KR20160095166A - 통증 및 기타 장애의 치료용의 감마-아미노뷰티르산(gaba) 유사체 - Google Patents

통증 및 기타 장애의 치료용의 감마-아미노뷰티르산(gaba) 유사체 Download PDF

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Abstract

하기 화학식 (1)의 화합물(식 중, R1은 수소, 할로, C1-C4 알킬기, C1-C4 알킬할라이드기, C1-C4 알콕시-C2-C4 알킬기, C2-C4 알켄일기, C2-C4 알킨일기 또는 C3-C7 사이클로알킬기를 나타내고; R2는 하기 화학식 (1)' 또는 하기 화학식 (1)" 또는 이들의 호변이성질체를 나타내며; 그리고 R3은 수소, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시-C2-C4 알킬기 또는 C7 사이클로알킬기를 나타냄); 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물. 상기 화합물 및 신규한 중간체를 제조하는 방법이 또한 청구된다. 이러한 화합물은 신경병증 통증 및 중추신경계의 장애를 치료함에 있어서 유용성을 발견한다.
Figure pct00074
Figure pct00075

Description

통증 및 기타 장애의 치료용의 감마-아미노뷰티르산(GABA) 유사체{GAMMA-AMINOBUTYRIC ACID (GABA) ANALOGUES FOR THE TREATMENT OF PAIN AND OTHER DISORDERS}
본 발명은 신규한 치료제, 특히 γ-아미노뷰티르산 유도체, 그의 약제학적 조성물, 이들의 제조방법 및 통증의 치료에서의 그들의 치료 활성에 관한 것이다.
전압-의존형 칼슘 통로(voltage-gated calcium channel)는 기공-형성 α1 서브유닛과 보조 단백질 α2δ, β 및 γ의 조합에 의해 형성된다(Caterall (2000) Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 16:521-555). α2δ 단백질은 칼슘 통로 밀도와 이들 통로의 전압-의존형 속도론 둘 다를 조절하는 것으로 알려져 있다(Felix et al (1997) J. Neuroscience 17: 6884-6891; Klugbauer et al (1999) J. Neuroscience 19:684-691; Hobom et al (2000) Eur. J. Neuroscience 12:1217-1226; 및 Qin et al (2002) Mol. Pharmacol. 62:485-496).
가바펙틴(Gabapentin)(GBP)은 2가지 아류형(sub-type)의 칼슘 통로 α2δ 서브유닛인 α2δ1 및 α2δ2에 대해서 높은 친화도로 결합하는 항간질, 항통각 및 항불안 약물이다. GBP는 원래 간질을 위하여 개발되었고, 통증 및 불안의 치료에서 용도를 발견하였다(Taylor et al (1998) Epilepsy Res. 29:223-249). GBP의 작용의 기저를 이루는 기전은 여전히 잘 이해되지 않는다. GBP는 원래 친지성 γ-아미노 뷰티르산(GABA) 유사체로서 설계되었지만, 이어서 GABA 대사 경로에 대한 효소들의 어느 하나와 상호작용하지 않을뿐더러 GABAA 또는 GABAB 수용체와 직접 상호작용하지도 않는 것으로 판명되었다. 그러나, 이것은 L-시스템 아미노산 운반체를 통해서 혈액 뇌관문을 효과적으로 횡단할 수 있다.
프레가발린(Pregabalin)(PGB)은 위에 나열된 것들과 동일한 병태의 치료를 위하여 GBP에 대한 2세대의 더욱 강력한 후계자이다. GBP(하기 구조 G) 및 PGB(하기 구조 P)는, 각각 140 및 80nM의 IC50값을 가지고 α2δ-1 서브-유닛에 결합한다(Dolphin (2013) Biochim Biophys Acta 1828: 1541-1549).
Figure pct00001
GBP는, 만약 있다면, 임상 관련 용량에서 적은 독성 부작용을 보인다. 그러나, 이것은, 가능하게는 매우 높은 수용해도 및 생체내 단백질 결합의 외관상 결여로 인해서 변치 않고 작용하는 비교적 짧은 수명을 지닌다. 경미한 진정, 현기증 및 운동실조는 주된 용량-제한 부작용이고, 이들은 중추-매개되는 것으로 여겨진다.
GBP와 PGB는, 많은 기타 중추-작용 약물과 달리, 중성 pH에서 친수성이고 이중-하전되어, 이들을 지질, 예컨대, 세포막에서 불용성으로 만든다. 그러나, 이들 두 화합물은 내인성 아미노산, 예컨대, L-류신, L-아이소류신 및 L-발린을 또한 운반하는 특수화된 운반체 시스템(시스템 L)을 통해서 소화관의 막 장벽, 혈액-뇌관문 및 세포막을 횡단하는 것으로 보인다(Su et al (2005) J. Pharmacol. Exp. Ther. 313, 1-10).
포유류에는, α2δ 단백질의 4가지 관련 아류형이 있는데, 각각은 상이한 유전자에 의해 암호화된다. 각 단백질 아류형은 대략 150kD의 분자량을 지니고 997 내지 1150개의 아미노산 잔기로 구성되어 있다. 단지 α2δ 아류형 1 및 2는 높은 친화도로 PGB와 결합하고; 아류형 3 및 4는 유의한 약물 결합이 없다(Fink et al (2002) Neuropharmacology, 42, 229-236). PGB의 결합 친화도는 재조합 α2δ 유형 1 및 유형 2 단백질과 유사한데, 이는 PGB가 아류형 선택적이지 않다는 것을 입증한다(Piechan et al (2004) Soc. Neuroscience Abstr., 111 (program No 115)).
유럽 특허 출원 2192109A는 하기 화학식 A의 2환식 γ-아미노산 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00002
식 중, R1, R2 R2' 및 R4-R8 및 R8'은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 C1-C6 알킬기이거나, 또는 R2와 R2'은 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 C3-C7 사이클로알킬기를 형성하고; 그리고
R3은 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 알킬 할라이드기, 하이드록시-C1-C6 알킬기, 설파닐-C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬기, C2-C6 알켄일기, C2-C6 알킨일기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬설파닐기, C1-C6 알킬설파닐-C1-C6 알킬기, C2-C7 아실티오-C1-C6 알킬기, C2-C7 아실옥시-C1-C6 알킬기 또는 C3-C7 사이클로알킬기이다.
상기 유도체는 α2δ 리간드로서 활성을 지니고 그리고 통증 또는 중추신경계장애의 치료에 효과적인 것으로 개시되어 있다. US 2012071685는 상기 2환식 γ-아미노산 유도체의 일부를 제조하기 위한 제조 방법을 개시하고 있다.
일 양상에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물; 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 제공한다:
Figure pct00003
식 중, R1은 수소, 할로, C1 -4 알킬기, C1 -4 알킬할라이드기, (C1 -4 알콕시)(C2 -4 알킬)기, C2 -4 알켄일기, C2 -4 알킨일기 또는 C3 -7 사이클로알킬기를 나타내고;
R2는
Figure pct00004
또는
Figure pct00005
또는 이들의 호변이성질체를 나타내며; 그리고
R3은 수소, C1 -4 알킬기, (C1 -4 알콕시)(C2 -4 알킬)기 또는 C3 -7 사이클로알킬기를 나타낸다.
다른 양상에 있어서, 본 발명은 또한 대상체에서 신경병증 통증을 치료하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 치료적 유효량의 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
추가의 양상에 있어서, 본 발명은 대상체에서 중추신경계의 장애를 치료하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 치료적 유효량의 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 전압-의존형 칼슘 통로의 α2δ-1 서브유닛에 대해서 높은 친화도로 결합하는 화합물을 제공한다.
또 다른 양상에 있어서, 본 발명은 적절한 부형제 또는 적절한 로션과 함께 본 명세서에 개시된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 약제학적 조성물은 대상체에게 투여하기 위하여 임의의 편리한 형태, 예를 들어, 캡슐, 당의정, 정제의 형태, 또는 국소 연고의 형태일 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물; 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure pct00006
식 중, R1은 수소, 할로, C1 -4 알킬기, C1 -4 알킬할라이드기, (C1 -4 알콕시)(C2 -4 알킬)기, C2 -4 알켄일기, C2 -4 알킨일기 또는 C3 -7 사이클로알킬기를 나타내고;
R2는
Figure pct00007
또는
Figure pct00008
또는 이들의 호변이성질체를 나타내며; 그리고
R3은 수소, C1 -4 알킬기, (C1 -4 알콕시)(C2 -4 알킬)기 또는 C3 -7 사이클로알킬기를 나타낸다.
이하의 용어는 이하의 의미를 지니는 것으로 이해되어야 한다:
용어 "C1 -4 알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진 선형 또는 분기된 지방족 탄화수소 사슬, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸 또는 tert-뷰틸을 의미한다.
용어 "C1 -4 알킬할라이드"는 1개 이상의 할로 원자로 치환된 C1-4 알킬기를 의미한다.
용어 "(C1 -4 알콕시)(C2 -4 알킬)"은 하나 이상의 C1 -4 알콕시기로 치환된 C2 -4 알킬기를 의미한다.
용어 "C2-4 알켄일"은 2 내지 4개의 탄소 원자를 가지면서 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 선형 또는 분지된 지방족 탄화수소 사슬, 예를 들어, 에텐일, 프로펜일, n-뷰텐일 및 아이소뷰텐일을 의미한다.
용어 "C2-4 알킨일"은 2 내지 4개의 탄소 원자를 가지면서 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 선형 또는 분지된 지방족 탄화수소 사슬, 예를 들어, 에틴일, 프로핀일, n-뷰틴일 및 아이소뷰틴일을 의미한다.
용어 "C3-7 사이클로알킬"은 3 내지 7개의 탄소 원자의 비방향족 단환식 또는 다환식 고리계, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 의미한다.
용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도를 의미한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "화학식 1의 화합물"은 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물을 포함한다. 중간체 화합물이란 언급은 또한 그의 염 및 용매화물을 포함한다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염은 해당 화합물의 염기성 부가염을 포함할 수 있다. 이러한 염은, 약제학적으로 허용 가능한 양이온을 부여하는 무기 염기로 형성될 수 있으며, 예를 들어, 알칼리 금속염, 예컨대, 나트륨염 또는 칼륨염, 또는 알칼리 토금속염, 예컨대, 칼슘염 또는 마그네슘염일 수 있다. 본 발명의 약제학적으로 허용 가능한 염은 또한 산 부가염을 포함할 수 있다. 이러한 염은 약제학적으로 허용 가능한 음이온을 부여하는 무기 산 또는 유기 산으로 형성될 수 있으며, 예를 들어, 하이드로할라이드 염, 예컨대, 염화물 염 또는 브로민화물 염, 황산염 또는 인산염, 또는, 유기산염, 예를 들어, 아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 타트레이트, 락테이트, 시트레이트, 피루베이트, 숙시네이트, 옥살레이트, 메탄설포네이트 또는 p-톨루엔 설포네이트일 수 있다. 용어 "용매화물"이란 고체 상태의 화학식 1의 화합물을 지칭하는데, 이때 적절한 용매의 분자가 결정 격자에 혼입된다. 치료적 투여를 위한 적절한 용매는 투여된 용량에서 약리학적으로 허용 가능하다. 치료적 투여를 위한 적절한 용매의 예는 에탄올 및 물이다. 물이 용매인 경우, 용매화물은 수화물로서 지칭된다. 일반적으로, 용매화물은 적절한 용매 중에 화합물을 용해시키고 이 용매화물을 항용매를 사용하거나 냉각시켜서 단리시킴으로써 형성된다. 용매화물은 전형적으로 대기 조건 하에서 건조되거나 공비혼합물로 된다. 전형적인 용매화물은 1수화물, 2수화물 또는 3수화물 등과 같은 수화물을 포함한다.
