KR20160030064A

KR20160030064A - 광학 활성인 2 고리성 γ-아미노산 유도체의 제조 방법

Info

Publication number: KR20160030064A
Application number: KR1020157002876A
Authority: KR
Inventors: 요시타카 나카무라; 가즈토시 우카이; 다카후미 기타와키; 다쿠미 나카지마; 유타카 기타가와; 유키토 후루야; 마코토 이마이; 에이지 누마가미; 마사카즈 와카야마; 아야코 사이토
Original assignee: 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤
Priority date: 2013-07-08
Filing date: 2014-07-08
Publication date: 2016-03-16
Also published as: IL237109A; CN104755456B; JPWO2015005298A1; ES2611947T3; US20150218123A1; HK1209101A1; EP2871176B1; TW201536724A; EP2871176A4; EP2871176A1; CA2881471C; BR112015002737A2; WO2015005298A1; KR102213954B1; JP5683761B1; BR112015002737B1; JP2015063547A; CA2881471A1; CN104755456A; US9469623B2

Abstract

본 발명에서는, 광학 활성인 2 고리성 γ-아미노산 유도체를 고순도로 제공하는 것을 목적으로 한다. 그 해결 수단은, 일반식 (I) 및 일반식 (I') 를 갖는 화합물의 혼합물, 또는, 화합물 (I) 을 경유하여, 일반식 (VII) 을 갖는 화합물, 또는, 그 염을 제조하는 방법이다.

[식 중, R¹ 및 R² 는 C1-6 알킬기 등을 나타내고, R³ 은 시아노기 등을 나타낸다.]

Description

광학 활성인 2 고리성 γ-아미노산 유도체의 제조 방법 {METHOD FOR PRODUCING OPTICALLY ACTIVE BICYCLIC γ-AMINO ACID DERIVATIVE}

본 발명은 광학 활성인 2 고리성 화합물의 제조 방법에 관한 것이며, 효율적으로 고순도인 2 고리성 화합물을 제조할 수 있다.

지금까지 신경인성 동통의 치료약으로서 α₂δ 리간드가 알려져 있으며, 그러한 α₂δ 리간드로는, 예를 들어, 가바펜틴, 프레가발린 등이 있다. 이들 화합물과 같은 α₂δ 리간드는 간질 및 신경인성 동통 등의 치료에 유용하다 (예를 들어, 특허문헌 1). 그 밖의 화합물로는, 예를 들어, 특허문헌 2, 특허문헌 3, 특허문헌 4 등에 개시되어 있다.

또, 출원인은 지금까지 α₂δ 리간드 및 그 제조 방법으로서 특허문헌 5 및 특허문헌 6 을 보고하고 있다.

US2006/154929 US2003/220397 US2004/152779 US2003/78300 US2010/249229 US2012/71685

본 발명은, 광학 활성인 2 고리성 화합물 중에서도, 특히, 2 고리성 γ-아미노산 유도체, 또는, 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는, 그 합성 중간체를, 입체 특이적으로, 고순도로, 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

특허문헌 5 및 특허문헌 6 에는, Scheme 1 에 기재된 바와 같은 화합물 (1-6) 의 제조 방법이 보고되어 있다.

[화학식 1]

본 출원의 발명자들은 화합물 (1-6) 의 제조 방법에 있어서의 부제 탄소의 입체 제어의 방법 및 고순도인 화합물 (1-6) 의 제조 방법에 주목하여, 그 효율적인 방법을 개발하기 위해서 예의 연구를 계속해 왔다.

지금까지의 제법에서는, 화합물 (1-2) 로부터 화합물 (1-3) 을 제조할 때의, 4 급 탄소의 입체 선택성이 그다지 우수하지 않아 디아스테레오머가 혼재해 버린다는 문제점이 있어, 후 (後) 공정에서, 그 디아스테레오머를 분리해야 한다는 문제가 있었다.

또, 화합물 (1-5) 로부터 화합물 (1-6) 을 제조할 때, tert-부틸에스테르기를 탈보호하기 위해서, 산의 존재하에서 가열할 필요가 있고, 그 때에 이중 결합의 위치 이성화가 부반응으로서 진행되어, 그 위치 이성체가 화합물 (1-6) 중에 비교적 많이 혼재해 버린다는 문제가 있었다. 또한, 어떻게 하여 고순도인 화합물 (1-6) 을 취득할 것인가 하는 과제가 있었다.

즉, 본 발명이 해결하고자 하는 과제는, 화합물 (1-2) 로부터 화합물 (1-3) 으로 변환할 때에, 그 생성되는 4 급 탄소를 어떻게 하여 높은 입체 선택성에 의해 취득할 것인가와 함께, 제조 과정에서의 부생하는 유연 물질을 억제하고, 어떻게 하여 고순도인 화합물 (1-6) 을 취득할 것인가 하는 문제를 해결하는 것이다.

본 출원의 발명자들은 이 과제를 해결하기 위해서 예의 연구를 계속하고, 그 결과로서 과제를 해결하여, 본 발명을 완성시켰다.

본 발명을 이하에 설명한다.

[1]

일반식 (I) 및 일반식 (I') 를 갖는 화합물의 혼합물.

[화학식 2]

[식 중, R¹ 및 R² 는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 및, C1-6 알킬기에서 선택되는 어느 기를 나타내고 (바람직하게는 R¹ 및 R² 의, 일방이 C1-6 알킬기에서 선택되는 어느 기인 경우에, 타방이 수소 원자이고), 혹은, R¹ 및 R² 는 서로 결합하여 이소프로필리덴기를 나타내고, R³ 은 시아노기 또는 니트로메틸기를 나타낸다.]

[2]

일반식 (I) 또는 일반식 (I') 를 갖는 화합물의 어느 일방만의 입체 배치를 갖는 화합물.

[화학식 3]

[3]

일반식 (Ia) 를 갖는 화합물 (및/또는 그 에난티오머) 을 제조하는 방법으로서,

일반식 (II) 를 갖는 화합물 (및/또는 그 에난티오머) 과 시안화수소의 알칼리 금속염을 용매 중에서 혼합함으로써, 일반식 (Ia) 를 갖는 화합물 (및/또는 그 에난티오머) 을 제조하는 방법.

[화학식 4]

[4]

일반식 (Ib) 를 갖는 화합물 (및/또는 그 에난티오머) 을 제조하는 방법으로서, 일반식 (II) 를 갖는 화합물 (및/또는 그 에난티오머) 과, 염기의 존재하, 니트로메탄과 용매 중에서 혼합함으로써, 일반식 (Ib) 를 갖는 화합물 (및/또는 그 에난티오머) 을 제조하는 방법.

[화학식 5]

[5]

일반식 (Ia) 또는 (Ib) 를 갖는 화합물 (및/또는 그 에난티오머) 을 제조하는 방법으로서,

일반식 (III) 을 갖는 화합물 (및/또는 그 에난티오머) 과 일반식 (IV) 를 갖는 화합물로부터, 루이스산을 사용하여, 일반식 (II) 를 갖는 화합물 (및/또는 그 에난티오머) 을 제조한 후에, [3] 또는 [4] 에 기재된 방법에 의해, 일반식 (Ia) 또는 (Ib) 를 갖는 화합물 (및/또는 그 에난티오머) 을 제조하는 방법.

[화학식 6]

[식 중, R¹ 및 R² 는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 및, C1-6 알킬기에서 선택되는 어느 기를 나타내고 (바람직하게는 R¹ 및 R² 의, 일방이 C1-6 알킬기에서 선택되는 어느 기인 경우에, 타방이 수소 원자이고), 혹은, R¹ 및 R² 는 서로 결합하여 이소프로필리덴기를 나타낸다.]

[6]

일반식 (I) 을 갖는 화합물 (및/또는 그 에난티오머) 을, 용매 중, 염기로 처리함으로써, 일반식 (V) 를 갖는 화합물 (및/또는 그 에난티오머) 을 제조하는 방법.

[화학식 7]

[식 중, R¹ 및 R² 는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 및, C1-6 알킬기에서 선택되는 어느 기를 나타내고 (바람직하게는 R¹ 및 R² 의, 일방이 C1-6 알킬기에서 선택되는 어느 기인 경우에, 타방이 수소 원자이고), R³ 은 시아노기 또는 니트로메틸기를 나타낸다.]

[7]

일반식 (V) 를 갖는 화합물 및 일반식 (V') 를 갖는 화합물의 혼합물을, 광학 활성인 유기 아민과 염을 형성시켜, 일반식 (V) 를 갖는 화합물과 일반식 (V') 를 갖는 화합물을 분리시키는 방법.

[화학식 8]

[식 중, R³ 은 시아노기 또는 니트로메틸기를 나타낸다.]

[8]

일반식 (V) 를 갖는 화합물을, 유기 아민과 용매의 존재하, 염을 형성시켜 일반식 (VI) 을 갖는 화합물을 제조하는 방법.

[화학식 9]

[식 중, R³ 은 시아노기 또는 니트로메틸기를 나타낸다.]

[9]

R³ 이 니트로메틸기, 사용하는 유기 아민이 광학 활성인 유기 아민인, 일반식 (V) 를 갖는 화합물의 라세미 혼합물을 광학 분할함으로써, [8] 에 기재된 일반식 (VI) 을 갖는 화합물을 제조하는 방법.

[10]

일반식 (V) 또는 일반식 (VI) 을 갖는 화합물로부터, 식 (VII) 을 갖는 화합물을 제조하는 방법으로서,

(1) 일반식 (V) 를 갖는 화합물을, 수소 분위기하, 금속 촉매의 존재하, 용매 중에서 환원하는,

또는, (2) 일반식 (VI) 을 갖는 화합물을 해염함으로써 얻어지는 일반식 (V) 를 갖는 화합물의 용액을, 수소 분위기하, 금속 촉매의 존재하에서 환원 반응을 실시함

으로써, 식 (VII) 을 갖는 화합물을 제조하는 방법.

[화학식 10]

[식 중, R³ 은 시아노기 또는 니트로메틸기를 나타낸다.]

[11]

금속 촉매가 스펀지 니켈 촉매 또는 스펀지 코발트 촉매인, [10] 에 기재된 식 (VII) 을 갖는 화합물을 제조하는 방법.

[12]

R³ 이 시아노기인,

[11] 에 기재된 식 (VII) 을 갖는 화합물을 제조하는 방법.

[13]

용매가 물이고, 알칼리 금속의 수산화물을 첨가하고, 염기성 조건하에서 환원 반응을 실시하는, [11] 또는 [12] 에 기재된 식 (VII) 을 갖는 화합물을 제조하는 방법.

[14]

[10] - [13] 중 어느 방법에 의해 제조된 식 (VII) 을 갖는 화합물을, 유기산과 용매의 존재하, 염을 형성시켜 일반식 (VIII) 을 갖는 화합물을 제조하는 방법.

[화학식 11]

[15]

유기산이 벤젠술폰산인, [14] 에 기재된 일반식 (VIII) 을 갖는 화합물을 제조하는 방법.

[16]

혼입하는 불순물의 양이 이하와 같은, 식 (IX) 를 갖는 화합물.

식 (X) 으로 나타내는 디아스테레오머의 함유량：0.1 ％ 미만

식 (XI) 로 나타내는 에난티오머의 함유량：1.0 ％ 미만

식 (XII) 및 식 (XIII) 으로 나타내는 이중 결합의 위치 이성체의 총 함유량：0.5 ％ 미만

(또한, 각 함유량은 고속 액체 크로마토그래피에 의한 시험에 있어서의 식 (IX) 중의 프리체 (VI) 와의 면적 백분율로부터 산출한다)

[화학식 12]

[화학식 13]

본 발명은, 광학 활성인 2 고리성 화합물 중에서도, 특히, 2 고리성 γ-아미노산 유도체, 또는, 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는, 그 합성 중간체를, 입체 특이적으로, 고순도로, 제조하는 방법을 제공하기 때문에 유용하다.

C1-C6 알킬기란, 탄소수가 1-6 인 직사슬 또는 분기사슬의 알킬기이며, 예를 들어, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, t-부틸기, 펜틸기, 헥실기 등이 있고, 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 또는, t-부틸기이다.

이하에, 제조 공정마다 본 발명을 설명한다.

또한, 본 명세서의 설명에서 사용하는 주된 약호는 이하에 열거한 바와 같다.

CPME：시클로펜틸메틸에테르

THF：테트라하이드로푸란

Me-THF：2-메틸테트라하이드로푸란

DME：1,2-디메톡시에탄

DCM：염화메틸렌

AlCl₃：염화알루미늄

TiCl₄：4염화티탄

Ti(Oi-Pr)₄：티탄테트라이소프로폭시드

DMAc：N,N-디메틸아세트아미드

DMF：N,N-디메틸포름아미드

CH₃CN：아세토니트릴

MeOH：메탄올

EtOH：에탄올

DBU：1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔

DBN：1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔

DMSO：디메틸술폭시드

MTBE：tert-부틸메틸에테르

BsOH：벤젠술폰산

EPE：(디에톡시포스포릴)아세트산에틸

CyNH₂：시클로헥실아민

BnNH₂：벤질아민

t-BuNH₂：t-부틸아민

PTLC：분취 박층 크로마토그래피

[공정 A]

일반식 (III) 을 갖는 화합물 (및/또는 그 에난티오머) 과 일반식 (IV) 를 갖는 화합물로부터, 루이스산을 사용하여, 일반식 (II) 를 갖는 화합물 (및/또는 그 에난티오머) 을 제조하는 공정이다.

