C)(24g，产率：74.5％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.98-7.84(m，2H)，7.74-7.63(m，1H)，7.63-7.53(m，2H)，4.09(d，J＝6.6Hz，2H)，2.74-2.54(m，2H)，2.54-2.41(m，1H)，2.38-2.18(m，2H)。

第三步：5-(3，3-双氟环丁基)-3-氧代戊酸乙酯(13D)

ethyl 5-(3，3-difluorocyclobutyl)-3-oxopentanoate

将氢化钠(60％，5.8g，145mmoL)加入干燥的四氢呋喃(250mL)中，充氮气保护，冷却至0℃，剧烈搅拌下，逐滴加入乙酰乙酸乙酯(14.5g，112mmoL)，0℃下搅拌10分钟后冷却至-5℃，逐滴滴入正丁基锂(49.3mL，2.5M正己烷溶液，123mmoL)，加毕于0℃下搅拌10分钟，滴加(3，3-双氟环丁基)甲基苯基磺酸酯(13C)(38g，145mmoL)，自然升温至室温，于室温下搅拌3小时，降温至-10℃，逐滴加入浓盐酸调节pH约为3，加入水(500mL)，用乙酸乙酯(500mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(500mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100∶1)，得到黄色油状液体5-环丁基-3-氧代戊酸乙酯(13D)(15g，产率：57.4％)。

MS m/z(ESI)：257.2(M+23)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ12.11(s，0.1H)，4.25-4.15(m，2H)，3.43(s，1.8H)，2.75-2.57(m，2H)，2.52(t，J＝7.3Hz，2H)，2.22-2.05(m，3H)，1.80(q，J＝7.2Hz，2H)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H)。

第四步：4-((3，3-双氟环丁基)甲基)-3-氧代庚-6-烯酸乙酯(13E)

ethyl 4-((3，3-difluorocyclobutyl)methyl)-3-oxohept-6-enoate

反应瓶中加入氢化钠(60％，2.9g，71.8mmoL)和干燥的四氢呋喃(90mL)，充氮气保护，冷却至0℃，剧烈搅拌下逐滴滴入5-(3，3-双氟环丁基)-3-氧代戊酸乙酯(13D)(10.5g，44.9mmoL)，于0℃下搅拌10分钟，冷却至-5℃，逐滴滴加正丁基锂(22mL，2.5M正己烷溶液，53.8mmoL)，加毕于0℃下搅拌10分钟，滴加3-溴丙烯(5.1mL，58.3mmoL)，自然升温至室温，于室温下反应3小时，降温至-10℃，滴加浓盐酸至pH约为3，加入水(300mL)，用乙酸乙酯(300mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(300mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v))＝100∶1得到黄色油状液体4-((3，3-双氟环丁基)甲基)-3-氧代庚-6-烯酸乙酯(13E)(6g，产率：48.7％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ12.11(s，0.18H)，5.93-5.57(m，1H)，5.21-4.94(m，2H)，4.32-3.93(m，2H)，3.52-3.32(m，1.64H)，2.81-2.47(m，2H)，2.47-2.25(m，2H)，2.25-2.00(m，3H)，2.00-1.75(m，1H)，1.69-1.49(m，1H)，1.35-1.17(m，4H)。

第五步：4-((3，3-双氟环丁基)甲基)-3-羟基庚-6-烯酸乙酯(13F)

ethyl 4-((3，3-difluorocyclobutyl)methyl)-3-hydroxyhept-6-enoate

将4-((3，3-双氟环丁基)甲基)-3-氧代庚-6-烯酸乙酯(13E)(6.25g，22.8mmoL)溶于乙醇(76mL)中，冷却至0℃，分批加入硼氢化钠(0.87g，22.8mmoL)，加毕于0℃下搅拌1小时，将反应液倒入冰水混合物(200mL)中，加入固体氯化铵至溶液饱和，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，饱和氯化钠溶液(300mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得粗品4-((3，3-双氟环丁基)甲基)-3-羟基庚-6-烯酸乙酯(13F)，直接用于下一步反应。

第六步：4-((3，3-双氟环丁基甲基)-3-羟基庚-6-烯酸(13G)

4-((3，3-difluorocyclobutyl)methyl)-3-hydroxyhept-6-enoic acid

将上步所得的粗品4-((3，3-双氟环丁基)甲基)-3-羟基庚-6-烯酸乙酯(13F)溶于2M的氢氧化钾/甲醇溶液(76mL)中，室温下搅拌2小时，加入水(100mL)，减压浓缩除去大部分甲醇(水浴温度为室温)，加入浓盐酸调节pH约为5，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，水(300mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离纯化(二氯甲烷/甲醇＝20∶1)，得到无色油状液体4-((3，3-双氟环丁基甲基)-3-羟基庚-6-烯酸(13G)(4.3g，产率：76.4％)。

第七步：(±)-(1R，5S)-3-((3，3-双氟环丁基)甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(13H)

(±)-(1R，5S)-3-((3，3-difluorocyclobutyl)methyl)bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-one

反应瓶中加入4-((3，3-双氟环丁基甲基)-3-羟基庚-6-烯酸(13G)(4.3g，17.4mmoL)，乙酸酐(15mL)和乙酸钾(4.1g，41.8mmoL)，室温下搅拌1.5小时，加热至145℃反应3.5小时，冷却至室温，倒入冰水混合物(50mL)中，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，有机相依次用水(50mL)和饱和碳酸氢钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝200∶1)，得到无色油状液体(±)-(1R，5S)-3-((3，3-双氟环丁基)甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(13H)(3g，产率：81％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ5.24(s，1H)，4.20(s，1H)，3.38-3.10(m，1H)，2.90-2.54(m，6H)，2.25-2.10(m，5H)。

第八步：(±)-2-((1R，5S)-3-((3，3-双氟环丁基)甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-亚基)乙酸叔丁酯(13I)

(±)-tert-butyl 2-((1R，5S)-3-((3，3-difluorocyclobutyl)methyl)bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-ylidene)acetate

将氢化钠(60％，1.06g，26.4mmoL)加入干燥的四氢呋喃(83mL)中，充氮气保护，冰水浴下逐滴加入二甲氧基膦酰基乙酸叔丁酯(5.54g，24.8mmoL)，0℃下搅拌30分钟，滴加(±)-(1R，5S)-3-((3，3-双氟环丁基)甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(13H)(3.5g，16.5mmoL)溶于干燥的四氢呋喃(5mL)的溶液，自然升温至室温，搅拌1.5小时，将反应液倒入冰水混合物(100mL)中，加入固体氯化铵至溶液饱和，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100∶1)，得无色油状液体(±)-2-((1R，5S)-3-((3，3-双氟环丁基)甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-亚基)乙酸叔丁酯(13I)(3.67g，产率：79％)。

第九步：(±)-2-((1R，5S，6S)-3-((3，3-双氟环丁基)甲基)-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯(中间体13)

将(±)-2-((1R，5S)-3-((3，3-双氟环丁基)甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-亚基)乙酸叔丁酯(13I)(3.1g，10mmoL)溶于硝基甲烷(20mL)中，加入1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(2g，13mmoL)，加热至70℃，搅拌11小时，冷却，倒入至冰水混合物中(50mL)，加入固体氯化铵至饱和，用二氯甲烷(100mL×3)萃取，分离有机相，有机相用水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝250∶1)，得无色油状(±)-2-((1R，5S，6S)-3-((3，3-双氟环丁基)甲基)-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯(中间体13)(2.9g，产率：78.4％)。

中间体14：2-((1R，5S，6S)-3-((3，3-双氟环丁基)甲基)-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯

tert-butyl 2-((1R，5S，6S)-3-((3，3-difluorocyclobutyl)methyl)-6-(nitromethyl)bicycle[3.2.0]hept-3-en-6-yl)acetate

中间体15：2-((1S，5R，6R)-3-((3，3-双氟环丁基)甲基)-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯

tert-butyl 2-((1S，5R，6R)-3-((3，3-difluorocyclobutyl)methyl)-6-(nitromethyl)bicycle[3.2.0]hept-3-en-6-yl)acetate

中间体14-15的制备方法：

取(±)-2-((1R，5S，6S)-3-((3，3-双氟环丁基)甲基)-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯(中间体13)(2.9g)用于拆分，制备条件：仪器：Thar analyticalSFC(SFC-A)；色谱柱：Chiralpak IC，150×4.6mm I.D.，3μm；流动相：A：CO₂B：iso-propanol(0.05％DEA)；梯度：B 5～40％；流速：2.4mL/min；柱温度为35℃。

分离后得到两个光学异构体：峰1(保留时间：1.91分钟，1.02g)，峰2(保留时间：2.67分钟，1.00g)，其中，峰1为2-((1R，5S，6S)-3-((3，3-双氟环丁基)甲基)-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯(中间体14)，峰2为2-((1S，5R，6R)-3-((3，3-双氟环丁基)甲基)-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯(中间体15)。

峰1：MS m/z(ESI)：394.1(M+23)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ5.28(s，1H)，4.84(d，J＝11.7Hz，1H)，4.74(d，J＝11.7Hz，1H)，3.23(d，J＝31.3Hz，1H)，2.96-2.79(m，1H)，2.69(d，J＝55.3Hz，2H)，2.55-2.42(m，3H)，2.38-2.27(m，4H)，2.26-2.12(m，2H)，2.09-1.91(m，2H)，1.36(s，9H)。

实施例1

(±)-2-((1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)-3-(环丙基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯(化合物1)

(±)-tert-butyl 2-((1R，5S，6S)-6-(aminomethyl)-3-(cyclopropylmethyl)bicyclo-[3.2.0]hept-3-en-6-yl)acetate

第一步：(±)-2-((1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)-3-(环丙基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯(化合物1)

(±)-tert-butyl 2-((1R，5S，6S)-6-(aminomethyl)-3-(cyclopropylmethyl)bicycle-[3.2.0]hept-3-en-6-yl)acetate

向反应瓶中加入(±)-2-((1R，5S，6S)-3-(环丙基甲基)-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯(中间体1)(0.524g，1.63mmol)的乙醇(4mL)溶液，依次加入水(2mL)，还原铁粉(0.457g，8.17mmol)，固体氯化铵(0.132g，2.4mmol)，加热至100℃回流3.5小时，冷却至室温，抽滤，向滤液中加入水(40mL)，用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10∶1)得到无色油状(±)-2-((1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)-3-(环丙基甲得到无色油状(±)-2-((1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)-3-(环丙基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯(化合物1)(0.475g，产率：100％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ5.36(s，1H)，3.44-3.17(m，3H)，3.03-2.77(m，1H)，2.63-2.41(m，3H)，2.34-2.20(m，1H)，2.15-1.89(m，4H)，1.45(s，9H)，0.91-0.72(m，1H)，0.57-0.32(m，2H)，0.14-0.03(m，2H)。

实施例2

(±)-2-((1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)-3-(环丙基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸(化合物2)

(±)-2-((1R，5S，6S)-6-(aminomethyl)-3-(cyclopropylmethyl)bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl)acetic acid

第一步：(±)-2-((1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)-3-(环丙基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸(化合物2)

反应瓶中加入(±)-2-((1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)-3-(环丙基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯(化合物1)(0.475g，1.63mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，冰水浴冷却，滴加三氟乙酸(5mL)，于室温下搅拌4小时，减压浓缩除去溶剂，加入二氯甲烷(50mL)，逐滴加入三乙胺调节pH值为7-8，抽滤，用二氯甲烷(10mL×1)洗涤所得白色固体即为(±)-2-((1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)-3-(环丙基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸(化合物2)(0.153g，产率：40％)。

MS m/z(ESI)：235.2(M)。

¹H NMR(400MHz，MeOD)：δ5.40(s，1H)，3.11-2.96(m，3H)，2.83-2.70(m，1H)，2.53-2.36(m，3H)，2.05-1.85(m，4H)，1.47-1.36(m，1H)，0.84-0.71(m，1H)，0.34-0.46(m，2H)，0.05-0.05(m，2H)。

实施例3

2-((1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)-3-(环丙基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯(化合物3)

tert-butyl 2-((1R，5S，6S)-6-(aminomethyl)-3-(cyclopropylmethyl)bicyclo-[3.2.0]hept-3-en-6-yl)acetate

第一步：2-((1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)-3-(环丙基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯(化合物3)

向反应瓶中依次加入2-((1R，5S，6S)-3-(环丙基甲基)-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯(中间体2)(1.15g，3.6mmol)，乙醇(9mL)，水(4.5mL)，还原铁粉(1.0g，18mmol)和固体氯化铵(0.38g，7.2mmol)，加热至100℃回流3.5小时，冷却至室温，抽滤，滤液中加水(60mL)，用乙酸乙酯(60mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10∶1)得到无色油状2-((1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)-3-(环丙基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯(化合物3)(1.04g，产率：100％)。

实施例4

2-((1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)-3-(环丙基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸(化合物4)

2-((1R，5S，6S)-6-(aminomethyl)-3-(cyclopropylmethyl)bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl)acetic acid

第一步：2-((1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)-3-(环丙基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸(化合物4)

反应瓶中加入2-((1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)-3-(环丙基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯(化合物3)(0.2g，0.69mmol)和二氯甲烷(3.6mL)，冰水浴下滴加三氟乙酸(1.8mL)，加毕于室温下搅拌4小时，减压浓缩除去溶剂，加入二氯甲烷(20mL)，逐滴加入三乙胺调节pH为7-8，抽滤，二氯甲烷(5mLx1)洗涤滤饼，得到白色固体2-((1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)-3-(环丙基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸(化合物4)(0.05g，产率：31％)。

MS m/z(ESI)：235.2(M)。

实施例5

2-((1S，5R，6R)-6-(氨基甲基)-3-(环丙基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯(化合物5)

tert-butyl 2-((1S，5R，6R)-6-(aminomethyl)-3-(cyclopropylmethyl)bicyclo-[3.2.0]hept-3-en-6-yl)acetate

第一步：2-((1S，5R，6R)-6-(氨基甲基)-3-(环丙基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯(化合物5)

向反应瓶中加入2-((1S，5R，6R)-3-(环丙基甲基)-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯(中间体3)(1.24g，3.9mmol)，再依次加入乙醇(10mL)，水(5mL)，还原铁粉(1.1g，19.5mmol)和固体氯化铵(0.41g，7.8mmol)，加热至100℃，搅拌3.5小时，冷却至室温后抽滤，向滤液中加入水(60mL)，用乙酸乙酯(60mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10∶1)得到无色油状2-((1S，5R，6R)-6-(氨基甲基)-3-(环丙基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯(化合物5)(1.0g，产率：89％)。

实施例6

2-((1S，5R，6R)-6-(氨基甲基)-3-(环丙基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸(化合物6)

2-((1S，5R，6R)-6-(aminomethyl)-3-(cyclopropylmethyl)bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl)acetic acid

第一步：2-((1S，5R，6R)-6-(氨基甲基)-3-(环丙基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸(化合物6)

向反应瓶中加入2-((1S，5R，6R)-6-(氨基甲基)-3-(环丙基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯(化合物5)(1.2g，4.1mmol)的二氯甲烷(18mL)溶液，冰水浴冷却，滴加三氟乙酸(9mL)，移去冰水浴，室温下搅拌4小时，减压浓缩除去溶剂，加入二氯甲烷(60mL)，逐滴加入三乙胺调节pH为7-8，抽滤，用二氯甲烷(10mL)洗涤滤饼，得白色固体2-((1S，5R，6R)-6-(氨基甲基)-3-(环丙基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸(化合物6)(0.45g，产率：46.4％)。

MS m/z(ESI)：236.3(M+1)。

实施例7

2-((1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)-3-(环丙基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸苯磺酸盐(1∶1)(化合物7)

2-((1R，5S，6S)-6-(aminomethyl)-3-(cyclopropylmethyl)bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl)acetic acid benzenesulfonic acid(1∶1)

第一步：2-((1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)-3-(环丙基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸苯磺酸盐(1∶1)(化合物7)

反应瓶中加入2-((1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)-3-(环丙基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸(化合物4)(0.25g，1.06mmol)，苯磺酸水溶液(1moL/L，1.8mL)，加热至70℃，搅拌10分钟，补加水(0.6mL)，搅拌2分钟至溶解完全，自然冷却至室温，析出固体，抽滤，用水(5mL×3)洗涤，油泵抽干得到白色固体2-((1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)-3-(环丙基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸苯磺酸盐(化合物7)(0.21g，产率：47％)

¹H NMR(400MHz，MeOD)：δ7.74-7.71(m，2H)，7.33-7.30(m，3H)，5.30(s，1H)，3.25-3.17(m，2H)，3.05-3.03(m，1H)，2.81-2.73(m，1H)，2.49-2.40(m，3H)，2.05-1.91(m，4H)，1.43-1.38(m，1H)，0.79-0.72(m，1H)，0.42-0.37(m，2H)，0.01-0.03(m，2H)。

实施例8

2-((1S，5R，6R)-6-(氨基甲基)-3-(环丙基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸苯磺酸盐(化合物8)

2-((1S，5R，6R)-6-(aminomethyl)-3-(cyclopropylmethyl)bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl)acetic acid benzenesulfonic acid

第一步：2-((1S，5R，6R)-6-(氨基甲基)-3-(环丙基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸苯磺酸盐(化合物8)