본 발명에 따라 제조된 화합물이 카이럴 중심을 포함할 경우, 이 화합물은 2개의 거울상이성질체 형태로 존재하며, 따라서, 본 발명의 화합물은 라세미체, 단일의 거울상이성질체 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 거울상이성질체들은 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어 카이럴 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 예를 들어, 결합된 카이럴 리간드를 가진 실리카에 의해 분리될 수 있다. 거울상이성질체들은 또한 부분입체이성질체성 염을 형성하기 위하여 카이럴 산 또는 염기와 함께 염의 형성에 이어서 결정화를 포함하는 방법에 의해 분리될 수 있다. 본 발명의 방법에 따라서 제조된 화합물은 또한 단일의 부분입체이성질체들 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 부분입체이성질체들은 당업자에게 공지된 방법에 의해, 예를 들어, 산 또는 염기와 염의 형성에 이어서 결정화에 의해 분리될 수 있다.
모든 호변이성질체 형태가 또한 본 명세서에서 포괄된다.
용어 "치료적 유효량"은 목적으로 하는 치료 효과를 달성하기 위하여 인간 대상체에 의해 사용될 필요가 있는 본 발명에 따른 화합물의 양을 기술한다. 이 양은 대상체에 따라서 변할 수 있고 연령, 체중, 키, 신체 상태 및 의료 이력 등과 같은 변수에 좌우된다. 본 발명에 따른 화합물은 환자의 바람직하지 않은 증상을 저감, 저해 또는 개선하는데 효과적일 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 일 실시형태에 있어서, R1은 수소, C1 -4 알킬기 또는 할로, 바람직하게는 수소 또는 C1 -4 알킬기, 더욱 바람직하게는 C1 -4 알킬기, 예를 들어 메틸, 에틸 또는 프로필을 나타낸다. 화학식 1의 추가의 바람직한 화합물에 있어서, R1은 에틸을 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물의 일 실시형태에 있어서, R3은 수소 또는 C1-C4 알킬기, 예를 들어 메틸, 에틸 또는 프로필을 나타낸다. 화학식 1의 바람직한 화합물에 있어서, R3은 수소 또는 에틸을 나타낸다. 화학식 1의 추가의 바람직한 화합물에 있어서, R3은 수소를 나타낸다.
일 실시형태에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 2의 화합물; 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다:
Figure pct00009
식 중, R1은 수소, 할로, C1 -4 알킬기, C1 -4 알킬할라이드기, (C1 -4 알콕시)(C2 -4 알킬)기, C2 -4 알켄일기, C2 -4 알킨일기 또는 C3 -7 사이클로알킬기를 나타낸다.
화학식 2의 화합물은 하기 화학식 2a의 화합물에 나타낸 바와 같은 특정 입체화학을 가질 수 있다:
Figure pct00010
.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 3의 화합물; 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다:
Figure pct00011
식 중, R1은 수소, 할로, C1 -4 알킬기, C1 -4 알킬할라이드기, (C1 -4 알콕시)(C2 -4 알킬)기, C2 -4 알켄일기, C2 -4 알킨일기 또는 C3 -7 사이클로알킬기를 나타낸다.
화학식 3의 화합물은 화학식 3a의 화합물에 나타낸 바와 같은 특정 입체화상을 가질 수 있다:
Figure pct00012
.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 4의 화합물이다:
Figure pct00013
.
화학식 4의 화합물은 하기 화학식 4a의 화합물에 나타낸 바와 같은 특정 입체화상을 가질 수 있다:
Figure pct00014
.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 5의 화합물이다:
Figure pct00015
.
화학식 5의 화합물은 하기 화학식 5a의 화합물에 나타낸 바와 같은 특정 입체화상을 가질 수 있다:
Figure pct00016
.
화학식 1의 구체적인 화합물은 다음과 같다:
3-(((1R,5S,6S)-6-(아미노메틸)-3-에틸바이사이클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일)메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5(4H)-온
3-(((1S,5R,6R)-6-(아미노메틸)-3-에틸바이사이클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일)메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5(4H)-온
라세미체 3-(((1R,5S,6S)-6-(아미노메틸)-3-에틸바이사이클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일)메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5(4H)-온
((1R,5S,6S)-6-((1H-테트라졸-5-일)메틸)-3-에틸바이사이클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일)메탄아민
((1S,5R,6R)-6-((1H-테트라졸-5-일)메틸)-3-에틸바이사이클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일)메탄아민
라세미체 ((1R,5S,6S)-6-((1H-테트라졸-5-일)메틸)-3-에틸바이사이클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일)메탄아민
N-(((1R,5S,6S)-6-((1H-테트라졸-5-일)메틸)-3-에틸바이사이클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일)메틸)에탄아민
N-(((1S,5R,6R)-6-((1H-테트라졸-5-일)메틸)-3-에틸바이사이클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일)메틸)에탄아민
라세미체 N-(((1R,5S,6S)-6-((1H-테트라졸-5-일)메틸)-3-에틸바이사이클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일)메틸)에탄아민
당업자라면 카이럴 분자가 회전될 수 있지만 동일한 상대적 입체 화학 배열을 유지할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 예를 들어, 화학식 4a 및 5a의 화합물은 다음과 같이 묘사될 수 있다:
Figure pct00017
.
본 발명은 또한 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 치료적 유효량의 화학식 1의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 화학식 1의 화합물은 대상체, 특별히 통증성 병태를 앓고 있는 인간 대상체에서 신경병증 통증을 치료, 저감 또는 개선하는데 유효한 양으로 이용된다. 이러한 통증의 치료는 중추신경계(CNS) 또는 말초신경계(PNS) 장애와 연관될 수 있거나 연관되지 않을 수 있다. 화학식 1의 화합물은 또한 임의의 기타 비통증 관련 CNS 장애를 치료, 저감 또는 개선하는데 유효하다. 본 발명의 조성물은 치료적 유효량의 화학식 1의 화합물, 일반적으로 0.1 내지 95% w/w 범위의 화학식 1의 화합물을 포함하지만, 이것은 유효성분의 정확한 속성 및 투여 방식에 따라 좌우된다. 전형적으로, 유효성분의 용량은, 유효성분의 정확한 속성 및 투여 방식에 따라서 단일 또는 분할 용량으로서 0.1 내지 500㎎의 범위이다.
치료 용도를 위하여, 화학식 1의 화합물은 경구로, 직장으로, 비경구로 또는 국소로 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은, 약학 분야에서 충분히 공지된 담체를 이용해서, 당업자에게 공지된 임의의 경구, 직장, 비경구 또는 국소 조성물의 형태를 취할 수 있다. 이러한 조성물은 일반적으로 단위 용량 형태로 제조된다. 경구 투여용의 조성물은, 고체 투약 형태, 예컨대, 정제, 캡슐 또는 당의정, 또는 액체 투약 형태, 예컨대, 시럽 및 수성 혹은 유성 현탁액을 형성한다. 정제 및 당의정과 같은 고체 투약 형태는 붕해제 및 기타 제형 조제, 예컨대, 윤활제의 존재 하에 비활성 희석제와 화학식 1의 화합물을 혼합함으로써 제조될 수 있다. 캡슐은, 유효성분이 담체 내에 혼합되어 캡슐화되는 통상의 방법에 의해 제조되는 경질 캡슐, 예를 들어, 경질 젤라틴 캡슐, 또는 연질 캡슐의 형태일 수 있다. 선택적으로, 이러한 투약 형태는 방출 속도를 조절하는데 이용될 수 있는 통상의 절차에 따라서 제조된 장용 코팅, 또는 지연 방출 또는 서방성 조성물을 제공하기 위하여 방출을 지연시키는 부형제를 포함할 수 있다. 액체 투약 형태는 물 또는 유성 부형제 등과 같은 적절한 액체 담체에서, 선택적으로 하나 이상의 용해제, 계면활성제 및/또는 현탁 조제의 존재 하에 유효성분을 용해시킴으로써 제조될 수 있다. 직장 투여를 위한 조성물은 이러한 투여를 위한 공지된 약제학적 형태, 예를 들어, 왁스 혹은 폴리에틸렌 글리콜 기제를 가진 좌제이다. 비경구 투여를 위한 조성물은 또한 이러한 투여를 위한 공지된 약제학적 형태, 예를 들어, 적절한 용매계 내의 멸균 용액 또는 현탁액이다. 국소 투여를 위한 조성물은 크림, 로션, 연고, 겔, 또는 병변 부위에 직접 조성물을 도포함으로써, 또는 통증 부위에 적용을 위한 투과성 막 내에 함유된 조성물로서 또는 경피 패취 등과 같은 또는 비히클 내에 조성물을 혼입시킴으로써 투여될 수 있는 기타 이러한 투약 형태를 포함될 수 있다. 통상의 수성 및 비수성 담체, 예컨대, 미네랄 오일 및 왁스는 크림, 로션 또는 연고를 제조하기 위하여 단독으로 또는 조합하여 이용될 수 있다. 겔은 화학식 1의 화합물을 물의 존재 하에 겔화제, 예컨대, 카보머를 포함하는 국소 비히클과 혼합함으로써 제조될 수 있다. 선택적으로 추가의 제형 조제, 예컨대, 경피 촉진제, 증점제가 또한 혼입될 수 있다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물은 요통의 국소 치료용의 적절한 약제학적 부형제와 조합하여 이용될 수 있다. 상기 화합물과 약제학적 부형제의 조합은 겔의 형태일 수 있고, 이 겔은 통증이 있는 대상체의 피부 상에 배치를 위하여 정형화되고 적합화된다. 다른 실시형태에 있어서, 상기 화합물과 약제학적 부형제의 조합은 패취의 직물 내에 혼입될 수 있고, 해당 패취는 통증이 있는 대상체의 피부 상에 배치 및/또는 해당 피부에 부착하기 위하여 정형화되고 적합화된다. 더욱 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 패취의 직물 내의 약제학적 부형제로부터 느린 속도로 방출된다.