[화학식 14]

[식 중, R¹ 및 R² 는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]

본 공정에서 사용되는 용매는 CPME, THF, Me-THF, DME 와 같은 에테르류, DCM 과 같은 할로겐화 탄화수소류, 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소류이지만, 바람직하게는 CPME, THF, Me-THF, DME 와 같은 에테르계 용매이며, 바람직하게는 CPME, Me-THF 이다.

본 공정에서 사용되는 루이스산은 바람직하게는 티탄 또는 알루미늄을 중심 금속으로 하는 루이스산이지만, 보다 바람직하게는 TiCl₄, 3염화이소프로폭시티탄, 2염화디이소프로폭시티탄, TiCl₄-2THF 착물, TiCl₄ 와 Ti(Oi-Pr)₄ 의 혼합품 (약 3：1), 또는 AlC_l3 등이며, 특히 바람직하게는 3염화이소프로폭시티탄, 또는 TiCl₄ 와 Ti(Oi-Pr)₄ 의 혼합품 (약 3：1) 이다.

본 공정은 상기 이외의 첨가물을 반드시 필요로 하지 않지만, 아민 화합물을 첨가해도 되며, 아민 화합물로는 피리딘 등이 바람직하다.

본 공정의 반응 온도는 통상적으로 50 ℃ 이하에서 실시되지만, 바람직하게는 0 - 40 ℃ 의 범위이다.

본 공정의 반응 시간은 원료가 거의 소비되는 시간이면 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 2 시간 내지 6 시간 정도이다.

[공정 B-1]

일반식 (Ia) 를 갖는 화합물 (및/또는 그 에난티오머) 을 제조하는 방법으로서, 일반식 (II) 를 갖는 화합물 (및/또는 그 에난티오머) 과, 시안화수소의 알칼리 금속염을 용매 중에서 혼합함으로써, 일반식 (Ia) 를 갖는 화합물 (및/또는 그 에난티오머) 을 제조하는 방법이다.

본 공정에 있어서는, 시아노기가 매우 높은 입체 선택성으로 부가하여, 거의 단일의 디아스테레오머를 제조할 수 있는 것이 특징이다.

[화학식 15]

[식 중, R¹ 및 R² 는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]

본 공정에서 사용되는 시안화수소의 알칼리 금속염은 시안화나트륨 또는 시안화칼륨이다.

본 공정의 용매는 바람직하게는 C1-C4 의 알코올계 용매, DMAc 나 CH₃CN 등의 함질소 용매이며, 보다 바람직하게는 MeOH 또는 EtOH 이다. 또, 이들 용매에, Me-THF 나 CPME 등의 에테르 용매를 혼합시켜도 된다.

본 공정의 반응 온도는 바람직하게는 0 - 50 ℃ 정도이며, 보다 바람직하게는 20 - 40 ℃ 정도이다.

본 공정의 반응 시간은 원료가 거의 소비되는 시간이면 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 2 내지 8 시간 정도이다.

[공정 B-2]

일반식 (Ib) 를 갖는 화합물 (및/또는 그 에난티오머) 을 제조하는 방법으로서, 일반식 (II) 를 갖는 화합물 (및/또는 그 에난티오머) 과 염기의 존재하 니트로메탄과 용매 중에서 혼합함으로써, 일반식 (Ib) 를 갖는 화합물 (및/또는 그 에난티오머) 을 제조하는 방법이다.

본 공정에 있어서는, 니트로메틸기가 매우 높은 입체 선택성으로 부가하여, 거의 단일의 디아스테레오머를 제조할 수 있는 것이 특징이다.

[화학식 16]

[식 중, R¹ 및 R² 는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]

본 공정에서 사용되는 염기로는, 유기 염기 또는 무기 염기 모두 사용할 수 있지만, 바람직하게는 DBU, DBN, 테트라n-부틸암모늄플루오리드 등이고, 특히 바람직하게는 DBU 이다.

본 공정에서 사용되는 용매로는, 바람직하게는 톨루엔 등의 방향족 탄화수소 용매, DCM 등의 할로겐화 탄화수소 용매, DMAc 나 CH₃CN 등의 함질소 용매, 아세트산에틸 등의 에스테르 용매, THF 등의 에테르 용매, DMSO 등이고, 특히 바람직하게는 톨루엔, THF 이다.

본 공정의 반응 온도는 0 - 60 ℃ 정도이며, 보다 바람직하게는 20 - 40 ℃ 정도이다.

본 공정의 반응 시간은 원료가 거의 소비되는 시간이면 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 2 내지 16 시간 정도이다.

[공정 C]

일반식 (V) 를 갖는 화합물 (및/또는 그 에난티오머) 을 제조하는 방법으로서, 일반식 (I) 을 갖는 화합물 (및/또는 그 에난티오머) 을 용매 중, (1) 염기의 존재하에서 가열함으로써, 일반식 (IV) 를 갖는 화합물 (및/또는 그 에난티오머) 을 제조하고 (탈탄산 공정), 계속해서, (2) 일반식 (IV) 를 갖는 화합물 (및/또는 그 에난티오머) 을 가수 분해하여 일반식 (V) 를 갖는 화합물을 제조하는 (가수 분해 공정) 방법이다.

일반식 (IV) 를 갖는 화합물 (및/또는 그 에난티오머) 은 단리할 수도 있지만, 통상적으로 일반식 (IV) 를 갖는 화합물 (및/또는 그 에난티오머) 은 단리하지 않고, 연속적으로 탈탄산 공정과 가수 분해 공정을 실시함으로써, 일반식 (V) 를 갖는 화합물 (및/또는 그 에난티오머) 을 제조할 수 있다.

[화학식 17]

[식 중, R¹, R² 및 R³ 은 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]

(1) 탈탄산 공정

본 공정은 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 (및/또는 그 에난티오머) 을 용매에 용해하고, 가열하에서, 천천히 염기를 포함하는 용액을 첨가하여 반응을 실시하는 것이 바람직하다. 본 공정에서 사용되는 염기로는, 바람직하게는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 나트륨tert-부톡시드, 칼륨메톡시드, 칼륨에톡시드, 칼륨tert-부톡시드 등이고, 보다 바람직하게는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨이며, 특히 바람직하게는 수산화칼륨이다.

본 공정의 용매로는, 바람직하게는 C1-C4 의 알코올계 용매이고, 보다 바람직하게는 MeOH, EtOH, n-프로판올이며, 특히 바람직하게는 EtOH 이다. 또, 이들 알코올 용매에 소량의 물을 첨가하여 반응을 실시해도 된다.

본 공정의 반응 온도는 60 - 100 ℃ 정도이며, 바람직하게는 70 - 80 ℃ 정도이다.

본 공정의 반응 시간은 원료가 거의 소비되는 시간이면 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 2 내지 20 시간 정도이며, 바람직하게는 4 내지 10 시간 정도이다.

(2) 가수 분해 공정

본 공정은 일반식 (IV) 로 나타내는 화합물 (및/또는 그 에난티오머) 을 용매에 용해하고, 염기와 물의 존재하에서 에스테르 부위를 가수 분해시킴으로써 실시한다. 본 공정은, 통상적으로 탈탄산 공정에 의해 얻어지는 일반식 (IV) 로 나타내는 화합물 (및/또는 그 에난티오머) 을 포함하는 용액을 사용하여, 연속적으로 실시한다.

본 공정에서 사용되는 염기로는, 바람직하게는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리 금속의 수산화물이다.

본 공정의 용매로는, 바람직하게는 C1-C4 의 알코올류；THF, DME, 1,4-디옥산 등의 에테르류；CH₃CN, DMF, DMAc 등의 함질소 용매류；DMSO 등이고, 보다 바람직하게는 MeOH, EtOH, n-프로판올이며, 특히 바람직하게는 EtOH 이다.

본 공정의 반응 온도는 0 - 60 ℃ 정도이며, 바람직하게는 20 - 40 ℃ 정도이다.

본 공정의 반응 시간은 원료가 거의 소비되는 시간이면 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 1 내지 10 시간 정도이며, 바람직하게는 1 내지 5 시간 정도이다.

[공정 D-1]

일반식 (V) 를 갖는 화합물 (및/또는 그 에난티오머) 을, 용매의 존재하, 유기 아민과 염을 형성시켜 일반식 (VI) 을 갖는 화합물 (및/또는 그 에난티오머) 을 제조하는 방법이다. 일반식 (VI) 을 갖는 화합물 (및/또는 그 에난티오머) 을 결정으로서 취득함으로써, 부생성물을 여과액 중으로 효율적으로 제거하고, 고순도의 제품을 취득할 수 있다.

[화학식 18]

[식 중, R³ 은 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]

본 공정에서 사용되는 용매는 MTBE, CPME, THF 와 같은 에테르류；톨루엔과 같은 방향족 탄화수소류；아세트산에틸과 같은 에스테르류；EtOH, 디이소프로필알코올과 같은 알코올류；CH₃CN 과 같은 니트릴류；아세톤과 같은 케톤류；또는, 이들 용매와 물의 혼합 용매 등이고, 바람직하게는 톨루엔, 아세트산에틸, CH₃CN, MTBE 이며, 보다 바람직하게는 톨루엔, MTBE 이다.

본 공정에서 사용되는 유기 아민은, R³ 의 치환기가 시아노기인 경우에는, 바람직하게는 벤질아민, 시클로헥실아민, 디시클로헥실아민, (R)-1-페닐에틸아민, tert-부틸아민 등이며, 보다 바람직하게는 시클로헥실아민, 벤질아민, tert-부틸아민이다. 한편, R³ 의 치환기가 니트로메틸기인 경우에는, 벤질아민, (R)-1-페닐에틸아민이다.

사용되는 유기 아민의 당량은 일반식 (V) 를 갖는 화합물 (및/또는 그 에난티오머) 에 대해 0.9 - 1.5 당량 정도이다.

본 공정의 반응 온도는 0 - 50 ℃ 정도 등이며, 바람직하게는 0 - 30 ℃ 정도 (더욱 바람직하게는 0 - 5 ℃) 에서 결정을 숙성한 후, 일반식 (VI) 을 갖는 화합물을 여과에 의해 취득한다.

본 공정에 있어서의 염화에 필요로 하는 시간은 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 2 내지 24 시간 정도이다.

[공정 D-2]

식 (Va) 를 갖는 화합물 (및 그 에난티오머) 을, 광학 활성인 유기 아민과 염화함으로써 광학 분할을 실시하고, 일반식 (VIa) 를 갖는 화합물을 제조하는 방법이다.

[화학식 19]

본 공정에서 사용되는 광학 활성인 유기 아민은 바람직하게는 (1R,2R)-trans-1-아미노-2-인다놀, (S)-2-페닐글리시놀, (R)-1-(p-톨루일)에틸아민, (1R,2S)-2-아미노-1,2-디페닐에탄올, (S)-1-(2-나프틸)에틸아민, (R)-1-(4-브로모페닐)에틸아민, (1S,2R)-(＋)-1-아미노-2-인다놀, L-페닐알라니놀 등이며, 보다 바람직하게는 (1R,2R)-trans-1-아미노-2-인다놀, (S)-2-페닐글리시놀이다.

사용되는 광학 활성 유기 아민의 당량은, 일반식 (Va) 를 갖는 화합물 (및 그 에난티오머) 에 대해, 0.5 - 1.1 당량이다.

본 공정의 반응 온도는 0 - 50 ℃ 정도 등이며, 바람직하게는 10 - 30 ℃ 정도에서 결정을 숙성한 후, 식 (VIa) 를 갖는 화합물을 여과에 의해 취득한다.

본 공정의 염화에 필요로 하는 시간은 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 4 내지 48 시간 정도이다.

본 공정에 있어서는,

(1) 식 (Va) 를 갖는 화합물 (및 그 에난티오머) 에 대해, 상기 광학 활성 아민을 작용시켜 원하는 입체 배치를 갖는 식 (VIa) 를 갖는 화합물을 직접적으로 얻는 방법, 또는,

(2) 식 (Va) 를 갖는 화합물 (및 그 에난티오머) 에 대해, 먼저 키닌, (1S,2S)-trans-1-아미노-2-인다놀, (R)-2-페닐글리시놀 등의 광학 활성 아민을 작용시켜, 불필요한 입체 배치를 갖는 에난티오머를 일단 석출시키고, 여과에 의해 석출물을 제거한 후, 계속해서, 여과액으로부터 얻어지는 화합물에 대해, (1R,2R)-trans-1-아미노-2-인다놀, (S)-2-페닐글리시놀 등의 광학 활성 아민을 작용시킴으로써, 원하는 입체 배치를 갖는 식 (VIa) 를 갖는 화합물의 염을 석출시켜 취득하는 방법 중 어느 방법이 이용된다.

상기 공정 D-1 또는 공정 D-2 에서 사용하고 있는 일반식 (Va) 를 갖는 화합물은 공정 A - C 에 따라 제조할 수 있지만, 그 이외의 방법으로서, 특허문헌 5 에 나타나 있는 공지된 방법에 의해서도 제조할 수 있다 (하기 스킴).

[화학식 20]

본 방법에 의한 구체적인 제조 방법은 참고예로서 후술한다.

