JP2017502020A - 疼痛および他の障害の治療のためのガンマ−アミノ酪酸（ｇａｂａ）類似体 - Google Patents

Abstract

式（１）【化１】の化合物であって、式中、Ｒ１が水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルハライド基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル基、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル基またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基を表し；Ｒ２が式（１）’または式（１）’’【化２】、その互変異性体を表し；かつＲ３が水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４アルキル基またはＣ７シクロアルキル基を表す化合物；またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。上記化合物および新規な中間体を調製する工程もまた特許請求される。このような化合物は、神経因性疼痛および中枢神経系の障害の治療に有用である。【選択図】なし

Description

本発明は、新規な治療剤、特にγ−アミノ酪酸誘導体、その医薬組成物、その調製の工程、および疼痛治療におけるその治療活性に関する。

（緒言）
電位依存性カルシウムチャネルは細孔形成α_１サブユニットと補助タンパク質α_２δ、β、およびγとが組み合わさって形成される（Ｃａｔｅｒａｌｌ（２０００）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．１６：５２１−５５５）。α_２δタンパク質は、カルシウムチャネル密度およびこれらのチャネルの電位依存性の動態の両方を調節することが知られている（Ｆｅｌｉｘら（１９９７）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １７：６８８４−６８９１；Ｋｌｕｇｂａｕｅｒら（１９９９）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １９：６８４−６９１；Ｈｏｂｏｍら（２０００）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １２：１２１７−１２２６；およびＱｉｎら（２００２）Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６２：４８５−４９６）。

ガバペンチン（ＧＢＰ）は、カルシウムチャネルα_２δサブユニットであるα_２δ_１およびα_２δ_２と高い親和性で結合する抗てんかん薬、抗痛覚過敏薬および抗不安薬である。ＧＢＰは本来てんかん用に開発されたものであり、疼痛および不安の治療にも用いられてきた（Ｔａｙｌｏｒら（１９９８）Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｒｅｓ．２９：２２３−２４９）。ＧＢＰの作用の根底にある機序については未だ十分に理解されていない。ＧＢＰは本来、脂溶性のγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）類似体として設計されたが、のちになって、ＧＡＢＡ代謝経路のいずれの酵素とも相互作用せず、ＧＡＢＡ_Ａ受容体ともＧＡＢＡ_Ｂ受容体とも直接相互作用しないことが明らかになった。しかし、ＧＢＰはＬ系アミノ酸輸送体を介して効率的に血液脳関門を通過できる。

プレガバリン（ＰＧＢ）は、上に挙げたものと同じ病態の治療に用いられるさらに強力な第二世代のＧＢＰ後継薬である。ＧＢＰ（構造Ｇ、下記）およびＰＧＢ（構造Ｐ、下記）はα_２δ−１サブユニットと結合し、そのＩＣ_５０値はそれぞれ１４０ｎＭおよび８０ｎＭである（Ｄｏｌｐｈｉｎ（２０１３）Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ １８２８：１５４１−１５４９）。

ＧＢＰは、臨床的に意味のある用量では中毒性副作用が認められたとしてもごくわずかである。しかし、おそらく水溶性が極めて高く見かけ上ｉｎ ｖｉｖｏでタンパク質と結合しないために、半減期が比較的短く、変化せずに排泄される。軽度の鎮静、めまいおよび運動失調が主な用量制限的な副作用であり、これらは中枢介在性であると考えられている。

ＧＢＰおよびＰＧＢは他の多くの中枢作用薬とは異なり、中性ｐＨでは親水性で二重に荷電しており、このため、細胞膜などの脂質に不溶である。しかし、両化合物とも、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシンおよびＬ−バリンなどの内因性アミノ酸も輸送する特殊な輸送体系（Ｌ系）を介して消化管、血液脳関門および細胞膜の膜バリアを通過すると思われる（Ｓｕら（２００５）Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３１３，１−１０）。

哺乳動物では、４種類の関連したサブタイプのα_２δタンパク質があり、それぞれ異なる遺伝子によってコードされている。タンパク質サブタイプはそれぞれ分子量が約１５０ｋＤであり、９９７〜１１５０個のアミノ酸残基からなる。α_２δサブタイプ１および２のみがＰＧＢを高い親和性で結合し、サブタイプ３および４には有意な薬物結合がみられない（Ｆｉｎｋら（２００２）Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４２，２２９−２３６）。組換えα_２δタイプ１タンパク質およびタイプ２タンパク質に対するＰＧＢの結合親和性は同程度であり、このことはＰＧＢがサブタイプ選択的ではないことを示している（Ｐｉｅｃｈａｎら（２００４）Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ａｂｓｔｒ．，１１１（プログラム番号１１５））。

欧州特許公開第２１９２１０９（Ａ）号は、式Ａ

の二環式γ−アミノ酸化合物に関するものであり、式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_２’およびＲ_４〜Ｒ_８およびＲ_８’がそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であるか、Ｒ_２およびＲ_２’が、それらが結合している炭素原子とともにＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基を形成し；かつ
Ｒ_３が、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ−Ｃｌ〜Ｃ６アルキル基、スルファニル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファニル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ７アシルチオ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ７アシルオキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基である。

上記誘導体は、α_２δリガンドとしての活性があり、かつ疼痛または中枢神経系障害の治療に有効であるとして開示されている。米国特許出願公開第２０１２０７１６８５号は、特定の上記二環式γ−アミノ酸誘導体を作製する調製方法を開示している。

一態様では、本発明は式１

の化合物であって、式中、
Ｒ_１が、水素、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル基、Ｃ_１〜４アルキルハライド基、（Ｃ_１〜４アルコキシ）（Ｃ_２〜４アルキル）基、Ｃ_２〜４アルケニル基、Ｃ_２〜４アルキニル基またはＣ_３〜７シクロアルキル基を表し；
Ｒ_２が、

またはその互変異性体を表し；かつ
Ｒ_３が、水素、Ｃ_１〜４アルキル基、（Ｃ_１〜４アルコキシ）（Ｃ_２〜４アルキル）基またはＣ_３〜７シクロアルキル基を表す、
化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。

別の態様では、本発明は、対象において神経因性疼痛を治療する方法であって、上記対象に治療有効量の式１の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法も提供する。

さらなる態様では、本発明は、対象において中枢神経系の障害を治療する方法であって、上記対象に治療有効量の式１の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。

本発明は、電位依存性カルシウムチャネルのα_２δ−１サブユニットに高い親和性で結合する化合物を提供する。

またさらなる態様では、本発明は、本明細書に開示される化合物を適切な賦形剤または適切なローションとともに含む、医薬組成物を提供する。医薬組成物は、対象に投与するのに好都合な任意の形態、例えば、カプセル、カプレット、錠剤の形態、または局所軟膏の形態であり得る。