화학식 1의 화합물은 이하에 나열된 병태에 유용한 본 발명에 따른 약제학적 조성물에 혼입된다.
본 발명은 화학식 1의 화합물이 신경병증 통증의 치료를 위한 임상적 세팅에 이용될 수 있는 것을 상정한다. 다른 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 중추신경계(CNS)의 통증의 치료에 이용될 수 있다. 다른 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물은 CNS와 연관되지 않은 통증의 치료에 이용될 수 있다. 추가의 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물은 PNS와 연관되지 않은 통증의 치료에 이용될 수 있다. 또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물은 CNS 장애의 치료를 위하여 이용될 수 있다. 일 실시형태에 있어서, CNS 장애는 간질, 허혈성 뇌혈관 질환, 뇌졸중, 뇌 신생물, 알츠하이머병, 픽병(Pick's disease), 헌팅톤병, 치매, 파킨슨병 및 기타 추체외로 장애, 근위축성 측색 경화증 및 기타 운동 뉴런 장애, 진행성 신경 근위축증, 망막색소변성증, 유전성 운동실조, 다발성 경화증 및 기타 탈수초질환, 세균성 및 바이러스성 뇌수막염, 뇌농양, 경막하 농흉, 경막외농양, 화농성 두개내 혈전성 정맥염, 척수염 및 신경근염, 바이러스성 중추신경계 질환, 프리온 질병(쿠루병, 크로이츠펠트-야콥병 및 게르스트만-슈트로이슬러-샤잉커 증후군(Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome)을 포함함), 치명적 가족성 불면증, 신경계의 영양 및 대사 질환 , 신경섬유종증, 결절성 경화증, 소뇌망막 혈관모세포종증, 뇌삼차신경 증후군, 중추신경계의 정신지체 및 기타 발달 장애(다운 증후군, 뇌성마비, 신경골격 장애, 자율신경계 장애, 뇌신경 장애, 척수 질환, 근위축증 및 기타 신경근육 장애를 포함함), 말초신경계장애, 피부근염 및 다발성 근염, 유전성, 대사성, 내분비성 및 독성 근육병, 중증 근무력증, 주기성 근육마비, 정신 장애(기분, 불안 및 정신분열 장애를 포함함), 계절성 정서장애(seasonal affective disorder: SAD), 정좌불능증, 기억상실증, 긴장증, 당뇨성 신경병증, 지연성 운동장애, 긴장이상증, 편집증형 정신병, 대상포진 후 신경통, 뚜렛 장애(tourette's disorder), 진행성 핵상안근 마비, 피질기저 퇴행, 및 가족성 전두측두 치매로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 다른 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물은 두통 및 편두통 등(이들로 제한되지 않음)과 같은 CNS의 통증의 치료에 이용될 수 있다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물은 요통의 국소 치료를 위한 약제학적 제형의 적절한 로션과 함께 사용될 수 있다. 다른 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물은 관절 통증의 국소 치료를 위하여 이용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조 방법들은 이하에 기술될 것이다. 이들 방법은 본 발명의 추가의 양상을 형성한다.
화학식 1의 화합물은 적절한 환원제에 의한 하기 화학식 12의 화합물의 환원에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00018
식 중, R1 및 R2는 위에서 정의된 바와 같다.
예를 들어, R1이 본 명세서에 정의된 바와 같고, R2가
Figure pct00019
를 나타내고, 그리고 R3이 C1 -4 알킬기, (C1 -4 알콕시)(C2 -4 알킬)기 또는 C3 -7 사이클로알킬기를 나타내는 화학식 1의 화합물은, 화학식 12의 화합물의 적절한 환원제에 의한 환원에 이어서 적절한 알데하이드 또는 케톤에 의한 환원 아민화에 의해 제조될 수 있다. 적절한 시약은 적절한 용매, 예를 들어, 에탄올 등과 같은 수성 알코올 중에서 적절한 온도, 예를 들어, 주위 온도 내지 환류 온도에서 염화암모늄과 함께 철 분말을 포함한다. 적절한 알데하이드 또는 케톤의 존재 하에 적절한 환원제 의한 추가의 환원 아민화는, 예를 들어, 다이클로로에탄 등과 같은 적절한 염소화 또는 에터 용매 중에서 주위 온도에서 수소화붕소 나트륨의 사용을 포함한다.
R1이 본 명세서에 정의된 바와 같고, R2가
Figure pct00020
를 나타내고 R3이 수소를 나타내는 화학식 1의 화합물은, 수성 에탄올 등과 같은 용매 중에서, 예를 들어, 주위 온도에서 환류 온도까지의 온도에서 염화암모늄과 함께 철 분말 등과 같은 적절한 환원제에 의한 화학식 12의 화합물의 환원에 의해 제조될 수 있다. 하기 화학식 13의 중간체 화합물:
Figure pct00021
을 제조하기 위하여 조질의 생성물에 보호기의 첨가는, 정제에 이어서 산성 조건 하의 탈보호를 원조하기 위하여 이용될 수 있다. 적절한 보호기는 적절한 염기 및 용매의 존재 하에 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트와 반응함으로써 얻어진 tert-뷰톡시카보닐기를 포함한다. 적절한 염기의 예는, 주위 온도 내지 환류 온도에서, 수성 에터 용매, 예를 들어, 수성 테트라하이드로퓨란 등과 같은 적절한 용매 중에 N,N-다이아이소프로필에틸아민 또는 트라이에틸아민을 포함한다. 탈보호는 적절한 용매 중에 강산, 예컨대, 염산 또는 트라이플루오로아세트산, 예를 들어, 다이클로로메탄 중 트라이플루오로아세트산에 의해 시행될 수 있다.
R1 및 R3이 본 명세서에서 정의된 바와 같고 R2가
Figure pct00022
인 화학식 1의 화합물은, 0℃ 내지 주위 온도에서, 적절한 용매, 예를 들어, 메탄올 중에서 염화니켈(II) 6수화물의 존재 하에 적절한 환원제, 예를 들어 수소화붕소 나트륨과 화학식 12의 화합물을 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
R3이 알킬 또는 사이클로알킬을 나타내는 화학식 1의 화합물은, R3이 수소를 나타내는 화학식 1의 화합물의 환원 아민화에 의해, 예를 들어, 수소화붕소 나트륨, 나트륨 사이아노보로하이드라이드 또는 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 등과 같은 적절한 환원제와 함께 적절한 알데하이드 또는 케톤화합물에 의한 처리에 의해 일반적으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 아세트알데하이드의 사용은 R3이 에틸기인 화합물을 생성한다. 대안적으로 사이클로펜탄온의 사용은 R3이 사이클로펜틸기인 화합물을 생성한다.
화학식 1의 화합물은 또한 일반적으로, R3이 적절한 산, 예를 들어, 염산 또는 트라이플루오로아세트산과의 반응에 의해 제거될 수 있는 보호기, 예를 들어, COOC(CH3)3인 화학식 1의 화합물로부터 보호기를 제거함으로써 제조될 수 있다.
화학식 1의 화합물의 거울상이성질체들은, 예를 들어, 적절한 카이럴 산 또는 염기와의 부분입체이성질체성 염의 형성에 의해 부분입체이성질체들의 혼합물 또는 대응하는 라세미체를 분리함으로써 제조될 수 있다. 적절한 카이럴 산의 예는 만델산, α-메톡시페닐아세트산, 타르타르산, 나프록센 또는 모셔 산(Mosher's acid)을 포함한다. 적절한 카이럴 염기의 예는 α-메틸벤질아민, 4-클로로-α-메틸벤질아민 또는 에페드린을 포함한다.
R1이 본 명세서에 정의된 바와 같고 R2가
Figure pct00023
를 나타내는 화학식 12의 화합물은, 하기 화학식 6의 화합물:
Figure pct00024
(식 중 R1은 본 명세서에 정의된 바와 같음)로부터, 60℃ 내지 120℃ 범위의 상승된 온도에서, 다이메틸폼아마이드(DMF), N-메틸피롤리디논(NPO) 또는 톨루엔 등과 같은 용매 중에 다이뷰틸주석 옥사이드, 피리딘 염산염 또는 염화암모늄 등과 같은 통상 공지된 적절한 촉매와 함께 적절한 아자이드, 예를 들어, 나트륨- 또는 트라이메틸실릴-아자이드와의 고리 형성 반응에 의해 제조될 수 있다.
R2가
Figure pct00025
를 나타내는 화학식 12의 화합물은, 2-단계 절차에서 옥사다이아졸론 모이어티를 생성하기 위하여 화학식 6의 화합물을 적절한 시약과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 예를 들어, 첫 번째 단계는 하기 화학식 9의 중간체를 생성하기 위하여 하이드록실아민의 사용을 포함할 수 있다:
Figure pct00026
식 중, R1은 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 두 번째 고리 형성 단계는 중간체 9를 카보닐기를 내포하는 적절한 환화 시약과 반응시키는 것을 포함할 수 있 다. 예를 들어, 적절한 시약은 카보닐다이이미다졸 또는 포스겐을 포함한다. 카보닐 다이이미다졸에 의한 처리는 환류 온도에서 1,4-다이옥산 등과 같은 적절한 에터 용매 중에서 일어날 수 있다.
화학식 9의 화합물은, 상승된 온도에서, 예를 들어, 마이크로파 오븐에서 100와트에서, 수성 에탄올 등과 같은 적절한 용매 중에서 하이드록실아민으로 화학식 6의 화합물을 처리함으로써 제조될 수 있다.
화학식 6의 화합물은, 하기 화학식 7의 화합물:
Figure pct00027
(식 중 R1은 본 명세서에 정의된 바와 같음)을, 주위 온도에서 다이클로로메탄과 같은 적절한 용매 중에서 적절한 탈수제, 예를 들어, 버제스 시약(Burgess reagent)로 처리함으로써 제조될 수 있다.
화학식 7의 화합물은, 하기 화학식 8의 화합물:
Figure pct00028
(식 중 R1은 본 명세서에 정의된 바와 같음)을, 적절한 커플링제로 처리하고 나서 농축된 0.88 수성 암모니아를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 적절한 커플링제는, 적절한 염기, 예를 들어 N,N-다이아이소프로필에틸아민(후니그 염기(Hunig's base)) 또는 트라이에틸아민, 그리고 다이메틸폼아마이드(DMF) 또는 N-메틸피롤리디논(NMP) 등과 같은 용매의 존재 하에 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드헥사플루오로포스페이트(HATU)일 수 있다.
화학식 8의 화합물은, 다이클로로메탄 또는 1,4-다이옥산 등과 같은 적절한 용매 중에서 적절한 강산, 예를 들어 염산 또는 트라이플루오로아세트산으로 tert-뷰틸 2-(3-알킬-6-(나이트로메틸)바이사이클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일)아세테이트 화합물을 처리함으로써 제조될 수 있다.
tert-뷰틸 2-(3-알킬-6-(나이트로메틸)바이사이클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일)아세테이트 화합물은 US 2012/0071685에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
화학식 6의 화합물은 또한 하기 화학식 14의 화합물:
Figure pct00029
(식 중 R1은 본 명세서에 정의된 바와 같음)을, 적절한 염기, 예를 들어 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), 그리고 다이클로로메탄과 같은 용매의 존재 하에 나이트로메탄과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 14의 화합물은, 하기 화학식 15의 화합물을 처리함으로써 제조될 수 있다:
Figure pct00030
(식 중 R1은 본 명세서에 정의된 바와 같음)을, 0℃ 내지 주위 온도의 온도에서, 적절한 용매, 예를 들어, 테트라하이드로퓨란 중에서 칼륨 tert-뷰톡사이드 등과 같은 적절한 염기의 존재 하에, 적절한 이중 결합-형성 시약, 예를 들어, 다이에틸 사이아노메틸포스페이트로 처리함으로써 제조될 수 있다.