向盛有2-((1S，5R，6R)-6-(氨基甲基)-3-(环丙基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸(化合物6)(0.25g，1.06mmol)的烧瓶中，加入苯磺酸水溶液(1moL/L，1.8mL)，搅拌下，加入水(0.6mL)，升至70℃搅拌20分钟，冷却至室温，抽滤，用水(5mL×3)洗涤滤饼，油泵抽干得到白色固体2-((1S，5R，6R)-6-(氨基甲基)-3-(环丙基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸苯磺酸盐(化合物8)(0.3g，产率：66.7％)。

¹H NMR(400MHz，MeOD)：δ7.81-7.63(m，2H)，7.42-7.24(m，3H)，5.33(s，1H)，3.31-3.12(m，2H)，3.11-3.00(m，1H)，2.86-2.71(m，1H)，2.55-2.35(m，3H)，2.12-1.89(m，4H)，1.47-1.35(m，1H)，0.85-0.67(m，1H)，0.46-0.34(m，2H)，0.06-0.06(m，2H)。

实施例9

2-((1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)-3-(环丁基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯(化合物9)

tert-butyl 2-((1R，5S，6S)-6-(aminomethyl)-3-(cyclobutylmethyl)bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl)acetate

第一步：2-((1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)-3-(环丁基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯(化合物9)

向反应瓶中加入2-((1R，5S，6S)-3-(环丁基甲基)-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯(中间体5，0.8g，2.4mmol)溶于乙醇(8mL)和水(4mL)的混合溶液，加入还原铁粉(0.67g，12mmol)和固体氯化铵(0.26g，4.8mmol)，加热至100℃，回流3.5小时，冷却至室温，抽滤，向滤液中加水(40mL)，用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10∶1)得到无色油状液体2-((1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)-3-(环丁基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯(化合物9)(0.7g，产率：96％)。

MS m/z(ESI)：306.3(M+1)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ5.28(s，1H)，3.07(s，3H)，2.88-2.68(m，1H)，2.60-2.30(m，4H)，2.29-2.16(m，2H)，2.15-2.01(m，3H)，1.96(dd，J＝16.3，6.4Hz，1H)，1.92-1.75(m，2H)，1.74-1.56(m，2H)，1.52-1.34(m，10H)。

实施例10

2-((1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)-3-(环丁基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸(化合物10)

2-((1R，5S，6S)-6-(aminomethyl)-3-(cyclobutylmethyl)bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl)acetic acid

第一步：2-((1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)-3-(环丁基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸(化合物10)

2-((1R，5S，6S)-6-(aminomethyl)-3-(cyclobutylmethyl)bicyclo[3.2.0]hept-3-en-yl)acetic acid

反应瓶中加入2-((1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)-3-(环丁基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯(化合物9)(0.7g，2.3mmol)的二氯甲烷(16mL)溶液，冰水浴冷下滴加三氟乙酸(8mL)，加毕于室温下搅拌4小时，减压浓缩除去溶剂，加入二氯甲烷(50mL)，逐滴加入三乙胺至pH值7-8，抽滤，用二氯甲烷(10mL)洗涤滤饼，得到白色固体2-((1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)-3-(环丁基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸(化合物10)(0.28g，产率：49％)。

MS m/z(ESI)：250.3(M+1)。

¹H NMR(400MHz，MeOD)：δ5.39-5.35(m，1H)，3.25-3.03(m，3H)，2.89-2.80(m，1H)，2.64-2.38(m，4H)，2.32-2.19(m，2H)，2.19-1.98(m，4H)，1.98-1.78(m，2H)，1.78-1.60(m，2H)，1.47(dd，J＝12.3，7.5Hz，1H)。

实施例11

2-((1S，5R，6R)-6-(氨基甲基)-3-(环丁基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯(化合物11)

tert-butyl 2-((1S，5R，6R)-6-(aminomethyl)-3-(cyclobutylmethyl)bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl)acetate

第一步：2-((1S，5R，6R)-6-(氨基甲基)-3-(环丁基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯(化合物11)

向反应瓶中依次加入2-((1S，5R，6R)-3-(环丁基甲基)-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯(中间体6)(0.75g，2.2mmol)，乙醇(8mL)，水(4mL)，还原铁粉(0.63g，11.1mmol)和固体氯化铵(0.24g，4.4mmol)，加热至100℃，回流搅拌3.5小时，冷却至室温后抽滤，向滤液中加入水(40mL)，用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10∶1)得到无色油状液体2-((1S，5R，6R)-6-(氨基甲基)-3-(环丁基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯(化合物11)(0.6g，产率：89.6％)。

实施例12

2-((1S，5R，6R)-6-(氨基甲基)-3-(环丁基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸(化合物12)

2-((1S，5R，6R)-6-(aminomethyl)-3-(cyclobutylmethyl)bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl)acetic acid

第一步：2-((1S，5R，6R)-6-(氨基甲基)-3-(环丁基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸(化合物12)

反应瓶中加入2-((1S，5R，6R)-6-(氨基甲基)-3-(环丁基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯(化合物11)(0.6g，1.97mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液，冰水浴冷却，滴加三氟乙酸(4mL)，加完于室温下搅拌4小时，减压浓缩除去溶剂，加入二氯甲烷(50mL)，滴加三乙胺，调节pH值7-8，抽滤，固体用二氯甲烷(10mL)洗涤，得白色固体2-((1S，5R，6R)-6-(氨基甲基)-3-(环丁基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸(化合物12)(0.25g，产率：51％)。

MS m/z(ESI)：250.2(M+1)。

实施例13

2-((1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)-3-(环丁基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸苯磺酸盐(化合物13)

2-((1R，5S，6S)-6-(aminomethyl)-3-(cyclobutylmethyl)bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl)acetic acid benzenesulfonic acid

第一步：2-((1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)-3-(环丁基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸苯磺酸盐(化合物13)

反应瓶中依次加入2-((1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)-3-(环丁基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸(化合物10)(0.3g，1.2mmol)，苯磺酸水溶液(1moL/L，1.3mL)，甲醇(7mL)，室温搅拌20分钟，减压浓缩得白色固体，用水(5mL×3)洗涤，油泵抽干，得到白色固体2-((1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)-3-(环丁基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸苯磺酸盐(化合物13)(0.33g，产率：67％)。

¹H NMR(400MHz，MeOD)：δ7.96-7.73(m，2H)，7.54-7.33(m，3H)，5.30(s，1H)，3.45-3.21(m，2H)，3.20-3.05(m，1H)，2.95-2.72(m，1H)，2.65-2.39(m，4H)，2.27(d，J＝7.5Hz，2H)，2.21-2.00(m，4H)，2.00-1.80(m，2H)，1.79-1.61(m，2H)，1.47(dd，J＝12.6，7.4Hz，1H)。

实施例14

2-((1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)-3-(环丁基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯(化合物14)

2-((1S，5R，6R)-6-(aminomethyl)-3-(cyclobutylmethyl)bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl)acetic acid benzenesulfonic acid

第一步：2-((1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)-3-(环丁基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯(化合物14)

向盛有2-((1S，5R，6R)-6-(氨基甲基)-3-(环丁基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸(化合物12)(0.3g，1.2mmol)的反应瓶中，依次加入苯磺酸水溶液(1moL/L，1.7mL)，甲醇(7mL)，室温搅拌20min，减压浓缩白色固体，用水(5mL×3)洗涤，油泵抽干，得到白色固体2-((1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)-3-(环丁基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯(化合物14)(0.25g，51％)。

实施例15

2-((1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)-3-(环庚基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯(化合物15)

tert-butyl 2-((1R，5S，6S)-6-(aminomethyl)-3-(cyclopentylmethyl)bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl)acetate

第一步：2-((1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)-3-(环庚基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯(化合物15)

将2-((1R，5S，6S)-3-(环庚基甲基)-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯(中间体8)(2.26g，6.47mmol)溶于乙醇(18mL)中，依次加入水(9mL)，还原铁粉(1.81g，32.3mmol)和固体氯化铵(0.70g，12.9mmol)，加热至100℃，搅拌3.5小时，冷却至室温，抽滤，向滤液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离纯化(二氯甲烷/甲醇＝10∶1)，得到无色油状液体2-((1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)-3-(环庚基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯(化合物15)(2.06g，产率：100％)。

MS m/z(ESI)：320.3(M+1)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ5.26(s，1H)，3.33(s，2H)，3.21(s，1H)，2.91-2.85(m，1H)，2.58-2.42(m，3H)，2.32-2.26(m，1H)，2.13-2.11(m，2H)，2.04-1.98(m，2H)，1.78-1.73(m，2H)，1.66-1.48(m，4H)，1.44(s，9H)，1.28-1.26(m，1H)，1.18-1.09(m，2H)。

实施例16

2-((1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)-3-(环庚基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸(化合物16)

2-((1R，5S，6S)-6-(aminomethyl)-3-(cyclopentylmethyl)bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl)acetic acid

第一步：2-((1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)-3-(环庚基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸(化合物16)

反应瓶中加入2-((1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)-3-(环庚基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯(化合物15)(2.06g，6.45mmol)和二氯甲烷(34mL)，冰水浴冷却，滴加三氟乙酸(17mL)，室温搅拌4小时，减压浓缩，加入二氯甲烷(70mL)，逐滴加入三乙胺调节pH值7-8，抽滤，滤饼用二氯甲烷(10mL)洗涤，得到白色固体2-((1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)-3-(环庚基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸(化合物16)(1.3g，产率：76.9％)。

¹H NMR(400MHz，MeOD)：δ5.42(s，1H)，3.24-3.15(m，3H)，2.92-2.84(m，1H)，2.53-2.48(m，3H)，2.20-2.18(m，2H)，2.11-2.05(m，3H)，1.86-1.77(m，2H)，1.71-1.62(m，2H)，1.59-1.55(m，2H)，1.53-1.48(m，1H)，1.27-1.55(m，1H)。

MS m/z(ESI)：264.3(M+1)。

实施例17

2-((1S，5R，6R)-6-(氨基甲基)-3-(环戊基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯(化合物17)

tert-butyl 2-((1S，5R，6R)-6-(aminomethyl)-3-(cyclopentylmethyl)bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl)acetate

第一步：2-((1S，5R，6R)-6-(氨基甲基)-3-(环戊基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯(化合物17)

反应瓶中加入2-((1S，5R，6R)-3-(环戊基甲基)-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯(中间体9)(2g，5.73mmol)和乙醇(16mL)，加入水(8mL)，还原铁粉(1.6g，28.7mmol)和固体氯化铵(0.62g，11.46mmol)，加热至100℃，回流搅拌3.5小时，冷却，抽滤，向滤液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离纯化(二氯甲烷/甲醇＝10∶1)得到无色油状液体2-((1S，5R，6R)-6-(氨基甲基)-3-(环戊基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯(化合物17)(1.83g，产率：100％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ6.03(brs，2H)，5.30(s，1H)，3.27-3.02(m，3H)，2.91-2.70(m，1H)，2.53-2.32(m，3H)，2.26-1.91(m，5H)，1.84-1.67(m，2H)，1.67-1.46(m，4H)，1.44(m，10H)，1.21-0.96(m，2H)。

实施例18

2-((1S，5R，6R)-6-(氨基甲基)-3-(环戊基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸(化合物18)

2-((1S，5R，6R)-6-(aminomethyl)-3-(cyclopentylmethyl)bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl)acetic acid

第一步：2-((1S，5R，6R)-6-(氨基甲基)-3-(环戊基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸(化合物18)

将2-((1S，5R，6R)-6-(氨基甲基)-3-(环戊基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯(化合物17)(1.83g，5.74mmol)溶于二氯甲烷(40mL)中，冰水浴冷却，滴加三氟乙酸(20mL)，加毕于室温下搅拌4小时，减压浓缩，加入二氯甲烷(50mL)，逐滴加入三乙胺调节pH值7-8，抽滤得白色固体，所得固体用二氯甲烷(10mL)洗涤，得到白色固体2-((1S，5R，6R)-6-(氨基甲基)-3-(环戊基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸(化合物18)(1.2g，产率：79.5％)。

¹H NMR(400MHz，MeOD)：δ5.41(s，1H)，3.26-3.05(m，3H)，2.95-2.75(m，1H)，2.61-2.39(m，3H)，2.29-1.95(m，5H)，1.92-1.72(m，2H)，1.71-1.38(m，5H)，1.30-1.05(m，2H)。

MS m/z(ESI)：264.3(M+1)。

实施例19

2-((1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)-3-(环己基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯(化合物19)

tert-butyl 2-((1R，5S，6S)-6-(aminomethyl)-3-(cyclohexylmethyl)bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl)acetate

第一步：2-((1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)-3-(环己基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯(化合物19)

反应瓶中依次加入2-((1R，5S，6S)-3-(环己基甲基)-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯(中间体11)(1.48g，4.07mmol)，乙醇(12mL)，水(6mL)，还原铁粉(1.14g，20.3mmol)和固体氯化铵(0.44g，8.15mmol)，加热至100℃，回流反应3.5小时，冷却至室温，抽滤，滤饼用乙酸乙酯(10mL×2)洗涤，减压浓缩滤液，残留物中加入水(30mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离纯化(二氯甲烷/甲醇＝10∶1)，得无色油状液体2-((1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)-3-(环己基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯(化合物19)(1.32g，产率：97％)。

MS m/z(ESI)：334.4(M+1)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ5.26(s，1H)，3.19-3.14(s，3H)，2.87-2.82(m，1H)，2.46-2.40(m，3H)，2.22-2.16(m，1H)，2.03-1.98(m，3H)，1.71-1.68(m，5H)，1.46-1.40(m，11H)，1.28-1.13(m，3H)，0.94-0.85(m，2H)。

实施例20

2-((1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)-3-(环己基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸(化合物20)

2-((1R，5S，6S)-6-(aminomethyl)-3-(cyclohexylmethyl)bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl)acetic acid

第一步：2-((1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)-3-(环己基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸(化合物20)

反应瓶中加入2-((1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)-3-(环己基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯(化合物19)(1.32g，2.3mmol)，二氯甲烷(20mL)，冰水浴冷却，滴加三氟乙酸(10mL)，加毕于室温下搅拌4小时，减压浓缩，残留物中加入二氯甲烷(50mL)，逐滴加入三乙胺以调节pH至7-8，抽滤，滤饼用二氯甲烷(10mL)洗涤，得白色固体2-((1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)-3-(环己基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸(化合物20)(0.85g，产率：77.9％)。

MS m/z(ESI)：278.3(M+1)。

¹H NMR(400MHz，MeOD)：δ5.27(s，1H)，3.11-2.98(m，3H)，2.83-2.66(m，1H)，3.44-2.32(m，3H)，1.99-1.93(m，4H)，1.67-1.55(m，5H)，1.42-1.35(m，2H)，1.21-1.04(m，3H)，0.89-0.76(m，2H)。

实施例21

2-((1S，5R，6R)-6-(氨基甲基)-3-(环己基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯(化合物21)

tert-butyl 2-((1S，5R，6R)-6-(aminomethyl)-3-(cyclohexylmethyl)bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl)acetate

第一步：2-((1S，5R，6R)-6-(氨基甲基)-3-(环己基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯(化合物21)

反应瓶中加入2-((1S，5R，6R)-3-(环己基甲基)-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯(中间体12)(1.33g，3.66mmol)，乙醇(11mL)和水(5.5mL)，加入还原铁粉(1.04g，18.6mmol)，固体氯化铵(0.4g，7.4mmol)，加热至100℃，搅拌3.5小时，冷却至室温，抽滤，向滤液中加入水(30mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离纯化(二氯甲烷/甲醇＝10∶1)，得无色油状液体2-((1S，5R，6R)-6-(氨基甲基)-3-(环己基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯(化合物21)(1.2g，产率：98.4％)。

MS m/z(ESI)：334.4(M+1)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ5.26(s，1H)，3.24-3.16(m，3H)，2.87-2.82(m，1H)，2.46-2.40(m，3H)，2.22-2.16(m，1H)，2.03-1.98(m，3H)，1.71-1.68(m，5H)，1.44-1.39(m，11H)，1.22-1.10(m，3H)，0.94-0.85(m，2H)。

实施例22

2-((1S，5R，6R)-6-(氨基甲基)-3-(环丁基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸(化合物22)

第一步：2-((1S，5R，6R)-6-(氨基甲基)-3-(环己基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸(化合物22)

2-((1S，5R，6R)-6-(aminomethyl)-3-(cyclohexylmethyl)bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl)acetic acid

将2-((1S，5R，6R)-6-(氨基甲基)-3-(环己基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯(化合物21)(1.2g，3.6mmol)溶于二氯甲烷(18mL)中，冰水浴下滴加三氟乙酸(9mL)，加毕于室温下搅拌4小时，减压浓缩，残留物中加入二氯甲烷(50mL)，逐滴加入三乙胺调节pH值7-8，抽滤，滤饼用二氯甲烷(10mL)洗涤，得到白色固体2-((1S，5R，6R)-6-(氨基甲基)-3-(环己基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸(化合物22)(0.83g，产率：83.8％)。

MS m/z(ESI)：278.3(M+1)。

¹H NMR(400MHz，MeOD)：δ5.27(s，1H)，3.11-3.03(m，3H)，2.79-2.71(m，1H)，3.44-2.32(m，3H)，1.99-1.93(m，4H)，1.67-1.55(m，5H)，1.40-1.35(m，2H)，1.20-1.04(m，3H)，0.88-0.76(m，2H)。