（発明の詳細な説明）
本発明は式１

の化合物であって、式中、
Ｒ_１が、水素、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル基、Ｃ_１〜４アルキルハライド基、（Ｃ_１〜４アルコキシ）（Ｃ_２〜４アルキル）基、Ｃ_２〜４アルケニル基、Ｃ_２〜４アルキニル基またはＣ_３〜７シクロアルキル基を表し；
Ｒ_２が

またはその互変異性体を表し；かつ
Ｒ_３が、水素、Ｃ_１〜４アルキル基、（Ｃ_１〜４アルコキシ）（Ｃ_２〜４アルキル）基またはＣ_３〜７シクロアルキル基を表す、
化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。

次に挙げる用語は以下の意味を有すると理解されるものとする。

「Ｃ_１〜４アルキル」という用語は、炭素原子を１〜４個有する直鎖または分岐鎖脂肪族炭化水素鎖、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを意味する。

「Ｃ_１〜４アルキルハライド」という用語は、１つまたは複数のハロ原子で置換されたＣ１〜４アルキル基を意味する。

「（Ｃ_１〜４アルコキシ）（Ｃ_２〜４アルキル）」という用語は、１つまたは複数のＣ_１〜４アルコキシ基で置換されたＣ_２〜４アルキル基を意味する。

「Ｃ２〜４アルケニル」という用語は、炭素原子を２〜４個有し、炭素間二重結合を１つ含む直鎖または分岐鎖脂肪族炭化水素鎖、例えば、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニルおよびイソブテニルを意味する。

「Ｃ２〜４アルキニル」という用語は、炭素原子を２〜４個有し、炭素間三重結合を１つ含む直鎖または分岐鎖脂肪族炭化水素鎖、例えば、エチニル、プロピニル、ｎ−ブチニルおよびイソブチニルを意味する。

「Ｃ３〜７シクロアルキル」という用語は、炭素原子が３〜７個の非芳香族の単環系または多環系、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを意味する。

「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。

本明細書で使用される「式１の化合物」という用語は、その薬学的に許容される塩および溶媒和物を包含する。中間化合物と言う場合も、その塩および溶媒和物を包含する。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、化合物の塩基付加塩を包含し得る。このような塩は、薬学的に許容される陽イオンを生じる無機塩基を用いて形成され得、例えば、ナトリウム塩もしくはカリウム塩などのアルカリ金属塩、またはカルシウム塩もしくはマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩である。本発明の薬学的に許容される塩は、酸付加塩も包含し得る。このような塩は、薬学的に許容される陰イオンを生じる無機酸または有機酸を用いて形成され得、例えば、塩化物塩もしくは臭化物塩などのハロゲン化水素塩、硫酸塩またはリン酸塩、あるいは有機酸塩、例えば酢酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、ピルビン酸、コハク酸、シュウ酸、メタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸との塩などである。「溶媒和物」という用語は、結晶格子中に適切な溶媒の分子が組み込まれた固体状態の式１の化合物を指す。治療的投与に適した溶媒は、投与する量において生理的に許容されるものである。治療的投与に適した溶媒の例はエタノールおよび水である。水が溶媒である場合、溶媒和物は水和物と呼ばれる。溶媒和物は一般に、化合物をしかるべき溶媒に溶かし、冷却または貧溶媒の使用により溶媒和物を単離することによって形成される。溶媒和物は通常、周囲条件下で乾燥または共沸させる。典型的な溶媒和物としては、一水和物、二水和物または三水和物などの水和物が挙げられる。

本発明に従って作製される化合物がキラル中心を含む場合、その化合物は２つの鏡像異性体形態で存在し、したがって、本発明の化合物はラセミ体、単一の鏡像異性体またはその混合物を含む。鏡像異性体は、当業者に公知の方法、例えばキラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、例えばキラルリガンドが結合したシリカによって分割され得る。鏡像異性体は、ジアステレオマー塩を形成するキラル酸またはキラル塩基を有する塩の形成とその後の結晶化を含む方法によっても分割され得る。本発明に従って作製される本発明の化合物は、単一のジアステレオ異性体またはジアステレオ異性体の混合物も含み得る。ジアステレオ異性体は、当業者に公知の方法により、例えば、酸または塩基とともに塩を形成させた後、結晶化することにより分離され得る。

あらゆる互変異性型もまた本明細書に包含される。

「治療有効量」という用語は、所望の治療効果を得るためにヒト対象により使用される必要がある、本発明による化合物の量を表す。この量は対象によって異なり得、年齢、体重、身長、健康状態および既往歴などのパラメータに左右される。本発明による化合物は、患者における望ましくない症状の軽減、抑制または改善に効果的であり得る。

本発明による化合物の一実施形態では、Ｒ_１は、水素、Ｃ_１〜４アルキル基またはハロ、好ましくは水素またはＣ_１〜４アルキル基、より好ましくはＣ_１〜４アルキル基、例えばメチル、エチルまたはプロピルを表す。さらに好ましい式１の化合物では、Ｒ_１はエチルを表す。

本発明による化合物の一実施形態では、Ｒ_３は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル基、例えばメチル、エチルまたはプロピルを表す。好ましい式１の化合物では、Ｒ_３は水素またはエチルを表す。さらに好ましい式１の化合物では、Ｒ_３は水素を表す。

一実施形態では、本発明は式２：

の化合物であって、式中、
Ｒ_１が、水素、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル基、Ｃ_１〜４アルキルハライド基、（Ｃ_１〜４アルコキシ）（Ｃ_２〜４アルキル）基、Ｃ_２〜４アルケニル基、Ｃ_２〜４アルキニル基またはＣ_３〜７シクロアルキル基を表す、
化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。

式２の化合物は式２ａ

の化合物に示される特異的立体化学を有し得る。

別の実施形態では、本発明は式３：

の化合物であって、式中、
Ｒ_１が、水素、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル基、Ｃ_１〜４アルキルハライド基、（Ｃ_１〜４アルコキシ）（Ｃ_２〜４アルキル）基、Ｃ_２〜４アルケニル基、Ｃ_２〜４アルキニル基またはＣ_３〜７シクロアルキル基を表す、
化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。