나이트로메틸 중간체 화합물 6, 7, 8, 9, 10, 11 및 12는 하기 중간체 화학식 16에 의해 포괄될 수 있다:
Figure pct00031
식 중, R1은 수소, 할로, C1 -4 알킬기, C1 -4 알킬할라이드기, (C1 -4 알콕시)(C2 -4 알킬)기, C2 -4 알켄일기, C2 -4 알킨일기 또는 C3 -7 사이클로알킬기를 나타내고;
R2a는 -R2 , -CN, -CONH2 , -COOH, -(C=NH)NHOH를 나타내며; 그리고
R2는
Figure pct00032
또는
Figure pct00033
또는 그의 호변이성질체를 나타낸다.
화학식 1의 구체적인 화합물을 제조하기 위한 바람직한 방법의 상세는 다음과 같이 반응식 1 내지 3에 제시되어 있다:
화학식 4a의 화합물의 합성은 화학식 6의 나이트로-나이트릴 중간체를 이용해서 달성된다: (반응식 1)
반응식 1
Figure pct00034
화학식 5의 화합물의 합성은 화학식 6의 나이트로-나이트릴 중간체를 이용해서 달성된다: (반응식 2)
반응식 2
Figure pct00035
화학식 4의 화합물(4b로 표시됨) 및 그의 거울상이성질체의 합성은 또한 반응식 3에 의해 수행될 수도 있다.
반응식 3
Figure pct00036
화학식 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 및 16의 소정의 중간체 화합물 및 이들의 입체이성질체는 신규한 화합물인 것으로 여겨진다. 본 발명은 또한 화학식 6, 화학식 7, 화학식 8, 화학식 9, 화학식 12, 화학식 13, 화학식 14 및 화학식 16에 나타낸 바와 같은 화학 구조를 포함하는 화합물의 중간체의 모든 입체이성질체와, 이하에서 확인된 구체적인 화합물을 상정한다.
Figure pct00037
모든 신규한 화합물은 본 발명의 추가의 양상으로서 청구된다.
본 발명은 이하의 비제한적인 실시예에 의해 예시된다.
실시예 1: 화학식 3의 화합물의 합성
라세미체 3-(((1R,5S,6S)-6-(아미노메틸)-3-에틸바이사이클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일)메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5(4H)-온의 합성
Figure pct00038
단계 1(화학식 8의 화합물)
라세미체 2-((1R,5S,6S)-3-에틸-6-( 나이트로메틸 ) 바이사이클로 [3.2.0] 헵트 -3-엔-6-일)아세트산
Figure pct00039
다이클로로메탄(20㎖) 중 tert-뷰틸 2-(3-에틸-6-(나이트로메틸)바이사이클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일)아세테이트(1.8g, 6.09 m㏖)[특허 공개 US2012/0071685A1에 기재된 제법, 실시예 5-d]의 용액에 트라이플루오로아세트산(20㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 정치시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 톨루엔(100㎖)에 재용해시키고, 건조 상태로 증발시키고, 이 절차를 5회 반복하여 2-(3-에틸-6-(나이트로메틸)바이사이클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일)아세트산(1.4g, 5.62 m㏖, 92% 수율)을 무색 오일로서 제공하였다.
LCMS (애질런트(Agilent), 엑스-셀렉트(X-Select), 워터스 엑스-셀렉트(Waters X-Select) C18, 2.5㎛, 4.6x30㎜, 산성(0.1% 폼산) 4분 방법, 5 내지 95% 아세토나이트릴/물): m/z; 238(M-H)- (ES-)(2.21분에서), 93% 순도(215㎚에서).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.25 (1H, s), 5.26 (1H, d, J = 2.0), 4.87 (2H, d, J = 1.6), 3.13 (1H, br. s), 2.85 (1H, 5중항(quin), J = 7.5), 2.46 - 2.32 (3H, m), 2.21 (1H, ddd, J = 12.5, 8.8, 2.5), 2.11 (2H, q, J = 7.4), 2.03 (1H, br. d, J = 16.5), 1.46 (1H, dd, J = 11.3, 7.3), 1.04 (3H, t, J = 7.4) ppm. (톨루엔도 존재: 7.26 - 7.23 (0.3H, m), 7.18 - 7.12 (0.45H, m), 2.30 (0.45H, m).
단계 2(화학식 7의 화합물)
라세미체 2-((1R,5S,6S)-3-에틸-6-( 나이트로메틸 ) 바이사이클로 [3.2.0] 헵트 -3-엔-6-일) 아세트아마이드
Figure pct00040
건조 다이메틸폼아마이드(10㎖) 중 2-(3-에틸-6-(나이트로메틸)바이사이클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일)아세트산(2.5g, 10.45 m㏖)의 용액에 후니그 염기(2.74㎖, 15.67 m㏖)에 이어서 HATU(4.37g, 11.49 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하고 나서, 빙수 중에서 냉각시켰다. 이 냉각된 교반 용액에 0.88 암모니아 수용액(6.46㎖, 104 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 실온으로 가온시키고 추가로 1시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 장입하고 물로 세척 후, 황산나트륨 위에서 건조시켰다. 조질의 생성물을 실리카크로마토그래피(40g 실리카칼럼, 용매 구배 20 내지 100% 에터:아이소헥산)에 의해 정제시켜 2-(3-에틸-6-(나이트로메틸)바이사이클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일)아세트아마이드(2.3g, 9.46 m㏖, 91% 수율)를 투명한 무색 검으로서 제공하였다.
LCMS (애질런트, 엑스-셀렉트, 워터스 엑스-셀렉트 C18, 2.5㎛, 4.6x30㎜, 산성(0.1% 폼산) 4분 방법, 5 내지 95% 아세토나이트릴/물): m/z 239(M+H)+ (ES+); 237(M-H)- (ES-)(1.949분에서)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.28 (1H, br. s), 6.77 (1H, br. s), 5.27 (1H, d, J = 2.2), 4.88 (2H, dd, J = 22.3, 12.3), 3.12 (1H, br. s), 2.85 - 2.78 (1H, m), 2.46 - 2.39 (1H, m), 2.24 (1H, br. d, J = 1.4), 2.19 (1H, ddd, J = 12.4, 8.8, 2.6), 2.11 (2H, q, J = 7.5), 2.00 (1H, br. d, J = 16.8), 1.42 (1H, dd, J = 12.5, 7.4), 1.05 (3H, t, J = 7.4) ppm. (DCM도 존재: 5.87 (0.9 H, s))
단계 3(화학식 6의 화합물)
라세미체 2-((1R,5S,6S)-3-에틸-6-( 나이트로메틸 ) 바이사이클로 [3.2.0] 헵트 -3-엔-6-일) 아세토나이트릴
Figure pct00041
건조 다이클로로메탄(20㎖) 중 라세미체 2-((1R,5S,6S)-3-에틸-6-(나이트로메틸)바이사이클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일)아세트아마이드(0.8g, 3.36 m㏖)의 빙랭 용액에 20분에 걸쳐서 버제스 시약(0.880g, 3.69 m㏖)을 나누어서 첨가하고, 이 혼합물을 실온으로 가온시키고 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 절반 용적으로 증발시키고 실리카 카트리지에 적용하고, 컴파니온(Companion)(40g 칼럼, 0-60% 에터:아이소헥산) 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜 라세미체 2-((1R,5S,6S)-3-에틸-6-(나이트로메틸)바이사이클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일)아세토나이트릴(501㎎, 2.23 m㏖, 66.4% 수율)을 투명한 무색 오일로서 제공하였다.
LCMS (애질런트, 엑스-셀렉트, 워터스 엑스-셀렉트 C18, 2.5㎛, 4.6x30㎜, 산성(0.1% 폼산) 4분 방법, 5 내지 95% 아세토나이트릴/물): m/z 221(M+H)+ (ES+); 219(M-H)- (ES-)(2.34분에서).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 5.33 (1H, d, J = 2.0), 4.87 (2H, d, J = 1.9), 3.17 (1H, br. s), 2.93 - 2.85 (1H, m), 2.65 (2H, br. s), 2.49 - 2.43 (1H, m), 2.23 (1H, ddd, J = 12.5, 8.8, 2.5), 2.16 - 2.05 (3H, m), 1.56 (1H, dd, J = 12.6, 7.2), 1.07 (3H, t, J = 7.4) ppm.
단계 4(화학식 9의 화합물)
라세미체 2-((1R,5S,6S)-3-에틸-6-( 나이트로메틸 ) 바이사이클로 [3.2.0] 헵트 -3-엔-6-일)-N- 하이드록시아세트이미드아마이드
Figure pct00042
물 중 하이드록실아민(50% 수용액)(543㎕, 8.85 m㏖), 에탄올(10㎖) 중라세미체 2-((1R,5S,6S)-3-에틸-6-(나이트로메틸)바이사이클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일)아세토나이트릴(650㎎, 2.95 m㏖)의 혼합물을 CEM 마이크로파에서 100와트에서 2시간 동안 85도에서 가열하였다.
이 반응 혼합물을 건조 상태로 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트에 장입하고, 물로 세척하고 나서, 황산나트륨 위에서 건조시켰다. 여과 및 증발에 의해 라세미체 2-((1R,5S,6S)-3-에틸-6-(나이트로메틸)바이사이클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일)-N-하이드록시아세트이미드아마이드(530㎎, 1.883 m㏖, 63.8% 수율)를 무색 오일로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다.
LCMS (애질런트, 엑스-셀렉트, 워터스 엑스-셀렉트 C18, 2.5㎛, 4.6x30㎜, 산성(0.1% 폼산) 4분 방법, 5 내지 95% 아세토나이트릴/물): m/z 254 (M+H)+(ES+); (1.25분에서).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.92 (1H, s), 5.36 - 5.35 (1H, m), 5.26 (2H, br. s), 4.96 (1H, d, J = 12.8), 4.83 (1H, d, J = 12.8), 3.13 (1H, br. s), 2.77 (1H, 5중항, J = 7.5), 2.41 (1H, dd, J = 16.4, 8.2), 2.20 - 2.09 (5H, m), 2.02 (1H, d, J = 16.0), 1.53 (1H, dd, J = 12.4, 7.4), 1.06 (3H, t, J = 7.4) ppm.
단계 5(화학식 11의 화합물)
라세미체 3-(((1R,5S,6S)-3-에틸-6-( 나이트로메틸 ) 바이사이클로 [3.2.0] 헵트 -3-엔-6-일) 메틸 )-1,2,4- 옥사다이아졸 -5(4H)-온
Figure pct00043
다이옥산(30㎖) 중 라세미체 2-((1R,5S,6S)-3-에틸-6-(나이트로메틸)바이사이클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일)-N-하이드록시아세트이미드아마이드(520㎎, 2.053 m㏖)와 카보닐 다이이미다졸(666㎎, 4.11 m㏖)의 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다.