实施例23

2-((1S，5R，6R)-6-(氨基甲基)-3-(环己基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸苯磺酸盐(1∶1)(化合物23)

2-((1S，5R，6R)-6-(aminomethyl)-3-(cyclohexylmethyl)bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl)acetic acid compound with benzenesulfonic acid(1∶1)

第一步：2-((1S，5R，6R)-6-(氨基甲基)-3-(环己基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸苯磺酸盐(1∶1)(化合物23)

反应瓶中加入2-((1S，5R，6R)-6-(氨基甲基)-3-(环己基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸(化合物22)(0.55g，2mmol)，甲醇(8mL)和苯磺酸(0.47g，3mmol)，室温搅拌20分钟，减压浓缩，所得固体用乙酸乙酯(20mL)洗涤，干燥，得到白色固体2-((1S，5R，6R)-6-(氨基甲基)-3-(环己基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸苯磺酸盐(化合物23)(0.5g，60％)。

¹H NMR(400MHz，MeOD)：δ7.93-7.67(m，2H)，7.51-7.27(m，3H)，5.30(s，1H)，3.41-3.21(m，2H)，3.19-3.08(m，1H)，2.94-2.72(m，1H)，2.65-2.38(m，3H)，2.29-1.93(m，4H)，1.84-1.59(m，5H)，1.59-1.39(m，2H)，1.39-1.08(m，3H)，1.08-0.77(m，2H)。

实施例24

(±)-2-((1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)-3-(2-环丙基乙基)双环[3.2.0]庚烷-3-烯-6-基)乙酸(化合物24)

(±)-2-((1R，5S，6S)-6-(aminomethyl)-3-(2-cyclopropylethyl)bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl)acetic acid

第一步：(2-碘乙基)环丙烷(24B)

(2-iodoethyl)cyclopropane

向反应瓶中加入三乙基铝(222mL，1M的正己烷溶液，222mmol)，氩气保护下冷却至-10℃，缓慢滴加二碘甲烷(69.4g，259.11mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液，0℃下反应30分钟，滴加4-溴丁烯(24A)(10g，74.07mmol)溶于二氯甲烷(50mL)的溶液，室温反应48小时，将反应液滴加到2M的盐酸的冰水溶液(500mL)中，加毕用甲基叔丁基醚(75mL×2)萃取，合并有机相，干燥，过滤，常压蒸馏(90℃-150℃，至无馏分滴出)，1小时后关闭加热。冷却至室温后，加入甲基叔丁基醚(10mL)，硫代硫酸钠(5g)，水(10mL)，分层，下层用甲基叔丁基醚(10mL)萃取，干燥，浓缩。硅胶柱色谱分离提纯(石油醚)，得到无色油状物(2-碘乙基)环丙烷(24B)(8g，收率：55.10％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ3.22(t，J＝7.3Hz，2H)，1.76(q，J＝7.2Hz，2H)，0.88(t，J＝6.9Hz，1H)，0.55-0.43(m，2H)，0.11(dt，J＝9.6Hz，4.6Hz，2H)。

第二步：4-(2-环丙基乙基)-3-氧代庚-6-烯酸乙酯(24C)

ethyl4-(2-cyclopropylethyl)-3-oxohept-6-enoate

向反应瓶中加入3-氧代-6-庚烯酸乙酯(7.4g，0.14mol)，四氢呋喃(50mL)，冷却至-10℃，滴加2M的二异丙基氨基锂(70mL，0.14mol)，滴完后，-10℃反应1h，升至室温反应2小时，滴加(2-碘乙基)环丙烷(24B)(8g，0.04mol))，加毕，反应2小时。将反应液缓慢倒入2N的冰盐酸水溶液(20mL)中，搅拌，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，经无水硫酸钠干燥，浓缩。硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝50∶1)，得到淡黄色油状物4-(2-环丙基乙基)-3-氧代庚-6-烯酸乙酯(24C)(2.4g，收率：25.18％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ5.71(ddt，J＝17.2Hz，10.1Hz，7.1Hz，1H)，5.10-4.91(m，2H)，4.19(q，J＝7.1Hz，2H)，3.45(s，2H)，2.80-2.58(m，1H)，2.36(dt，J＝14.6，7.4Hz，1H)，2.20(ddd，J＝13.0，6.5，3.6Hz，1H)，1.77(ddd，J＝15.6Hz，13.9Hz，7.8Hz，1H)，1.63-1.49(m，1H)，1.34-1.21(m，3H)，1.17(ddd，J＝12.0Hz，7.4Hz，3.9Hz，2H)，0.71-0.54(m，1H)，0.45-0.36(m，2H)，0.08-(-0.11)(m，2H)。

第三步：4-(2-环丙基乙基)-3-羟基庚-6-烯酸(24D)

4-(2-cyclopropylethyl)-3-hydroxyhept-6-enoicacid

向反应瓶中加入4-(2-环丙基乙基)-3-氧代庚-6-烯酸乙酯(24C)(2.4g，10.07mmol)，乙醇(25mL)，冷却至-5℃，缓慢加入硼氢化钠(0.4g，10.57mmol)，室温反应2小时。向反应液中缓慢滴加浓盐酸，淬灭反应。加入4M的氢氧化钠溶液(30mL，0.12mol)，室温反应2小时。向反应液中加入二氯甲烷(100mL×2)，分层，上层用浓盐酸调pH至酸性，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，分层。二氯甲烷层用2M的氢氧化钠溶液(200mL)反萃取，水相用浓盐酸调至酸性，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，加入硫酸钠干燥，浓缩得淡黄色油状物4-(2-环丙基乙基)-3-羟基庚-6-烯酸(24D)(1.6g)，粗品直接用于下一步反应。

第四步：(±)-(1R，5S)-3-(2-环丙基乙基)双环[3.2.0]庚烷-3-烯-6-酮(24E)

(±)-(1R，5S)-3-(2-cyclopropylethyl)bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-one

向反应瓶中加入4-(2-环丙基乙基)-3-羟基庚-6-烯酸(24D)(1.6g，7.54mmol)，乙酸酐(8mL)，室温下缓慢加入乙酸钾(1.8g，18.34mmol)，加毕，搅拌至室温，保持2小时。然后升温至130℃，反应4小时。将反应液倒入冰水(50mL)中，加入碳酸氢钠直到无气体产生，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，干燥。硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝50∶1)，得到淡黄色油状液体(±)-(1R，5S)-3-(2-环丙基乙基)双环[3.2.0]庚烷-3-烯-6-酮(24E)(0.3g，收率：22.56％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ5.26-5.15(m，1H)，4.17(s，1H)，3.28-3.08(m，1H)，2.85-2.66(m，3H)，2.36-2.14(m，3H)，1.34(dt，J＝22.9Hz，9.3Hz，2H)，0.73-0.58(m，1H)，0.45-0.33(m，2H)，0.09-(-0.10)(m，2H)。

第五步：(±)-2-((1R，5S)-3-(2-环丙基乙基)双环[3.2.0]庚烷-3-烯-6-亚基)乙酸叔丁酯(24F)

(±)-tert-butyl 2-((1R，5S)-3-(2-cyclopropylethyl)bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-ylidene)acetate

向反应瓶中加入氢化钠(4.36g，108.9mmol)，四氢呋喃(75mL)，冷却至0℃，滴加二乙基膦酰基乙酸叔丁酯(25.2g，99.9mmol)溶于四氢呋喃(50mL)的溶液，0℃搅拌30分钟后滴加(±)-(1R，5S)-3-(2-环丙基乙基)双环[3.2.0]庚烷-3-烯-6-酮(24E)(16.0g，90.8mmol)溶于四氢呋喃(25mL)的溶液，升至室温搅拌1.5小时，加入饱和氯化铵水溶液(10mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100∶1)，得到无色油状液体(±)-2-((1R，5S)-3-(2-环丙基乙基)双环[3.2.0]庚烷-3-烯-6-亚基)乙酸叔丁酯(24F)(20.0g，收率：80.3％)。

MS m/z(ESI)：297.3(M+23)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ5.45(dd，J＝3.7，2.4Hz，1H)，5.36-5.17(m，1H)，3.29(ddt，J＝18.2，8.6，2.6Hz，1H)，2.98-2.80(m，1H)，2.73-2.56(m，2H)，2.20(dd，J＝11.2，4.9Hz，3H)，1.58(d，J＝11.1Hz，1H)，1.45(dd，J＝14.7，7.9Hz，9H)，1.36(ddd，J＝15.4，7.0，3.6Hz，2H)，0.73-0.62(m，1H)，0.47-0.35(m，2H)，0.06-0.00(m，2H)。

第六步：(±)-2-((1R，5S，6S)-3-(2-环丙基乙基)-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚烷-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯(24G)

(±)-tert-butyl 2-((1R，5S，6S)-3-(2-cyclopropylethyl)-6-(nitromethyl)bicycle[3.2.0]hept-3-en-6-yl)acetate

向反应瓶中加入(±)-2-((1R，5S)-3-(2-环丙基乙基)双环[3.2.0]庚烷-3-烯-6-亚基)乙酸叔丁酯(24F)(20.0g，72.9mmol)，硝基甲烷(150mL)，1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯(55.5g，364mmol)，升温至70℃反应7小时，冷却至室温，用2M的盐酸调pH为7，加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝400∶1)，得到无色油状液体(±)-2-((1R，5S，6S)-3-(2-环丙基乙基)-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚烷-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯(24G)(3.9g，收率：16％)。

将化合物24G(3.9g)通过手性制备柱拆分，仪器：Sepiatec pre100 SFC(SFC-12)；色谱柱：ChiralPak IC，250×30mm I.D.5μm；流动相：A：CO2 B：Isopropanol；梯度：B 15％；流速：60mL/分钟；柱温：38℃。

分离后得到两个光学异构体：(24G)的异构体1(无色油状液体，保留时间：3.19分钟，0.90g)，(24G)的异构体2(无色油状液体，保留时间：3.6分钟，0.80g)。

(24G)的异构体1：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ5.32-5.21(m，1H)，4.79(dd，J＝35.6，11.6Hz，2H)，3.21(s，1H)，2.92-2.79(m，1H)，2.57-2.40(m，3H)，2.34-2.17(m，3H)，2.06(d，J＝16.5Hz，1H)，1.59-1.31(m，12H)，0.75-0.62(m，1H)，0.46-0.37(m，2H)，0.08-0.01(m，2H)。

(24G)的异构体2：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ5.32-5.21(m，1H)，4.79(dd，J＝35.6，11.6Hz，2H)，3.21(s，1H)，2.92-2.79(m，1H)，2.57-2.40(m，3H)，2.34-2.17(m，3H)，2.06(d，J＝16.5Hz，1H)，1.59-1.31(m，12H)，0.75-0.62(m，1H)，0.46-0.37(m，2H)，0.08-0.01(m，2H)。

(24G)的异构体1、(24G)的异构体2选自

或者

第七步：(±)-2-((1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)-3-(2-环丙基乙基)双环[3.2.0]庚烷-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯(24H)

(±)-tert-butyl 2-((1R，5S，6S)-6-(aminomethyl)-3-(2-cyclopropylethyl)bicycle[3.2.0]hept-3-en-6-yl)acetate

向反应瓶中加入(±)-2-((1R，5S，6S)-3-(2-环丙基乙基)-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚烷-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯(24G)的异构体1(0.90g，2.7mmol)，铁粉(1.5g，27mmol)，氯化铵(0.55g，11mmol)，乙醇(24mL)和水(12mL)，加热至90℃，反应6小时，过滤，减压浓缩以除去乙醇，加入饱和氯化钠溶液(50mL)，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50∶1-10∶1)，得到白色固体(±)-2-((1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)-3-(2-环丙基乙基)双环[3.2.0]庚烷-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯(24H)的异构体1(0.80g，产率：98％)。

MS m/z(ESI)：306.3(M+1)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ5.29(d，J＝6.7Hz，1H)，3.35-3.26(m，2H)，3.21(s，1H)，2.88(p，J＝7.5Hz，1H)，2.57-2.40(m，3H)，2.33-2.14(m，3H)，2.02(d，J＝16.5Hz，1H)，1.51-1.30(m，12H)，0.75-0.62(m，1H)，0.47-0.35(m，2H)，0.09-0.00(m，2H)。

向反应瓶中加入(±)-2-((1R，5S，6S)-3-(2-环丙基乙基)-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚烷-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯(24G)的异构体2(0.8g，2.4mmol)，铁粉(1.3g，24.0mmol)，氯化铵(0.52g，9.6mmol)，乙醇(24mL)和水(12mL)，加热至90℃反应6小时，过滤，浓缩除去乙醇，加入饱和氯化钠溶液(50mL)，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50∶1-10∶1)，得到白色固体(±)-2-((1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)-3-(2-环丙基乙基)双环[3.2.0]庚烷-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯(24H)的异构体2(0.70g，产率：96％)。

MS m/z(ESI)：306.3(M+1)。

(24H)的异构体1、(24H)的异构体2选自

或者

第八步：(±)-2-((1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)-3-(2-环丙基乙基)双环[3.2.0]庚烷-3-烯-6-基)乙酸(化合物24)

向反应瓶中加入(±)-2-((1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)-3-(2-环丙基乙基)双环[3.2.0]庚烷-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯(24H)的异构体1(0.30g，0.98mmol)，6M的氢氧化钠水溶液(6mL)，甲醇(3mL)，加热至60℃反应20小时，冷却至室温后，加入2M的盐酸调节pH为7-8，有固体析出，过滤，滤饼中加入水(25mL)，再次过滤，用氯仿(30mL)洗涤滤饼后过滤，干燥，得到白色固体(±)-2-((1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)-3-(2-环丙基乙基)双环[3.2.0]庚烷-3-烯-6-基)乙酸(化合物24)的异构体1(0.10g，产率：41％)。

MS m/z(ESI)：250.3(M+1)。

¹H NMR(400MHz，MeOD)δ5.35(s，1H)，3.21-2.97(m，3H)，2.88-2.72(m，1H)，2.54-2.35(m，3H)，2.21(t，J＝7.5Hz，2H)，2.08-1.92(m，2H)，1.41(ddd，J＝22.1，13.6，7.3Hz，3H)，0.78-0.61(m，1H)，0.48-0.27(m，2H)，-0.01(q，J＝4.9Hz，2H)。

向反应瓶中加入(±)-2-((1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)-3-(2-环丙基乙基)双环[3.2.0]庚烷-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯(24H)的异构体2(0.70g，2.3mmol)，6M的氢氧化钠水溶液(36mL)，甲醇(18mL)，加热至60℃反应20小时，冷至室温后，加入2M的盐酸调pH至7-8，有固体析出，过滤，滤饼中加入水(25mL)，再次过滤，用氯仿(30mL)洗涤滤饼后过滤，干燥，得到白色固体(±)-2-((1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)-3-(2-环丙基乙基)双环[3.2.0]庚烷-3-烯-6-基)乙酸(化合物24)的异构体2(0.45g，产率：79％)。

MS m/z(ESI)：250.3(M+1)。

¹H NMR(400MHz，MeOD)δ5.35(s，1H)，3.17-3.02(m，3H)，2.88-2.74(m，1H)，2.53-2.36(m，3H)，2.21(t，J＝7.6Hz，2H)，2.07-1.91(m，2H)，1.50-1.39(m，1H)，1.37(dd，J＝15.0，7.1Hz，2H)，0.67(tdd，J＝12.0，7.1，5.1Hz，1H)，0.45-0.33(m，2H)，0.04-(-0.09)(m，2H)。

(化合物24)的异构体1、(化合物24)的异构体2选自

或者

实施例25

(±)-2-((1S，5R，6R)-6-(氨基甲基)-3-(氧杂环丁烷-3-基)二环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸(化合物25)

(±)-2-((1S，5R，6R)-6-(aminomethyl)-3-(oxetan-3-yl)bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl)acetic acid

第一步：2-(氧杂环丁烷-3-亚甲基)乙酸乙酯(25B)

ethyl 2-(oxetan-3-ylidene)acetate

将氧杂环丁酮(25A)(36g，0.5mol)溶于二氯甲烷(500mL)中，冷却至0℃，搅拌下加入2-(三苯基膦烯)乙酸乙酯(191.6g，0.55mmol)，加毕于室温下搅拌1小时，将反应液减压浓缩，残留物中加入石油醚(1500mL)，搅拌30分钟，过滤，滤饼用石油醚(150mL×2)洗涤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100∶1-10∶1)得到无色油状液体2-(氧杂环丁烷-3-亚甲基)乙酸乙酯(25B)(62g，产率：87％)。

MS m/z(ESI)：143.2(M+1)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ5.63-5.61(dt，1H)，5.50-5.48(m，2H)，5.30-5.28(m，2H)，4.18-4.12(qd，2H)，1.28-1.24(td，3H)。

第二步：2-(氧杂环丁烷-3-基)乙酸乙酯(25C)

ethyl 2-(oxetan-3-yl)acetate

将2-(氧杂环丁烷-3-亚甲基)乙酸乙酯(25B)(62g，0.437mol)溶于无水乙醇(300mL)中，加入钯炭(20g，5％(w％))，加毕，用氢气置换3次于室温下氢化4小时，过滤，滤饼用无水乙醇(25mL×2)洗涤，将滤液减压浓缩得到无色油状液体2-(氧杂环丁烷-3-基)乙酸乙酯(25C)(56g，产率：89％)。