式３の化合物は式３ａ：

の化合物に示される特異的立体化学を有し得る。

別の実施形態では、本発明は式４：

の化合物である。

式４の化合物は式４ａ：

の化合物に示される特異的立体化学を有し得る。

別の実施形態では、本発明は式５：

の化合物である。

式５の化合物は式５ａ：

の化合物に示される特異的立体化学を有し得る。

式１の具体的な化合物は、
３−（（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）−３−エチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イル）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、
３−（（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（アミノメチル）−３−エチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イル）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、
ラセミ３−（（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）−３−エチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イル）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、
（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−３−エチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イル）メタンアミン、
（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−３−エチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イル）メタンアミン、
ラセミ（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−３−エチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イル）メタンアミン、
Ｎ−（（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−３−エチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イル）メチル）エタンアミン、
Ｎ−（（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−３−エチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イル）メチル）エタンアミン、
ラセミＮ−（（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−３−エチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イル）メチル）エタンアミン
である。

当業者であれば、キラル分子を回転させても同じ相対的立体化学配置が維持され得ることを理解するであろう。例えば、式４ａおよび５ａの化合物は以下のように図示され得る：

本発明は、治療有効量の式１の化合物を薬学的に許容される担体とともに含む、医薬組成物も提供する。式１の化合物は、疼痛病態が認められる対象、特にヒト対象における神経因性疼痛を治療、軽減または改善するのに有効な量で使用する。このような疼痛の治療は、中枢神経系（ＣＮＳ）または末梢神経系（ＰＮＳ）の障害に関連するかどうかを問わない。式１の化合物は、他の任意の非疼痛性ＣＮＳ障害を治療、軽減または改善するのにも有効である。本発明の組成物は治療有効量の式１の化合物を含み、それは一般に０．１〜９５％ｗ／ｗの範囲の式１の化合物であるが、活性化合物の正確な性質および投与様式によって異なる。活性化合物の投与量は通常、活性化合物の正確な性質および投与様式に応じて、単回投与量または分割投与量で０．１〜５００ｍｇの範囲内にある。

治療的使用において、式１の化合物を経口的に、直腸内に、非経口的にまたは局所的に投与し得る。本発明による医薬組成物は、製薬分野で周知の担体を用いた当業者に公知の任意の経口、経直腸、非経口または局所組成物の形態をとり得る。このような組成物は一般に、単位投与剤形で調製する。経口投与組成物としては、錠剤、カプセル剤もしくはカプレット剤などの固形剤形、またはシロップ剤および水性もしくは油性懸濁剤などの液体剤形を挙げ得る。錠剤およびカプレット剤などの固形剤形は、崩壊剤および滑沢剤などの他の製剤補助剤の存在下で、式１の化合物を不活性希釈剤と混合することによって調製され得る。カプセル剤は、硬カプセル剤、例えば硬ゼラチンカプセル剤の形態であっても、軟カプセル剤の形態であってもよく、このようなカプセル剤は、活性化合物を担体に組み込んでカプセルに封入する従来の工程によって調製される。任意選択で、このような剤形は、遅延放出組成物もしくは徐放組成物をもたらすように、放出速度を修正するのに使用され得る、従来の方法に従って調製される腸溶性コーティング、または放出を遅延させる賦形剤を含み得る。液体剤形は、活性化合物を、任意選択で１つまたは複数の溶解剤、界面活性剤および／または懸濁助剤の存在下で、水または油性賦形剤などの適切な液体担体に溶かすことによって調製され得る。経直腸投与用組成物は、このような投与のための既知の医薬形態であり、例えば、ロウまたはポリエチレングリコールを基剤とする坐剤である。非経口投与用組成物も、このような投与のための既知の医薬形態であり、例えば、適切な溶媒系での無菌液剤または懸濁剤である。局所投与用組成物としては、組成物を患部に直接塗布することによって、あるいは経皮パッチなどの媒体に組成物を組み込むことによって、あるいは疼痛のある領域に塗布する透過性の膜に含まれた組成物として投与され得る、クリーム剤、ローション剤、軟膏剤、ゲル剤または他のそのような剤形を挙げ得る。クリーム剤、ローション剤または軟膏剤の調製には、鉱油およびロウなどの従来の水性担体および非水性担体を単独で、または組み合わせて使用し得る。ゲル剤は、水の存在下で、式１の化合物を、ゲル化剤を含む局所補形剤、例えばカルボマーと混合することによって調製され得る。任意選択で、さらに経皮促進剤、増粘剤などの製剤補助剤を組み込んでもよい。

別の実施形態では、本発明の化合物を適切な医薬品賦形剤と組み合わせて背部痛の局所治療に使用し得る。化合物と医薬品賦形剤との組合せはゲルの形態であり得、ゲルは、疼痛のある対象の皮膚に載せるように成形し適合される。別の実施形態では、化合物と医薬品賦形剤との組合せは、パッチの生地内に組み込まれてよく、パッチは、疼痛のある対象の皮膚に載せ、かつ／または粘着するように成形し適合される。より好ましい実施形態では、化合物はパッチの生地内の医薬品賦形剤から緩やかな速度で放出される。

式１の化合物は、以下に挙げる病態に有用な本発明による医薬組成物に組み込まれる。

本発明は、神経因性疼痛を治療する臨床現場で式１の化合物を使用し得ることを企図する。別の実施形態では、化合物を中枢神経系（ＣＮＳ）での疼痛の治療に使用し得る。別の実施形態では、本発明の化合物をＣＮＳと関連しない疼痛の治療に使用し得る。さらなる実施形態では、本発明の化合物をＰＮＳと関連しない疼痛の治療に使用し得る。さらに別の実施形態では、本発明の化合物をＣＮＳ障害の治療に使用し得る。一実施形態では、ＣＮＳ障害は、てんかん、虚血性脳血管疾患、脳卒中、脳腫瘍、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン病、認知症、パーキンソン病をはじめとする錐体外路系障害、筋萎縮性側索硬化症をはじめとする運動ニューロン障害、進行性神経筋萎縮症、網膜色素変性、遺伝性運動失調、多発性硬化症をはじめとする脱髄性疾患、細菌性およびウイルス性髄膜炎、脳膿瘍、硬膜下蓄膿、硬膜外膿瘍、化膿性頭蓋内血栓性静脈炎、脊髄炎および神経根炎、ウイルス性中枢神経系疾患、クールー病、クロイツフェルト・ヤコブ病およびゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群を含むプリオン病、致死性家族性不眠症、神経系の栄養疾患および代謝疾患、神経線維腫症、結節性硬化症、脳網膜血管芽細胞腫、脳三叉神経症候群、ダウン症候群を含む知的障害をはじめとする中枢神経系の発達障害、脳性麻痺、神経骨格障害、自律神経障害、脳神経障害、脊髄疾患、筋ジストロフィーをはじめとする神経筋障害、末梢神経障害、皮膚筋炎および多発性筋炎、先天性、代謝性、内分泌性および中毒性ミオパチー、重症筋無力症、周期性四肢麻痺、気分障害、不安障害および統合失調症を含む精神障害、季節性感情障害（ＳＡＤ）、静座不能症、健忘症、緊張病、糖尿病性ニューロパチー、遅発性ジスキネジア、ジストニア、妄想性精神病、帯状疱疹後神経痛、トゥレット症、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症ならびに家族性前頭側頭型認知症からなる群より選択される。別の実施形態では、本発明の化合物をＣＮＳでの疼痛、例えば特に限定されないが、頭痛および片頭痛などの治療に使用し得る。