이 반응 혼합물을 건조 상태로 증발시키고, 잔사를 물(50㎖)에 장입하고 나서 1N HCl로 주의해서 산성화시켰다. 수성 혼합물을 에터에 추출하고, 황산나트륨 위에서 건조시켰다.
조질의 생성물을 실리카크로마토그래피(12g 칼럼, 용매: 에터)에 의해 정제시켜 라세미체 3-(((1R,5S,6S)-3-에틸-6-(나이트로메틸)바이사이클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일)메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5(4H)-온(195㎎, 0.684 m㏖, 33.3% 수율)을 무색 검으로서 제공하였다.
LCMS (애질런트, 엑스-셀렉트, 워터스 엑스-셀렉트 C18, 2.5㎛, 4.6x30㎜, 염기성(0.1% 중탄산암모늄) 4분 방법, 5 내지 95% 아세토나이트릴/물): 278(M-H)- (ES-)(1.58분에서), 98% 순도(215㎚에서).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.12 (1H, s), 5.35 (1H, q, J = 1.9), 4.88 (2H, q, J = 13.5), 3.16 (1H, br. s), 2.87 91H, 5중항, J = 7.5), 2.66 (2H, d, J = 1.4), 2.44 (1H, dd, J = 16.6, 7.8), 2.17 - 2.09 (3H, m), 2.06 - 2.02 (1H, m), 1.62 (1H, dd, J = 12.5, 7.4), 1.06 (3H, t, J = 7.5). 에터가 존재한다 - 1.06에서의 신호 + 3.4 ppm에서의 신호와 중첩한다.
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 159.44, 157.15, 150.69, 120.63, 80.09, 52.17, 42.75, 41.80, 35.38, 30.19, 28.46, 23.87, 12.25 ppm
단계 6(화학식 3의 화합물)
라세미체 3-(((1R,5S,6S)-6-( 아미노메틸 )-3- 에틸바이사이클로[3.2.0]헵트 -3-엔-6-일) 메틸 )-1,2,4- 옥사다이아졸 -5(4H)-온
Figure pct00044
메탄올(40㎖) 중 라세미체 3-(((1R,5S,6S)-3-에틸-6-(나이트로메틸)바이사이클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일)메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5(4H)-온(286㎎, 1.024 m㏖) 및 염화니켈(II), 6H2O(24.34㎎, 0.102 m㏖)의 빙랭 용액에 수소화붕소 나트륨(387㎎, 10.24 m㏖)을 15분에 걸쳐서 나누어서 첨가하였다. 첨가 완료 후, 이 반응 혼합물을 실온까지 가온시켰다.
이 반응 혼합물을 아세트산(1㎖)의 첨가에 의해 주의해서 반응 중지시키고, 이 혼합물을 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 메탄올에 장입하고 실리카의 마개를 통과시키고, 용리액을 건조 상태로 증발시켜 회백색 고체를 얻었다. 이 조질의 생성물을 분취 HPLC(워터스, 산성(0.1% 폼산), 산성, 워터스 엑스-셀렉트 분취-C18, 5㎛, 19x50㎜ 칼럼, 수 중 25 내지 70% 아세토나이트릴)에 의해 정제시켜 동결 건조 후 라세미체 3-(((1R,5S,6S)-6-(아미노메틸)-3-에틸바이사이클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일)메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5(4H)-온(8.0㎎, 0.031 m㏖, 3.07% 수율)을 무색 고체로서 제공하였다.
LCMS (애질런트, 엑스-셀렉트, 워터스 엑스-셀렉트 C18, 2.5㎛, 4.6x30㎜, 산성(0.1% 폼산) 4분 방법, 5 내지 95% 아세토나이트릴/물): m/z 250(M+H)+ (ES+); 248(M-H)- (ES-)(1.143분에서), 100% 순도(215㎚에서).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.27 (0.5H, s), 5.33 (1H, d, J = 1.5), 3.11 (1H, d, J = 13.1), 3.04 (1H, J = 13.1), 2.97 (1H, br. s), 2.76 (1H, 5중항, J = 7.5), 2.44 - 2.34 (3H, m), 2.12 (2H, q, J = 7.4), 2.03 - 1.97 (2H, m), 1.31 (1H, dd, J = 12.2, 7.4), 1.05 (3H, t, J = 7.4) ppm.
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 170.67, 165.86, 149.09, 121.20, 51.92, 46.98, 42.62, 41.81, 34.69, 32.98, 30.35, 24.11, 12.64 ppm
실시예 2: 화학식 2의 화합물의 합성
라세미체((1R,5S,6S)-6-((1H-테트라졸-5-일)메틸)-3-에틸바이사이클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일)메탄아민 및 거울상이성질체들의 합성
Figure pct00045
단계 1(화학식 10의 화합물)
라세미체 5-(((1R,5S,6S)-3-에틸-6-( 나이트로메틸 ) 바이사이클로 [3.2.0] 헵트 -3-엔-6-일) 메틸 )-1H- 테트라졸
Figure pct00046
건조 톨루엔(5㎖) 중 라세미체 2-((1R,5S,6S)-3-에틸-6-(나이트로메틸)바이사이클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일)아세토나이트릴(280㎎, 1.271 m㏖)(화학식 3의 화합물의 단계 3에 기재된 제법)의 용액에 아자이도트라이메틸실란(675㎕, 5.08 m㏖) 및 다이뷰틸주석 옥사이드(63.3㎎, 0.254 m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 CEM 마이크로파 오븐: 전력 100 와트, 온도 110도에서 1시간 동안 가열하였다.
상기 과정을 11회 반복하고, 조질의 반응 혼합물을 합하였다. 합한 반응 혼합물을 건조 상태로 증발시키고, 잔사를 0.1N 수산화나트륨 용액(10㎖)에 장입하고 에터(2x20㎖)로 세척하고 나서, 수성 층을 분액하고, 1N 염산으로 산성화시켰다. 조질의 생성물을 이어서 에터로 도로 재추출하고, 황산나트륨 위에서 건조시켰다. 여과 및 증발에 의해 고체를 얻었고, 이것을 컴파니온(4g 칼럼, 용매 구배: 10 내지 70% 에터:아이소헥산) 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜 라세미체 5-(((1R,5S,6S)-3-에틸-6-(나이트로메틸)바이사이클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일)메틸)-1H-테트라졸(1.81g, 5.50 m㏖, 39% 수율)을 무색 고체로서 제공하였다.
LCMS (애질런트, 엑스-셀렉트, 워터스 엑스-셀렉트 C18, 2.5㎛, 4.6x30㎜, 산성(0.1% 폼산) 4분 방법, 5 내지 95% 아세토나이트릴/물): m/z 264(M+H)+ (ES+); 262(M-H)- (ES-)(2.05분에서), 98% 순도(210㎚에서).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 16.12 (1H, br. s), 5.37 (1 H, d, J = 1.0), 4.80 (2H, s), 3.22 (1H, br. s), 3.02 (2H, s), 2.92 - 2.84 (1H, m), 2.50 - 2.44 (1H, m), 2.18 - 2.05 (4H, m), 1.64 (1H, dd, J = 12.4, 7.4), 1.06 (3H, t, J = 7.4) ppm.
단계 2(화학식 13의 화합물)
라세미체 tert - 뷰틸 (((1R,5S,6S)-6-((1H- 테트라졸 -5-일) 메틸 )-3-에틸바이사이클로[ 3.2.0]헵트 -3-엔-6-일) 메틸 )카바메이트
Figure pct00047
에탄올(50㎖) 및 물(15㎖)의 용매 중에 라세미체 5-(((1R,5S,6S)-3-에틸-6-(나이트로메틸)바이사이클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일)메틸)-1H-테트라졸(400㎎, 1.519 m㏖)의 용액에 철 분말(848㎎, 15.19 m㏖) 및 염화암모늄(488㎎, 9.12 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 교반하고 1시간 동안 환류 하에 가열하였다. 이 반응 혼합물을 냉각시키고 셀라이트의 패드를 통해서 여과시킨 후 에탄올로 세척하고, 여과액을 건조 상태로 증발시켰다.
상기 잔사를 물(20㎖)과 테트라하이드로퓨란(60㎖)의 혼합물에 용해시키고, 이 용액에 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(2.8g, 12.86mmol) 및 트라이에틸아민(1.79㎖, 12.86 m㏖)을 첨가하고 나서 가열 후 40도에서 1시간 동안 교반하였다.
이 반응 혼합물을 절반의 용적으로 증발시키고, 잔사를 10% 수성 시트르산 용액의 첨가에 의해 산성화시켰다. 이 조질의 생성물을 이어서 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기물을 분리시키고, 물로 세척하고 나서, 황산나트륨 위에서 건조시켰다.
조질의 생성물을 실리카크로마토그래피(12g 칼럼, 용매 구배 0 내지 70% 에터:아이소헥산)에 의해 정제시켜 라세미체 tert-뷰틸 (((1R,5S,6S)-6-((1H-테트라졸-5-일)메틸)-3-에틸바이사이클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일)메틸)카바메이트(380㎎, 1.140 m㏖, 89% 수율)를 투명한 무색 검으로서 제공하였다.
LCMS (애질런트, 엑스-셀렉트, 워터스 엑스-셀렉트 C18, 2.5㎛, 4.6x30㎜, 산성(0.1% 폼산) 4분 방법, 5 내지 95% 아세토나이트릴/물): m/z 334(M+H)+ (ES+); 332(M-H)- (ES-)(2.34분에서), 98% 순도(210㎚에서).
LCMS (애질런트, 엑스-셀렉트, 워터스 엑스-브리지(Waters X-Bridge) C18, 2.5㎛, 4.6x30㎜, 염기성(0.1% 중탄산암모늄) 4분 방법, 5 내지 95% 아세토나이트릴/물): m/z 334(M+H)+ (ES+); 332(M-H)- (ES-)(1.51분에서), 98% 순도(215㎚에서).
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 6.96 (1H, t, J = 5.8), 5.43 (1H, br. s), 3.27 - 3.15 (2H, m), 3.11 (1H, br. s), 2.99 (1H, d, J = 14.9), 2.89 (1H, d, J = 14.9), 2.84 - 2.76 (1H, m), 2.51 (1H, dd, J = 16.4, 7.8), 2.17 (2H, q, J = 7.4), 2.07 (1H, br. d, J = 16.4), 1.90 (1H, ddd, J = 11.8, 8.7, 2.6), 1.56 (1H, dd, J = 12.1, 7.3), 1.46 (7H, s, tBu(주 회전이성질체)), 1.44 (2H, s, tBu(부 회전이성질체)), 1.11 (3H, t, J = 7.5) ppm. (다이클로로메탄도 존재: 5.49 (0.5H, s))
단계 3(화학식 2의 화합물)
라세미체 ((1R,5S,6S)-6-((1H- 테트라졸 -5-일) 메틸 )-3- 에틸바이사이클로[3.2.0]헵트 -3-엔-6-일) 메탄아민
Figure pct00048
다이클로로메탄(50㎖) 중 라세미체 tert-뷰틸 (((1R,5S,6S)-6-((1H-테트라졸-5-일)메틸)-3-에틸바이사이클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일)메틸)카바메이트(1.3g, 3.90 m㏖)의 용액에 트라이플루오로아세트산(30㎖, 389 m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 정치시켰다.