MS m/z(ESI)：145.2(M+1)。

第三步：2-(氧杂环丁烷-3-基)乙酸(25D)

2-(oxetan-3-yl)acetic acid

反应瓶中加入2-(氧杂环丁烷-3-基)乙酸乙酯(25C)(20g，0.139mol)和无水甲醇(20mL)，冰浴搅拌下加入氢氧化钠(11.1g，0.278mol)的水(20mL)溶液，加毕于室温下反应3小时，减压浓缩以除去甲醇，水相用甲基叔丁基醚(50mL×3)萃取后用2M的盐酸调节pH为1-2，用乙酸乙酯(100mL×8)萃取，合并乙酸乙酯萃取液，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到白色固体2-(氧杂环丁烷-3-基)乙酸(25D)(14g，产率：87％)，直接用于下一步反应。

第四步：2-(氧杂环丁烷-3-基)乙酸烯丙基酯(25E)

allyl 2-(oxetan-3-yl)acetate

将2-(氧杂环丁烷-3-基)乙酸(25D)(17g，0.146mol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(180mL)中，加入碳酸钾(40.45g，0.293mol)和烯丙基溴(20.28g，0.176mol)，40℃下搅拌2小时，将反应液冷却至室温后倒入冰水混和物(200g)中，并用乙醚(100mL×4)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(200mL×4)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干得黄色油状产物2-(氧杂环丁烷-3-基)乙酸烯丙基酯(25E)(19g，产率：83％)。

MS m/z(ESI)：157.2(M+1)。

第五步：2-(氧杂环丁烷-3-基)戊-4-烯酸(25F)

2-(oxetan-3-yl)pent-4-enoic acid

将二异丙基氨基锂(67mL，0.134mol)溶于四氢呋喃(100mL)中，降温到-78℃，滴加2-(氧杂环丁烷-3-基)乙酸烯丙基酯(25E)(19g，0.122mol)的四氢呋喃(100mL)溶液，加毕-78℃下搅拌30分钟，滴加三甲基氯硅烷(14.55g，0.134mol)，自然升到室温搅拌1小时后80℃下回流3小时，将反应液冷却至室温，加入5％(w％)的氢氧化钠溶液(200mL)，搅拌1小时，用乙醚(100mL×4)萃取，水相用2M的盐酸调节pH至2-3，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到黄色油状液体2-(氧杂环丁烷-3-基)戊-4-烯酸(25F)(11.5g，产率：60％)。

MS m/z(ESI)：157.2(M+1)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ5.85-5.58(M，1H)，5.15-5.04(m，2H)，4.89-4.74(m，2H)，4.57-4.38(m，2H)，3.42-3.21(m，1H)，2.97-2.74(m，1H)，2.59-2.24(m，2H)。

第六步：N-甲氧基-N-甲基-2-(氧杂环丁烷-3-基)戊-4-烯酰胺(25G)

N-methoxy-N-methyl-2-(oxetan-3-yl)pent-4-enamide

反应瓶中加入2-(氧杂环丁烷-3-基)戊-4-烯酸(25F)(12.5g，0.08mol)和二氯甲烷(60mL)中，慢慢加入羰基二咪唑(15.58g，0.096mol)，室温搅拌1小时，将二甲基羟胺盐酸盐(9.37g，0.096mol)加入二氯甲烷(60mL)中，0℃下加入三乙胺(12.13g，0.120mol)，搅拌30分钟后于0℃下加入到反应瓶中的反应液中，自然升至室温后搅拌4小时，向反应液中加入饱和氯化钠溶液(100mL)，搅拌分液，水相用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并有机相，用1M的盐酸(100mL×3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4∶1-2∶1)得到黄色油状液体N-甲氧基-N-甲基-2-(氧杂环丁烷-3-基)戊-4-烯酰胺(25G)(13g，产率：81％)。

MS m/z(ESI)：200.3(M+1)。

第七步：2-(氧杂环丁烷-3-基)戊-4-烯醛(25H)

2-(oxetan-3-yl)pent-4-enal

将氢化铝锂(2.17g，0.057mol)和乙醚(80mL)加入反应瓶中，降温到-78℃，滴加N-甲氧基-N-甲基-2-(氧杂环丁烷-3-基)戊-4-烯酰胺(25G)(9.1g，0.046mol)的乙醚(20mL)溶液，加毕分别于20℃搅拌2小时，0℃下搅拌1小时，冰水浴下向反应液中滴加饱和氯化铵溶液(100mL)，水相用乙醚(100mL×3)萃取，合并有机相，依次用1M的盐酸(100mL×1)和饱和食盐水(100mL×1)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到黄色油状液体2-(氧杂环丁烷-3-基)戊-4-烯醛(25H)(4.3g，产率：67％)。

MS m/z(ESI)：141.3(M+1)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.67-9.66(d，1H)，5.77-5.66(ddt，2H)，5.13-5.07(m，2H)，4.87-4.76(ddd，2H)，4.52-4.46(dt，2H)，3.28-3.18(m，1H)，2.96-2.89(m，1H)，2.41-2.26(m，2H)。

第八步：4-(氧杂环丁烷-3-基)庚-2，6-二烯酸乙酯(25I)

(E)-ethyl 4-(oxetan-3-yl)hepta-2，6-dienoate

将膦酰乙酸三乙酯(2.64g，11.78mmol)溶于四氢呋喃(12mL)中，降温至0℃，滴加3M的叔丁醇钾(3.53mL，10.7mmol)-四氢呋喃溶液，0℃下搅拌30分钟后滴加2-(氧杂环丁烷-3-基)戊-4-烯醛(25H)(1.5g，10.7mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液，加毕于室温下反应2小时，0℃下将反应液倒入饱和氯化铵溶液(50mL)中，用乙醚(50mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(100mL×3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10∶1)，得到黄色油状液体4-(氧杂环丁烷-3-基)庚-2，6-二烯酸乙酯(25I)(2g，产率：88.9％)。

第九步：4-(氧杂环丁烷-3-基)庚-2，6-二烯酸(25J)

4-(oxetan-3-yl)hepta-2，6-dienoic acid

将4-(氧杂环丁烷-3-基)庚-2，6-二烯酸乙酯(25I)(5.7g，27.1mmol)溶于乙醇(30mL)中，降温0℃，加入氢氧化钠(2.1g，54.2mmol)的水(10mL)溶液，加毕于室温下反应5小时，减压浓缩以除去乙醇，用乙醚(20mL×3)萃取，将有机相舍弃，水相用2M的盐酸调pH为2-3，用乙醚(100mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到黄色油状液体4-(氧杂环丁烷-3-基)庚-2，6-二烯酸(25J)(4.6g，产率：93.8％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ6.85-8.79(dd，1H)，5.82-5.78(dd，1H)，5.70-5.64(m，1H)，5.07-5.02(m，2H)，4.79-4.68(m，2H)，4.50-4.47(t，1H)，4.41-4.38(t，1H)，3.07-2.99(m，1H)，2.80-2.72(m，1H)，2.20-2.04(m，2H)。

第十步：(±)-(1R，5S)-3-(氧杂环丁烷-3-基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(25K)

(±)-(1R，5S)-3-(oxetan-3-yl)bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-one

将4-(氧杂环丁烷-3-基)庚-2，6-二烯酸(25J)(4.5g，24.72mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(45mL)中，加入乙酸酐(5.04g，49.41mmol)和三乙胺(2.99g，29.60mmol)，于105℃-115℃下反应6.5小时，将反应液冷却至室温，加入饱和食盐水(200mL)，用乙醚(50mL×4)和乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，依次用饱和食盐水(100mL×3)，饱和碳酸氢钠溶液(100mL×1)和饱和氯化钠溶液(100mL×1)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到黄色油状液体(±)-(1R，5S)-3-(氧杂环丁烷-3-基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(25K)(3.9g，产率：96.3％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ5.35(dd，1H)，4.80-4.75(dt，2H)，4.62-4.54(m，2H)，4.20-4.19(m，1H)，3.84-3.74(m，1H)，3.24-3.15(1，1H)，2.88-2.73(m，3H)，2.44-2.37(m，1H)。

第十一步：(±)-(1R，5S)-2-(3-(氧杂环丁烷-3-基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-亚基)乙酸叔丁酯(25L)

(±)-(1R，5S)-tert-butyl 2-(3-(oxetan-3-yl)bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-ylidene)acetate

反应瓶中加入氢化钠(1.327g，60％，33.17mmol)和四氢呋喃(17mL)，降温到0℃，缓慢加入二甲氧基膦酰基乙酸叔丁酯(7.43g，33.17mmol)，加毕0℃下反应50分钟，滴加(±)-(1R，5S)-3-(氧杂环丁烷-3-基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(25K)(3.4g，20.73mmol)的四氢呋喃(17mL)溶液，于0℃下搅拌30分钟，将反应液倾入冰水混和物(100g)中，加入饱和氯化铵溶液(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(200mL×3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3∶1)得到黄色油状液体(±)-(1R，5S)-2-(3-(氧杂环丁烷-3-基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-亚基)乙酸叔丁酯(25L)(4.34g，产率：80％)。

MS m/z(ESI)：263.3(M+1)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ5.57-5.30(m，2H)，4.78-4.73(ddd，2H)，4.61-4.56(tt，2H)，4.28-3.73(m，2H)，3.31-2.87(m，2H)，2.70-2.37(m，2H)，2.28-2.24(dd，1H)，1.42-1.38(m，9H)。

第十二步：(±)-2-((1R，5S，6S)-6-(硝基甲基)-3-(氧杂环丁烷-3-基)双环[3.2.0]庚-3-基6-基)乙酸叔丁酯(25M)

(±)-tert-butyl 2-((1R，5S，6S)-6-(nitromethyl)-3-(oxetan-3-yl)bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl)acetate

反应瓶中加入(E)-叔-丁基2-(3-(氧杂环丁烷-3-基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-亚基)乙酸酯(25L)(4.4g，16.79mmol)和硝基甲烷(44mL)，加入1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯(3.83g，25.19mmol)，加毕于60℃-65℃反应10小时，向反应液中加入饱和氯化铵溶液(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，依次用1M的盐酸(50mL×2)和饱和氯化钠溶液(100mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3∶1)得到无色油状液体(±)-2-((1R，5S，6S)-6-(硝基甲基)-3-(氧杂环丁烷-3-基)双环[3.2.0]庚-3-基6-基)乙酸叔丁酯(25M)(3.7g，收率：68％)。

将化合物(25M)(3.2g)通过手性制备柱拆分，制备条件：仪器：Thar analyticalSFC(SFC-A)；色谱柱：Chiralpak IC，150×4.6mm I.D，3μtm；流动相：A：CO₂B：iso-propanol(0.05％DEA)；梯度：B 40％；流速：2.4mL/分钟；柱温度：35℃。

分离后得到两个光学异构体：(25M)的异构体1(白色固体，保留时间：2.33分钟，1.54g)，(25M)的异构体2)(白色固体，保留时间：3.07分钟，1.53g)。

(25M)的异构体1：MS m/z(ESI)：346.3(M+23)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ5.46(s，1H)，4.88-4.75(m，4H)，4.68-4.63(dd，2H)，3.91-3.83(p，1H)，3.29-3.28(d，1H)，2.98-2.90(m，1H)，2.64-2.58(dd，1H)，2.47(s，2H)，2.38 2.32(ddd，1H)，2.22-2.18(d，1H)，1.61-1.54(dd，1H)，1.46(s，9H)。

(25M)的异构体1、(25M)的异构体2选自

或者

第十三步：(±)-2-((1S，5R，6R)-6-(氨基甲基)-3-(氧杂环丁烷-3-基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基乙酸叔丁酯(25N)

(±)-tert-butyl 2-((1S，5R，6R)-6-(aminomethyl)-3-(oxetan-3-yl)bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl)acetate

反应瓶中加入(±)-2-((1S，5R，6R)-6-(硝基甲基)-3-(氧杂环丁烷-3-基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯(25M)的异构体1(1.5g，4.64mmol)和乙醇(15mL)，加入还原铁粉(1.3g，23.22mmol)，氯化铵(0.298g，5.568mmol)和水(7.5mL)，于80℃搅拌4小时，向反应液中加入饱和氯化钠溶液(50mL)，加入饱和碳酸氢钠溶液至pH为7-8，加入乙酸乙酯(50mL)，搅拌后垫硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(20mL×3)洗涤，滤液分液，水相用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(100mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到黄色油状液体(±)-2-((1S，5R，6R)-6-(氨基甲基)-3-(氧杂环丁烷-3-基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基乙酸叔丁酯(25N)的异构体1(1.33g，产率：97.8％)。

MS m/z(ESI)：294.3(M+1)。

将(±)-2-((1R，5S，6S)-6-(硝基甲基)-3-(氧杂环丁烷-3-基)二环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯(25M)的异构体2(1.5g，4.64mmol)溶于乙醇(15mL)和水(7.5mL)中，加入铁粉(1.3g，23mmol)和氯化铵(0.6g，10mmol)，回流反应4小时，反应液中加入碳酸氢钠溶液(30mL)和水(10mL)，过滤，滤液用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到黄色油状液体(±)-2-((1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)-3-(氧杂环丁烷-3-基)二环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯(25N)的异构体2(1.25g，产率：92％)。

MS m/z(ESI)：294.3(M+1)。

(25N)的异构体1、(25N)的异构体2选自

或者

第十四步：(±)-2-((1S，5R，6R)-6-(氨基甲基)-3-(氧杂环丁烷-3-基)二环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸(化合物25)

将(±)-2-((1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)-3-(氧杂环丁烷-3-基)二环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯(25N的异构体1)(0.70g，2.38mmol)溶于甲醇(4mL)中，加入氢氧化钠溶液(4mL，6.0M)，回流反应4小时，冷却至室温，减压浓缩以除去甲醇，冰浴下，用2M的盐酸调节pH为7-8，用强酸性阳离子交换树脂柱(二乙烯基苯-磺化(苯乙烯和乙烯基乙苯的聚合物)除盐纯化(洗脱剂：水(400mL)-2M的氨水(200mL))，得到淡黄色固体(±)-2-((1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)-3-(氧杂环丁烷-3-基)二环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸(化合物25的异构体1)(0.40g，产率：70％)。

MS m/z(ESI)：238.3(M+1)。

¹H NMR(400MHz，D₂O)：δ5.53(s，1H)，4.93-4.88(m，2H)，4.70-4.66(m，2H)，3.96-3.82(m，1H)，3.27(q，2H)，3.14(s，1H)，2.89(dd，1H)，2.57(dd，1H)，2.43(s，2H)，2.20(d，1H)，2.11-1.99(m，1H)，1.53(dd，1H)。

将(±)-2-((1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)-3-(氧杂环丁烷-3-基)二环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯(25N)的异构体2(0.5g，1.70mmol)溶于甲醇(2.5mL)中，加入氢氧化钠溶液(2.5mL，6.0M)，回流反应4小时，冷却至室温，减压浓缩以除去甲醇，冰浴下，用2M的盐酸调节pH为7-8，用强酸性阳离子交换树脂柱(二乙烯基苯-磺化(苯乙烯和乙烯基乙苯的聚合物)除盐纯化(洗脱剂：水(400mL)-2M的氨水(200mL))，得到淡黄色固体(±)-2-((1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)-3-(氧杂环丁烷-3-基)二环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸(化合物25)的异构体2(0.15g，产率：40％)。

MS m/z(ESI)：238.3(M+1)。

¹H NMR(400MHz，D₂O)：δ5.53(s，1H)，4.93-4.88(m，2H)，4.70-4.61(m，2H)，3.98-3.79(m，1H)，3.27(q，J＝13.2Hz，2H)，3.13(s，1H)，2.97-2.78(m，1H)，2.57(dd，1H)，2.43(s，2H)，2.19(d，1H)，2.11-1.99(m，1H)，1.53(dd，1H)。

(化合物25)的异构体1、(化合物25)的异构体2选自

或者

实施例26

2-((1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)-3-((3，3-双氟环丁基)甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯(化合物26)

tert-butyl 2-((1R，5S，6S)-6-(aminomethyl)-3-((3，3-difluorocyclobutyl)methyl)bicycle[3.2.0]hept-3-en-6-yl)acetate

第一步：2-((1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)-3-((3，3-双氟环丁基)甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯(化合物26)

将2-((1R，5S，6S)-3-((3，3-双氟环丁基)甲基)-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯(中间体14)(1.0g，2.7mmoL)溶于乙醇(14mL)中，加入水(7mL)，还原铁粉(0.75g，13.5mmoL)和固体氯化铵(0.3g，5.4mmoL)，加热至100℃，回流反应3.5小时，冷却至室温，抽滤，向滤液中加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离纯化(二氯甲烷/甲醇＝10∶1)，得到无色油状液体2-((1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)-3-((3，3-双氟环丁基)甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯(化合物26)(0.92g，产率：100％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ5.35(s，1H)，3.65(br，2H)，3.15-2.93(m，3H)，2.85-2.75(m，1H)，2.75-2.56(m，2H)，2.45(dd，J＝16.5，7.9Hz，1H)，2.40-2.26(m，5H)，2.26-2.05(m，3H)，2.03-1.86(m，1H)，1.54-1.31(m，10H)。