別の実施形態では、本発明の化合物を適切なローションと組み合わせて、背部痛の局所治療のための医薬製剤として使用し得る。別の実施形態では、本発明の化合物を関節痛の局所治療に使用し得る。

これより、本発明の化合物を調製する工程について記載する。これらの工程は本発明のさらなる態様を構成する。

式１の化合物は、Ｒ_１およびＲ_２が上で定義される通りである式１２

の化合物を適切な還元剤で還元することによって調製され得る。

例えば、Ｒ_１が本明細書で定義される通りであり、Ｒ_２が

を表し、Ｒ_３がＣ_１〜４アルキル基、（Ｃ_１〜４アルコキシ）（Ｃ_２〜４アルキル）基またはＣ_３〜７シクロアルキル基を表す式１の化合物は、式１２の化合物を適切な還元剤で還元した後、適切なアルデヒドまたはケトンで還元的にアミノ化することによって調製され得る。適切な試薬は、例えば周囲温度〜還流温度の適切な温度で、適切な溶媒中の、例えばエタノールなどの水性アルコール中の、鉄粉と塩化アンモニウムを含む。適切なアルデヒドまたはケトン存在下で適切な還元剤を用いるさらなる還元的アミノ化は、例えば、周囲温度で、ジクロロエタンなどの適切な塩素化溶媒またはエーテル溶媒中での水素化ホウ素ナトリウムの使用を含む。

Ｒ_１が本明細書で定義される通りであり、Ｒ_２が

を表し、Ｒ_３が水素を表す式１の化合物は、ある温度、例えば周囲温度〜還流温度の温度にて、水性エタノールなどの溶媒中で、鉄粉と塩化アンモニウムなどの適切な還元剤により式１２の化合物を還元することによって調製され得る。粗生成物に保護基を加えて式１３

の中間化合物を作製することを用いて精製を容易にした後、酸性条件下で脱保護を実施できる。適切な保護基としては、適切な塩基および溶媒の存在下でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナートと反応させることによって得られるｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基が挙げられる。適切な塩基の例としては、周囲温度〜還流温度の温度での、水性エーテル溶媒、例えば水性テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンが挙げられる。脱保護は、適切な溶媒中の塩酸またはトリフルオロ酢酸などの強酸、例えば、ジクロロメタン中のトリフロウロ酢酸（ｔｒｉｆｌｏｕｒｏａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）を用いて実施できる。

Ｒ_１およびＲ_３が本明細書で定義される通りであり、Ｒ_２が

を表す式１の化合物は、適切な溶媒中、例えばメタノール中で、０℃〜周囲温度の温度にて、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物の存在下、式１２の化合物を適切な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムと反応させることによって調製され得る。

Ｒ_３がアルキルまたはシクロアルキルを表す式１の化合物は、例えば適切なアルデヒドまたはケトン化合物と、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの適切な還元剤とで処理することによって、Ｒ_３が水素を表す式１の化合物の還元的アミノ化により一般に調製され得る。例えば、アセトアルデヒドを用いると、Ｒ_３がエチル基である化合物が生成する。またはシクロペンタノンを用いると、Ｒ_３がシクロペンチル基である化合物が生成する。

式１の化合物は、Ｒ_３が保護基、例えばＣＯＯＣ（ＣＨ_３）_３で置換されている式１の化合物から保護基を除去することによっても一般に調製され得、保護基は適切な酸、例えば塩酸またはトリフルオロ酢酸との反応によって除去され得る。

式１の化合物の鏡像異性体は、例えば、適切なキラル酸またはキラル塩基を有するジアステレオマー塩の形成によって、対応するラセミ体またはジアステレオ異性体混合物を分割することにより調製され得る。適切なキラル酸の例としては、マンデル酸、α−メトキシフェニル酢酸、酒石酸、ナプロキセンまたはモッシャー酸が挙げられる。適切なキラル塩基の例としては、α−メチルベンジルアミン、４−クロロ−α−メチルベンジルアミンまたはエフェドリンが挙げられる。

Ｒ_１が本明細書で定義される通りであり、Ｒ_２が

を表す式１２の化合物は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＰＯ）またはトルエンなどの溶媒中の、６０℃〜１２０℃の範囲の高温での、ジブチルスズオキシド、ピリジン塩酸塩または塩化アンモニウムなどのよく知られた適切な触媒とともに適切なアジド、例えばナトリウム−アジドまたはトリメチルシリル−アジドを用いる環形成反応によって、Ｒ_１が本明細書で定義される通りである式６

の化合物から調製され得る。

Ｒ_２が

を表す式１２の化合物は、２段階の方法で、式６の化合物を適切な試薬と反応させてオキサジアゾロン部分を生成させることによって調製され得る。例えば、第一段階では、Ｒ_１が本明細書で定義される通りである式９

の中間体を生成するためのヒドロキシルアミンの使用を含み得る。第二の環形成段階は、中間体９を、カルボニル基を組み込む適切な環化試薬と反応させることを含み得る。例えば、適切な試薬としては、カルボニルジイミダゾールまたはホスゲンが挙げられる。カルボニルジイミダゾールによる処理は、１，４−ジオキサンなどの適切なエーテル溶媒中で還流温度にて実施し得る。

式９の化合物は、高温にて、例えば１００ワットのマイクロ波オーブン内で、式６を水性エタノールなどの適切な溶媒中においてヒドロキシルアミンで処理することによって調製され得る。

式６の化合物は、Ｒ_１が本明細書で定義される通りである式７

の化合物をジクロロメタンなどの適切な溶媒中において、周囲温度にて適切な脱水剤、例えばバージェス試薬で処理することによって調製され得る。

式７の化合物は、Ｒ_１が本明細書で定義される通りである式８

の化合物を適切なカップリング剤で処理した後、０．８８の濃アンモニア水を加えることによって調製され得る。適切なカップリング剤は、適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）またはトリエチルアミン、およびジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）などの溶媒の存在下での１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）であり得る。