[공정 E]

일반식 (V) 또는 일반식 (VI) 을 갖는 화합물 (및/또는 그 에난티오머) 로부터, 식 (VII) 을 갖는 화합물 (및/또는 그 에난티오머) 을 제조하는 방법으로서, 일반식 (V) 를 갖는 화합물 (및/또는 그 에난티오머) 을, 수소 분위기하, 금속 촉매의 존재하, 용매 중에서 환원하거나, 또는, 일반식 (VI) 을 갖는 화합물 (및/또는 그 에난티오머) 을 해염함으로써 얻어지는 일반식 (V) 를 갖는 화합물 (및/또는 그 에난티오머) 의 용액을, 수소 분위기하, 금속 촉매의 존재하에서 환원 반응을 실시함으로써, 식 (VII) 을 갖는 화합물을 제조하는 방법이다.

[화학식 21]

(1) 해염 공정

일반식 (VI) 을 갖는 화합물 (및/또는 그 에난티오머) 을 유기 용매에 현탁시키고, 산을 첨가한 수용액으로 세정하고, 유기층을 분액함으로써, 일반식 (V) 를 갖는 화합물 (및/또는 그 에난티오머) 을 포함하는 용액을 취득할 수 있다.

본 공정에서 사용되는 용매는 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류, MTBE 등의 에테르류, 아세트산에틸 등의 에스테르류 등이고, 바람직하게는 톨루엔 또는 MTBE 이다.

본 공정에서 사용하는 산은 특별히 한정되지 않지만, 염산, 황산, 인산, 시트르산, 말론산 등을 사용할 수 있다.

(2) 환원 반응 공정

일반식 (V) 를 갖는 화합물 (및/또는 그 에난티오머) 을, 수소 분위기하, 금속 촉매의 존재하, 용매 중에서 환원하고, 시아노기 (또는, 니트로기) 를 아미노기로 변환하고, 식 (VII) 을 갖는 화합물을 제조하는 공정이다. 본 반응은 통상적으로 중성 또는 염기성 조건하에서 실시한다.

본 공정에서 사용되는 용매는 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류, MTBE, THF 등의 에테르류, C1 - C4 의 알코올류, 또는, 물이고, 바람직하게는 톨루엔, MTBE, 또는, 물이며, 특히 바람직하게는 물이다.

본 공정에서 사용되는 금속 촉매는 스본지 니켈, 스펀지 코발트, 또는, 팔라듐-탄소이며, 바람직하게는 스펀지 니켈 (예를 들어, 카와켄 파인 케미컬 주식회사 제조의 PL-9T, NDT-65, NDT-90, NDHT-90M, NDHT-M3 등, 또는, 닛코리카 주식회사 제조의 R-100, R-200, R-205, R-211, R-2311 등), 또는, 스펀지 코발트 (예를 들어, 카와켄 파인 케미컬 주식회사 제조의 ODHT-60, OFT-55 등, 또는, 닛코리카 주식회사 제조의 R-400, R-400K, R-401, R-455 등, 존슨 매테이 제조의 A-8B46 등) 이다.

본 공정에서는, 물을 용매로 하여 실시하는 경우에는, 통상적으로 염기를 첨가한다. 사용하는 염기로는, 바람직하게는 무기 염기이고, 특히 바람직하게는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리 금속의 수산화물이다.

본 공정에서는, 암모니아수를 첨가함으로써 수율을 향상시킬 수 있지만, 암모니아수를 반드시 첨가하지 않아도 되다.

본 공정에서는, 디메틸폴리실록산을 첨가함으로써 반응액으로부터의 기포의 발생을 억제할 수 있지만, 디메틸폴리실록산을 반드시 첨가하지 않아도 되다.

본 공정의 반응 온도는 20 - 60 ℃ 정도이며, 바람직하게는 30 - 50 ℃ 정도이다.

본 공정의 반응 시간은 원료가 거의 소비되는 시간이면 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 2 내지 12 시간 정도이다.

본 공정에서는, 반응 종료, 여과에 의해 촉매를 제거하고, 여과액에 산을 첨가함으로써, 식 (VII) 을 갖는 화합물을 정석하고, 석출물을 여과·세정함으로써, 고순도의 제품을 취득할 수 있다.

[공정 F]

식 (VII) 을 갖는 화합물 (및/또는 그 에난티오머) 을, 유기산과 용매의 존재하, 염을 형성시켜 식 (VIII) 을 갖는 화합물 (및/또는 그 에난티오머) 을 제조하는 방법이다.

[화학식 22]

본 공정에서 사용되는 용매는 물, 아니솔, 함수 아세톤, 함수 CH₃CN, MTBE-물-아세톤, 아니솔-아세트산, 아니솔-아세톤, 아니솔-아세트산-아세톤, 아세톤-물-CH₃CN 과 같은 단일, 또는, 혼합 용매이지만, 바람직하게는 물, 아니솔이다.

본 공정에서 사용되는 유기산은 약리상 제공되는 유기산이지만, 바람직하게는 벤젠술폰산이다.

본 공정에서 사용되는 유기산의 당량은, 바람직하게는 식 (VII) 을 갖는 화합물 (및/또는 그 에난티오머) 에 대해, 1.00 - 1.10 당량 정도이다.

본 공정은 통상적으로 －15 - 50 ℃ 정도의 범위에서 실시되지만, 바람직하게는 －10 - 30 ℃ 정도의 온도에서 결정을 숙성 후, 여과, 세정함으로써, 일반식 (VIII) 을 갖는 화합물 (및/또는 그 에난티오머) 을 취득한다.

본 공정의 염화에 필요로 하는 시간은 특별히 한정은 되지 않지만, 통상적으로 1 내지 24 시간 정도이다.

본 발명에 있어서, 공정 A 로부터 공정 F 를 경유하여 제조한 식 (IX) 를 갖는 화합물 (및/또는 그 에난티오머) 은 매우 고순도의 화합물로서 제조할 수 있다. 본 발명에 의해 취득할 수 있는 식 (IX) 를 갖는 화합물은 통상적으로 하기의 품질을 갖고 있다.

식 (X) 으로 나타내는 디아스테레오머의 함유량：0.1 ％ 미만

식 (XI) 로 나타내는 에난티오머의 함유량：1.0 ％ 미만

(또한, 각 함유량은 고속 액체 크로마토그래피에 의한 시험에 있어서의 식 (IX) 중의 프리체 (VII) 와의 면적 백분율로부터 산출한다)

[화학식 23]

[화학식 24]

실시예

다음으로, 실시예를 들어 본 발명을 상세하게 설명하는데, 본 발명은 전혀 이것에 한정되는 것은 아니다.

자기 공명 스펙트럼 (NMR) 에 있어서의 내부 표준 물질로는, 테트라메틸실란을 사용하고, 다중도를 나타내는 약어는 s = singlet, d = doublet, t = triplet, q = quartet, m = multiplet, 및 brs = broad singlet 를 나타낸다.

화합물의 명칭에 있어서, 「R」 및 「S」 는 부제 탄소에 있어서의 절대 배치를 나타낸다. 또, 「RS」 및 「SR」 는 부제 탄소가 라세미인 것을 나타낸다. 또, 「(1RS,5SR)-」 와 같은 경우에는, 1 위치와 5 위치의 상대 배치를 나타내고 있으며, 일방의 디아스테레오머만을 나타냄과 함께, 그 디아스테레오머가 라세미체인 것을 나타낸다.

화합물의 명칭에 있어서, 「E」 및 「Z」 는 위치 이성을 갖는 화합물의 구조에 있어서의 위치 이성체의 배치를 나타낸다. 또, 「EZ」 및 「ZE」 는 위치 이성체의 혼합물인 것을 나타낸다. 이상의 표기 방법은 통상적인 이 분야에 있어서의 표기에 따르는 것이다.

또, Me, Et, t-Bu 등은 통상적인 이 분야에 있어서의 약호이며, 각각 메틸기, 에틸기, t-부틸기 등을 나타내는 것이다.

(실시예 1)

(2EZ)-3- 에톡시 -2-[(1R,5S)-3- 에틸비시클로[3.2.0]헵타 -3-엔-6-일 리덴 ]-3-옥소프로판산

(2 EZ)- 3- Ethoxy -2-[(1R,5S)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-ylidene]-3-oxopropanoic acid

[화학식 25]

말론산모노에틸에스테르 (2.9 g, 22.0 m㏖) 의 THF (20 ㎖) 용액에 AlCl₃ (3.9 g, 29.4 m㏖) 을 －10 ℃ 에서 첨가한 후, (1R,5S)-3-Ethylbicyclo[3.2.0] hept-3-en-6-one (2.0 g, 14.7 m㏖) 을 첨가하고 －10 ℃ 에서 25 시간 교반하였다. 빙랭하에서, 물 (10 ㎖) 과 CPME (10 ㎖) 를 첨가하고 교반 후, 25 ℃ 에서 유기층 1 과 수층 1 을 분리하였다.

수층 1 을 CPME (20 ㎖) 로 추출하고, 유기층 2 를 분리하고, 유기층 1 과 합하여 유기층으로 하였다. 그 합한 유기층을 1 N 염산 (6 ㎖) 으로 세정 후, 외온 40 ℃ 에서 감압 농축하고, 표기 화합물 (4.8 g) 을 미정제 생성물로서 얻었다.

(실시예 2)

[(1 RS,5SR) -3- 에틸비시클로 [3.2.0] 헵타 -3-엔-6-일 리덴 ]-3-옥소프로판2산디메틸 (라세미체)

Dimethyl [(1 RS,5 SR)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-ylidene]propanedioate (racemate)

[화학식 26]

THF (3.2 ㎖) 에 대해, 0 ℃ 에서 TiCl₄ (0.175 ㎖, 1.60 m㏖) 를 첨가하고 20 분 교반하였다. 계속해서 (1RS,5SR)-3-Ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-one (112 ㎎, 0.819 m㏖), 말론산디메틸 (113 ㎕, 0.989 m㏖) 을 첨가하고, 50 분 교반 후, 피리딘 (265 ㎕, 3.28 m㏖) 을 첨가하였다. 0 ℃ 에서 1 시간 교반 후, 실온까지 승온하여 밤새 교반을 실시하고, 물 (6 ㎖) 로 반응을 정지하고, 톨루엔 (6 ㎖) 으로 3 회 추출하였다.

톨루엔층을 포화 중조수 (6 ㎖), 포화 식염수 (6 ㎖) 로 세정하고, 용매 증류 제거 후, PTLC (헥산：아세트산에틸 = 5：1) 로 정제를 실시하고, 무색 유상 물질로서 표기 화합물을 얻었다 (135 ㎎, 65 ％).

(실시예 3)

[(1R,5S)-3- 에틸비시클로 [3.2.0] 헵타 -3-엔-6-일 리덴 ]-3-옥소프로판2산디메틸

Dimethyl [(1R,5S)-3- ethylbicyclo [3.2.0]hept-3- en -6- ylidene ] propanedioate

[화학식 27]

THF (300 ㎖) 에 대해, 0 ℃ 에서 TiCl₄ (16.0 ㎖, 146 m㏖) 를 첨가하고 20 분 교반하였다. 계속해서 (1R,5S)-3-Ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-one (10.04 g, 73.7 m㏖), 말론산디메틸 (11.64 g, 88.1 m㏖) 을 첨가하고, 2 시간 교반 후, 피리딘 (23.4 g, 296 m㏖) 을 첨가하였다. 0 ℃ 에서 1.5 시간 교반 후, 실온까지 승온하여 밤새 교반을 실시하고, 물 (100 ㎖) 로 반응을 정지하고, 톨루엔 (100 ㎖) 으로 2 회 추출하였다. 톨루엔층을 포화 식염수 (100 ㎖) 로 세정하고, 감압 농축을 실시하고, 적갈색 유상 물질로서 표기 화합물의 미정제 생성물을 얻었다 (22.89 g).

(실시예 4)

[(1R,5S)-3- 에틸비시클로 [3.2.0] 헵타 -3-엔-6-일 리덴 ]-3-옥소프로판2산디 에틸

Diethyl [(1R,5S)-3- ethylbicyclo [3.2.0]hept-3- en -6- ylidene ] propanedioate

[화학식 28]

THF (450 ㎖) 에 대해, 0 ℃ 에서 TiCl₄ (24 ㎖, 221 m㏖) 를 첨가하고 20 분 교반하였다. 계속해서 (1R,5S)-3-Ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-one (15.02 g, 110 m㏖), 말론산디에틸 (19.43 g, 121 m㏖) 을 첨가하고, 2 시간 교반 후, 피리딘 (35.0 g, 442 m㏖) 을 첨가하였다. 0 ℃ 에서 2 시간 교반 후, 실온까지 승온하여 밤새 교반을 실시하고, 물 (150 ㎖) 로 반응을 정지하고, 톨루엔 (150 ㎖) 으로 2 회 추출하였다. 톨루엔층을 포화 식염수 (90 ㎖) 로 세정하고, 감압 농축을 실시하고, 적갈색 유상 물질로서 표기 화합물의 미정제 생성물을 얻었다 (43.87 g).