혼합물을 건조 상태로 증발시키고, 잔사를 톨루엔(60㎖) 중에 재용해시키고 건조 상태로 증발시키고 나서, 이 절차를 3회 반복하였다. 잔사를 메탄올과 물의 1:1 혼합물(30 m)에 용해시켰다. 이 용액을 도웩스(Dowex)(등록상표) 50WX8 수소 형태 100 내지 200메시 이온 교환 수지(10g)에 가하였다. 이 수지를 용리액이 중성으로 될 때까지 물로 세척하였다. 생성물을 이어서 2N 메탄올 암모니아 용액을 이용해서 용리시키고 증발 후 무색 검을 얻었다. 이 잔사를 아세토나이트릴(13㎖)과 함께 분쇄하여 라세미체 ((1R,5S,6S)-6-((1H-테트라졸-5-일)메틸)-3-에틸바이사이클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일)메탄아민을 무색 고체로서 제공하였다(365㎎, 1.50 m㏖, 38.5%).
LCMS (애질런트, 엑스-셀렉트, 워터스 엑스-셀렉트 C18, 2.5㎛, 4.6x30㎜, 산성(0.1% 폼산) 4분 방법, 5 내지 95% 아세토나이트릴/물): m/z 234(M+H)+ (ES+); 232(M-H)- (ES-)(1.01분에서).
LCMS (애질런트, 엑스-셀렉트, 워터스 엑스-브리지 C18, 2.5㎛, 4.6x30㎜, 염기성(0.1% 중탄산암모늄) 4분 방법, 5 내지 95% 아세토나이트릴/물): m/z 234(M+H)+ (ES+); 232(M-H)- (ES-)(1.21분에서).
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 5.40 (1H, d, J = 1.8), 3.15 (3H, m), 3.05 (1H, d, J = 15.3), 2.94 (1H, d, J= 15.3), 2.83 (1H, m), 2.52 (1H, br. dd, J = 16.4, 7.8), 2.19 (2H, q, J = 7.8), 2.10 (1H, br. d), 1.93 (1H, ddd, J = 12.4, 8.7, 2.7), 1.64 (1H, dd, J = 12.6, 7.5), 1.13 (3H, t, J = 7.4) ppm.
13C NMR (100 MHz, CD3OD): δ 159.86, 151.60, 122.57, 53.69, 47.96, 44.73, 43.03, 36.87, 30.21, 25.40, 12.84 ppm
단계 4
라세미체((1R,5S,6S)-6-((1H- 테트라졸 -5-일) 메틸 )-3- 에틸바이사이클로[3.2.0]헵트 -3-엔-6-일) 메탄아민의 거울상이성질체들의 카이럴 분리
Figure pct00049
((1R,5S,6S)-6-((1H-테트라졸-5-일)메틸)-3-에틸바이사이클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일)메탄아민(155㎎)을 다이셀 카이럴팩(Diacel Chiralpak) IC, 5㎛, 20x250㎜, 15 ㎖/분, 50% 에탄올:50% 아이소헥산을 이용해서 분리시켰다. 증발 후 분획 피크 1 체류시간 9.91분(32㎎) 및 피크 2 체류시간 18.91분(28㎎)을 얻기 위하여.
분석 카이럴 크로마토그래피: 다이셀 카이럴팩 IC, 5㎛, 4.6x250㎜, 30분 방법, 1.5 ㎖/분, 30% 에탄올:70% 아이소헥산 피크 1 체류시간 9.49분%, 피크 2 체류시간 19.41분, 215㎚에서.
실시예 3: 화학식 2의 화합물의 합성
라세미체 N-(((1R,5S,6S)-6-((1H- 테트라졸 -5-일) 메틸 )-3- 에틸바이사이클로[3.2.0]헵트 -3-엔-6-일) 메틸 ) 에탄아민의 합성
Figure pct00050
건조 다이클로로에탄(10㎖) 중 라세미((1R,5S,6S)-6-((1H-테트라졸-5-일)메틸)-3-에틸바이사이클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일)메탄아민(화학식 2의 화합물)(50㎎, 0.214 m㏖)의 현탁액에 아세트알데하이드(121㎕, 2.143 m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 20분 동안 교반하였으며, 이때 용액이 투명하게 되었다.
용매를 회전 증발에 의해 제거하고 잔사를 에탄올(10㎖)에 장입하고, 이 용액에 수소화붕소 나트륨(81㎎, 2.143 m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 20분 동안 교반하였다.
이 반응 혼합물을 1N 염산의 적가 첨가에 의해 pH 1로 산성화시키고, 얻어진 혼합물을 건조 상태로 증발시켰다.
조질의 생성물을 분취 HPLC(워터스, 염기성(0.1% 중탄산암모늄), 염기성, 워터스 엑스-브리지 분취-C18, 5㎛, 19x50 ㎜ 칼럼럼, 수중 20 내지 50% 아세토나이트릴)에 의해 정제시켜 N-(((1R,5S,6S)-6-((1H-테트라졸-5-일)메틸)-3-에틸바이사이클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일)메틸)에탄아민(24㎎, 0.090 m㏖, 42.0% 수율)을 무색 고체로서 제공하였다.
LCMS (애질런트, 염기성, 워터스 엑스-브리지 C18, 2.5 um, 4.6x30㎜, 염기성(0.1% 중탄산암모늄) 4분 방법, 5 내지 95% 아세토나이트릴/물): m/z 262(M+H)+ (ES+); 260(M-H)- (ES-)(1.32분에서), 98% 순도(215㎚에서).
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 5.35 (1H, d, J = 1.8), 3.25 (2H, dd, J = 16.0, 13.0), 3.18 - 3.12 (3H, m), 3.08 (1H, d, J = 15.5), 2.99 (1H, d, J = 15.5), 2.88 (1H, 5중항, J = 7.4), 2.52 (1H, dd, J, = 16.4, 7.8), 2.21 - 2.16 (2H, m), 2.10 (1H, d, J = 16.4), 1.99 (1H, ddd, J = 12.4, 8.7, 2.7), 1.60 (1H, dd, J = 12.4, 7.5), 1.40 (3H, t, J = 7.3), 1.12 (3H, t, J = 7.4) ppm.
13C NMR (100 MHz, CD3OD): δ 160.10, 151.80, 122.38, 56.59, 53.89, 45.05, 44.50, 42.99, 37.25, 31.93, 31.08, 25.39, 12.80, 11.53 ppm.
실시예 4: 화합물 10의 제조를 위한 대안적인 경로
단계 1(화학식 14의 화합물)
라세미체 (2E/Z)-2-((1R,5S)-3-에틸-6- 바이사이클로[3.2.0]헵트 -3- 엔일리덴 )아세토나이트릴
Figure pct00051
테트라하이드로퓨란(45㎖)으로 희석시키고 0℃로 냉각된 테트라하이드로퓨란 중 1.78M 칼륨 tert-뷰톡사이드(64㎖, 113.9 m㏖)의 용액에 다이에틸 사이아노메틸포스페이트(21.16g, 119 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고 실온으로 가온시키고 추가로 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 압력 평형 적하 깔때기로 옮기고 테트라하이드로퓨란(140㎖) 중 라세미체 (1R,5S)-3-에틸바이사이클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-온(14.8g, 109 m㏖)의 용액에 0℃에서 적가 첨가하였다. 이 혼합물을 실온으로 가온시키고 18시간 동안 교반하였다.
혼합물을 포화 수성 염화암모늄(100㎖) 및 에틸 아세테이트(200㎖)로 희석시키고 층들을 분리시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트(50㎖)로 추출하고, 유기 층을 합하여 염수(50㎖)로 세척하고 나서 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 여과 후의 잔사를 실리카(2.5% 에틸 아세테이트:아이소헥산) 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜 라세미체 (2E)-2-((1R,5S)-3-에틸-6-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-엔일리덴)아세토나이트릴을 E/Z 이성질체들의 혼합물로서 제공하였다(14.45g, 84%).
LCMS (애질런트, 워터스 선파이어(Waters SunFire) C18, 4.6x30㎜, 폼산, 아세토나이트릴 물): m/z 160.2 (M+H)+ ES+(2.88분에서).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 알켄 이성질체들의 대략 60:40 혼합물 δ 5.43 (0.4H, m), 5.23 (0.6H, m), 5.09 (0.6H, m), 4.98 (0.4H, m), 4.12 (0.4H, br s), 3.93 (0.6H, br s), 3.19-2.90 (2H, m), 2.74-2.46 (2H, m), 2.29-2.07 (2H, m), 1.14-1.06 (3H, m).
단계 2(화학식 6의 화합물)
라세미체 2-((1R,5S,6S)-3-에틸-6-( 나이트로메틸 ) 바이사이클로 [3.2.0] 헵트 -3-엔-6-일) 아세토나이트릴
Figure pct00052
질소 하에 나이트로메탄(75㎖, 84.6g, 1.38 mol) 중 (1R,5S)-3-에틸바이사이클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-온(9.59g, 60.3 m㏖)의 용액에 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(10㎖, 10.2g, 66.9 m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다.
이 반응 혼합물을 오쏘인산이수소칼륨의 5% 수용액(400㎖)에 붓고 에틸 아세테이트(300㎖)를 첨가하였다. 층들을 분액시키고 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 150㎖)로 더욱 추출하였다. 유기 층을 합하여 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 증발시켜 조질의 생성물을 제공하였으며, 이것을 절반 규모로 수행된 이전의 반응의 조질의 생성물과 합하였다. 잔사를 실리카(5 내지 10% 에틸 아세테이트:아이소헥산) 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜 라세미체 2-((1R,5S,6S)-3-에틸-6-(나이트로메틸)바이사이클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일)아세토나이트릴(16.5g, 75 m㏖, 83% 수율)을 대략 2:1 혼합물의 부분입체이성질체로서 제공하였다. 주된 부분입체이성질체에 대한 데이터.
LCMS (애질런트, 워터스 선파이어 C18, 4.6x30㎜, 산성(0.05% 폼산, 6분 방법, 3 내지 97% 아세토나이트릴/물): m/z 221 (M+H)+ (ES+)(2.79분에서).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 5.32 (1H, d, J = 2.1), 4.87 (2H, s), 3.16 (1H, br. s), 2.97 -2.82 (1H, m), 2.65 (2H, s), 2.48 - 2.40 (1H, m), 2.23 (1H, ddd, J = 12.4, 8.8, 2.5), 2.16 - 2.02 (3H, m), 1.56 (1H, dd, J = 12.5, 7.2), 1.07 (3H, t, J = 7.5) ppm.
단계 3(화학식 10의 화합물)
라세미체 5-(((1R,5S,6S)-3-에틸-6-( 나이트로메틸 )-6- 바이사이클로[3.2.0]헵트 -3-엔일) 메틸 )-1H- 테트라졸
Figure pct00053