式８の化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アルキル−６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イル）アセタート化合物をジクロロメタンまたは１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒中で、適切な強酸、例えば塩酸またはトリフルオロ酢酸で処理することによって調製され得る。

ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アルキル−６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イル）アセタート化合物は、米国特許出願公開第２０１２／００７１６８５号に記載されている通りに調製され得る。

式６の化合物は、Ｒ_１が本明細書で定義される通りである式１４

の化合物を、適切な塩基、例えば１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、およびジクロロメタンなどの溶媒の存在下でニトロメタンと反応させることによっても調製され得る。

式１４の化合物は、Ｒ_１が本明細書で定義される通りである式１５

の化合物を、、０℃〜周囲温度の範囲の温度にて、例えばテトラヒドロフランのような適切な溶媒中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの適切な塩基の存在下で、適切な二重結合形成試薬で、例えばシアノメチルホスホン酸ジエチルで処理することによって調製され得る。

ニトロメチル中間化合物６、７、８、９、１０、１１および１２は、中間体の式１６

に包含され得、式中、
Ｒ_１は、水素、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル基、Ｃ_１〜４アルキルハライド基、（Ｃ_１〜４アルコキシ）（Ｃ_２〜４アルキル）基、Ｃ_２〜４アルケニル基、Ｃ_２〜４アルキニル基またはＣ_３〜７シクロアルキル基を表し；
Ｒ_２ａは、−Ｒ_２、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨＯＨを表し；かつ
Ｒ_２は

またはその互変異性体を表す。

特定の式１の化合物を調製する好ましい工程段階の詳細を、以下のスキーム１〜３に記載する。

式４ａの化合物の合成は、式６のニトロ−ニトリル中間体を用いて遂行される：（スキーム１）

式５の化合物の合成は、式６のニトロ−ニトリル中間体を用いて遂行される：（スキーム２）

式４の化合物（４ｂとして示される）およびその鏡像異性体の合成は、スキーム３によっても実施され得る。

式６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４および１６の特定の中間化合物およびその立体異性体は、新規な化合物であると考えられる。本発明は、式６、式７、式８、式９、式１２、式１３、式１４および式１６で示される化学構造を含む化合物ならびに以下で特定される具体的な化合物の中間体のあらゆる立体異性体も企図する。

新規な化合物はいずれも、本発明のさらなる態様として特許請求される。

以下の非限定的な実施例により本発明を説明する。

実施例１：式３の化合物の合成
ラセミ３−（（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）−３−エチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イル）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンの合成

段階１（式８の化合物）
ラセミ２−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−エチル−６−ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イル）酢酸

ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−エチル−６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イル）アセタート（１．８ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）［調製については米国特許出願公開第２０１２／００７１６８５（Ａ１）号、実施例５−ｄに記載されている］のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）を加え、混合物を１時間静置した。溶媒を除去し、残渣をトルエン（１００ｍｌ）に再溶解して蒸発乾固させ、この手順を５回繰り返して、２−（３−エチル−６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イル）酢酸（１．４ｇ、５．６２ｍｍｏｌ、収率９２％）を無色の油として得た。

ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ、Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８、２．５μｍ、４．６×３０ｍｍ、酸性（０．１％ギ酸）４分間法、５〜９５％アセトニトリル／水）：ｍ／ｚ；２３８（Ｍ−Ｈ）⁻（ＥＳ⁻）、２．２１分、２１５ｎｍにおける純度９３％。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．２５（１Ｈ，ｓ），５．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０），４．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６），３．１３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），２．８５（１Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５），２．４６−２．３２（３Ｈ，ｍ），２．２１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，８．８，２．５），２．１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４），２．０３（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１６．５），１．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．３，７．３），１．０４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４）ｐｐｍ。（トルエンも存在していた：７．２６−７．２３（０．３Ｈ，ｍ），７．１８−７．１２（０．４５Ｈ，ｍ），２．３０（０．４５Ｈ，ｍ））。

段階２（式７の化合物）
ラセミ２−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−エチル−６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イル）アセトアミド

２−（３−エチル−６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イル）酢酸（２．５ｇ、１０．４５ｍｍｏｌ）の乾燥ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液にヒューニッヒ塩基（２．７４ｍｌ、１５．６７ｍｍｏｌ）、次いでＨＡＴＵ（４．３７ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間攪拌した後、氷水で冷却した。この冷却した攪拌溶液に０．８８のアンモニア水溶液（６．４６ｍｌ、１０４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を室温まで温め、さらに１時間攪拌した。回転蒸発により溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル中に溶かし、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物をシリカクロマトグラフィー（４０ｇシリカカラム、溶媒勾配２０〜１００％エーテル：イソヘキサン）により精製して、２−（３−エチル−６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イル）アセトアミド（２．３ｇ、９．４６ｍｍｏｌ、収率９１％）を無色透明のゴム状物質として得た。

ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ、Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８、２．５μｍ、４．６×３０ｍｍ、酸性（０．１％ギ酸）４分間法、５〜９５％アセトニトリル／水）：ｍ／ｚ ２３９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；２３７（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）、１．９４９分。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．２８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．７７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２），４．８８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２２．３，１２．３），３．１２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），２．８５−２．７８（１Ｈ，ｍ），２．４６−２．３９（１Ｈ，ｍ），２．２４（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１．４），２．１９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４，８．８，２．６），２．１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５），２．００（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１６．８），１．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，７．４），１．０５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４）ｐｐｍ。（ＤＣＭも存在していた：５．８７（０．９Ｈ，ｓ））

段階３（式６の化合物）
ラセミ２−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−エチル−６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イル）アセトニトリル

氷冷したラセミ２−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−エチル−６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イル）アセトアミド（０．８ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液にバージェス試薬（０．８８０ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）を一部ずつ２０分かけて加え、混合物を室温まで温め、３時間攪拌した。反応混合物を体積が半分になるまで蒸発させ、シリカカートリッジに通し、Ｃｏｍｐａｎｉｏｎでのクロマトグラフィー（４０ｇカラム、０〜６０％エーテル：イソヘキサン）により精製して、ラセミ２−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−エチル−６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イル）アセトニトリル（５０１ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、収率６６．４％）を無色透明の油として得た。

ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ、Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８、２．５μｍ、４．６×３０ｍｍ、酸性（０．１％ギ酸）４分間方法、５〜９５％アセトニトリル／水）：ｍ／ｚ ２２１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；２１９（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）、２．３４。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０），４．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９），３．１７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），２．９３−２．８５（１Ｈ，ｍ），２．６５（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），２．４９−２．４３（１Ｈ，ｍ），２．２３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，８．８，２．５），２．１６−２．０５（３Ｈ，ｍ），１．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６，７．２），１．０７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４）ｐｐｍ。