(HPLC 분석 조건)

칼럼：Cadenza CW-C18 (Imtakt, 3 ㎛, 4.6 ㎜ × 150 ㎜)

칼럼 온도：40 ℃

검출 파장：UV 205 ㎚

이동상：MeCN：0.1 ％ AcOH 수용액 = 10：90 - 80：20 (gradient)

(0 - 2 min：MeCN 10 ％, 2 - 17 min：MeCN 10 → 80 ％, 17 - 25 min：MeCN 80 ％, 25 - 30 min：MeCN 80 → 10 ％, 40 min：STOP)

측정 시간：40 min

유속：1.0 ㎖/min

유지 시간：

(1R,5S)-3-Ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-one : 15.0 min

Diethyl[(1R,5S)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-ylidene]propanedioate : 19.7 min

(실시예 5)

[(1 RS,5SR) -3- 에틸비시클로[3.2.0]헵타 -3-엔-6-일 리덴 ]프로판2산디 에틸 ( 라세미체)

Diethyl [(1 RS,5 SR)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-ylidene]propanedioate ( racemate)

[화학식 29]

Me-THF (8.1 ㎖) 에 대해, 0 ℃ 에서 Ti(Oi-Pr)₄ (0.87 ㎖, 2.97 m㏖) 를 첨가한 후, TiCl₄ (0.98 ㎖, 8.94 m㏖) 를 10 분 걸쳐 적하하고, 0 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 계속해서 말론산디에틸 (1.00 ㎖, 6.59 m㏖), (1RS,5SR)-3-Ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-one (813 ㎎, 5.97 m㏖) 을 첨가하고, 20 - 30 ℃ 에서 45 시간 교반하였다. 물 (10 ㎖) 로 반응을 정지하고, 톨루엔 (10 ㎖) 으로 2 회 추출하였다. 유기층을 CH₃CN 으로 희석 후, HPLC 로 표기 화합물을 정량하였다 (85 ％).

(실시예 6)

Diethyl [(1 RS,5 SR)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-ylidene]propanedioate (racemate)

[화학식 30]

THF (3.1 ㎖) 에 대해, 0 ℃ 에서 TiCl₄·2THF (509 ㎎, 1.52 m㏖), (1RS,5SR)-3-Ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-one (104.2 ㎎, 0.765 m㏖), 말론산디에틸 (128 ㎕, 0.843 m㏖) 을 첨가하고, 1.5 시간 교반 후, 피리딘 (248 ㎕, 3.07 m㏖) 을 첨가하였다. 0 ℃ 에서 1.5 시간 교반 후, 실온까지 승온하여 밤새 교반을 실시하고, 물 (6 ㎖) 로 반응을 정지하고, 톨루엔 (6 ㎖) 으로 3 회 추출하였다. 톨루엔층을 포화 식염수 (6 ㎖) 로 세정하고, 용매 증류 제거하였다. 얻어진 미정제 생성물 중의 표기 화합물을 HPLC 로 정량하였다 (230 ㎎, 86 ％).

(실시예 7)

[(1R,5S)-3- 에틸비시클로[3.2.0]헵타 -3-엔-6-일 리덴 ]프로판2산디 에틸

Diethyl [(1R,5S)-3- ethylbicyclo [3.2.0]hept-3- en -6- ylidene ] propanedioate

[화학식 31]

CPME (159 ㎖) 에 대해, 0 ℃ 에서 Ti(Oi-Pr)₄ (16.0 ㎖, 54.6 m㏖) 를 첨가한 후, TiCl₄ (18.0 ㎖, 164 m㏖) 를 8 분 걸쳐 적하하고 0 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 계속해서 말론산디에틸 (25.72 g, 161 m㏖), (1R,5S)-3-Ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-one (19.87 g, 146 m㏖) 을 첨가하고, 30 - 40 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 물 (100 ㎖) 로 반응을 정지하고, 톨루엔 (40 ㎖) 으로 추출하였다. 유기층을 감압 농축 후, 황색 유상 물질로서 표기 화합물의 미정제 생성물을 얻었다 (43.61 g).

(실시예 8)

[(1 RS,5SR) -3- 에틸비시클로[3.2.0]헵타 -3-엔-6-일 리덴 ]프로판2산디- tert -부틸 (라세미체)

Di - tert - butyl [(1 RS,5 SR)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-ylidene]propanedioate ( racemate)

[화학식 32]

THF (30 ㎖) 에 대해, 0 ℃ 에서 TiCl₄ (1.6 ㎖, 14.7 m㏖) 를 첨가하고 30 분 교반하였다. 계속해서 (1RS,5SR)-3-Ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-one (1.00 g, 7.34 m㏖), 말론산디-tert-부틸 (1.91 g, 8.81 m㏖) 을 첨가하고, 1.5 시간 교반 후, 피리딘 (2.2 ㎖, 29.4 m㏖) 을 첨가하였다. 0 ℃ 에서 3.5 시간 교반 후, 실온까지 승온하여 밤새 교반을 실시하고, 물 (10 ㎖) 로 반응을 정지하고, 톨루엔 (10 ㎖) 으로 2 회 추출하였다. 포화 식염수 (10 ㎖) 로 세정 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산：아세트산에틸 = 20：1) 로 정제를 실시하고, 표기 화합물을 얻었다 (2.26 g, 92 ％).

(실시예 9)

5-[(1 RS,5SR) -3- 에틸비시클로[3.2.0]헵타 -3-엔-6-일 리덴 ]-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-6- 디온 ( 라세미체)

5-[(1 RS,5SR)- 3- Ethylbicyclo [3.2.0]hept-3- en -6- ylidene ]-2,2- dimethyl -1,3-dioxane-4-6-dione (racemate)

[화학식 33]

THF (80 ㎖) 에 대해, 0 ℃ 에서 TiCl₄ (4.5 ㎖, 41 m㏖) 를 첨가하고 10 분 교반하였다. 계속해서 (1RS,5SR)-3-Ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-one (2.81 g, 20.6 m㏖), 멜드럼산 (3.57 g, 24.8 m㏖) 을 첨가하고, 50 분 교반 후, 피리딘 (6.53 g, 82.6 m㏖) 을 첨가하였다. 0 ℃ 에서 1.5 시간 교반 후, 실온까지 승온하여 밤새 교반을 실시하고, 물 (80 ㎖) 로 반응을 정지하고, 톨루엔 (50 ㎖) 으로 3 회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 (50 ㎖), 1 M 염산 (10 ㎖) 으로 세정하고, 용매 증류 제거 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산：아세트산에틸 = 9：1 - 6：1) 로 정제를 실시하고, 백색 고체로서 표기 화합물을 얻었다 (4.51 g, 83.2 ％).

(실시예 10)

[(1R,5S,6R)-6- 시아노 -3- 에틸비시클로[3.2.0]헵타 -3-엔-6-일]프로판2산디메틸

Dimethyl [(1R,5S,6R)-6- cyano -3- ethylbicyclo [3.2.0]hept-3- en -6- yl ] propanedioate

[화학식 34]

Dimethyl[(1R,5S)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-ylidene]propanedioate (517 ㎎, 1.66 m㏖) 를 MeOH (5.2 ㎖) 에 용해시키고, 실온에서 시안화나트륨 (90 ㎎, 1.84 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 10 ％ 아세트산수 (5 ㎖) 로 반응 정지 후, 아세트산에틸 (5 ㎖) 로 3 회 추출하고, 감압하 용매를 증류 제거하고, 유상 물질로서 표기 화합물을 얻었다 (667 ㎎).

(실시예 11)

[(1R,5S,6R)-6- 시아노 -3- 에틸비시클로[3.2.0]헵타 -3-엔-6-일]프로판2산디 에틸

Diethyl [(1R,5S,6R)-6- cyano -3- ethylbicyclo [3.2.0]hept-3- en -6- yl ] propanedioate

[화학식 35]

실시예 7 에 나타내는 방법으로 취득한 Diethyl[(1R,5S)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-ylidene]propanedioate 미정제 생성물 (43.61 g, 146 m㏖) 을 EtOH (262 ㎖) 에 용해시키고, 실온에서 시안화나트륨 (7.15 g, 146 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 4 시간 교반하였다. 아세트산 (8.76 g), 물 (180 ㎖) 로 반응 정지 후, 감압하에서 용매를 약 340 ㎖ 농축하였다. 물 (80 ㎖) 을 첨가하고, 아세트산에틸 (150 ㎖) 로 3 회 추출한 후, 감압하 용매를 증류 제거하고, 유상 물질로서 표기 화합물을 얻었다 (HPLC 정량값：44.29 g, 96.3 ％ ((1R,5S)-3-Ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-one 으로부터의 통산 수율)).

(HPLC 분석 조건)

Diethyl[(1R,5S,6R)-6-cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]propanedioate 정량 방법

칼럼：Cadenza CW-C18 (Imtakt, 3 ㎛, 4.6 ㎜ × 150 ㎜), 40 ℃

검출 파장：UV 205 ㎚

이동상：MeCN：0.1 ％ AcOH 수용액 = 10：90 - 80：20 (gradient)

측정 시간：40 min

유속：1.0 ㎖/min

유지 시간：

Diethyl[(1R,5S,6R)-6-cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]propanedioate : 18.6 min,

(실시예 12)

Diethyl[(1R,5S,6R)-6- cyano -3- ethylbicyclo [3.2.0]hept-3- en -6- yl ] propanedioate

[화학식 36]

질소 분위기하, Ti(Oi-Pr)₄ (25.1 g, 88.11 m㏖) 를 CPME (210 ㎖) 에 첨가하고, 10 - 30 ℃ 에서 1 시간 걸쳐 TiCl₄ (29.0 ㎖, 264 m㏖) 를 적하하였다. 25 - 30 ℃ 에서 30 분간 교반한 후, 말론산디에틸 (38.8 g, 242 m㏖) 을 3 - 4 ℃ 에서 첨가하여, 1 - 4 ℃ 에서 30 분간 교반하고, (1R,5S)-3-Ethylbicyclo-[3.2.0]hept-3-en-6-one (30.0 g, 220 m㏖) 을 1 - 4 ℃ 에서 첨가하여, 32 - 33 ℃ 에서 2.5 시간 교반한 후, 빙랭하에서 냉수 (150 ㎖) 를 첨가하고, 실온에서 수층을 제거하였다. 유기층을 1 N 염산 (60 ㎖) 으로 세정한 후, 외온 40 - 45 ℃ 에서 120 ㎖ 까지 감압 농축하고, Diethyl[(1R,5S)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-ylidene]propanedioate 의 CPME 용액을 얻었다.

질소 분위기하, 상기 용액에 EtOH (150 ㎖) 를 첨가한 후, 시안화나트륨 (10.8 g, 220 m㏖) 을 첨가하고, 27 - 29 ℃ 에서 4.5 시간 교반하였다. 14 ℃ 까지 냉각시킨 후, 진한 황산 (10.8 g) 을 물 (60 ㎖) 로 희석한 용액을 첨가하고, 추가로 물 (150 ㎖) 을 첨가하였다. 외온 35 - 45 ℃ 에서 240 ㎖ 까지 감압 농축하고, CPME (60 ㎖) 를 첨가하고 수층을 제거한 후, 유기층을 20 ％ 식염수 (60 ㎖) 로 세정하고, 표기 화합물의 CPME 용액을 얻었다 (91.4 ％, HPLC 정량값).

(실시예 13)

[(1 RS,5SR,6RS) -6- 시아노 -3- 에틸비시클로 [3.2.0] 헵타 -3-엔-6-일]프로판2산디- tert -부틸 (라세미체)

Di - tert - butyl[ (1 RS,5SR,6 RS)-6-cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]propanedioate (racemate)

[화학식 37]

Di-tert-butyl[(1RS,5SR)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-ylidene] propanedioate (5.00 g, 14.9 m㏖) 를 DMAc (50 ㎖) 에 용해시키고, 실온에서 시안화나트륨 (586 ㎎, 12.0 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 1 M 염산 (30 ㎖) 으로 반응 정지 후, 아세트산에틸 (50 ㎖) 로 3 회 추출하고, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산：아세트산에틸 = 20：1) 로 정제하고, 유상 물질로서 표기 화합물을 얻었다 (5.10 g, 94 ％).

(실시예 14)

(1R S,5SR,6RS) -6-(2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-일)-3- 에틸비시클로[3.2.0]헵타 -3- 엔-6 -카르보니트릴 (라세미체)

(1R S,5SR,6RS)- 6-(2,2- Dimethyl -4,6- dioxo -1,3-dioxan-5-yl)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-ene-6-carbonitrile (racemate)

[화학식 38]

5-[(1RS,5SR)-3-Ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-ylidene]-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4,6-dione (100.8 ㎎, 0.384 m㏖) 을 EtOH (1.0 ㎖) 에 용해시키고, 실온에서 시안화나트륨 (22.0 ㎎, 0.449 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다. 인산 완충액 (pH 7) (5 ㎖) 으로 반응 정지 후, 아세트산에틸 (5 ㎖) 로 3 회 추출하고, 감압하 용매를 증류 제거하고, 백색 고체로서 표기 화합물을 얻었다 (23.6 ㎎, 21.2 ％).