实施例27

2-((1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)-3-((3，3-双环环丁基)甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸(化合物27)

2-((1R，5S，6S)-6-(aminomethyl)-3-((3，3-difluorocyclobutyl)methyl)bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl)acetic acid

第一步：2-((1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)-3-((3，3-双环环丁基)甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸(化合物27)

将2-((1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)-3-((3，3-双氟环丁基)甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯(化合物26)(1.0g，2.93mmoL)溶于二氯甲烷(14mL)中，冰水浴冷却至0℃，滴加三氟乙酸(7mL)，加毕于室温下搅拌4小时，减压浓缩，残留物中加入二氯甲烷(50mL)，逐滴加入三乙胺至pH为7-8，有固体生成，抽滤，滤饼用二氯甲烷(10mL)洗涤，干燥，得到白色固体2-((1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)-3-((3，3-双环环丁基)甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸(化合物27)(0.45g，产率：53.6％)。

MS m/z(ESI)：286.2(M+1)。

¹H NMR(400MHz，MeOD)：δ5.42(s，1H)，3.26-3.04(m，3H)，2.94-2.81(m，1H)，2.76-2.61(m，2H)，2.58-2.44(m，3H)，2.43-2.31(m，3H)，2.31-2.12(m，2H)，2.14-1.96(m，2H)，1.48(dd，J＝12.3，7.4Hz，1H)。

实施例28

2-((1S，5R，6R)-6-(氨基甲基)-3-((3，3-双氟环丁基)甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯(化合物28)

tert-butyl 2-((1S，5R，6R)-6-(aminomethyl)-3-((3，3-difluorocyclobutyl)methyl)bicycle[3.2.0]hept-3-en-6-yl)acetate

第一步：2-((1S，5R，6R)-6-(氨基甲基)-3-((3，3-双氟环丁基)甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯(化合物28)

反应瓶中加入2-((1S，5R，6R)-6-(氨基甲基)-3-((3，3-双氟环丁基)甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯(中间体15)(1.0g，2.7mmoL)和乙醇(14mL)，依次加入水(7mL)，还原铁粉(1.5g，27.5mmoL)和氯化铵(0.3g，5.4mmoL)，加热至100℃，搅拌3.5小时，冷却至室温后抽滤，向滤液中加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离纯化(二氯甲烷/甲醇＝10∶1)，得到无色油状液体2-((1S，5R，6R)-6-(氨基甲基)-3-((3，3-双氟环丁基)甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯(化合物28)(0.9g，产率：97.8％)。

实施例29

2-((1S，5R，6R)-6-(氨基甲基)-3-((3，3-双氟环丁基)甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸(化合物29)

2-((1S，5R，6R)-6-(aminomethyl)-3-((3，3-difluorocyclobutyl)methyl)bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl)acetic acid

第一步：2-((1S，5R，6R)-6-(氨基甲基)-3-((3，3-双氟环丁基)甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸(化合物29)

将2-((1S，5R，6R)-6-(氨基甲基)-3-((3，3-双氟环丁基)甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸叔丁酯(化合物28)(0.89g，2.61mmoL)溶于二氯甲烷(14mL)中，冰水浴下，滴加三氟乙酸(7mL)，滴毕于室温下搅拌4小时，减压浓缩，残留物中加入二氯甲烷(100mL)，逐滴加入三乙胺以调节pH值7-8，有固体生成，抽滤，滤饼用二氯甲烷(50mL)洗涤，干燥，得白色固体2-((1S，5R，6R)-6-(氨基甲基)-3-((3，3-双氟环丁基)甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸(化合物29)(0.4g，产率：54.1％)。

MS m/z(ESI)：286.2(M+1)。

实施例30

2-((1R，3R，5R，6S)-6-(氨基甲基)-3-(环丁基甲基)双环[3.2.0]庚烷-6-基)乙酸(化合物30)

2-((1R，3R，5R，6S)-6-(aminomethyl)-3-(cyclobutylmethyl)bicyclo[3.2.0]heptan-6-yl)acetic acid

第一步：2-((1R，3R，5R，6S)-6-(氨基甲基)-3-(环丁基甲基)双环[3.2.0]庚烷-6-基)乙酸(化合物30)

将2-((1R，5S，6S)-6-(氨基甲基)-3-(环丁基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸(化合物10)(0.4g，1.6mmol)溶于甲醇(15mL)中，加入钯/碳(10％(w％)，0.8g)，体系用氢气置换气体五次，于室温下氢化4小时，抽滤，用甲醇(5mL×3)洗涤滤渣，将滤液减压浓缩，得到白色固体2-((1R，3R，5R，6S)-6-(氨基甲基)-3-(环丁基甲基)双环[3.2.0]庚烷-6-基)乙酸(化合物30)(0.28g，产率：69.7％)。

MS m/z(ESI)：252.2(M+1)；250.2(M-1)。

¹H NMR(400MHz，MeOD)：δ3.19-3.04(m，2H)，2.68-2.43(m，4H)，2.42-2.29(m，1H)，2.20-1.98(m，4H)，1.97-1.70(m，4H)，1.70-1.36(m，6H)，1.09-0.94(m，1H)。

实施例31

2-((1S，3S，5S，6R)-6-(氨基甲基)-3-(环丁基甲基)双环[3.2.0]庚烷-6-基)乙酸(化合物31)

2-((1S，3S，5S，6R)-6-(aminomethyl)-3-(cyclobutylmethyl)bicyclo[3.2.0]heptan-6-yl)acetic acid

第一步：2-((1S，3S，5S，6R)-6-(氨基甲基)-3-(环丁基甲基)双环[3.2.0]庚烷-6-基)乙酸(化合物31)

将2-((1S，5R，6R)-6-(氨基甲基)-3-(环丁基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸(化合物12)(0.3g，1.2mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入钯/碳(10％(w％)，0.6g)，体系用氢气置换气体五次，于室温下氢化4小时，抽滤，用甲醇(5mL×3)洗涤滤渣，合并滤液，将滤液减压浓缩得到白色固体2-((1S，3S，5S，6R)-6-(氨基甲基)-3-(环丁基甲基)双环[3.2.0]庚烷-6-基)乙酸(化合物31)(0.19g，产率：63.3％)。

MS m/z(ESI)：252.2(M+1)。

实施例32

(±)-2-((1R，5R，6S)-6-(氨甲基)-3-乙烯基双环[3.2.0]庚烷-6-基)乙酸(化合物32)

(±)-2-((1R，3R，5R，6S)-6-(aminomethyl)-3-vinylbicyclo[3.2.0]heptan-6-yl)acetic acid

第一步：(±)-(1S，5R)-螺[双环[3.2.0]庚[2]烯-6，2′-[1，3]二噁烷](32B)

(±)-(1S，5R)-spiro[bicyclo[3.2.0]hept[2]ene-6，2′-[1，3]dioxolane]

将(±)-(1S，5R)-双环[3.2.0]庚-2-烯-6-酮(32A)(50g，463mmol)溶于甲苯(1200mL)中，加入对甲苯磺酸一水合物(4g，23.1mmol)和乙二醇(94mL，1852mmol)，套上分水器和回流冷凝管，进行回流分水反应4.5小时。将反应液冷却至室温，小心加入饱和碳酸氢钠溶液(500mL)，减压浓缩除去大部分甲苯，加入水(500mL)，用乙酸乙酯(1000mL×3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝40∶1)，得黄色液体(±)-(1S，5R)-螺[双环[3.2.0]庚[2]烯-6，2′-[1，3]二氧戊环)(32B)(38g，产率：54％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ5.86-5.63(m，2H)，4.04-3.67(m，4H)，3.26-3.11(m，1H)，3.11-3.00(m，1H)，2.71-2.47(m，2H)，2.45-2.30(m，1H)，2.14-1.98(m，1H)。

第二步：(±)-(1R，2S，3S，5R)-2-溴螺[双环[3.2.0]庚烷-6，2′-[1，3]二氧戊环]-3-醇(32C)

(±)-(1R，2S，3S，5R)-2-bromospiro[bicyclo[3.2.0]heptane-6，2′-[1，3]dioxolan]-3-ol

向反应瓶中加入(±)-(1S，5R)-螺[双环[3.2.0]庚[2]烯-6，2′-[1，3]二氧戊环](32B)(9.0g，59.14mmol)，丙酮(90mL)和水(45mL)，加入N-溴代丁二酰亚胺(12.63g，70.96mmol)，室温搅拌5小时，减压浓缩，加入乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)，搅拌分液，水相以乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(150mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10∶1-8∶1)得到无色油状液体(±)-(1R，2S，3S，5R)-2-溴螺[双环[3.2.0]庚烷-6，2′-[1，3]二氧戊环]-3-醇(32C)(13.5g，收率：91.6％)。

MS m/z(ESI)：272.0(M+23)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ4.50(s，1H)，4.23(s，1H)，4.03-3.77(m，5H)，3.23(t，1H)，3.04-2.89(m，1H)，2.65(ddd，1H)，2.56-2.33(m，2H)，2.06(d，1H)。

第三步：(±)-(1R，2S，5R)-2-溴螺[双环[3.2.0]庚烷-6，2′-[1，3]二氧戊环]-3-酮(32D)

(±)-(1R，2S，5R)-2-bromospiro[bicyclo[3.2.0]heptane-6，2′-[1，3]dioxolan]-3-one

向反应瓶中加入(±)-(1R，2S，5R)-2-溴螺[双环[3.2.0]庚烷-6，2′-[1，3]二氧戊环]-3-酮(32C)(13.4g，53.8mmol)和二氯甲烷(200mL)，0℃搅拌下加入戴斯-马丁氧化剂(34.2g，80.7mmol)，加完升至室温继续搅拌2小时，冰浴冷却，向反应液中加入10％(w％)的硫代硫酸钠水溶液(200mL)，搅拌至反应液澄清，分液，水相以二氯甲烷(100mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(150mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10∶1)得到无色油状液体(±)-(1R，2S，5R)-2-溴螺[双环[3.2.0]庚烷-6，2′-[1，3]二氧戊环]-3-酮(32D)(13.3g，收率：100％)。

MS m/z(ESI)：270.0(M+23)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ4.02(s，1H)，3.98-3.85(m，3H)，3.85-3.76(m，1H)，3.33-3.12(m，1H)，2.96(q，1H)，2.85(dd，1H)，2.71-2.60(m，1H)，2.56(dd，1H)，2.00(dd，1H)。

第四步：(±)-(1R，5R)-螺[双环[3.2.0]庚烷-6，2′-[1，3]二氧戊环]-3-酮(32E)

(±)-(1R，5R)-spiro[bicyclo[3.2.0]heptane-6，2′-[1，3]dioxolan]-3-one

向反应瓶中加入(±)-(1R，2S，5R)-2-溴螺[双环[3.2.0]庚烷-6，2′-[1，3]二氧戊环]-3-酮(32D)(13.5g，54.6mmol)和冰醋酸(270mL)，冷却至10℃，搅拌下缓慢分批加入锌粉(12.5g，191mmol)，加完升至室温搅拌40分钟，过滤，滤饼以乙酸乙酯(50mL×2)洗涤，减压浓缩，加入乙酸乙酯(400mL)，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL×2)及饱和氯化钠溶液(100mL×1)洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10∶1)得到无色油状液体(±)-(1R，5R)-螺[双环[3.2.0]庚烷-6，2′-[1，3]二氧戊环]-3-酮(32E)(6.8g，收率：74％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ4.03-3.63(m，4H)，3.29-3.08(m，1H)，2.78-2.68(m，2H)，2.55-2.48(m，1H)，2.45(dd，1H)，2.31(ddd，1H)，2.20(dd，1H)，2.12-1.95(m，1H)。

第五步：(±)-(1R，5R)-3-甲基烯螺[双环[3.2.0]庚烷-6，2′-[1，3]二氧戊环](32F)

(±)-(1R，5R)-3-methylenespiro[bicyclo[3.2.0]heptane-6，2′-[1，3]dioxolane]

反应瓶中加入三苯基膦溴甲烷(25.49g，71.35mmol)和四氢呋喃(150mL)，冷却至0℃，搅拌下缓慢分批加入叔丁醇钾(8g，71.35mmol)，加完升至室温继续搅拌1小时，再次冷却至0℃，滴加(±)-(1R，5R)-螺[双环[3.2.0]庚烷-6，2′-[1，3]二氧戊环]-3-酮(32E)(6g，35.67mmol)的四氢呋喃溶液(30mL)，滴毕升至室温搅拌2小时，冰水浴冷却下向反应液中加入水(200mL)和乙酸乙酯(200mL)，搅拌后分液，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(150mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100∶1-30∶1)得到无色油状液体(±)-(1R，5R)-3-甲基烯螺[双环[3.2.0]庚烷-6，2′-[1，3]二氧戊环](32F)(5.3g，收率：89％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ4.98(d，2H)，4.00-3.66(m，4H)，2.87(t，1H)，2.65-2.22(m，5H)，2.10(d，1H)，1.89(dd，1H)。

第六步：(±)-(1R，3R，5R)-螺[双环[3.2.0]庚烷-6，2′-[1，3]二氧戊环]-3-基甲醇(32G)

(±)-(1R，3R，5R)-spiro[bicyclo[3.2.0]heptane-6，2′-[1，3]dioxolan]-3-ylmethanol

向反应瓶中加入(±)-(1R，5R)-3-甲基烯螺[双环[3.2.0]庚烷-6，2′-[1，3]二氧戊环](32F)(5.0g，30.1mmol)和四氢呋喃(375mL)，充氮气保护，冷却至0℃，滴加硼烷-二甲硫醚溶液(2M，150mL，300mmol)，0℃反应3小时，0℃下滴加水(5.4g，300mmol)，3M的氢氧化钠溶液(752mmol)和双氧水(25.6g，752mmol)，室温反应3小时后加入水(100mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5∶1)得到无色油状液体(±)-(1R，3R，5R)-螺[双环[3.2.0]庚烷-6，2′-[1，3]二氧戊环]-3-基甲醇(32G)(5.40g，收率：97％)。

MS m/z(ESI)：207.2(M+23)。

第七步：(±)-(1R，3R，5R)-螺[双环[3.2.0]庚烷-6，2′-[1，3]二氧戊环]-3-甲醛(32H)

(±)-(1R，3R，5R)-spiro[bicyclo[3.2.0]heptane-6，2′-[1，3]dioxolane]-3-carbaldehyde

向反应瓶中加入(±)-(1R，3R，5R)-螺[双环[3.2.0]庚烷-6，2′-[1，3]二氧戊环]-3-基甲醇(32G)(5.4g，29mmol)，二氯甲烷(150mL)，0℃搅拌下加入戴斯-马丁氧化剂(25.0g，59mmol)，加完升至室温反应2小时，冰水浴冷却，向反应液中加入10％(w％)的硫代硫酸钠水溶液(200mL)，搅拌至反应液澄清，分液，水相用二氯甲烷(500mL×2)萃取，合并有机相，用2M的氢氧化钠溶液(300mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100∶1)得到无色油状液体(±)-(1R，3R，5R)-螺[双环[3.2.0]庚烷-6，2′-[1，3]二氧戊环]-3-甲醛(32H)(3.0g，收率：56.0％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.84-9.68(m，1H)，3.94-3.74(m，4H)，3.02-2.87(m，1H)，2.89-2.67(m，1H)，2.64-2.42(m，2H)，2.32(ddd，J＝13.9Hz，4.5Hz，3.1Hz，1H)，2.19-1.84(m，4H)。

第八步：(±)-(1R，3R，5R)-螺[双环[3.2.0]庚烷-6，2′-[1，3]二氧戊环]-3-基乙烯(32I)

(±)-(1R，3R，5R)-3-vinylspiro[bicyclo[3.2.0]heptane-6，2′-[1，3]dioxolane]

向反应瓶中加入三苯基膦溴甲烷(11.8g，32.9mmol)和四氢呋喃(55mL)，冷却至0℃，加入叔丁醇钾(3.7g，32.9mmol)，升至室温反应1小时，冷却至0℃，滴加(±)-(1R，3R，5R)-螺[双环[3.2.0]庚烷-6，2′-[1，3]二氧戊环]-3-甲醛(32H)(2.0g，11.0mmol)的四氢呋喃(16mL)溶液，室温反应2小时，冰浴冷却下向反应液中加入水(200mL)和乙酸乙酯(200mL)，搅拌后分液，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(150mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100∶1-30∶1)得到无色油状液体(±)-(1R，3R，5R)-螺[双环[3.2.0]庚烷-6，2′-[1，3]二氧戊环]-3-基乙烯(32I)(1.7g，收率：85.9％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ5.88(ddd，J＝17.4Hz，10.3Hz，7.4Hz，1H)，4.96(dddd，J＝38.4Hz，10.3Hz，1.9Hz，1.1Hz，2H)，3.94-3.75(m，4H)，2.87(qdd，J＝8.8Hz，2.8Hz，1.1Hz，1H)，2.62-2.48(m，2H)，2.41(qdd，J＝8.7Hz，6.7Hz，5.0Hz，1H)，2.15-1.98(m，2H)，1.86-1.75(m，1H)，1.71(ddd，J＝13.0Hz，11.2Hz，7.4Hz，1H)，1.34-1.24(m，1H)。