段階４（式９の化合物）
ラセミ２−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−エチル−６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イル）−Ｎ−ヒドロキシアセトイミドアミド

ヒドロキシルアミンの水溶液（５０％水溶液）（５４３μｌ、８．８５ｍｍｏｌ）とラセミ２−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−エチル−６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イル）アセトニトリル（６５０ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液の混合物を１００ワットのＣＥＭマイクロ波で２時間、８５℃で加熱した。反応混合物を蒸発乾固させ、残渣を酢酸エチル中に溶かし、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過し、蒸発させて、ラセミ２−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−エチル−６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イル）−Ｎ−ヒドロキシアセトイミドアミド（５３０ｍｇ、１．８８３ｍｍｏｌ、収率６３．８％）を無色の油として得、これをそれ以上精製せずに使用した。

ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ、Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８、２．５μｍ、４．６×３０ｍｍ、酸性（０．１％ギ酸）４分間法、５〜９５％アセトニトリル／水）：ｍ／ｚ ２５４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；１．２５分。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９２（１Ｈ，ｓ），５．３６−５．３５（１Ｈ，ｍ），５．２６（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８），４．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８），３．１３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），２．７７（１Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５），２．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．４，８．２），２．２０−２．０９（５Ｈ，ｍ），２．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０），１．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．４，７．４），１．０６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４）ｐｐｍ。

段階５（式１１の化合物）
ラセミ３−（（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−エチル−６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イル）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン

ラセミ２−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−エチル−６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イル）−Ｎ−ヒドロキシアセトイミドアミド（５２０ｍｇ、２．０５３ｍｍｏｌ）とカルボニルジイミダゾール（６６６ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）の混合物のジオキサン（３０ｍＬ）溶液を還流下で２時間加熱した。反応混合物を蒸発乾固させ、残渣を水（５０ｍｌ）に溶かし、この溶液を１Ｎ ＨＣＬで慎重に酸性化した。水性混合物をエーテル中に抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物をシリカクロマトグラフィー（１２ｇカラム、溶媒：エーテル）により精製して、ラセミ３−（（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−エチル−６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イル）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（１９５ｍｇ、０．６８４ｍｍｏｌ、収率３３．３％）を無色のゴム状物質として得た。

ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ、Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８、２．５μｍ、４．６×３０ｍｍ、塩基性（０．１％炭酸水素アンモニウム）４分間法、５〜９５％アセトニトリル／水）：２７８（Ｍ−Ｈ）⁻（ＥＳ⁻）、１．５８分、２１５ｎｍにおける純度９８％。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．１２（１Ｈ，ｓ），５．３５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１．９），４．８８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１３．５），３．１６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），２．８７９１Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５），２．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４），２．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６，７．８），２．１７−２．０９（３Ｈ，ｍ），２．０６−２．０２（１Ｈ，ｍ），１．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，７．４），１．０６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５）。エーテルが存在し、３．４ｐｐｍにおいて１．０６でのシグナルおよび水のシグナルと重なり合っている。

^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１５９．４４，１５７．１５，１５０．６９，１２０．６３，８０．０９，５２．１７，４２．７５，４１．８０，３５．３８，３０．１９，２８．４６，２３．８７，１２．２５ｐｐｍ。

段階６（式３の化合物）
ラセミ３−（（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）−３−エチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イル）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン

メタノール（４０ｍｌ）中のラセミ３−（（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−エチル−６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イル）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（２８６ｍｇ、１．０２４ｍｍｏｌ）および塩化ニッケル（ＩＩ）・６Ｈ_２Ｏ（２４．３４ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）の氷冷した溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３８７ｍｇ、１０．２４ｍｍｏｌ）を一部ずつ１５分間かけて加えた。添加終了後、反応混合物を室温まで温めた。反応混合物に酢酸（１ｍｌ）を慎重に加えて反応を停止させ、混合物を蒸発乾固させた。残渣をメタノール中に溶かし、シリカのプラグに通し、溶離物を蒸発乾固させて、オフホワイトの固体を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ社、酸性（０．１％ギ酸）、酸性、Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、２５〜７０％アセトニトリル水溶液）により精製し、凍結乾燥した後、ラセミ３−（（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）−３−エチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イル）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（８．０ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ、収率３．０７％）を無色の固体として得た。

ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ、Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８、２．５μｍ、４．６×３０ｍｍ、酸性（０．１％ギ酸）４分間法、５〜９５％アセトニトリル／水）：ｍ／ｚ ２５０（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）；２４８（Ｍ−Ｈ）⁻（ＥＳ⁻）、１．１４３分、２１５ｎｍにおける純度１００％。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２７（０．５Ｈ，ｓ），５．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５），３．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．１），３．０４（１Ｈ，Ｊ＝１３．１），２．９７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），２．７６（１Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５），２．４４−２．３４（３Ｈ，ｍ），２．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４），２．０３−１．９７（２Ｈ，ｍ），１．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，７．４），１．０５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４）ｐｐｍ。

^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１７０．６７，１６５．８６，１４９．０９，１２１．２０，５１．９２，４６．９８，４２．６２，４１．８１，３４．６９，３２．９８，３０．３５，２４．１１，１２．６４ｐｐｍ。

実施例２：式２の化合物の合成
ラセミ（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−３−エチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イル）メタンアミンおよび鏡像異性体の合成

段階１（式１０の化合物）
ラセミ５−（（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ−３−エチル−６−（ニトロメチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イル）メチル）−１Ｈ−テトラゾール

ラセミ２−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−エチル−６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イル）アセトニトリル（２８０ｍｇ、１．２７１ｍｍｏｌ）（調製については式３の化合物の段階３に記載されている）の乾燥トルエン（５ｍｌ）溶液にアジドトリメチルシラン（６７５μｌ、５．０８ｍｍｏｌ）およびジブチルスズオキシド（６３．３ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を電力１００ワット、温度１１０℃のＣＥＭマイクロ波オーブンで１時間加熱した。上記の工程を１１回繰り返し、粗反応混合物を合わせた。合わせた反応混合物を蒸発乾固させ、残渣を０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）中に溶かし、エーテル（２×２０ｍｌ）で洗浄し、水層を分離し、１Ｎ塩酸で酸性化した。次いで、粗生成物を再びエーテル中に逆抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過し、蒸発させて固体を得、これをＣｏｍｐａｎｉｏｎでのクロマトグラフィー（４ｇカラム、溶媒勾配：１０〜７０％エーテル：イソヘキサン）により精製して、ラセミ５−（（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−エチル−６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イル）メチル）−１Ｈ−テトラゾール（１．８１ｇ、５．５０ｍｍｏｌ、収率３９％）を無色の固体として得た。

ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ、Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８、２．５μｍ、４．６×３０ｍｍ、酸性（０．１％ギ酸）４分間法、５〜９５％アセトニトリル／水）：ｍ／ｚ ２６４（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）；２６２（Ｍ−Ｈ）⁻（ＥＳ⁻）、２．０５分、２１０ｎｍにおける純度９８％。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１６．１２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０），４．８０（２Ｈ，ｓ），３．２２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．０２（２Ｈ，ｓ），２．９２−２．８４（１Ｈ，ｍ），２．５０−２．４４（１Ｈ，ｍ），２．１８−２．０５（４Ｈ，ｍ），１．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．４，７．４），１．０６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４）ｐｐｍ。

段階２（式１３の化合物）
ラセミｔｅｒｔ−ブチル（（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−３−エチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イル）メチル）カルバマート

エタノール（５０ｍｌ）と水（１５ｍｌ）の溶媒中のラセミ５−（（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−エチル−６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イル）メチル）−１Ｈ−テトラゾール（４００ｍｇ、１．５１９ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉（８４８ｍｇ、１５．１９ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（４８８ｍｇ、９．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を攪拌し、１時間、加熱還流した。反応混合物を冷却し、セライトのパッドでろ過し、エタノールで十分に洗浄し、ろ液を蒸発乾固させた。上記の残渣を水（２０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）の混合物に溶かし、この溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（２．８ｇ、１２．８６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．７９ｍｌ、１２．８６ｍｍｏｌ）を加えた後、４０℃で加熱し１時間攪拌した。反応混合物を体積が半分になるまで蒸発させ、残留物に１０％クエン酸水溶液を加えて酸性化した。次いで、粗生成物を酢酸エチル中に抽出し、有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物をシリカクロマトグラフィー（１２ｇカラム、溶媒勾配０〜７０％エーテル：イソヘキサン）により精製して、ラセミｔｅｒｔ−ブチル（（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−３−エチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イル）メチル）カルバマート（３８０ｍｇ、１．１４０ｍｍｏｌ、収率８９％）を無色透明のゴム状物質として得た。

ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ、Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８、２．５μｍ、４．６×３０ｍｍ、酸性（０．１％ギ酸）４分間法、５〜９５％アセトニトリル／水）：ｍ／ｚ ３３４（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）；３３２（Ｍ−Ｈ）⁻（ＥＳ⁻）、２．３４分、２１０ｎｍにおける純度９８％。
ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ、Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．５μｍ、４．６×３０ｍｍ、塩基性（０．１％炭酸水素アンモニウム）４分間法、５〜９５％アセトニトリル／水）：ｍ／ｚ ３３４（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）；３３２（Ｍ−Ｈ）⁻（ＥＳ⁻）、１．５１分、２１５ｎｍにおける純度９８％。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ６．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８），５．４３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．２７−３．１５（２Ｈ，ｍ），３．１１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），２．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９），２．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９），２．８４−２．７６（１Ｈ，ｍ），２．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．４，７．８），２．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４），２．０７（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１６．４），１．９０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．７，２．６），１．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１，７．３），１．４６（７Ｈ，ｓ，^ｔＢｕ（主要回転異性体）），１．４４（２Ｈ，ｓ，^ｔＢｕ（副次的回転異性体）），１．１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５）ｐｐｍ。（ジクロロメタンも存在していた：５．４９（０．５Ｈ，ｓ））

段階３（式２の化合物）
ラセミ（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−３−エチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イル）メタンアミン

ラセミｔｅｒｔ−ブチル（（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−３−エチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イル）メチル）カルバマート（１．３ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（３０ｍｌ、３８９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間静置した。

混合物を蒸発乾固させ、残渣をトルエン（６０ｍｌ）に再溶解し、蒸発乾固させ、この手順を３回繰り返した。残渣を１：１のメタノール／水（３０ｍ）に溶かした。この溶液をＤｏｗｅｘ（登録商標）５０ＷＸ８水素型１００−２００メッシュイオン交換樹脂（１０ｇ）に通した。溶離物が中性になるまで樹脂を水で洗浄して溶離させた。次いで、２Ｎのアンモニアのメタノール溶液を用いて生成物を溶離させ、蒸発させた後、無色のゴム状物質を得た。この残渣をアセトニトリル（１３ｍｌ）で研和して、ラセミ（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−３−エチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イル）メタンアミンを無色の固体（３６５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、３８．５％）として得た。

ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ、Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８、２．５μｍ、４．６×３０ｍｍ、酸性（０．１％ギ酸）４分間法、５〜９５％アセトニトリル／水）：ｍ／ｚ ２３４（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）；２３２（Ｍ−Ｈ）⁻（ＥＳ⁻）、１．０１分。

ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ、Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．５μｍ、４．６×３０ｍｍ、塩基性（０．１％炭酸水素アンモニウム）４分間法、５〜９５％アセトニトリル／水）：，ｍ／ｚ ２３４（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）；２３２（Ｍ−Ｈ）⁻（ＥＳ⁻）、１．２１分。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ５．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８），３．１５（３Ｈ，ｍ），３．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３），２．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３），２．８３（１Ｈ，ｍ），２．５２（１Ｈ，ｂｒ．ｄｄ，Ｊ＝１６．４，７．８），２．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８），２．１０（１Ｈ，ｂｒ．ｄ），１．９３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４，８．７，２．７），１．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６，７．５），１．１３（３Ｈ，ｔ，７＝７．４）ｐｐｍ。

^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ１５９．８６，１５１．６０，１２２．５７，５３．６９，４７．９６，４４．７３，４３．０３，３６．８７，３０．２１，２５．４０，１２．８４ｐｐｍ。

段階４
ラセミ（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−３−エチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イル）メタンアミンの鏡像異性体のキラル分割

Ｄｉａｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、５μｍ、２０×２５０ｍｍ、１５ｍｌ／分、５０％エタノール：５０％イソヘキサンを用いて、ラセミ（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−３−エチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イル）メタンアミン（１５５ｍｇ）を分割した。蒸発後、保持時間９．９１分のピーク１（３２ｍｇ）および保持時間１８．９１分のピーク２（２８ｍｇ）の画分が得られた。