(실시예 15)

[(1 RS,5SR,6SR) -3-에틸-6-(니트로 메틸)비시클로[3.2.0]헵타 -3-엔-6-일]아세트산에틸 (라세미체)

Ethyl [(1 RS,5SR,6SR)- 3- ethyl -6-( nitromethyl) bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetate (racemate)

[화학식 39]

Diethyl[(1RS,5SR)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-ylidene]propanedioate (256.0 ㎎, 0.920 m㏖) 를 톨루엔 (2.5 ㎖) 에 용해시키고, DBU (152 ㎖), 니트로메탄 (55 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 17 시간 교반하였다. 1 M 염산 (5 ㎖) 으로 반응 정지 후, 아세트산에틸 (5 ㎖) 로 3 회 추출하고, 얻어진 아세트산에틸 용액을 포화 식염수 (5 ㎖) 로 세정하였다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 옅은 황색 유상 물질로서 Diethyl[(1RS,5SR,6SR)-3-ethyl-6-(nitromethyl)bicyclo-[3.2.0]hept-3-en-6-yl]propanedioate 를 얻었다 (336.9 ㎎).

얻어진 Diethyl[(1RS,5SR,6SR)-3-ethyl-6-(nitromethyl)bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]-propanedioate (336.9 ㎎) 를 DMSO (3.4 ㎖) 에 용해시키고, 물 (50 ㎕, 2.78 m㏖), 염화나트륨 (64.8 ㎎, 1.11 m㏖) 을 첨가하고, 140 ℃ 에서 10 시간 가열 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 1 M 염산 (5 ㎖) 으로 반응을 정지하고, 아세트산에틸 (5 ㎖) 로 3 회 추출 후, 얻어진 아세트산에틸 용액을 포화 식염수 (5 ㎖) 로 세정하였다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 갈색 유상 물질로서 표기 화합물을 얻었다 (261.6 ㎎, 2 공정 통산 수율 72.4 ％).

Diethyl[(1RS,5SR,6SR)-3-ethyl-6-(nitromethyl)bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]propanedioate

Ethyl[(1RS,5SR,6SR)-3-ethyl-6-(nitromethyl)bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetate

(실시예 16)

[(1 RS,5SR,6RS) -3-에틸-6-(니트로 메틸)비시클로[3.2.0]헵타 -3-엔-6-일]프로판2산디- tert -부틸 (라세미체)

Di - tert - butyl[ (1 RS,5SR,6RS)- 3- ethyl -6-( nitromethyl)bicyclo [3.2.0]hept-3- en -6- yl ] propanedioate ( racemate)

[화학식 40]

Di-tert-butyl[(1RS,5SR)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-ylidene] propanedioate (2.55 g) 를 톨루엔 (26 ㎖) 에 용해시키고, DBU (1.45 ㎖), 니트로메탄 (1.05 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 49 시간 교반하였다. 1 M 염산 (50 ㎖) 으로 반응 정지 후, 아세트산에틸 (50 ㎖) 로 3 회 추출하고, 얻어진 아세트산에틸 용액을 포화 식염수 (50 ㎖) 로 세정하였다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 옅은 황색 유상 물질로서 표기 화합물을 얻었다 (2.36 g, 수율 78 ％).

(실시예 17)

[(1 RS,5SR,6SR) -3-에틸-6-(니트로 메틸)비시클로[3.2.0]헵타 -3-엔-6-일]아세트산의 광학 분할

[(1 RS,5SR,6SR) -3- Ethyl -6-( nitromethyl)bicyclo [3.2.0]hept-3- en -6- yl ] acetic acid 의 광학 분할

[화학식 41]

[(1RS,5SR,6SR)-3-Ethyl-6-(nitromethyl)bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl] acetic acid (0.2 g, 0.84 m㏖) 를 CH₃CN (3.0 ㎖) 에 용해시켜 하기 표의 광학 활성인 유기 아민 (0.42 m㏖) 을 첨가하여 실온 교반하고, 석출한 결정을 여과, 건조시켜 선택성, 수율을 구하였다. 결과를 아래 표에 나타낸다.

* (1S,5R,6R)-체가 주생성물

** (1R,5S,6S)-체가 주생성물

(HPLC 광학 분석 조건)

칼럼：CHIRALPAK AD-RH 4.6 × 250 ㎜

이동상：10 mM pH 2.0 인산 버퍼/MeCN = 25/75 (isocratic)

유속：1.0 ㎖/min

칼럼 온도：40 ℃

검출 파장：UV 210 ㎚

분석 시간：80 분간

유지 시간：(1S,5R,6R)-체：35.2 min, (1R,5S,6S)-체：42.1 min

(실시예 18)

[(1R,5S,6S)-3-에틸-6-(니트로 메틸)비시클로[3.2.0]헵타 -3-엔-6-일]아세트산

[(1R,5S,6S)-3- Ethyl -6-( nitromethyl)bicyc lo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetic acid

[화학식 42]

키닌 (5.97 g, 18.4 m㏖) 을 아세톤 (300 ㎖) 에 용해하고, [(1RS,5SR,6SR)-3-Ethyl-6-(nitromethyl)-bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetic acid (10.0 g, 33.4 m㏖) 를 첨가하였다. 실온하 20 시간 교반 후, 0 ℃ 로 냉각시켜 5 시간 교반을 실시하였다. 고체를 여과 제거한 후, 냉 아세톤으로 세정 후, 여과 세액을 감압 농축하고, 추가로 CH₃CN 을 첨가하여 재차 농축하여 농축 잔류물 (6.4 g, 65.2 ％ee) 을 얻었다.

얻어진 잔류물 (6.4 g, 65.2 ％ee) 을 CH₃CN (43 ㎖) 에 용해시키고, (S)-(＋)-페닐글리시놀 (1.37 g, 1 당량분) 을 첨가하였다. 실온에서 20 시간 교반 후, 0 ℃ 로 냉각시켜 5 시간 교반하였다. 석출한 결정을 여과 채취하고, 묽은 염산과 아세트산에틸을 첨가하여 용해 분액시키고, 유기층을 농축한 후에 감압 건조시키고, 표기 화합물을 얻었다 (1.39 g, 14 ％, 92.0 ％ee).

(실시예 19)

[(1R,5S,6S)-3-에틸-6-(니트로 메틸)비시클로[3.2.0]헵타 -3-엔-6-일]아세트산(1R)-1- 페닐에 탄아민염

(1R)-1- Phenylethanaminium [(1R,5S,6S)-3- ethyl -6( nitromethyl)bicyclo [3.2.0]hept-3- en -6- yl ] acetate

[화학식 43]

참고예 1 에 나타내는 방법으로 취득한 Ethyl[(1R,5S,6S)-3-ethyl-6-(nitromethyl)bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetate (44.5 g (net), 167 m㏖, 74 ％de) 에 5 ㏖/ℓ 수산화나트륨 수용액 (180 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 이 반응액에 톨루엔 (300 ㎖) 을 첨가하고, 10 ℃ 이하로 냉각시킨 후, 30 ％ (w/v) 시트르산수 (600 ㎖) 를 첨가하였다. 수층을 제거한 후, 유기층을 물 (300 ㎖) 로 세정하였다. 각 수층은 톨루엔 (300 ㎖) 으로 재추출하였다. 유기층을 혼합하여 농축한 후, 잔류물에 MTBE (675 ㎖), (R)-페네틸아민 (17.6 g, 145 m㏖) 을 첨가하였다. 실온에서 약 1 시간 교반한 후, 60 ℃ 에서 추가로 1.5 시간 교반하였다. 그 후 1.5 시간 걸쳐 0 ℃ 까지 냉각시키고, 1 시간 교반 후, 결정을 여과하였다. 결정을 냉각시킨 MTBE (90 ㎖) 로 세정한 후, 40 ℃ 에서 감압 건조시키고, 표기 화합물을 얻었다 (49.3 g, 82 ％, 95.7 ％de).

(실시예 20)

[(1R,5S,6S)-3-에틸-6-(니트로 메틸)비시클로[3.2.0]헵타 -3-엔-6-일]아세트산벤질아민염

Benzylammonium [(1R,5S,6S)-3- ethyl -6-( nitromethyl)bicyclo [3.2.0]hept-3- en -6- yl ] acetate

[화학식 44]

참고예 1 에 나타내는 방법으로 취득한 Ethyl[(1R,5S,6S)-3-ethyl-6-(nitromethyl)bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetate (5.19 g (net), 19.4 m㏖, 74 ％de) 에 5 ㏖/ℓ 수산화나트륨 수용액 (35 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 이 반응액을 0 ℃ 로 냉각시킨 후, 6 ㏖/ℓ 염산 (32 ㎖), 아세트산에틸 (56 ㎖) 을 첨가하였다. 수층을 제거한 후, 유기층을 포화 식염수 (14 ㎖) 로 2 회 세정하였다. 각 수층은 아세트산에틸 (56 ㎖) 로 재추출하였다. 유기층을 혼합하여 농축한 후, 잔류물에 MTBE (75 ㎖), 벤질아민 (1.6 ㎖) 을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 0 ℃ 에서 추가로 3 시간 교반 후, 결정을 여과하였다. 결정을 냉각시킨 MTBE (14 ㎖) 로 세정한 후, 40 ℃ 에서 감압 건조시키고, 표기 화합물을 얻었다 (4.01 g, 62 ％, 98.5 ％de, 99.8 ％ee).

(실시예 21)

[(1 RS,5SR,6SR) -6- 시아노 -3- 에틸비시클로[3.2.0]헵타 -3-엔-6-일]아세트산에틸 (라세미체)

Ethyl[ (1 RS,5SR,6 SR)-6-cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetate (racemate)

[화학식 45]

Diethyl[(1RS,5SR,6RS)-6-cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl] propanedioate (63.9 ㎎, 0.209 m㏖) 를 EtOH (0.8 ㎖) 에 용해시키고, 2.0 M 수산화칼륨-EtOH (210 ㎕, 0.420 m㏖) 를 첨가하였다. 70 ℃ 에서 6 시간 가열 교반한 후 1 M 염산 (5 ㎖) 으로 반응을 정지하고, DCM (5 ㎖) 으로 3 회 추출하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거한 후, PTLC (헥산：아세트산에틸 = 5：1) 로 정제를 실시하고, 무색 투명 유상 물질로서 표기 화합물을 얻었다 (10.0 ㎎, 21 ％).

(실시예 22)

[(1 RS,5SR,6SR) -6- 시아노 -3- 에틸비시클로[3.2.0]헵타 -3-엔-6-일]아세트산 및 [(1 RS,5SR,6RS) -6- 시아노 -3- 에틸비시클로[3.2.0]헵타 -3-엔-6-일]프로판2산 (라세미체)

[(1 RS,5SR,6SR)- 6- Cyano -3- ethylbicyclo [3.2.0]hept-3- en -6- yl ] acetic acid 및 [ (1 RS,5SR,6 RS)-6-Cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]propanedioic acid ( racemate)

[화학식 46]

Dimethyl[(1RS,5SR,6RS)-6-cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl] propanedioate (502.5 ㎎, 1.81 m㏖) 를 EtOH (1.0 ㎖) 에 용해시키고, 1.5 M 수산화칼륨-EtOH 용액 (1.21 ㎖, 1.82 m㏖) 을 첨가하고, 4 시간 가열 환류하였다. 실온까지 냉각 후, 2 M 수산화칼륨 수용액 (1.81 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다. 감압하에서 EtOH 를 증류 제거하고, DCM (5 ㎖) 으로 추출 후, 1 M 수산화나트륨 수용액으로 추출하였다. 얻어진 수층을 진한 염산으로 산성으로 중화하고, DCM (5 ㎖) 으로 3 회 추출하였다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 황색 유상 물질로서 생성물을 얻었다 (350.6 ㎎). 생성물은 ¹H NMR, HPLC 로 [(1RS,5SR,6SR)-6-Cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetic acid 와 [(1RS,5SR,6RS)-6-Cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]propanedioic acid 의 혼합물 (84：16) 인 것이 판명되었다.

[(1RS,5SR,6SR)-6-Cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetic acid

[(1RS,5SR,6RS)-6-Cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]propanedioic acid

(실시예 23)

[(1R,5S,6S)-6- 시아노 -3- 에틸비시클로[3.2.0]헵타 -3-엔-6-일]아세트산 시클로헥실아민염

Cyclohexylammonium [(1R,5S,6S)-6- cyano -3- ethylbicyclo [3.2.0]hept-3- en -6- yl ] acetate

[화학식 47]

Diethyl[(1R,5S,6R)-6-cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]propane dioate (34.16 g, 103.7 m㏖) 를 EtOH (95 ㎖) 에 용해시키고, 가열 환류하에서 0.5 M 수산화칼륨-EtOH 용액 (275 ㎖, 138 m㏖) 을 8 시간 걸쳐 적하하였다. 실온까지 냉각 후, 불용물을 여과하고, EtOH (95 ㎖) 로 세정하였다. 얻어진 용액에 대해 1 M 수산화칼륨 수용액 (95 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 20 시간 교반하였다. 감압하 EtOH 를 약 480 ㎖ 증류 제거하고, 물 (160 ㎖) 을 첨가 후, 톨루엔 (160 ㎖) 으로 세정하였다. 얻어진 수층에 대해 0 ℃ 에서 톨루엔 (160 ㎖), 진한 염산 (20 ㎖) 을 첨가하여 분액 추출을 실시하고, 수층에 톨루엔 (160 ㎖) 을 첨가하여 재추출을 실시하였다. 유기층을 합하여 포화 식염수 (160 ㎖) 로 세정 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 유상 물질 (22.92 g) 을 톨루엔 (470 ㎖) 에 용해시키고, CyNH₂ (10.29 g, 103.7 m㏖) 를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 생긴 결정을 여과, 톨루엔 (80 ㎖) 으로 세정하고, 40 ℃ 에서 진공 건조시킴으로써 표기 화합물을 얻었다 (28.89 g, 92 ％, 97.4 ％ee).