第九步：(±)-(1R，3R，5R)-3-乙烯基双环[3.2.0]庚烷-6-酮(32J)

(±)-(1R，3R，5R)-3-vinylbicyclo[3.2.0]heptan-6-one

向反应瓶中加入±)-(1R，3R，5R)-螺[双环[3.2.0]庚烷-6，2′-[1，3]二氧戊环]-3-基乙烯(32I)(4.4g，24.0mmol)，水(10ml)和四氢呋喃(10ml)，冷却至0℃，滴加三氟乙酸(5.0ml)，升至室温反应3小时，冰浴冷却下，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至中性，用二氯甲烷(25ml×2)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100∶1)得到无色油状液体(±)-(1R，3R，5R)-3-乙烯基双环[3.2.0]庚烷-6-酮(32J)(3.0g，收率：90％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ5.81(ddd，J＝17.1Hz，10.4Hz，6.6Hz，1H)，4.99(ddt，J＝34.0Hz，10.4Hz，1.4Hz，2H)，3.71-3.59(m，1H)，3.19(ddd，J＝17.9Hz，9.0Hz，3.8Hz，1H)，2.98-2.65(m，3H)，2.28(dt，J＝14.6Hz，7.5Hz，1H)，2.03-1.81(m，2H)，1.50(ddd，J＝8.1Hz，6.7Hz，4.2Hz，1H)。

第十步：(±)-2-((1R，3R，5R)-3-乙烯基双环[3.2.0]庚烷-6-基烯)乙酸叔丁酯(32K)

(±)-tert-butyl 2-((1R，3R，5R)-3-vinylbicyclo[3.2.0]heptan-6-ylidene)acetate

向反应瓶中加入氢化钠(60％，2.11g，52.9mmol)，四氢呋喃(30mL)，冷却至0℃，滴加三乙基磷酰乙酸酯(12.2g，48.5mmol)的四氢呋喃溶液(20mL)，0℃下反应1小时，滴加(±)-(1R，3R，5R)-3-乙烯基双环[3.2.0]庚烷-6-酮(32J)(6.0g，44.1mmol)的四氢呋喃溶液(10mL)，滴完升至室温反应2小时，向反应液中加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)，搅拌分液，水相用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝200∶1)得到无色油状液体(±)-2-((1R，3R，5R)-3-乙烯基双环[3.2.0]庚烷-6-基烯)乙酸叔丁酯(32K)(3.8g，产率：36.8％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ5.86(s，1H)，5.55(d，J＝2.2Hz，1H)，5.06-4.83(m，2H)，3.43-3.28(m，1H)，3.28-3.13(m，1H)，3.01-2.55(m，3H)，2.11(s，2H)，1.62(s，2H)，1.52-1.36(m，9H)。

第十一步：(±)-2-((1R，3R，5R，6S)-6-(硝基甲基)-3-乙烯基双环[3.2.0]庚烷-6-基)乙酸叔丁酯(32L)

(±)-tert-butyl 2-((1R，3R，5R，6S)-6-(nitromethyl)-3-vinylbicyclo[3.2.0]heptan-6-yl)acetate

向反应瓶中加入(±)-2-((1R，3R，5R)-3-乙烯基双环[3.2.0]庚烷-6-基烯)乙酸叔丁酯(32K)(3.5g，15.0mmol)，硝基甲烷(25mL)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(11.0g，75.0mmol)，升温至70℃反应7小时，向反应液中加入乙酸乙酯(50mL)和1M的盐酸溶液(50mL)，搅拌分液，水相用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝400∶1)得到无色油状液体(±)-2-((1R，3R，5R，6S)-6-(硝基甲基)-3-乙烯基双环[3.2.0]庚烷-6-基)乙酸叔丁酯(32L)(3.9g，产率：88％)。

将化合物(32L)(3.9g)通过手性制备柱拆分，制备条件：仪器：Thar 200preparative SFC(SFC-5)；色谱柱：ChiralPak AD，300×50mm I.D.，10μm；流动相：A：CO₂B：Methanol；梯度：B 15％；流速：200mL/分钟；柱温：38℃。

分离后得到两个光学异构体：(32L)的异构体1(保留时间：2.39分钟，0.95g)，(32L)的异构体2(保留时间：2.86分钟，0.95g)。

(32L)的异构体1：MS m/z(ESI)：318.3(M+23)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ5.87(s，1H)，5.00(ddd，J＝13.7，11.2，0.9Hz，2H)，4.76(dd，J＝48.6，11.7Hz，2H)，2.71-2.37(m，6H)，2.14-1.88(m，2H)，1.65(dd，J＝12.9，7.2Hz，1H)，1.56(dd，J＝12.3，8.9Hz，1H)，1.48-1.37(m，9H)，1.27(d，J＝11.3Hz，1H)。

(32L)的异构体2：MS m/z(ESI)：318.3(M+23)。

(32L)的异构体1、(32L)的异构体2选自

或者

第十二步：(±)-2-((1R，3R，5R，6S)-6-(氨甲基)-3-乙烯基双环[3.2.0]庚烷-6-基)乙酸叔丁酯(32M)

(±)-tert-butyl 2-((1R，3R，5R，6S)-6-(aminomethyl)-3-vinylbicyclo[3.2.0]heptan-6-yl)acetate

向反应瓶中加入(±)-2-((1R，3R，5R，6S)-6-(硝基甲基)-3-乙烯基双环[3.2.0]庚烷-6-基)乙酸叔丁酯(32L)的异构体1(0.95g，3.2mmol)，乙醇(24mL)和水(12mL)，然后再加入还原铁粉(1.8g，32.0mmol)和氯化铵(0.69g，13.0mmol)，回流反应6小时，将反应液冷却后抽滤，收集滤液，将滤液减压浓缩，残留物中加入饱和氯化钠水溶液(50mL)，水相用二氯甲烷(50mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50∶1-10∶1)，得到白色固体(±)-2-((1R，3R，5R，6S)-6-(氨甲基)-3-乙烯基双环[3.2.0]庚烷-6-基)乙酸叔丁酯(32M)的异构体1(0.80g，产率：94％)。

MS m/z(ESI)：266.3(M+1)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ5.87(ddd，J＝17.2Hz，10.3Hz，7.0Hz，1H)，5.06-4.94(m，2H)，3.13(d，J＝8.1Hz，2H)，2.73-2.60(m，1H)，2.60-2.43(m，4H)，2.24(ddd，J＝11.7Hz，8.5Hz，2.9Hz，1H)，2.12-2.01(m，1H)，1.93(dt，J＝12.7Hz，6.4Hz，1H)，1.63-1.47(m，2H)，1.42(d，J＝10.3Hz，9H)，1.29-1.16(m，1H)。

向反应瓶中加入(±)-2-((1R，3R，5R，6S)-6-(硝基甲基)-3-乙烯基双环[3.2.0]庚烷-6-基)乙酸叔丁酯(32L)的异构体2(0.95g，3.2mmol)，乙醇(24mL)和水(12mL)，加入还原铁粉(1.8g，32.0mmol)和氯化铵(0.69g，13.0mmol)，回流反应6小时，将反应液冷却后抽滤，收集滤液，将滤液减压浓缩，残留物中加入饱和氯化钠水溶液(50mL)，水相用二氯甲烷(50mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50∶1-10∶1)，得到白色固体(±)-2-((1R，3R，5R，6S)-6-(氨甲基)-3-乙烯基双环[3.2.0]庚烷-6-基)乙酸叔丁酯(32M)的异构体2(0.83g，产率：97％)。

MS m/z(ESI)：266.3(M+1)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ5.86(ddd，J＝17.2Hz，10.3Hz，6.9Hz，1H)，4.99(dd，J＝29.2Hz，13.7Hz，2H)，3.32(d，J＝21.0Hz，2H)，2.79-2.64(m，2H)，2.64(d，J＝17.0Hz，2H)，2.49(dd，J＝11.5Hz，6.1Hz，1H)，2.41-2.29(m，1H)，2.08(dt，J＝14.7Hz，7.5Hz，1H)，1.94(dt，J＝12.6Hz，6.4Hz，1H)，1.78(s，1H)，1.59(dd，J＝12.5Hz，6.8Hz，1H)，1.50-1.35(m，9H)，1.23(dt，J＝13.1Hz，6.9Hz，1H)。

(32M)的异构体1、(32M)的异构体2选自

或者

第十三步：(±)-2-((1R，3R，5R，6S)-6-(氨甲基)-3-乙烯基双环[3.2.0]庚烷-6-基)乙酸(化合物32)

向反应瓶中加入(±)-2-((1R，3R，5R，6S)-6-(氨甲基)-3-乙烯基双环[3.2.0]庚烷-6-基)乙酸叔丁酯(32M)的异构体1(0.80g，3.0mmol)，和二氯甲烷(20mL)，冰浴下滴加三氟醋酸(10mL)，加毕于室温反应4小时，减压浓缩，将残留物溶于二氯甲烷(150mL)中，加入三乙胺至溶液pH为7-8，抽滤，用二氯甲烷(20mL×3)洗涤滤饼，烘干，得到白色固体(±)-2-((1R，3R，5R，6S)-6-(氨甲基)-3-乙烯基双环[3.2.0]庚烷-6-基)乙酸(化合物32)的异构体1(0.4g，产率：63％)。

MS m/z(ESI)：210.3(M+1)。

¹H NMR(400MHz，MeOD)：δ5.91(ddd，J＝17.4，10.3，7.3Hz，1H)，5.10-5.00(m，1H)，4.94(dd，J＝10.3，1.0Hz，1H)，3.20-3.09(m，2H)，2.69(ddd，J＝16.3，14.0，8.5Hz，1H)，2.64-2.43(m，4H)，2.12(dddd，J＝15.9，12.9，8.6，2.3Hz，2H)，1.99-1.89(m，1H)，1.77-1.60(m，2H)，1.30(ddd，J＝12.8，11.1，5.3Hz，1H)。

向反应瓶中加入(±)-2-((1R，3R，5R，6S)-6-(氨甲基)-3-乙烯基双环[3.2.0]庚烷-6-基)乙酸叔丁酯(32M)的异构体2(0.83g，3.1mmol)和二氯甲烷(20mL)，冰浴下滴加三氟醋酸(10ml)，加毕于室温反应4小时，减压浓缩，将残留物溶于二氯甲烷(150mL)中，加入三乙胺至溶液pH为7-8，抽滤，用二氯甲烷(20mL×3)洗涤滤饼，烘干，得到白色固体(±)-2-((1R，3R，5R，6S)-6-(氨甲基)-3-乙烯基双环[3.2.0]庚烷-6-基)乙酸(化合物32)的异构体2(0.5g，产率：76％)。

MS m/z(ESI)：210.3(M+1)。

¹H NMR(400MHz，MeOD)：δ5.91(ddd，J＝17.4Hz，10.3Hz，7.3Hz，1H)，5.09-5.00(m，1H)，4.98-4.91(m，1H)，3.21-3.07(m，2H)，2.76-2.40(m，5H)，2.12(dddd，J＝15.9Hz，12.8Hz，8.6Hz，2.3Hz，2H)，1.94(dd，J＝12.7Hz，6.3Hz，1H)，1.78-1.60(m，2H)，1.30(ddd，J＝12.9Hz，11.2Hz，5.4Hz，1H)。

(化合物32)的异构体1、(化合物32)的异构体2选自

或者

实施例33

(±)-2-((1R，3R，5R，6S)-6-(氨甲基)-3-乙烯基双环[3.2.0]庚烷-6-基)乙酸苯磺酸盐(1∶1)(化合物33)

(±)-2-((1R，3R，5R，6S)-6-(aminomethyl)-3-vinylbicyclo[3.2.0]heptan-6-yl)acetic acid compound with benzenesulfonic acid(1∶1)

向反应瓶中加入(±)-2-((1R，3R，5R，6S)-6-(氨甲基)-3-乙烯基双环[3.2.0]庚烷-6-基)乙酸(化合物32)的异构体2(0.25g，1.2mmol)，甲醇(5.5mL)，滴加苯磺酸单一水合物(0.28g，1.80mmol)溶于甲醇(0.5mL)的溶液，室温反应0.5小时，减压浓缩，加入乙酸乙酯(10mL)打浆，过滤，得到白色固体(±)-2-((1R，3R，5R，6S)-6-(氨甲基)-3-乙烯基双环[3.2.0]庚烷-6-基)乙酸苯磺酸盐(1∶1)(化合物33)的异构体2(0.36g，产率：82％)。

MS m/z(ESI)：210.3(M+1)。

¹H NMR(400MHz，MeOD)：δ8.00-7.73(m，2H)，7.55-7.30(m，3H)，5.91(ddd，J＝17.3，10.3，7.2Hz，1H)，5.12-4.92(m，2H)，3.26(d，J＝13.1Hz，1H)，2.75-1.85(m，8H)，1.75-1.54(m，2H)，1.31(ddd，J＝13.1，11.2，5.4Hz，2H)。

实施例34

2-((1R，3R，5R，6S)-6-(氨基甲基)-3-乙基双环[3.2.0]庚-6-基)乙酸(化合物34)

2-((1R，3R，5R，6S)-6-(aminomethyl)-3-ethylbicyclo[3.2.0]heptan-6-yl)acetic acid

第一步：2-((1R，3R，5R，6S)-6-(氨基甲基)-3-乙基双环[3.2.0]庚-6-基)乙酸(化合物34)

34A的制备方法参照发明专利CN101878193中实施例21公开的制备方法。

向反应瓶中依次加入2-((1R，3R，5S，6S)-6-(氨基甲基)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸(34A)(290mg，1.39mmoL)，钯/碳(10％(w％)，58mg)和甲醇(20mL)，加毕抽真空，氢气置换三次，氢气氛围下于20℃-30℃反应4小时，将反应液过滤，滤液减压浓缩，得到白色固体2-((1R，3R，5R，6S)-6-(氨基甲基)-3-乙基双环[3.2.0]庚-6-基)乙酸(化合物34)(250mg，收率：85.3％)。

MS m/z(ESI)：212.3(M+1)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ3.05-2.98(m，2H)，2.53-2.38(m，4H)，2.03-1.98(m，2H)，1.87-1.84(m，1H)，1.66-1.63(m，1H)，1.51-1.46(q，1H)，1.39-1.31(m，3H)，0.95-0.90(m，1H)，0.88-0.82(t，3H)。

实施例35

2-((1S，3S，5S，6R)-6-(氨基甲基)-3-乙基双环[3.2.0]庚-6-基)乙酸(化合物35)

2-((1S，3S，5S，6R)-6-(aminomethyl)-3-ethylbicyclo[3.2.0]heptan-6-yl)acetic acid

第一步：2-((1S，3S，5S，6R)-6-(氨基甲基)-3-乙基双环[3.2.0]庚-6-基)乙酸(化合物35)

35A的制备方法参照发明专利CN101878193中实施例23公开的制备方法。

将2-((1S，5R，6R)-6-(氨基甲基)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸(35A)(100mg，0.478mmoL)，钯/碳(10％(w％)，20mg)和甲醇(10mL)依次加入反应瓶中，抽真空氢气置换三次，通入氢气于20℃-30℃搅拌4小时，反应结束后过滤，滤液减压浓缩，得到2-((1S，3S，5S，6R)-6-(氨基甲基)-3-乙基双环[3.2.0]庚-6-基)乙酸(化合物35)(90mg，收率：90.0％)。

MS m/z(ESI)：212.3(M+1)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ3.05-2.98(m，2H)，2.53-2.38(m，4H)，2.03-1.98(m，2H)，1.87-1.84(m，1H)，1.66-1.63(m，1H)，1.51-1.46(q，1H)，1.37-1.31(m，3H)，0.95-0.90(m，1H)，0.88-0.82(t，3H)。

实施例36

(±)-(1S，3S，5R)-2-(6-(氨甲基)-3-氟基双环[3.2.0]庚烷基-6-基)乙酸(化合物36)

(±)-(1S，3S，5R)-2-(6-(aminomethyl)-3-fluorobicyclo[3.2.0]heptan-6-yl)acetic acid

第一步：(±)-(1R，3R，5R)-螺[双环[3.2.0]庚烷-6，2′-[1，3]二氧环戊]-3-醇(36B)

(±)-(1R，3R，5R)-Spiro[bicyclo[3.2.0]heptane-6，2′-[1，3]dioxolan]-3-ol

将(±)-(1R，5R)-螺[双环[3.2.0]庚烷-6，2′-[1，3]二氧环戊]-3-酮(32E)(16.82g，0.1mol)溶于无水甲醇(80mL)中，分批加入硼氢化钠(4.92g，0.13mol)，室温反应2小时，减压浓缩除去溶剂，加入水(60ml)，用乙酸乙酯(50mL×4)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝40∶1-8∶1)得到黄色液体(±)-(1R，3R，5R)-螺[双环[3.2.0]庚烷-6，2′-[1，3]二氧环戊]-3-醇(36B)(15.4g，产率：90.6％)。

Ms m/z(ESI)：172.3(M+1)。

第二步：(±)-(1S，3S，5R)-3-氟基螺[双环[3.2.0]庚烷-6，2′-[1，3]二氧环戊](36C)