건조 톨루엔(4㎖) 중 라세미체 2-((1R,5S,6S)-3-에틸-6-(나이트로메틸)바이사이클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일)아세토나이트릴(200㎎, 0.909 m㏖)의 용액에 아자이도트라이메틸실란(590㎕, 4.44 m㏖) 및 다이뷰틸주석 옥사이드(113㎎, 0.45 m㏖)를 첨가하였다. 용기를 밀봉하고 110℃로 18시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물(20㎖)과 에틸 아세테이트(20㎖) 간에 분배시켰다. 유기 층을 2M 수산화나트륨 용액(20㎖)으로 처리하고, 유기 층을 분액시키고 나서, 진한 염산으로 대략 pH 1로 산성화시켰다. 산성 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 20㎖)로 재추출하고, 유기 층을 합하여 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 여과 및 증발에 의해 조질의 생성물을 얻었고, 이것을 실리카(50% 에터:아이소헥산) 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜 라세미체 5-(((1R,5S,6S)-3-에틸-6-(나이트로메틸)-6-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-엔일)메틸)-1H-테트라졸(10㎎, 0.038 m㏖, 4% 수율)을 제공하였다.
LCMS (애질런트, 워터스 선파이어 C18, 4.6x30㎜, 산성(0.05% 폼산, 6분 방법, 3 내지 97% 아세토나이트릴/물): m/z 264 (M+H)+ (ES+); 262 (M-H)- (ES-)(2.35분에서).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.09 (1H, br. s), 5.37 (1H, d, J = 1.2), 4.80 (2H, s), 3.22 (1H, br. s), 3.01 (2H, s), 2.93 - 2.81 (1H, m), 2.50 - 2.40 (1H, m), 2.19 - 2.05 (4H, m), 1.63 (1H, dd, J = 12.5, 7.5), 1.05 (3H, t, J = 7.6) ppm.
단계 3에 대한 대안적인 조건(화학식 10의 화합물)
라세미체 5-(((1R,5S,6S)-3-에틸-6-( 나이트로메틸 )-6- 바이사이클로[3.2.0]헵트 -3-엔일) 메틸 )-1H- 테트라졸
1-메틸-2-피롤리디논(2.7㎖) 중 라세미체 2-((1R,5S,6S)-3-에틸-6-(나이트로메틸)바이사이클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일)아세토나이트릴(170㎎, 0.772 m㏖) 의 용액에 피리딘 염산염(180㎎, 1.57 m㏖) 및 아자이드화나트륨(263㎎, 4.04 m㏖)을 첨가하였다. 플라스크를 질소 하에 100℃로 18시간 동안 가열하였다. 이어서 플라스크 온도를 추가로 4시간 동안 117 내지 120℃로 증가시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 이 혼합물을 물(20㎖)에 붓고 수성 2M 염산으로 주의해서 산성화시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 20㎖)로 추출하고 나서, 유기 층을 2M 수산화나트륨 용액(1 x 20㎖, 1 x 10㎖)과 함께 진탕시켰다. 그 후 수성 층을 합하여 진한 염산으로 대략 pH 1로 산성화시키고 에틸 아세테이트(3 x 20㎖)로 재추출하였다. 유기 층을 합하여 물(10㎖)로 세척하고 황산마그네슘 위에서 세척 후, 여과 및 증발시켜 조질의 생성물을 얻었고, 이것을 실리카(7g 실리카, 다이에틸 에터:아이소헥산:아세트산 200:300:8) 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜 라세미체 5-(((1R,5S,6S)-3-에틸-6-(나이트로메틸)-6-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-엔일)메틸)-1H-테트라졸(81㎎, 0.304 m㏖, 40% 수율)을 제공하였다.
LCMS(애질런트, 워터스 선파이어 C18, 4.6x30㎜, 산성(0.05% 폼산, 6분 방법, 3 내지 97% 아세토나이트릴/물): m/z 264 (M+H)+ (ES+); 262 (M-H)- (ES-)(2.35분에서).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 16.10 (1H, br. s), 5.34 (1H, d, J = 1.4), 4.80 (2H, s), 3.22 (1H, br. s), 3.02 (2H, s), 2.94 - 2.81 (1H, m), 2.48 - 2.40 (1H, m), 2.19 - 2.05 (4H, m), 1.64 (1H, dd, J = 12.5, 7.4), 1.05 (3H, t, J = 7.4) ppm.
실시예 5
본 발명의 화합물의 치료 활성은 α2δ-1 결합 친화도 검정에 의해 입증되었다. 이 시험은 다음과 같이 수행되었다.
칼슘 통로 α 2 δ-1 서브유닛 결합 검정
이 부문은 α2δ-1을 함유하는 막에 대한 [3H] 가바펙틴([3H]GBP) 결합을 측정하기 위한 섬광 근접 검정(scintillation proximity assay: SPA) 및 화합물을 프로파일링하기 위한 그의 용도를 기술한다(Calvo et al (2012) J. Biomol. Screen. 17:1041-1049).
인간 Cav1.2/β3/α2δ-1 칼슘 통로막(찬테스트사(Chantest))을 얼음 상에서 해동시키고 분취하여 후속 사용을 -80℃에서 보관하였다. 막을 검정 완충액(10mM HEPES(시그마사(Sigma)), (pH7.4)) 중 200 ㎍/㎖(3 ㎍/웰 최종 검정 농도(FAC))로 희석시켰다. [3H]GBP(퍼킨 엘머사(Perkin Elmer)) 스톡 용액을 -20℃에서 보관하였다. [3H]GBP는 검정 완충액 중에 40nM(10nM FAC)로 희석시켰다. SPA 비드(퍼킨 엘머사)는 10mM HEPES(pH 7.4) 중에 100 ㎎/㎖로 재현탁시켰다. 비드는 검정 완충액 중에 40㎎/㎖(0.6 ㎎/웰 FAC)로 희석시켰다. 비특이적 결합(nonspecific binding: NSB)은 과잉의 프레가발린(토크리스사(Tocris))을 이용해서 생성되었다. 프레가발린은 10mM에서 밀리-큐(Milli-Q) H2O에 용해시켰다. 10mM 프레가발린은 검정 완충액 중 400μM(100μM FAC)로 희석시켰다.
화합물을 100μM로 희석시키고 이어서 하프 로그(half log) 희석시켰다. 그 후 이들을 4X 검정 농도(1μM FAC 상부 희석)로 검정 완충액으로 1:100로 희석하였다.
SPA 비드 15㎕; 막 15㎕; 프레가발린 또는 검정 완충액/시험 화합물 15㎕ 및 [3H]GBP 15㎕를 백색 96웰 아이소플레이트(isoplate)(퍼킨 엘머사)에 첨가하였다. 이 검정 플레이트를 밀봉하고 플레이트 진탕기 상에서 10초 동안 혼합하고 나서 플레이트 랙(plate rack)에 배치하고 리더 스태커(reader stacker)에 슬로팅하였다. 플레이트를 하룻밤(20시간) 인큐베이션하고 나서 주위의 실온(RT)에서 1450 마이크로베타 트리룩스 마이크로플레이트 섬광 및 휘도 카운터(MicroBeta TriLux Microplate Scintillation and Luminescence Counter) 상에서 판독하였다.
데이터 분석
100μM 프레가발린을 첨가함으로써 얻어진 NSB값은 특정 결합값을 생성하기 위하여 화합물에 대해서 얻어진 값으로부터 차감하였다. 특정 결합(분당 계수치(cpm))을 화합물 농도(M)에 대해서 플롯하고, 4 변수 로지스틱 방정식을 이용해서 적합화시켰다. 화합물 IC50값이 산출되었으며, 이때 화합물의 농도는 특정 결합의 50% 저해를 나타낸다. 시험 화합물에 대한 결과는 표 1에 나타나 있다.
Figure pct00054
실시예 6
α2δ-1서브유닛에 대한 GABA 유사체의 카이네틱 결합 변수(kinetic binding parameter)(회합율 및 해리율) 및 친화도(KD)를 결정하는 방법.
결합 친화도는 KD 또는 평형 해리 상수로 표현될 수 있고, 이에 따라서 결합 친화도의 증가는 KD의 감소와 상관관계가 있고, 이것은 카이네틱 결합 상수로부터 산출될 수 있다. α2δ-1서브유닛에 대한 GABA 유사체의 카이네틱 결합 분석은 바이아코어(Biacore)(상표명) SPR 인스트루먼트(바이아코어(Biacore), GE 헬스케어사(GE Healthcare), 웁살라에 소재)에 적용된 표면 플라스몬 공명 수법에 의해 결정될 수 있다. 카이네틱 회합율(ka; k-온) 및 해리율(kd; k-오프)이 얻어진다. 평형 해리 상수(KD; 친화도)값은 k-오프/k-온으로서 산출된다.
종래 기술에서 그리고 과학적 간행물에서, 전장(full length) 전압-의존형 칼슘 통로 서브유닛 α2δ-1 내의 짧은 영역은 가바펙틴 및 프레가발린에 대한 결합 영역으로 지칭된다(Wang et al (1999) Biochem. J. 342, 313-320; Field et al (2006) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A, 14, 103, 17537-17542).
이 실시예는 GABA 유사체((1R,5S,6S)-6-((1H-테트라졸-5-일)메틸)-3-에틸바이사이클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일)메탄아민("시험 화합물": 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 (1R,5S,6S)-6-(아미노메틸)-3-에틸바이사이클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-일]아세트산("기준 화합물": WO 2010/079668 및 US 2012/0071685A1에 기재된 바와 같이 제조됨)가 인간 전압-의존형 칼슘 통로 서브유닛(α2δ-1, CACNA2D1)의 재조합 분획에 결합할 수 있는 것을 개시한다. 또한, 이들 두 화합물의 비교 카이네틱 결합 분석은 이들의 표적(CACNA2D1)에 대한 이들 두 화합물의 잠재적으로 상이한 결합 특성을 동정하고 특성규명하기 위하여 수행되었다.
인간 재조합 CACNA2D1은 제조사의 지사에 따라서 티올 커플링 화학을 이용해서 표적 리간드로서 바이아코어 CM5 광학 센서 칩(바이아코어 티올 커플링 키트(Biacore Thiol Coupling Kit), 주문 코드: BR-10057; GE-헬스케어사, 웁살라에 소재)의 표면에 고밀도(26000 RU)로 공유 고정화되었다. 소 혈청 알부민은 비특이적 배경 결합을 보상하기 위하여 기준 유동셀 상에 고정되었다. 바이아코어 HBS-P 완충액(주문 코드: BR-100368; GE-헬스케어사, 웁살라에 소재)에 용해된 증가하는 농도의 시험 화합물과 기준 화합물은 30㎕/분의 유량에서 유동 세포를 가로질러 통과하였다. 센서 칩 표면은 사전-결합된 물질을 제거하고 활성 화합물 결합 부위를 재구성하기 위하여 각각 10mM 염산(유량 = 30㎕/분)에 유동시킨 후 재생되었다. 차감 센서그램(Subtractive sensorgrams)(CACNA2D1 재조합 단백질 - BSA 기준)이 이어서 생성되었다.
카이네틱 결합 분석은 바이아이밸루에이션(BiaEvaluation) 4.0 소프트웨어에 의해 제공된 바와 같은 랑그뮈어 1:1 인터액션 알고리즘(Langmuir 1:1 interaction algorithm)을 이용해서 각 차감 결합 센서그램(subtractive binding sensorgram)의 수학적 단일 센서그카이네틱 바인딩램 적합화(mathematical single sensorgKinetic bindingram fitting)에 의해 수행되었다.
이 실시예에 기재된 실험 결과는, 연구 하에 있는 두 화합물이 모두 인간 CACNA2D1 재조합 단백질에 특이적으로 결합될 수 있었던 것을 나타내었다. 또한, 이 실시예에 개시된 데이터는 시험 화합물과 기준 화합물 간에 결합 특성을 달리하는 것을 허용한다. 이들 차이는 기준 화합물에 비해서 시험 화합물의 증가된 약리 활성의 전조가 된다.
상기 실시예는 본 발명의 예시로서 의도된 것이며 어떤 식으로든 제한이 되도록 의도된 것이 아님이 이해될 것이다. 따라서, 본 발명의 범위는 임의의 첨부된 청구범위와 등가인 전체 범위와 함께 이러한 청구범위를 참조하여 결정되어야 한다.