(광학 순도 측정법)

칼럼：CHIRALPAK AS-RH (Daicel, 5 ㎛, 4.6 ㎜ × 150 ㎜), 40 ℃

검출 파장：UV 210 ㎚

이동상：MeCN：10 mM 인산 완충액 (인산으로 pH 2 로 조제) = 22：78

측정 시간：30 min

유속：1.0 ㎖/min

유지 시간：

[(1R,5S,6S)-6-Cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetic acid : 21.8 min

[(1S,5R,6R)-6-Cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetic acid : 19.1 min

(실시예 24)

[(1R,5S,6S)-6- 시아노 -3- 에틸비시클로[3.2.0]헵타 -3-엔-6-일]아세트산(1R)-1- 페닐에탄아민 염

(1R)-1- Phenylethanaminium [(1R,5S,6S)-6- cyano -3- ethylbicyclo [3.2.0]hept-3- en -6- yl ] acetate

[화학식 48]

Diethyl[(1R,5S,6R)-6-cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]propane dioate (1.309 g, 4.153 m㏖, 97.4 ％ee) 를 EtOH (3.9 ㎖) 에 용해시키고, 가열 환류하에서 0.5 M 수산화칼륨-EtOH 용액 (10.8 ㎖, 5.40 m㏖) 을 7.5 시간 걸쳐 적하하였다. 실온까지 냉각 후, 불용물을 여과하고, EtOH (4 ㎖) 로 세정하였다. 얻어진 용액에 대해 1 M 수산화칼륨 수용액 (4.0 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다.

감압하 EtOH 를 증류 제거하고, 톨루엔 (8 ㎖) 으로 세정하였다. 얻어진 수층에 대해 0 ℃ 에서 톨루엔 (8 ㎖), 진한 염산 (1 ㎖) 을 첨가하여 분액 추출을 실시하고, 수층에 톨루엔 (8 ㎖) 을 첨가하여 재추출을 실시하였다. 유기층을 합하여 포화 식염수 (8 ㎖) 로 세정 후, 얻어진 용액 (31.6992 g) 중 15.8124 g 을 이후에 사용하였다. 감압하에서 용매를 증류하여 얻어진 유상 물질을 CH₃CN (15 ㎖) 에 용해시키고, (R)-페네틸아민 (264 ㎕, 2.07 m㏖) 을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 0 ℃ 로 냉각시키고, 생긴 결정을 여과, CH₃CN (5 ㎖) 으로 세정하고, 40 ℃ 에서 진공 건조시킴으로써 표기 화합물을 얻었다 (520.6 ㎎, 77 ％, 98.2 ％ee).

(실시예 25)

[(1R,5S,6S)-6- 시아노 -3- 에틸비시클로[3.2.0]헵타 -3-엔-6-일]아세트산 tert -부틸아민염

tert - Butylammonium [(1R,5S,6S)-6- cyano -3- ethylbicyclo [3.2.0]hept-3- en -6- yl ] acetate

[화학식 49]

[(1R,5S,6S)-6-Cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetic acid (100 ㎎, 0.487 m㏖, 90 ％ee) 의 톨루엔 용액 (1 ㎖) 에 대해, t-부틸아민 (52 ㎕, 0.495 m㏖) 을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 생긴 결정을 여과하고, 표기 화합물을 얻었다 (64.9 ％, 97.8 ％ee).

(실시예 26)

[(1R,5S,6S)-6- 시아노 -3- 에틸비시클로[3.2.0]헵타 -3-엔-6-일]아세트산벤질아민염

Benzylammonium[ (1R,5S,6S)-6- cyano -3- ethylbicyclo [3.2.0]hept-3- en -6- yl ] acetate

[화학식 50]

Diethyl[(1R,5S,6R)-6-cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]propane dioate (22.0 m㏖) 의 EtOH 용액 (16 vol.) 을 가열 환류하고, 8 M 수산화칼륨 수용액 (3.44 ㎖) 을 1 시간마다 5 분할로 첨가하였다. 그 후 8 시간 가열 환류하고, 실온까지 냉각 후, 8 M 수산화칼륨 수용액 (2.1 ㎖) 을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 감압하에서 용매를 18 ㎖ 까지 농축하고, 물 (18 ㎖), 톨루엔 (18 ㎖) 을 첨가하였다. 0 ℃ 로 냉각 후, 진한 염산 (4.56 g) 으로 pH 2.5 까지 중화하고, 분액 추출을 실시하였다. 얻어진 유기층에 톨루엔 (24 ㎖) 을 첨가하고, 10 ℃ 이하로 냉각 후에 벤질아민 (2.36 g) 을 첨가하였다. 감압하에서 용매를 18 ㎖ 까지 농축 후, 톨루엔 (12 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 생긴 결정을 여과하고, 톨루엔 (15 ㎖) 으로 세정 후, 40 ℃ 에서 진공 건조시킴으로써 표기 화합물을 얻었다 (5.27 g, 76.6 ％, 98.6 ％ee).

(실시예 27)

Benzylammonium [(1R,5S,6S)-6- cyano -3- ethylbicyclo [3.2.0]hept-3- en -6- yl ] acetate

[화학식 51]

실시예 1 에 나타내는 방법으로 취득한 (2EZ)-3-Ethoxy-2-[(1R,5S)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-ylidene]-3-oxopropanoic acid 미정제 생성물 (4.7 g) 에 EtOH (30 ㎖) 와 시안화나트륨 (1.4 g, 14.54 m㏖) 을 첨가하고, 25 ℃ 에서 46 시간 교반한 후, 5 시간 환류하였다. 1 N 수산화칼륨 수용액 (21.8 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거하고, 물 (12 ㎖) 및 톨루엔 (8 ㎖) 을 첨가하고 분액에 의해 유기층을 제거한 후, 수층에 톨루엔 (10 ㎖) 을 첨가하여 냉각시키고, 6 N 염산을 첨가하고, pH 를 2.5 로 조정하였다. 분액에 의해 수층을 제거하고, 감압 농축에 의해 용매를 증류 제거한 후, 톨루엔 (16 ㎖) 그리고과 벤질아민 (1.6 g, 14.54 m㏖) 을 첨가하였다. 실온에서 5 시간 교반한 후, 결정을 여과하였다. 그 후, 40 ℃ 에서 감압 건조시키고, 백색 결정으로서 표기 화합물을 얻었다 (2.8 g, 58.9 ％).

(실시예 28)

[화학식 52]

실시예 12 의 방법으로 얻어진 Diethyl[(1RS,5SR,6RS)-6-cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]propanedioate 의 CPME 용액에 EtOH (390 ㎖) 를 첨가한 후, 가열 환류하, 8 N 수산화칼륨 수용액 (6.9 ㎖, 55.07 m㏖) 을 1 시간마다 합계 5 회 첨가한 후, 5 시간 환류하고, 실온으로 되돌렸다.

상기 EtOH 용액에 물 (60 ㎖) 과 8 N 수산화칼륨 수용액 (24 ㎖) 을 첨가하고, 26 - 27 ℃ 에서 2 시간 교반한 후, 외온 40 - 45 ℃ 에서 150 ㎖ 까지 감압 농축하였다. 물 (180 ㎖) 및 톨루엔 (90 ㎖) 을 첨가하고 분액에 의해 유기층을 제거하였다.

얻어진 수용액에 톨루엔 (150 ㎖) 을 첨가하여 냉각시키고, 2 - 9 ℃ 에서 진한 염산 42.5 ㎖ 를 첨가하고, pH 를 1.4 로 조정하였다. 분액에 의해 수층을 제거하고, 톨루엔 (300 ㎖) 과 벤질아민 (23.6 g, 220.28 m㏖) 을 첨가하였다. 접종을 실시하고 44 - 46 ℃ 에서 30 분간 교반한 후, 44 - 46 ℃ 에서 300 ㎖ 까지 감압 농축하였다. 22 - 23 ℃ 에서 밤새 교반한 후, 결정을 여과하였다. 40 ℃ 에서 감압 건조시키고, 백색 결정으로서 표기 화합물 54.4 g (79.2 ％ from (1R,5S)-3-Ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-one) 을 얻었다.

(실시예 29)

[(1R,5S,6S)-6-(아미노 메틸) -3- 에틸비시클로[3.2.0]헵타 -3-엔-6-일]아세트산

[(1R,5S,6S)-6-(Aminomethyl)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetic acid

[화학식 53]

Cyclohexylammonium[(1R,5S,6S)-6-cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetate (6.00 g, 19.7 m㏖) 를 톨루엔 (30 ㎖) 과 1 M 염산 (30 ㎖) 에 용해시키고, 분액 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수 (30 ㎖) 로 세정 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 적갈색 유상 물질로서 [(1R,5S,6S)-6-Cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetic acid 를 얻었다 (4.86 g). 이것에 대해 8 M 수산화칼륨 수용액 (3.7 ㎖, 29.6 m㏖), 28 ％ 암모니아수 (16.6 ㎖), 스펀지 니켈 (카와켄 NDHT-M3, 2.05 g) 을 첨가하고, 수소압 4 bar, 40 ℃ 에서 15 시간 가열 교반을 실시하였다. 실온까지 냉각 후, 질소 치환을 실시하고, 스펀지 니켈을 여과, 1 M 수산화칼륨 수용액 (9 ㎖) 으로 세정하였다. 얻어진 용액 (33.08 g) 중 16.51 g (Cyclohexylammonium[(1R,5S,6S)-6-cyano-3-ethylbicyclo [3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetate 9.83 m㏖ 상당) 에 대해 활성탄 (정제 시라사기, 0.300 g) 을 첨가하고, 실온에서 4 시간 교반하였다. 활성탄을 여과, 1 M 수산화칼륨 수용액 (4.0 ㎖) 으로 세정한 후, 0 ℃ 로 냉각시키고, 진한 염산 (3.2 ㎖) 으로 pH 6.6 으로 조정하고, 교반을 실시하였다. 생긴 결정을 여과하고, 물 (4.0 ㎖) 로 세정한 후, 50 ℃ 에서 진공 건조시켜 백색 결정으로서 표기 화합물을 얻었다 (1.72 g, 77 ％).

얻어진 표기 화합물의 각종 스펙트럼 데이터는 공지된 정보 (특허문헌 5 및 6 에 기재) 와 거의 (구조를 특정할 수 있는 정도) 일치하였다.

(실시예 30)

[(1 RS,5SR,6RS) -6-(아미노메틸 ) -3- 에틸비시클로[3.2.0]헵타 -3-엔-6-일]프로판2산디- tert -부틸벤젠술폰산염 (라세미체)

Di - tert - butyl[ (1 RS,5SR,6 RS)-6-(aminomethyl)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]propanedioate benzenesulfonate

[화학식 54]

Di-tert-butyl[(1RS,5SR,6RS)-3-ethyl-6-(nitromethyl)bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]propanedioate (20.6 g) 에 EtOH (85 ㎖), 스펀지 니켈 (6.18 g) 을 첨가하고, 수소 가스 가압하 (0.45 Mpa) 에서 35 ℃ 로 가온하고 10 시간 교반하였다. 그 후, 실온으로 냉각시키고, 반응액을 여과하고 스펀지 니켈을 제거하였다. 여과기 상의 스펀지 니켈은 EtOH (60 ㎖) 로 세정하고, 세정액을 반응액과 합치하였다.

이 용액을 농축 후, 톨루엔 (170 ㎖) 을 첨가하고, 추가로 농축하였다. 잔류물에 디이소프로필에테르 (100 ㎖) 와 BsOH (7.35 g) 를 첨가하고, 실온에서 2 시간 정도 교반한 후, 헵탄 (100 ㎖) 을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 교반한 후, 0 ℃ 로 냉각시켜, 추가로 1 시간 교반하였다. 석출한 결정을 여과, 건조시키고, 표기 화합물 (17.36 g, 64 ％) 을 얻었다.

(실시예 31)

[(1R,5S,6S)-6-(아미노메틸 ) -3- 에틸비시클로[3.2.0]헵타 -3-엔-6-일]아세트산

[(1R,5S,6S)-6-(Aminomethyl)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetic acid

[화학식 55]

Benzylammonium[(1R,5S,6S)-6-cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetate (60 g) 에 MTBE (300 ㎖), 물 (127 ㎖), 진한 염산 (23 ㎖) 을 실온에서 첨가하고, 용해하였다. 용해액을 정치하고, 수층을 제거하여 유기층을 얻었다. 이것에 1.75 ㏖/ℓ 수산화리튬 수용액 (약 336 ㎖) 을 pH 10.0 이 될 때까지 첨가하고, 정치 후에 유기층을 제거하였다. 얻어진 수용액에 스펀지 코발트 (16 g), 25 ％ 암모니아수 (21.6 ㎖), 20 ％ 디메틸폴리실록산 MTBE 용액 (0.3 ㎖) 을 첨가하고, 수소 가스 가압하 (0.45 ㎫) 에서 40 ℃ 로 가온하고 7.5 시간 교반하였다. 그 후, 실온으로 냉각시키고, 반응액을 여과하고 스펀지 코발트를 제거하였다. 여과기 상의 스펀지 코발트를 정제수 (90 ㎖) 로 세정하였다.