(±)-(1S，3S，5R)-3-fluorospiro[bicyclo[3.2.0]heptane-6，2′-[1，3]dioxolane]

反应瓶中加入(±)-(1R，3R，5R)-螺[双环[3.2.0]庚烷-6，2′-[1，3]二氧环戊]-3-醇(36B)(7.5g，44.09mmol)和二氯甲烷(75mL)，降温至-70℃，滴加二乙胺基三氟化硫(35.5g，220.0mmol)溶于二氯甲烷(25mL)的溶液，加毕于-70℃反应2小时，-70℃下加入饱和碳酸氢钠溶液(60mL)淬灭反应，用二氯甲烷(50mL×4)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝40∶1-30∶1)得到黄色液体(±)-(1S，3S，5R)-3-氟基螺[双环[3.2.0]庚烷-6，2′-[1，3]二氧环戊](36C)(5.0g，产率：65.8％)。

Ms m/z(ESI)：173.3(M+1)。

第三步：(±)-(1S，3S，5R)-3-氟双环[3.2.0]庚烷基-6-酮(36D)

(±)-(1S，3S，5R)-3-fluorobicyclo[3.2.0]heptan-6-one

将(±)-(1S，3S，5R)-3-氟双环[3.2.0]庚烷-6，2′-[1，3]二氧环戊](36C)(5.0g，29.04mmol)溶于四氢呋喃(25mL)和水(25mL)中，降温至0℃，滴加三氟乙酸(10mL)，加毕于25℃反应5小时，将反应液冷却至15℃，加入冰水(150mL)，用饱和碳酸氢钠调节pH为6-7，用二氯甲烷(40mL×3)萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液(30mL)，饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝50∶1-30∶1)得到黄色液体(±)-(1S，3S，5R)-3-氟双环[3.2.0]庚烷基-6-酮(36D)(3.72g，产率：100％)。

Ms m/z(ESI)：128.1(M+1)。

第四步：(±)-(1S，3S，5R)-2-(3-氟双环[3.2.0]庚烷基-6-亚基)乙酸乙酯(36E)

(±)-(1S，3S，5R)-ethyl 2-(3-fluorobicyclo[3.2.0]heptan-6-ylidene)acetate

反应瓶中加入(±)-(1S，3S，5R)-3-氟双环[3.2.0]庚烷基-6-酮(36D)(3.72g，29.04mmol)，二氯甲烷(60mL)和三苯基磷乙酸乙酯(13.16g，37.75mmol)，回流反应8小时，冷却至室温后减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝30∶1-20∶1)得到黄色液体(±)-(1S，3S，5R)-2-(3-氟双环[3.2.0]庚烷基-6-亚基)乙酸乙酯(36E)(3.7g，产率：65.0％)。

Ms m/z(ESI)：199.1(M+1)。

第五步：(±)-(1S，3S，5R)-2-(3-氟基-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚烷基-6-基)乙酸乙酯(36F)

(±)-(1S，3S，5R)-ethyl 2-(3-fluoro-6-(nitromethyl)bicyclo[3.2.0]heptan-6-yl)acetate

将(±)-(1S，3S，5R)-2-(3-氟基螺[双环[3.2.0]庚烷基-6-亚基)乙酸乙酯(36E)(3.6g，18.16mmol)溶于硝基甲烷(30mL)中，滴加1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯(4.14g，27.24mmol)，加毕于70℃反应16小时，将反应液冷却至室温，加入冰水(150mL)，并用3M的盐酸溶液调节pH至2-3，用二氯甲烷(40mL×3)萃取，合并有机相，依次用1M的盐酸溶液(30mL)，饱和碳酸氢钠溶液(30mL)，饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝80∶1-30∶1)得黄色液体(±)-(1S，3S，5R)-2-(3-氟基-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚烷基-6-基)乙酸乙酯(36F)(3.5g，产率：74.5％)。

将化合物(36F)(3.2g)通过手性制备柱拆分，制备条件：仪器：Sepiatec Prep 100SFC(SFC-12)；色谱柱：ChiralPak IC，250×30mm I.D.5μm；流动相：A：CO₂ B：Heptane∶iso-propanol＝4∶1；梯度：B 15％；流速：70mL/分钟；柱温：38℃。

分离后得到两个光学异构体(36F)的异构体1(无色油状液体，保留时间：2.98分钟，1.37g，Chiral-HPLC：97.91％)，(36F)的异构体2(无色油状液体，保留时间：3.51分钟，1.35g，Chiral-HPLC：100.0％)。

(36F)的异构体1：Ms m/z(ESI)：282.2(M+23)。

¹H NMR(400MHz，D₂O)：δ5.42-5.25(m，1H)，4.85-4.73(q，2H)，4.17-4.11(q，2H)，2.91-2.83(m，2H)，2.52-2.49(q，2H)，2.38-2.34(m，1H)，2.03-1.97(m，3H)，1.57-1.47(m，2H)，1.28-1.25(t，1H)。

(36F)的异构体2：Ms m/z(ESI)：282.2(M+23)。

¹H NMR(400MHz，D₂O)：δ5.42-5.26(m，1H)，4.85-4.73(q，2H)，4.17-4.11(q，2H)，2.90-2.83(m，2H)，2.58-2.54(q，2H)，2.38-2.34(m，1H)，2.03-1.97(m，3H)，1.52-1.45(m，2H)，1.28-1.25(t，1H)。

(36F)的异构体1、(36F)的异构体2选自

或者

第六步：(±)-(1S，3S，5R)-2-(3-氟基-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚烷基-6-基)乙酸(36G)

(±)-(1S，3S，5R)-2-(3-fluoro-6-(nitromethyl)bicyclo[3.2.0]heptan-6-yl)acetic acid

将(±)-(1S，3S，5R)-2-(3-氟基-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚烷基-6-基)乙酸乙酯(36F)(0.52g，2.0mmol)溶于甲醇(15mL)和水(15mL)中，加入氢氧化钠(0.10g，2.6mmol)，于60℃反应6小时。减压浓缩除去大部分溶剂，加入水(50mL)，用乙酸乙酯(30mL×4)萃取，水相并用3M的盐酸溶液调节pH为1-2，用乙酸乙酯(30mL×4)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到黄色液体(±)-(1S，3S，5R)-2-(3-氟基-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚烷基-6-基)乙酸(36G)(0.41g，产率：89.1％)。

Ms m/z(ESI)：232.3(M+1)。

将(±)-(1S，3S，5R)-2-(3-氟基-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚烷基-6-基)乙酸乙酯(36F)的异构体1(1.34g，5.17mmol)溶于甲醇(15mL)和水(15mL)中，加入氢氧化钠(0.26g，6.72mmol)，于60℃反应6小时，减压浓缩除去大部分溶剂，加入水(50mL)，用乙酸乙酯(30mL×4)萃取，水相用3M的盐酸溶液调节pH为1-2，用乙酸乙酯(30mL×4)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到黄色液体(±)-(1S，3S，5R)-2-(3-氟基-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚烷基-6-基)乙酸(36G)的异构体1(1.1g，产率：100％)。

Ms m/z(ESI)：254.2(M+23)。

向反应瓶中加入(±)-(1S，3S，5R)-2-(3-氟基-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚烷基-6-基)乙酸乙酯(36F)的异构体2(1.30g，5.17mmol)甲醇(15mL)和水(15mL)，加入氢氧化钠(0.26g，6.72mmol)，升温至60℃反应6小时，冷却至室温后减压浓缩除去大部分溶剂，加入水(50mL)，用乙酸乙酯(30mL×4)萃取，水相用3M的盐酸溶液调节pH至1-2，用乙酸乙酯(30mL×4)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到黄色液体(±)-(1S，3S，5R)-2-(3-氟基-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚烷基-6-基)乙酸(36G)的异构体2(1.1g，产率：100％)。

Ms m/z(ESI)：254.2(M+23)。

(36G)的异构体1、(36G)的异构体2选自

或者

第七步：(±)-(1S，3S，5R)-2-(6-(氨甲基)-3-氟基双环[3.2.0]庚烷基-6-基)乙酸(化合物36)

反应瓶中加入(±)-(1S，3S，5R)-2-(3-氟基-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚烷基-6-基)乙酸(36G)(0.4g，1.73mmol)，甲醇(20mL)和钯/碳(10％(w％)，0.3g)，抽真空氢气置换三次后，通入氢气于室温下反应16小时，将反应液过滤，滤液减压浓缩得到白色固体(±)-(1S，3S，5R)-2-(6-(氨甲基)-3-氟基双环[3.2.0]庚烷基-6-基)乙酸(化合物36)(0.5g，产率：65.4％)。

Ms m/z(ESI)：192.3(M+1)。

¹H NMR(400MHz，D2O)：δ5.34-5.18(m，1H)，3.06-3.01(m，2H)，2.78-2.72(m，1H)，2.66-2.60(m，1H)，2.44-2.35(m，2H)，1.88-1.36(m，5H)，1.41-1.36(q，1H)。

反应瓶中依次加入(±)-(1S，3S，5R)-2-(3-氟基-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚烷基-6-基)乙酸(36G)的异构体1(1.0g，4.33mmol)，甲醇(20mL)和钯/碳(10％(w％)，0.2g)，抽真空氢气置换三次后，氢化反应16小时，将反应液过滤，滤液减压浓缩得到白色固体(±)-(1S，3S，5R)-2-(6-(氨甲基)-3-氟基双环[3.2.0]庚烷基-6-基)乙酸(化合物36)的异构体1(0.41g，产率：47.1％)。

Ms m/z(ESI)：202.2(M+1)。

¹H NMR(400MHz，D₂O)：δ5.61-5.45(m，1H)，3.40-3.25(m，2H)，2.93-2.89(m，1H)，2.77-2.75(m，1H)，2.57-2.48(m，2H)，2.17-2.06(m，5H)，1.59-1.54(q，1H)。

将(±)-(1S，3S，5R)-2-(3-氟基-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚烷基-6-基)乙酸(36G)的异构体2(1.0g，4.33mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入钯/碳(10％(w％)，0.2g)，体系抽真空，用氢气置换三次后，通入氢气于室温下反应反应16小时，将反应液过滤，滤液减压浓缩得到白色固体(±)-(1S，3S，5R)-2-(6-(氨甲基)-3-氟基双环[3.2.0]庚烷基-6-基)乙酸(化合物36)的异构体2(0.41g，产率：47.1％)。

Ms m/z(ESI)：202.2(M+1)。

¹H NMR(400MHz，D₂O)：δ5.61-5.45(m，1H)，3.37-3.26(m，2H)，2.92-2.89(m，1H)，2.76-2.74(m，1H)，2.57-2.48(m，2H)，2.18-1.88(m，5H)，1.59-1.54(q，1H)。

(化合物36)的异构体1、(化合物36)的异构体2选自

或者

实施例37

(±)-2-((1R，5R，6S)-6-(氨甲基)-3-亚甲基基双环[3.2.0]庚烷-6-基)乙酸(化合物37)

(±)-2-((1R，5R，6S)-6-(aminomethyl)-3-methylenebicyclo[3.2.0]heptan-6-yl)acetic acid

第一步：(±)-(1R，5R)-3-亚甲基双环[3.2.0]庚烷-6-酮(37B)

(±)-(1R，5R)-3-methylenebicyclo[3.2.0]heptan-6-one

向反应瓶中加入(±)-(1R，5R)-3-甲基烯螺[双环[3.2.0]庚烷-6，2′-[1，3]二氧戊环](32F)，水(20mL)和四氢呋喃(20mL)，冷却至0℃，滴加三氟乙酸(10mL)，室温反应3小时，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至中性，用二氯甲烷(25mL×2)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100∶1)，得到无色油状液体(±)-(1R，5R)-3-亚甲基双环[3.2.0]庚烷-6-酮(37B)(7.0g，收率：95.2％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ4.97(d，J＝12.9Hz，2H)，3.63-3.53(m，1H)，3.21(ddd，J＝18.3，8.9，4.6Hz，1H)，2.91(dt，J＝15.6，7.8Hz，1H)，2.65-2.46(m，4H)，2.28(d，J＝15.1Hz，1H)。

第二步：(±)-2-((1R，5R)-(3-亚甲基双环[3.2.0]庚烷-6-叉)乙酸叔丁酯(37C)

(±)-tert-butyl 2-((1R，5R)-(3-methylenebicyclo[3.2.0]heptan-6-ylidene)acetate

向反应瓶中加入氢化钠(3.2g，78.6mmol)和四氢呋喃(30mL)，冷却至0℃，滴加二乙基膦酰基乙酸叔丁酯(18.2g，72.0mmol)溶于四氢呋喃(20mL)的溶液，0℃搅拌30分钟，滴加(±)-(1R，5R)-3-亚甲基双环[3.2.0]庚烷-6-酮(37B)(8.0g，65.5mmol)的四氢呋喃((10mL))溶液，升至室温搅拌1.5小时，加入饱和氯化铵水溶液(10mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100∶1)，得到无色油状液体(±)-2-((1R，5R)-(3-亚甲基双环[3.2.0]庚烷-6-叉)乙酸叔丁酯(37C)(7.0g，收率：48.5％)。

MS m/z(ESI)：243.2(M+23)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ5.45(ddd，J＝6.2，4.2，2.4Hz，1H)，4.95(d，J＝12.3Hz，2H)，3.81-3.34(m，1H)，3.21(ddt，J＝18.9，8.6，2.3Hz，1H)，2.93-2.82(m，1H)，2.51(dddd，J＝29.3，15.0，5.3，3.8Hz，3H)，2.31-2.10(m，2H)，1.50-1.41(m，9H)。

第三步：(±)-2-((1R，5R，6S)-3-亚甲基-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚烷-6-基)乙酸叔丁酯(37D)

(±)-tert-butyl 2-((1R，5R，6S)-3-methylene-6-(nitromethyl)bicyclo[3.2.0]heptan-6-yl)acetate

向反应瓶中加入(±)-(1R，5R)-2-(3-亚甲基双环[3.2.0]庚烷-6-叉)乙酸叔丁酯(37C)(2.0g，9.1mmol)，硝基甲烷(50mL)，1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯(6.9g，45mmol)，80℃反应7小时，冷却至室温，用2M的盐酸调pH至中性，加入水(50mL)，用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝400∶1)，得到无色油状液体(±)-2-((1R，5R，6S)-3-亚甲基-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚烷-6-基)乙酸叔丁酯(37D)(1.9g，收率：74％)。

将化合物(37D)(1.9g)通过手性制备柱拆分，制备条件：仪器：：Shimadzu LC-20Apraparative HPLC(PrepL-GA)；色谱柱：ChiralCel OJ-H，250×4.6mm I.D.，5μm；流动相：Heptane；流速：120mL/分钟；柱温：室温。

分离后得到两个光学异构体：(37D)的异构体1(保留时间：8.60分钟，0.90g)，(37D)的异构体2(保留时间：9.75分钟，0.90g)。

(37D)的异构体1：MS m/z(ESI)：304.3(M+23)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ5.03(d，J＝18.5Hz，2H)，4.74(dd，J＝35.8，11.6Hz，2H)，2.90-2.81(m，1H)，2.75-2.66(m，1H)，2.48(d，J＝5.1Hz，2H)，2.44-2.29(m，2H)，2.22(ddd，J＝8.7，8.0，4.6Hz，2H)，2.02(d，J＝14.8Hz，1H)，1.48-1.42(m，10H)。

(37D)的异构体2：MS m/z(ESI)：304.3(M+23)。

(37D)的异构体1、(37D)的异构体2选自

或者

第四步：(±)-2-((1R，5R，6S)-6-(氨甲基)-3-亚甲基基双环[3.2.0]庚烷-6-基)乙酸叔丁酯(37E)

(±)-tert-butyl 2-((1R，5R，6S)-6-(aminomethyl)-3-methylenebicyclo[3.2.0]heptan-6-yl)acetate

向反应瓶中依次加入(±)-2-((1R，5R，6S)-3-亚甲基-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚烷-6-基)乙酸叔丁酯(37D)的异构体1(0.90g，3.2mmol)，铁粉(1.8g，32mmol)，氯化铵(0.66g，13mmol)乙醇(24mL)和水(12mL)，加热至90℃反应6小时，过滤，减压浓缩，残留物中加入饱和氯化钠溶液(50mL)，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50∶1-10∶1)得到白色固体(±)-2-((1R，5R，6S)-6-(氨甲基)-3-亚甲基基双环[3.2.0]庚烷-6-基)乙酸叔丁酯(37E)的异构体1(0.73g，产率：91％)。

MS m/z(ESI)：252.3(M+1)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ5.00(d，J＝17.5Hz，2H)，3.26(dd，J＝41.2，13.1Hz，2H)，2.92-2.69(m，2H)，2.52(d，J＝5.1Hz，4H)，2.22(d，J＝16.1Hz，2H)，1.99(d，J＝14.8Hz，1H)，1.43(d，J＝15.4Hz，10H)。

向反应瓶中加入(±)-2-((1R，5R，6S)-3-亚甲基-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚烷-6-基)乙酸叔丁酯(37D)的异构体2(0.90g，3.2mmol)，铁粉(1.8g，32mmol)，氯化铵(0.68g，13mmol)乙醇(24mL)和水(12mL)，加热至90℃反应5小时，过滤，减压浓缩，残留物中加入饱和氯化钠溶液(50mL)，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50∶1-10∶1)得到白色固体(±)-2-((1R，5R，6S)-6-(氨甲基)-3-亚甲基基双环[3.2.0]庚烷-6-基)乙酸叔丁酯(37E)的异构体2(0.65g，产率：81％)。