Claims (19)

  1. 하기 화학식 1의 화합물; 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00055

    식 중, R1은 수소, 할로, C1 -4 알킬기, C1 -4 알킬할라이드기, (C1 -4 알콕시)(C2 -4 알킬)기, C2 -4 알켄일기, C2 -4 알킨일기 또는 C3 -7 사이클로알킬기를 나타내고;
    R2는
    Figure pct00056
    또는
    Figure pct00057
    또는 이들의 호변이성질체를 나타내며; 그리고
    R3은 수소, C1 -4 알킬기, (C1 -4 알콕시)(C2 -4 알킬)기 또는 C3 -7 사이클로알킬기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 2를 가진, 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00058

    식 중, R1은 수소, 할로, C1 -4 알킬기, C1 -4 알킬할라이드기, (C1 -4 알콕시)(C2 -4 알킬)기, C2 -4 알켄일기, C2 -4 알킨일기 또는 C3 -7 사이클로알킬기를 나타낸다.
  3. 제1항에 있어서, 하기 화학식 3을 가진, 화합물; 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00059

    식 중, R1은 수소, 할로, C1 -4 알킬기, C1 -4 알킬할라이드기, (C1 -4 알콕시)(C2 -4 알킬)기, C2 -4 알켄일기, C2 -4 알킨일기 또는 C3 -7 사이클로알킬기를 나타낸다.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 에틸을 나타내는, 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 하기 화학식 4를 가진, 화합물:
    Figure pct00060
    .
  6. 제5항에 있어서, 하기 화학식 4a를 가진, 화합물:
    Figure pct00061
    .
  7. 제3항에 있어서, 하기 화학식 5를 가진, 화합물:
    Figure pct00062
    .
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 규정된 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  9. 신경병증 통증의 치료를 필요로 하는 대상체에서 신경병증 통증을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 규정된 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, 신경병증 통증을 치료하는 방법.
  10. 중추신경계의 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 중추신경계의 장애를 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 규정된 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, 중추신경계의 장애를 치료하는 방법.
  11. 신경병증 통증의 치료에 이용하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 규정된 화학식 1의 화합물.
  12. 중추 신경계 및/또는 말초 신경계의 질환의 치료에 이용하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 규정된 화학식 1의 화합물.
  13. 제12항에 있어서, 중추 신경계의 질환의 치료에 이용하기 위한, 화학식 1의 화합물.
  14. 제13항에 있어서, 두통 및 편두통의 질환의 치료에 이용하기 위한, 화학식 1의 화합물.
  15. 하기로부터 선택된 CNS 장애와 연관된 통증의 치료에 이용하기 위한, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 규정된 화학식 I의 화합물: 간질, 허혈성 뇌혈관 질환, 뇌졸중, 뇌 신생물, 알츠하이머병, 픽병, 헌팅톤병, 치매, 파킨슨병 및 기타 추체외로 장애, 근위축성 측색 경화증 및 기타 운동 뉴런 장애, 진행성 신경 근위축증, 망막색소변성증, 유전성 운동실조, 다발성 경화증 및 기타 탈수초질환, 세균성 및 바이러스성 뇌수막염, 뇌농양, 경막하 농흉, 경막외농양, 화농성 두개내 혈전성 정맥염, 척수염 및 신경근염, 바이러스성 중추신경계 질환, 쿠루병, 크로이츠펠트-야콥병 및 게르스트만-슈트로이슬러-샤잉커 증후군(Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome)을 포함하는 프리온 질병, 치명적 가족성 불면증, 신경계의 영양 및 대사 질환, 신경섬유종증, 결절성 경화증, 소뇌망막 혈관모세포종증, 뇌삼차신경 증후군; 다운 증후군, 뇌성마비, 신경골격 장애, 자율신경계 장애, 뇌신경 장애, 척수 질환, 근위축증 및 기타 신경근육 장애를 포함하는 정신지체 및 기타 발달 장애, 말초신경계장애, 피부근염 및 다발성 근염, 유전성, 대사성, 내분비성 및 독성 근육병, 중증 근무력증, 주기성 근육마비, 기분, 불안 및 정신분열 장애를 포함하는 정신 장애, 계절성 정서장애(seasonal affective disorder: SAD), 정좌불능증, 기억상실증, 긴장증, 당뇨성 신경병증, 지연성 운동장애, 긴장이상증, 편집증형 정신병, 대상포진 후 신경통, 뚜렛 장애(tourette's disorder), 진행성 핵상안근 마비, 피질기저 퇴행, 및 가족성 전두측두 치매.
  16. 하기 화학식 12의 화합물을 환원시키는 것에 의한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 규정된 화학식 1의 화합물의 제조 방법:
    Figure pct00063

    식 중, R1은 수소, 할로, C1 -4 알킬기, C1 -4 알킬할라이드기, (C1 -4 알콕시)(C2 -4 알킬)기, C2 -4 알켄일기, C2 -4 알킨일기 또는 C3 -7 사이클로알킬기를 나타내고; 그리고
    R2는
    Figure pct00064
    또는
    Figure pct00065
    또는 그의 호변이성질체를 나타낸다.
  17. 하기 화학식 1의 거울상이성질체들의 혼합물을 분리하는 것에 의한, 하기 화학식 2a의 제조 방법:
    Figure pct00066

    식 중, R1은 수소, 할로, C1 -4 알킬기, C1 -4 알킬할라이드기, (C1 -4 알콕시)(C2 -4 알킬)기, C2 -4 알켄일기, C2 -4 알킨일기 또는 C3 -7 사이클로알킬기를 나타낸다;
    Figure pct00067

    식 중, R1은 수소, 할로, C1 -4 알킬기, C1 -4 알킬할라이드기, (C1 -4 알콕시)(C2 -4 알킬)기, C2 -4 알켄일기, C2 -4 알킨일기 또는 C3 -7 사이클로알킬기를 나타내고;
    R2는
    Figure pct00068
    또는
    Figure pct00069
    또는 이들의 호변이성질체를 나타내며; 그리고
    R3은 수소, C1 -4 알킬기, (C1 -4 알콕시)(C2 -4 알킬)기 또는 C3 -7 사이클로알킬기를 나타낸다.
  18. 하기 화학식 16의 중간체 화합물:
    Figure pct00070

    식 중, R1은 수소, 할로, C1 -4 알킬기, C1 -4 알킬할라이드기, (C1 -4 알콕시)(C2 -4 알킬)기, C2 -4 알켄일기, C2 -4 알킨일기 또는 C3 -7 사이클로알킬기를 나타내고;
    R2a는 -R2, -CN, -CONH2, -COOH, -(C=NH)NHOH를 나타내며; 그리고
    R2는
    Figure pct00071
    또는
    Figure pct00072
    또는 그의 호변이성질체를 나타낸다.
  19. 하기 화학식 14의 중간체 화합물:
    Figure pct00073

    식 중, R1은 수소, 할로, C1 -4 알킬기, C1 -4 알킬할라이드기, (C1 -4 알콕시)(C2 -4 알킬)기, C2 -4 알켄일기, C2 -4 알킨일기 또는 C3 -7 사이클로알킬기를 나타낸다.
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