얻어진 용액에 활성탄 (1.5 g) 을 첨가하여 0.5 시간 교반하고, 여과에 의해 활성탄을 제거하였다. 여과기 상의 활성탄을 물 (90 ㎖) 로 세정하였다. 이 용액을 약 0 ℃ 로 냉각시키고, 50 ％ 말론산 수용액 (약 42 ㎖) 을 2.5 시간 걸쳐 적하하고 약 pH 6.0 으로 조정하였다. 생긴 결정을 여과하고, 약 0 ℃ 로 냉각시킨 물 (120 ㎖) 로 세정하고, 진공하 50 ℃ 에서 하룻밤 건조시켜 표기 고체를 백색 결정으로서 얻었다 (36.19 g, 90.0 ％). 얻어진 표기 화합물의 각종 스펙트럼 데이터는 공지된 정보 (특허문헌 5 및 6 에 기재) 와 거의 (구조를 특정할 수 있는 정도) 일치하였다.

(실시예 32)

[(1R,5S,6S)-6-(Aminomethyl)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetic acid

[화학식 56]

Benzylammonium[(1R,5S,6S)-6-cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetate (5.0 g) 에 MTBE (25 ㎖), 물 (10 ㎖), 진한 염산 (1.94 ㎖) 을 실온에서 첨가하고, 용해하였다. 용해액을 정치하고, 수층을 제거하여 유기층을 얻었다. 이것에 4 ㏖/ℓ 수산화리튬 수용액 (약 6.0 ㎖) 과 물 (3 ㎖) 을 첨가하여 교반하고, 정치 후에 유기층을 제거하였다. 얻어진 수용액에 스펀지 니켈 (1.25 g), 25 ％ 암모니아수 (3.6 ㎖), 20 ％ 디메틸폴리실록산 MTBE 용액 (0.025 ㎖) 을 첨가하고, 수소 가스 가압하 (0.45 ㎫) 에서 40 ℃ 로 가온하고 4 시간 교반하였다. 그 후, 실온으로 냉각시키고, 반응액을 여과하고 스펀지 니켈을 제거하였다. 여과기 상의 스펀지 니켈을 물 (7.5 ㎖) 로 세정하였다.

얻어진 용액에 활성탄 (0.125 g) 을 첨가하여 0.5 시간 교반하고, 여과에 의해 활성탄을 제거하였다. 여과기 상의 활성탄을 물 (7.5 ㎖) 로 세정하였다. 이 용액을 약 0 ℃ 로 냉각시키고, 50 ％ 시트르산 수용액 (약 7.5 ㎖) 을 3 시간 걸쳐 적하하고 약 pH 6.0 으로 조정하였다. 생긴 결정을 여과하고, 약 0 ℃ 로 냉각시킨 물 (10 ㎖) 로 세정하고, 진공하 50 ℃ 에서 하룻밤 건조시켜 표기 화합물을 백색 결정으로서 얻었다 (2.90 g, 86.6 ％).

(실시예 33)

[(1R,5S,6S)-6-(Aminomethyl)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetic acid

[화학식 57]

Benzylammonium[(1R,5S,6S)-6-cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl] acetate (40.0 g) 에 톨루엔 (200 ㎖), 2 ㏖/ℓ 염산 (100 ㎖) 을 실온에서 첨가하고, 용해하였다. 용해액을 정치하고, 수층을 배출하여 유기층을 얻었다. 이것에 10 ％ 식염수 (약 100 ㎖) 를 첨가하여 교반하고, 정치 후에 수층을 제거하였다. 이 용액에 물 (100 ㎖) 을 첨가한 후, 8 ㏖/ℓ 수산화칼륨 수용액 (약 15.7 ㎖) 을 첨가하여 pH 를 10.0 으로 조정하고, 정치 후에 유기층을 제거하였다.

이 용액에 스펀지 코발트 (10 g), 28 ％ 암모니아수 (13 ㎖), 2 ％ 디메틸폴리실록산/톨루엔 용액 (2 ㎖) 을 첨가하고, 수소 가스 가압하 (0.45 ㎫) 에서 40 ℃ 로 가온하고 8 시간 교반하였다. 그 후, 실온으로 냉각시키고, 반응액을 여과하고 스펀지 코발트를 제거하였다. 여과기 상의 스펀지 코발트를 물 (80 ㎖) 로 세정하였다. 얻어진 용액에 활성탄 (4 g) 을 첨가하여 0.5 시간 교반하고, 여과에 의해 활성탄을 제거하였다. 여과기 상의 활성탄을 물 (60 ㎖) 로 세정하였다. 이 용액을 진한 염산 (약 32.7 g) 으로 약 pH 6.0 으로 조정하였다. 그 후, 염화칼륨 (55.0 g) 을 첨가하고 0.5 시간 교반한 후, 0 ℃ 로 냉각시켰다. 생긴 결정을 여과하고, 약 0 ℃ 로 냉각시킨 20 ％ 식염수 (80 ㎖) 로 세정하고, 진공하 50 ℃ 에서 하룻밤 건조시켜 표기 화합물을 백색 결정으로서 얻었다 (26.9 g, 함량 88.3 ％, 함량 환산 수율 88.7 ％).

(실시예 34)

[(1R,5S,6S)-6-(Aminomethyl)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetic acid

[화학식 58]

(R)-Phenylethanaminium[(1R,5S,6S)-6-cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetate (35.9 g, 99.2 m㏖, 95.7 ％de, 99.2 ％ee) 에 톨루엔 (120 ㎖) 과 1 ㏖/ℓ 염산 (150 ㎖) 을 첨가하고, 교반하였다. 수층을 제거한 후, 유기층을 물 (120 ㎖) 로 2 회 세정하고, 농축하였다. 얻어진 잔류물에 MTBE (150 ㎖) 와 스펀지 니켈 (10.1 g) 을 첨가하고, 수소 가압하 (약 4 기압), 실온에서 3 시간 교반하였다. 이 반응액에 2 ㏖/ℓ 수산화칼륨 수용액 (72 ㎖) 을 첨가하고, 30 분간 교반한 후, 스펀지 니켈을 여과 분리하였다. 여과한 스펀지 니켈을 2 ㏖/ℓ 수산화칼륨 수용액 (12 ㎖) 으로 세정하였다. 여과액과 세정액을 합친 후, 유기층을 제거하고, 수층을 얻었다. 유기층은 2 M 수산화칼륨 수용액으로 재추출하였다. 합치한 수층을 냉각시키고, 진한 염산 (약 12 ㎖) 을 첨가하여 pH 를 7.5 로 조정한 후, 0 ℃ 에서 약 3 시간 교반하였다. 석출한 결정을 여과하고, 빙랭수 (24 ㎖) 로 세정 후, 50 ℃ 에서 감압 건조시키고, 표기 화합물 (18.3 g, 88 ％, 99.8 ％de) 을 얻었다.

(실시예 35)

[(1R,5S,6S)-6-(아미노메틸 ) -3- 에틸비시클로[3.2.0]헵타 -3-엔-6-일]아세트산 1벤젠술폰산염

[(1R,5S,6S)-6-(Aminomethyl)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetic acid monobenzenesulfonate

[화학식 59]

MTBE (83 ㎖), 아세톤 (4.0 ㎖), 물 (0.98 ㎖) 의 혼합액에 대해, 0 ℃ 에서 [(1R,5S,6S)-6-(Aminomethyl)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetic acid (4.07 g, 19.5 m㏖) 를 첨가하고, 교반하여 슬러리액으로 하였다. 이것에 BsOH (3.08 g, 19.5 m㏖) 의 아세톤 (10.1 ㎖) 용액을 첨가하였다. 0 ℃ 에서 1 시간 교반한 후, 실온까지 승온시켜 2 시간 교반하였다. 1 시간 걸쳐 ―10 ℃ 까지 서냉시키고, 2.5 시간 교반하였다. 생긴 결정을 여과하고, 0 ℃ 로 냉각시킨 아세톤 (12 ㎖) 으로 세정을 실시한 후, 40 ℃ 에서 진공 건조시킴으로써, 백색 결정으로서 표기 화합물을 얻었다 (6.44 g, 90.1 ％). 얻어진 표기 화합물의 각종 스펙트럼 데이터는 공지된 정보 (특허문헌 5 및 6 에 기재) 와 거의 (구조를 특정할 수 있는 정도) 일치하였다.

(순도 측정법-1)

칼럼：Cadenza CW-C18 (Imtakt, 3 ㎛, 4.6 ㎜ × 150 ㎜), 40 ℃

검출 파장：UV 205 ㎚

이동상：MeCN：5 mM 탄산수소암모늄 수용액 = 10：90 - 80：20 (gradient)

(0 - 12 min：MeCN 10 ％, 12 - 27 min：MeCN 10 → 80 ％, 27 - 45 min：MeCN 80 ％, 45 - 50 min：MeCN 80 → 10 ％, 50 - 60 min：MeCN 10 ％, 60 min：STOP)

측정 시간：60 min

유속：1.0 ㎖/min

주입 샘플 농도：5 ㎎/㎖

샘플 주입량：2 ㎕

유지 시간：

표기 화합물 (프리체로서)：12.5 min

디아스테레오머 (화합물 X)：13.5 min

이중 결합의 위치 이성체 (화합물 XII 또는 XIII)：9.4 min, 9.6 min, 11.4 min

(순도 측정법-2)

칼럼：TSKgel ODS-100 V (Tosoh, 3 ㎛, 4.6 ㎜ × 150 ㎜), 40 ℃

검출 파장：UV 215 ㎚

이동상：MeCN：10 mM 인산 완충액 (pH 6.4) / MeCN 혼액 (2：8) = 0：100 - 94：6 (gradient)

(0 - 40 min：MeCN 0 → 55 ％, 40 - 40.1 min：MeCN 55 → 94 ％, 40.1 - 50 min：MeCN 94 ％, 50 min：STOP)

측정 시간：50 min

유속：1.0 ㎖/min

주입 샘플 농도：5 ㎎/㎖

샘플 주입량：10 ㎕

유지 시간：

표기 화합물 (프리체로서)：22.6 min

디아스테레오머 (화합물 X)：22.9 min

이중 결합의 위치 이성체 (화합물 XII 또는 XIII)：21.3 min, 21.4 min, 22.2 min

(실시예 36)

[화학식 60]

BsOH (5.29 g) 의 물 (35 ㎖) 용액에 약 25 ℃ 에서 [(1R,5S,6S)-6-(Aminomethyl)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetic acid (7.00 g) 를 첨가하고, 약 50 ℃ 로 가온하여 결정의 용해를 확인 후, 약 0 ℃ 까지 2.5 시간 걸쳐 냉각시켰다. 결정을 여과하고, 냉각시킨 물 (21 ㎖) 로 세정을 실시한 후, 55 ℃ 에서 진공 건조시킴으로써, 백색 결정으로서 표기 화합물을 얻었다 (10.50 g, 85.4 ％).

(실시예 37)

[화학식 61]

[(1R,5S,6S)-6-(Aminomethyl)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetic acid (13.00 g) 에 CH₃CN (195 ㎖) 과 물 (2.6 ㎖) 을 첨가하고, 약 20 ℃ 로 온도조절 후, BsOH (9.83 g) 의 CH₃CN (39 ㎖) 용액을 약 20 분 걸쳐 적하하였다. CH₃CN (23.4 ㎖) 을 첨가 후, 약 0 ℃ 까지 2 시간 걸쳐 냉각시켰다. 결정을 여과하고, 냉각시킨 CH₃CN (39 ㎖) 으로 세정을 실시한 후, 55 ℃ 에서 진공 건조시킴으로써, 백색 결정으로서 표기 화합물을 얻었다 (21.64 g, 94.8 ％).

(실시예 38)

[화학식 62]

[(1R,5S,6S)-6-(Aminomethyl)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetic acid (13.00 g) 에 아니솔 (130 ㎖) 을 첨가하고, 20 - 25 ℃ 로 온도조절 후, BsOH (9.83 g) 의 아니솔 (26 ㎖) 용액을 27 분 걸쳐 적하하였다. 아니솔 (26 ㎖) 을 첨가 후, 20 - 25 ℃ 에서 2 시간 교반하고, 3 ℃ 까지 2 시간 걸쳐 냉각시켰다. 결정을 여과하고, 0 ℃ 로 냉각시킨 아세톤 (39 ㎖) 으로 세정을 실시한 후, 55 ℃ 에서 진공 건조시킴으로써, 백색 결정으로서 표기 화합물을 얻었다 (21.88 g, 95.9 ％).

(실시예 39)

[화학식 63]

[(1R,5S,6S)-6-(Aminomethyl)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetic acid (13.00 g) 에 아니솔 (130 ㎖) 을 첨가하고, 20 - 25 ℃ 로 온도조절 후, 아세트산 (10.66 ㎖) 을 첨가하고, 불용물을 여과하고, 불용물을 3 ％ 아세트산아니솔 용액 (10.66 ㎖) 으로 세정하였다. 얻어진 용액에 BsOH (9.83 g) 의 아니솔 (26 ㎖) 용액을 40 분 걸쳐 적하하였다. 아니솔 (6.5 ㎖) 을 첨가 후, 20 - 25 ℃ 에서 1 시간 교반하고, 3 ℃ 까지 2 시간 걸쳐 냉각시켰다. 결정을 여과하고, 0 ℃ 로 냉각시킨 아세톤 (39 ㎖) 으로 세정을 실시한 후, 55 ℃ 에서 진공 건조시킴으로써, 백색 결정으로서 표기 화합물을 얻었다 (21.58 g, 94.5 ％).