MS m/z(ESI)：252.3(M+1)。

(37E)的异构体1、(37E)的异构体2选自

或者

第五步：(±)-2-((1R，5R，6S)-6-(氨甲基)-3-亚甲基基双环[3.2.0]庚烷-6-基)乙酸(化合物37)

2-((1R，5R，6S)-6-(aminomethyl)-3-methylenebicyclo[3.2.0]heptan-6-yl)acetic acid

向反应瓶中加入(±)2-((1R，5R，6S)-6-(氨甲基)-3-亚甲基基双环[3.2.0]庚烷-6-基)乙酸叔丁酯(37E)的异构体1(0.49g，1.9mmol)，6M氢氧化钠溶液(20mL)，加入甲醇(20mL)，加热至85℃反应20小时，冷至室温后，加入2M的盐酸调节pH为7-8，有固体析出，过滤，滤饼中加入水(25mL)，再次过滤，用氯仿(30mL)洗涤滤饼后过滤，干燥，得到白色固体(±)-2-((1R，5R，6S)-6-(氨甲基)-3-亚甲基基双环[3.2.0]庚烷-6-基)乙酸(化合物37)的异构体1(0.20g，产率：52％)。

MS m/z(ESI)：196.3(M+1)。

¹H NMR(400MHz，MeOD)：δ4.86(d，J＝26.6Hz，2H)，2.71(s，2H)，2.62(dd，J＝15.1，7.6Hz，1H)，2.44-2.07(m，6H)，1.96-1.69(m，2H)，1.36(dd，J＝12.5，6.8Hz，1H)。

向反应瓶中加入(±)-2-((1R，5R，6S)-6-(氨甲基)-3-亚甲基基双环[3.2.0]庚烷-6-基)乙酸叔丁酯(37E)的异构体2(0.65g，2.6mmol)，6M氢氧化钠溶液(20mL)和甲醇(20mL)，加热至85℃反应20小时，冷至室温后，加入2M的盐酸至pH为7-8，有固体析出，过滤，滤饼中加入水(25mL)，再次过滤，用氯仿(30mL)洗涤滤饼后过滤，干燥，得到白色固体(±)-2-((1R，5R，6S)-6-(氨甲基)-3-亚甲基基双环[3.2.0]庚烷-6-基)乙酸(化合物37)的异构体2(0.21g，产率：42％)。

MS m/z(ESI)：196.3(M+1)。

¹H NMR(400MHz，MeOD)：δ5.04(d，J＝37.7Hz，2H)，3.12(dd，J＝36.6，13.0Hz，2H)，2.94-2.82(m，1H)，2.69-2.33(m，6H)，2.10-1.92(m，2H)，1.38(dd，J＝12.6，7.0Hz，1H)。

(化合物37)的异构体1、(化合物37)的异构体2选自

或者

实施例38

(±)-2-((1R，3R，5R，6S)-6-(氨甲基)-3-乙炔基基双环[3.2.0]庚烷-6-基)乙酸(化合物38)

(±)-2-((1R，3R，5R，6S)-6-(aminomethyl)-3-ethynylbicyclo[3.2.0]heptan-6-yl)acetic acid

第一步：(±)-(1R，3R，5R)-3-(2，2-二溴乙烯基螺[双环[3.2.0]庚烷-6，2′-[1，3]二氧戊环(38B)

(±)-(1R，3R，5R)-3-(2，2-dibromovinyl)spiro[bicyclo[3.2.0]heptane-6，2′-[1，3]dioxolane

向反应瓶中加入三苯基膦(2.9g，11mmol)，锌粉(1.4g，22mmol)和二氯甲烷(13mL)，冷却至0℃，加入四溴化碳(3.6g，11mmol)，室温搅拌30分钟，冷却至0℃，加入(±)-(1R，3R，5R)-3-乙烯基螺[双环[3.2.0]庚烷-6，2′-[1，3]二氧戊环](32H)(0.50g，2.7mmol)，升至室温反应1小时，将反应液倒入冰冷的1％(w％)的氢氧化钠水溶液(100mL)中，滤除固体，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100∶1)，得到无色油状液体(±)-(1R，3R，5R)-3-(2，2-二溴乙烯基螺[双环[3.2.0]庚烷-6，2′-[1，3]二氧戊环](38B)(0.80g，收率：86％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ6.51(d，J＝8.9Hz，1H)，3.95-3.74(m，4H)，2.95-2.85(m，1H)，2.84-2.71(m，1H)，2.60-2.52(m，1H)，2.45(dddd，J＝17.0，8.6，6.3，4.7Hz，1H)，2.22-2.12(m，1H)，2.09-1.78(m，3H)，1.72(ddd，J＝13.2，9.9，6.3Hz，1H)。

第二步：(±)-(3R)-3-乙炔基基螺[双环[3.2.0]庚烷-6，2′-[1，3]二氧戊环](38C)

(±)-(1R，3R，5R)-3-ethynylspiro[bicyclo[3.2.0]heptane-6，2′-[1，3]dioxolane]

向反应瓶中加入(±)-(1R，3R，5R)-3-(2，2-二溴乙烯基螺[双环[3.2.0]庚烷-6，2′-[1，3]二氧戊环](38B)(0.40g，1.2mmol)，四氢呋喃(6mL)，冷却至-68℃，滴加正丁基锂(3.5mL，3.5mmol)，-68℃反应1小时，加入饱和氯化铵水溶液(25mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100∶1)，得到无色油状液体(±)-(3R)-3-乙炔基基螺[双环[3.2.0]庚烷-6，2′-[1，3]二氧戊环](38C)(0.12g，收率：57％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ3.98-3.74(m，4H)，2.90-2.79(m，1H)，2.75-2.63(m，1H)，2.56-2.40(m，2H)，2.30-2.15(m，2H)，2.10(d，J＝2.5Hz，1H)，2.02(t，J＝8.2Hz，2H)，1.64(ddd，J＝12.8，9.3，5.7Hz，1H)。

第三步：(±)-(3R)-3-乙炔基双环[3.2.0]庚烷-6-酮(38D)

(±)-(1R，3R，5R)-3-ethynylbicyclo[3.2.0]heptan-6-one

向反应瓶中加入(±)-(1R，3R，5R)-3-乙炔基基螺[双环[3.2.0]庚烷-6，2′-[1，3]二氧戊环](38C)(6.9g，3.9mmol)，水(10mL)，四氢呋喃(10mL)，冷却至0℃，滴加三氟乙酸(5mL)，室温反应3小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液调至中性，用二氯甲烷(25mL×2)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100∶1)，得到无色油状液体(±)-(3R)-3-乙炔基双环[3.2.0]庚烷-6-酮(38D)(4.7g，收率：90.0％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ2.90-2.79(m，1H)，2.75-2.63(m，1H)，2.56-2.40(m，2H)，2.30-2.15(m，2H)，2.10(d，J＝2.5Hz，1H)，2.02(t，J＝8.2Hz，2H)，1.64(ddd，J＝12.8，9.3，5.7Hz，1H)。

第四步：(±)-2-((1R，3R，5R)-3-乙炔基双环[3.2.0]庚烷-6-亚基)乙酸叔丁酯(38E)

(±)-tert-butyl 2-((1R，3R，5R)-3-ethynylbicyclo[3.2.0]heptan-6-ylidene)acetate

向反应瓶中加入氢化钠(1.7g，42mmol)，四氢呋喃(30mL)，冷却至0℃，滴加二乙基膦酰基乙酸叔丁酯(9.7g，39mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液，0℃搅拌30分钟，将(±)-(1R，3R，5R)-3-乙炔基双环[3.2.0]庚烷-6-酮(38D)(4.7g，35mmol)溶于(10mL)四氢呋喃中，滴加，升至室温搅拌1.5小时。加入(10mL)饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机层，干燥，过滤，浓缩。硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100∶1)，得到无色油状液体(±)-2-((1R，3R，5R)-3-乙炔基双环[3.2.0]庚烷-6-亚基)乙酸叔丁酯(38E)(5.4g，收率：66％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ5.54(dt，J＝37.1，2.4Hz，1H)，3.80-3.33(m，1H)，3.21(dddd，J＝18.8，8.9，2.7，1.6Hz，1H)，3.07-2.81(m，3H)，2.16-2.00(m，3H)，2.01-1.79(m，2H)，1.51-1.40(m，10H)。

第五步：(±)-2-((1R，3R，5R，6S)-6-(硝基甲基)-3-乙炔基双环[3.2.0]庚烷-6-基)乙酸叔丁酯(38F)

(±)-tert-butyl 2-((1R，3R，5R，6S)-3-ethynyl-6-(nitromethyl)bicyclo[3.2.0]heptan-6-yl)acetate

向反应瓶中加入(±)-2-((1R，3R，5R)-3-乙炔基双环[3.2.0]庚烷-6-叉)乙酸叔丁酯(38E)(5.4g，23mmol)，硝基甲烷(40mL)，1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯(18g，120mmol)，80℃反应7小时。冷却至室温，用2M的盐酸调节pH为中性，加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机层，干燥，过滤，浓缩。硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝400∶1)，得到无色油状液体(±)-2-((1R，3R，5R，6S)-6-(硝基甲基)-3-乙炔基双环[3.2.0]庚烷-6-基)乙酸叔丁酯(38F)(3.5g，收率：51％)。

MS m/z(ESI)：316.3(M+23)

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ4.84-4.62(m，2H)，2.98-2.59(m，5H)，2.33-1.83(m，6H)，1.71(ddd，J＝13.3，5.5，3.0Hz，1H)，1.49-1.37(m，9H)。

第六步：(±)-2-((1R，3R，5R，6S)-6-(氨甲基)-3-乙炔基基双环[3.2.0]庚烷-6-基)乙酸叔丁酯(38G)

(±)-tert-butyl 2-((1R，3R，5R，6S)-6-(aminomethyl)-3-ethynylbicyclo[3.2.0]heptan-6-yl)acetate

向反应瓶中加入(±)-2-((1R，3R，5R，6S)-6-(硝基甲基)-3-乙炔基双环[3.2.0]庚烷-6-基)乙酸叔丁酯(38F)(3.0g，10.2mmol)，铁粉(5.7g，102mmol)，氯化铵(2.2g，40.9mmol)乙醇(72mL)和水(36mL)，加热至90℃反应5小时，过滤，浓缩除去乙醇，加入饱和氯化钠水溶液(50mL)，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机层，干燥，过滤，浓缩，硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50∶1-10∶1)得到白色固体(±)-2-((1R，3R，5R，6S)-6-(氨甲基)-3-乙炔基基双环[3.2.0]庚烷-6-基)乙酸叔丁酯(38G)(2.60g，产率：96.5％)。

MS m/z(ESI)：264.2(M+1)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ3.30(q，J＝13.1Hz，2H)，2.97-2.59(m，5H)，2.32-2.18(m，1H)，2.16-1.80(m，5H)，1.67(ddd，J＝13.3，5.9，3.0Hz，1H)，1.44(s，9H)。

第七步：(±)-2-((1R，3R，5R，6S)-6-(氨甲基)-3-乙炔基基双环[3.2.0]庚烷-6-基)乙酸(化合物38)

向反应瓶中加入(±)-2-((1R，3R，5R，6S)-6-(氨甲基)-3-乙炔基基双环[3.2.0]庚烷-6-基)乙酸叔丁酯(38G)(0.40g，3.0mmol)，二氯甲烷(20mL)，滴加三氟乙酸(10mL)室温反应3小时，浓缩，加入二氯甲烷(20mL)，用三乙胺调至中性，滤出固体，二氯甲烷(20mL×3)洗涤得到白色固体(±)-2-((1R，3R，5R，6S)-6-(氨甲基)-3-乙炔基基双环[3.2.0]庚烷-6-基)乙酸(化合物38)(0.20g，产率：64％)。

MS m/z(ESI)：208.2(M+1)。

¹H NMR(400MHz，MeOD)：δ3.19-3.12(m，2H)，2.82-2.71(m，3H)，2.67-2.57(m，2H)，2.42(d，J＝2.5Hz，1H)，2.17-2.08(m，2H)，2.08-2.00(m，2H)，2.00-1.92(m，1H)，1.63(ddd，J＝13.0，7.3，3.7Hz，1H)。

生物测试例

化合物对钙离子通道蛋白Cavα2δ的竞争结合能力测试

取大鼠大脑皮质组织于10倍体积(w/v)冰冷的0.32M蔗糖/5mMTris-乙酸(pH7.4)，匀浆后，蔗糖密度梯度离心法制备突触质膜，保存于Tris-乙酸(pH 7.4)缓冲液，临用前重悬于10mM HEPES(pH 7.4)缓冲液。测试化合物溶于1％DMSO，并稀释成梯度浓度(1nM-1000nM)，与20nM[3H]加巴喷丁一起加入突触质膜悬液(约0.05-0.1mg总蛋白质)，25℃孵育30分钟。反应结束后反应体系经真空滤过至Whatman GFB滤膜，滤膜以5mL 100mM冰冷的氯化钠溶液洗3次，液闪基数测定滤膜的放射性。非特异结合以100M加巴喷丁封闭。计算化合物对放射标记加巴喷丁与突触质膜的结合的抑制率，并计算化合物的IC50。实验结果：见表1。

表1 受试化合物的IC50值

实施例	IC50(nM)
		mirogabalin	15.2
4	6.81
		7	7.21
10	5.15
		13	7.73
16	3.87
		20	11.7
24的异构体2	6.36
		32的异构体1	14.1

结论：与mirogabalin相比，本发明化合物抑制gabapentin与钙离子通道结合的半抑制浓度更低，有更好的抑制活性。

L5-L6脊神经结扎动物模型(SNL)

在动物手术环境下将6-7周龄的SD雄性大鼠(购置维通利华)使用5％异氟烷进行麻醉。将麻醉的动物俯卧位放置，在第5腰椎处切口，打开皮肤暴露出左侧椎旁肌肉，并逐层撕裂暴露出L5和L6脊神经。使用4-0手术丝线结扎L5和L6背根神经节远端。逐层缝合肌肉和皮肤，动物恢复一周。

待动物模型恢复后，采用Von Frey丝(DanMic Global；USA)测试动物的接触性疼痛。并用“上下法”来衡量动物有50％缩腿反应的力度(g；50％PWT)。首先，选取50％PWT力度为1-5g的动物入组。给药前测试动物的基线值，接着口服给予30mg/kg受试化合物(使用5％羧甲基纤维素钠配制)，在1.0g-15g的测试范围内测试不同时间点动物的疼痛反应。实验结果见图1-3。

结论：实验结果显示，本发明化合物能明显抑制大鼠脊神经结扎引起的机械痛觉超敏。

Claims

1.一种化合物或者其立体异构体或药学上可接受的盐，其中该化合物选自通式(IIb)所示的化合物：

R³选自-(CR⁹R^9’)_nR¹⁰；

R²、R^2’、R⁴各自独立地选自H、F或C_1-4烷基，所述的烷基任选进一步被0至6个选自F、Cl、Br、I、羟基或者C_1-6烷基所取代；

n选自1或者2；

R⁹和R^9’各自独立地选自H；

R¹⁰选自3至6元饱和的碳环基，所述的碳环基任选进一步被0至6个选自F、Cl、Br、I、羟基、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基所取代。

2.根据权利要求1所述的化合物或者其立体异构体或药学上可接受的盐，

R³选自-(CR⁹R^9’)_nR¹⁰；

R²、R^2’、R⁴各自独立地选自H、F、CH₂F、CHF₂、CF₃、CH₂CH₂F、CHFCH₃、CHFCH₂F、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、羟基甲基或羟基乙基；

n选自1或者2；

R⁹和R^9’各自独立地选自H；

R¹⁰选自环丙基、环丁基、环戊基或环己基，当被取代时，任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叔丁氧基所取代。

3.一种化合物或者其立体异构体或药学上可接受的盐，其中该化合物选自通式(IIe)所示的化合物：

R²、R^2’、R^3’、R⁴或R^4’选自H；

R³选自C_2-6烯基。

4.一种化合物或者其立体异构体或药学上可接受的盐，其中所述化合物选自以下结构之一：

5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或者其立体异构体或药学上可接受的盐，其中所述的盐为对甲苯磺酸盐。

6.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1至5中任一项所述的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，和一种或者多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。

7.权利要求1～5任意一项所述的化合物或者其立体异构体或药学上可接受的盐、或权利要求6所述的药物组合物在制备治疗和/或预防疼痛的药物中的应用。

8.根据权利要求7所述的应用，所述疼痛选自：疱疹后神经痛、三叉神经痛、偏头痛、与骨关节炎或关节风湿病相关的疼痛、下背疼痛、坐骨神经痛、牙痛、由烧伤引起的疼痛、由糖尿病性神经病引起的疼痛、由化疗诱导的神经病变引起的疼痛、与HIV相关的神经痛、与AIDS相关的神经痛、与癌症相关的神经痛或非神经痛、急性或慢性紧张性头痛、手术后疼痛、纤维肌痛、癫痫、广泛性焦虑症或不宁腿综合征。