* 실시예 35 에 기재된 순도 측정법에 따른다

** 키랄 칼럼에 의한 분석값

(참고예 1)

[(1R,5S,6S)-3-에틸-6-(니트로 메틸)비시클로[3.2.0]헵타 -3-엔-6-일]아세트산에틸

Ethyl[ (1R,5S,6S)-3- ethyl -6-( nitromethyl)bicyclo [3.2.0]hept-3- en -6- yl ] acetate

[화학식 64]

나트륨t-부톡시드 (7.41 g, 77.1 m㏖) 를 THF (50 ㎖) 에 용해시키고, 10 ℃ 이하로 냉각시킨 것에, EPE (17.3 g, 77.1 m㏖) 와 (1R,5S)-3-Ethyl-bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-on (10.0 g, 73.4 m㏖) 을 각각 적하하였다. 실온에서 3 시간 교반한 후, 톨루엔 (85 ㎖), 물 (40 ㎖) 을 첨가하고, 수층을 제거한 후, 유기층을 물 (20 ㎖) 로 2 회 세정하고, 농축하여, Ethyl[(1R,5S)-3-ethyl-bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-ylidene]acetate (14.4 g, 95 ％, E/Z = 7/3) 를 유상물로서 얻었다.

상기 유상물 (13.0 g) 을 DMSO (60 ㎖) 에 용해시키고, 실온에서 DBU (8.96 g, 110 m㏖) 와 니트로메탄 (8.96 g, 147 m㏖) 을 첨가하였다. 60 ℃ 에서 3 시간 교반한 후, 물 (60 ㎖) 과 톨루엔 (120 ㎖) 을 첨가하였다. 수층을 제거한 후, 유기층을 물 (60 ㎖) 로 2 회 세정하고, 농축하여 표기 화합물 (6.4 g, 97 ％, 디아스테레오머 비율 87：13) 을 얻었다.

(참고예 2)

[(1 RS,5SR,6SR) -3-에틸-6-(니트로 메틸)비시클로[3.2.0]헵타 -3-엔-6-일]아세트산 (라세미체)

[(1 RS,5SR,6SR)- 3- Ethyl -6-( nitromethyl)bicyc lo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetic acid ( racemate)

[화학식 65]

수소화나트륨 (16.2 g, 407 m㏖) 을 THF (500 ㎖) 에 첨가하여 10 ℃ 이하로 냉각시키고, EPE (90.5 g, 407 m㏖) 와 (1RS,5SR)-3-Ethyl-bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-on (50.0 g, 370 m㏖) 을 각각 적하하였다. 적하 종료 후에 실온에서 19 시간 교반한 후, 물 (150 ㎖) 을 첨가하여 수층을 제거한 후, 유기층을 포화 식염수 (100 ㎖) 로 세정하고, 농축하여 추가로 DMSO (200 ㎖) 를 첨가하여 탈수 농축하여 Ethyl[(1RS,5SR)-3-ethyl-bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-ylidene]acetate 의 미정제 생성물 (308.9 g, E/Z = 75/25) 을 DMSO 용액으로서 얻었다.

상기 DMSO 용액에 실온에서 DBU (111.8 g, 740 m㏖) 와 니트로메탄 (89.6 g, 1480 m㏖) 을 첨가하였다. 60 ℃ 에서 5 시간 가열 교반한 후, 방랭하여 물 (300 ㎖) 과 아세트산에틸 (300 ㎖) 을 첨가하였다. 수층을 제거한 후, 유기층을 물 (300 ㎖) 로 세정하여 농축하고, Ethyl[(1RS,5SR,6SR)-3-ethyl-6-(nitromethyl)bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetate (104.3 g, 71 ％de) 를 유상물로서 얻었다.

상기 유상물을 EtOH (100 ㎖) 에 용해시키고 5 ㏖/ℓ 수산화나트륨 수용액 (250 ㎖) 을 첨가하고, 30 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 이 반응액에 톨루엔 (150 ㎖) 을 첨가하여 분액하고, 분리한 수층에 6 ㏖/ℓ 염산 (220 ㎖) 과 아세트산에틸 (200 ㎖) 을 첨가하였다. 분액하여 수층을 추가로 아세트산에틸 (200 ㎖) 로 재추출하였다. 유기층을 혼합하여 황산마그네슘을 첨가하고, 탈수하여, 여과 후, 농축하였다. 농축 잔류물을 5 ℃ 에서 결정화시켜 표기 화합물의 미정제 생성물 (89.2 g) 을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물 중 40.0 g 을 헥산：아세트산에틸 = 10：1 의 혼액 (200 ㎖) 에 실온하에서 현탁시킨 후에 0 ℃ 에서 교반하였다. 1 시간 후, 현탁액을 여과하고, 식힌 헥산：아세트산에틸 = 10：1 의 혼액 (40 ㎖) 으로 세정하였다. 얻어진 결정을 건조시켜 표기 화합물 (22.4 g) 을 단일의 디아스테레오머의 결정으로서 얻었다.

Claims

일반식 (I) 및 일반식 (I') 를 갖는 화합물의 혼합물.
[화학식 1]

[식 중, R¹ 및 R² 는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 및, C1-6 알킬기에서 선택되는 어느 기를 나타내고, 혹은, R¹ 및 R² 는 서로 결합하여 이소프로필리덴기를 나타내고, R³ 은 시아노기 또는 니트로메틸기를 나타낸다.]
일반식 (I) 또는 일반식 (I') 를 갖는 화합물의 어느 일방만의 입체 배치를 갖는 화합물.
[화학식 2]

[식 중, R¹ 및 R² 는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 및, C1-6 알킬기에서 선택되는 어느 기를 나타내고, 혹은, R¹ 및 R² 는 서로 결합하여 이소프로필리덴기를 나타내고, R³ 은 시아노기 또는 니트로메틸기를 나타낸다.]
일반식 (Ia) 를 갖는 화합물 (및/또는 그 에난티오머) 을 제조하는 방법으로서,
일반식 (II) 를 갖는 화합물 (및/또는 그 에난티오머) 과 시안화수소의 알칼리 금속염을 용매 중에서 혼합함으로써, 일반식 (Ia) 를 갖는 화합물 (및/또는 그 에난티오머) 을 제조하는 방법.
[화학식 3]

[식 중, R¹ 및 R² 는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 및, C1-6 알킬기에서 선택되는 어느 기를 나타내고, 혹은, R¹ 및 R² 는 서로 결합하여 이소프로필리덴기를 나타낸다.]
일반식 (Ib) 를 갖는 화합물 (및/또는 그 에난티오머) 을 제조하는 방법으로서, 일반식 (II) 를 갖는 화합물 (및/또는 그 에난티오머) 과 염기의 존재하, 니트로메탄과 용매 중에서 혼합함으로써, 일반식 (Ib) 를 갖는 화합물 (및/또는 그 에난티오머) 을 제조하는 방법.
[화학식 4]

[식 중, R¹ 및 R² 는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 및, C1-6 알킬기에서 선택되는 어느 기를 나타내고, 혹은, R¹ 및 R² 는 서로 결합하여 이소프로필리덴기를 나타낸다.]
일반식 (Ia) 또는 (Ib) 를 갖는 화합물 (및/또는 그 에난티오머) 을 제조하는 방법으로서,
일반식 (III) 을 갖는 화합물 (및/또는 그 에난티오머) 과 일반식 (IV) 를 갖는 화합물로부터, 루이스산을 사용하여, 일반식 (II) 를 갖는 화합물 (및/또는 그 에난티오머) 을 제조한 후에, 당해 일반식 (II) 갖는 화합물 (및/또는 그 에난티오머) 을, 제 3 항 또는 제 4 항에 기재된 방법에 의해, 일반식 (Ia) 또는 (Ib) 를 갖는 화합물 (및/또는 그 에난티오머) 로 제조하는 방법.
[화학식 5]

[식 중, R¹ 및 R² 는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 및, C1-6 알킬기에서 선택되는 어느 기를 나타내고, 혹은, R¹ 및 R² 는 서로 결합하여 이소프로필리덴기를 나타낸다.]
일반식 (I) 을 갖는 화합물 (및/또는 그 에난티오머) 을, 용매 중, 염기로 처리함으로써, 일반식 (V) 를 갖는 화합물 (및/또는 그 에난티오머) 을 제조하는 방법.
[화학식 6]

[식 중, R¹ 및 R² 는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 및, C1-6 알킬기에서 선택되는 어느 기를 나타내고, R³ 은 시아노기 또는 니트로메틸기를 나타낸다.]
일반식 (V) 를 갖는 화합물 및 일반식 (V') 를 갖는 화합물의 혼합물을, 광학 활성인 유기 아민과 염을 형성시켜, 일반식 (V) 를 갖는 화합물과 일반식 (V') 를 갖는 화합물을 분리시키는 방법.
[화학식 7]

[식 중, R³ 은 시아노기 또는 니트로메틸기를 나타낸다.]
일반식 (V) 를 갖는 화합물을, 유기 아민과 용매의 존재하, 염을 형성시켜 일반식 (VI) 을 갖는 화합물을 제조하는 방법.
[화학식 8]

[식 중, R³ 은 시아노기 또는 니트로메틸기를 나타낸다.]
제 8 항에 있어서,
R³ 이 니트로메틸기, 사용하는 유기 아민이 광학 활성인 유기 아민이며, 일반식 (V) 를 갖는 화합물의 라세미 혼합물을 광학 분할함으로써, 일반식 (VI) 을 갖는 화합물을 제조하는 방법.
일반식 (V) 또는 일반식 (VI) 을 갖는 화합물로부터, 식 (VII) 을 갖는 화합물을 제조하는 방법으로서,
(1) 일반식 (V) 를 갖는 화합물을, 수소 분위기하, 금속 촉매의 존재하, 용매 중에서 환원하는,
또는, (2) 일반식 (VI) 을 갖는 화합물을 해염함으로써 얻어지는 일반식 (V) 를 갖는 화합물의 용액을, 수소 분위기하, 금속 촉매의 존재하에서 환원 반응을 실시함
으로써, 식 (VII) 을 갖는 화합물을 제조하는 방법.
[화학식 9]

[식 중, R³ 은 시아노기 또는 니트로메틸기를 나타낸다.]
제 10 항에 있어서,
일반식 (VI) 을 갖는 화합물로부터, 식 (VII) 을 갖는 화합물을 제조하는 방법으로서,
일반식 (VI) 을 갖는 화합물을 해염하여 일반식 (V) 로 한 후,
당해 일반식 (V) 를 갖는 화합물을 용매 중, 수소 분위기하, 금속 촉매의 존재하에서 환원 반응을 실시함으로써, 식 (VII) 을 갖는 화합물을 제조하는 방법.
제 10 항 또는 제 11 항에 있어서,
금속 촉매가 스펀지 니켈 촉매 또는 스펀지 코발트 촉매인 식 (VII) 을 갖는 화합물을 제조하는 방법.
제 10 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
R³ 이 시아노기인 식 (VII) 을 갖는 화합물을 제조하는 방법.
제 10 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
용매가 물이고, 알칼리 금속의 수산화물을 첨가하여, 그 염기성 조건하에서 환원 반응을 실시하는 식 (VII) 을 갖는 화합물을 제조하는 방법.
제 11 항에 있어서,
금속 촉매가 스펀지 니켈 촉매 또는 스펀지 코발트 촉매이고,
R³ 이 시아노기이고,
용매가 물이고,
또한, 알칼리 금속의 수산화물을 첨가하여, 그 염기성 조건하에서 환원 반응을 실시하는 식 (VII) 을 갖는 화합물을 제조하는 방법.
제 10 항 내지 제 15 항에서 선택되는 어느 한 항의 방법에 의해 제조된 식 (VII) 을 갖는 화합물을, 유기산과 용매의 존재하, 염을 형성시켜 일반식 (VIII) 을 갖는 화합물을 제조하는 방법.
[화학식 10]
제 16 항에 있어서,
유기산이 벤젠술폰산인 일반식 (VIII) 을 갖는 화합물을 제조하는 방법.
제 16 항에 있어서,
제 15 항에 기재된 방법에 의해 제조된 식 (VII) 을 갖는 화합물을, 벤젠술폰산과 용매의 존재하, 염을 형성시켜 일반식 (VIII-a) 를 갖는 화합물을 제조하는 방법.
[화학식 11]
혼입하는 불순물의 양이 이하와 같은 식 (IX) 를 갖는 화합물.
식 (X) 으로 나타내는 디아스테레오머의 함량：0.1 ％ 미만
식 (XI) 로 나타내는 에난티오머의 함유량：1.0 ％ 미만
식 (XII) 및 식 (XIII) 으로 나타내는 이중 결합의 위치 이성체의 총 함유량：0.5 ％ 미만
(또한, 각 함유량은 고속 액체 크로마토그래피에 의한 시험에 있어서의 식 (IX) 중의 프리체 (VII) 와의 면적 백분율로부터 산출한다)
[화학식 12]

[화학식 13]
제 19 항에 있어서,
식 (IX) 를 갖는 화합물이 제 18 항에 의해 제조된 일반식 (VIII-a) 를 갖는 화합물과 동일한 방법으로 제조된 화합물인 식 (IX) 를 갖는 화합물.