分析キラルクロマトグラフィー：Ｄｉａｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、５μｍ、４．６×２５０ｍｍ、３０分間法、１．５ｍｌ／分、３０％エタノール：７０％イソヘキサン、２１５ｎｍにおいてピーク１の保持時間９．４９分％、ピーク２の保持時間１９．４１分。

実施例３：式２の化合物の合成
ラセミＮ−（（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−３−エチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イル）メチル）エタンアミンの合成

ラセミ（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−３−エチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イル）メタンアミン（式２の化合物）（５０ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロエタン（１０ｍｌ）懸濁液にアセトアルデヒド（１２１μｌ、２．１４３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０分間攪拌し、その間に溶液が透明になった。回転蒸発により溶媒を除去し、残渣をエタノール（１０ｍｌ）中に溶かし、この溶液に水素化ホウ素ナトリウム（８１ｍｇ、２．１４３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０分間攪拌した。１Ｎ塩酸の滴加により反応混合物をｐＨ１に酸性化し、得られた混合物を蒸発乾固させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ社、Ｂａｓｉｃ（０．１％炭酸水素アンモニウム）、Ｂａｓｉｃ、Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、２０〜５０％アセトニトリル水溶液）により精製して、Ｎ−（（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−３−エチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イル）メチル）エタンアミン（２４ｍｇ，０．０９０ｍｍｏｌ、収率４２．０％）を無色の固体として得た。

ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｂａｓｉｃ、Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．５μｍ、４．６×３０ｍｍ、Ｂａｓｉｃ（０．１％炭酸水素アンモニウム）４分間法、５〜９５％アセトニトリル／水）：ｍ／ｚ ２６２（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）；２６０（Ｍ−Ｈ）⁻（ＥＳ⁻）、１．３２分、２１５ｎｍにおける純度９８％。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ５．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８），３．２５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．０，１３．０），３．１８−３．１２（３Ｈ，ｍ），３．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５），２．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５），２．８８（１Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．４），２．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ，＝１６．４，７．８），２．２１−２．１６（２Ｈ，ｍ），２．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４），１．９９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４，８．７，２．７），１．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．４，７．５），１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３），１．１２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４）ｐｐｍ。

^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ１６０．１０，１５１．８０，１２２．３８，５６．５９，５３．８９，４５．０５，４４．５０，４２．９９，３７．２５，３１．９３，３１．０８，２５．３９，１２．８０，１１．５３ｐｐｍ。

実施例４：化合物１０を調製する代替経路
段階１（式１４の化合物）
ラセミ（２Ｅ／Ｚ）−２−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−エチル−６−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エニリデン）アセトニトリル

テトラヒドロフラン（４５ｍＬ）で希釈し０℃に冷却した１．７８Ｍカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのテトラヒドロフラン（６４ｍＬ、１１３．９ｍｍｏｌ）溶液にシアノメチルホスホン酸ジエチル（２１．１６ｇ、１１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１０分間攪拌し、室温まで温め、さらに３０分間攪拌した。混合物を均圧滴下漏斗に移し、０℃のラセミ（１Ｒ，５Ｓ）−３−エチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−オン（１４．８ｇ、１０９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１４０ｍＬ）溶液に滴加した。混合物を室温まで温め、１８時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ過後の残渣をシリカでのクロマトグラフィー（２．５％酢酸エチル：イソヘキサン）により精製して、ラセミ（２Ｅ）−２−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−エチル−６−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エニリデン）アセトニトリルをＥ／Ｚ異性体の混合物として得た（１４．４５ｇ、８４％）。

ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、４．６×３０ｍｍ、ギ酸、アセトニトリル水）：ｍ／ｚ １６０．２（Ｍ＋Ｈ）＋ＥＳ＋、２．８８分。

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：アルケン異性体の約６０：４０の混合物δ５．４３（０．４Ｈ，ｍ），５．２３（０．６Ｈ，ｍ），５．０９（０．６Ｈ，ｍ），４．９８（０．４Ｈ，ｍ），４．１２（０．４Ｈ，ｂｒ ｓ），３．９３（０．６Ｈ，ｂｒ ｓ），３．１９−２．９０（２Ｈ，ｍ），２．７４−２．４６（２Ｈ，ｍ），２．２９−２．０７（２Ｈ，ｍ），１．１４−１．０６（３Ｈ，ｍ）。

段階２（式６の化合物）
ラセミ２−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−エチル−６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イル）アセトニトリル

（１Ｒ，５Ｓ）−３−エチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−オン（９．５９ｇ、６０．３ｍｍｏｌ）のニトロメタン（７５ｍＬ、８４．６ｇ、１．３８ｍｏｌ）溶液に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１０ｍＬ、１０．２ｇ、６６．９ｍｍｏｌ）を窒素下で加え、混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物をオルトリン酸二水素カリウム（４００ｍＬ）の５％水溶液に注加し、酢酸エチル（３００ｍＬ）を加えた。層を分離し、さらに水層を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得、それまでに半分の規模で実施した反応の粗生成物と合わせた。残渣をシリカでのクロマトグラフィー（５〜１０％酢酸エチル：イソヘキサン）により精製して、ラセミ２−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−エチル−６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イル）アセトニトリル（１６．５ｇ、７５ｍｍｏｌ、収率８３％）をジアステレオ異性体の約２：１の混合物として得た。主要ジアステレオ異性体のデータ。

ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、４．６×３０ｍｍ、酸性（０．０５％ギ酸、６分間法、３〜９７％アセトニトリル／水）：ｍ／ｚ ２２１（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、２．７９分。

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１），４．８７（２Ｈ，ｓ），３．１６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），２．９７−２．８２（１Ｈ，ｍ），２．６５（２Ｈ，ｓ），２．４８−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．２３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４，８．８，２．５），２．１６−２．０２（３Ｈ，ｍ），１．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，７．２），１．０７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５）ｐｐｍ。

段階３（式１０の化合物）
ラセミ５−（（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ−３−エチル−６−（ニトロメチル−６−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エニル）メチル）−１Ｈ−テトラゾール

ラセミ２−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−エチル−６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イル）アセトニトリル（２００ｍｇ、０．９０９ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（４ｍＬ）溶液にアジドトリメチルシラン（５９０μｌ、４．４４ｍｍｏｌ）およびジブチルスズオキシド（１１３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。容器を密閉し、１８時間、１１０℃に加熱した。混合物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）との間で分配した。有機層を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で処理し、水層を分離した後、濃塩酸でｐＨ約１に酸性化した。酸性の水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で再抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ過し、蒸発させて、粗生成物を得、シリカでのクロマトグラフィー（５０％エーテル：イソヘキサン）により精製して、ラセミ５−（（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−エチル−６−（ニトロメチル）−６−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エニル）メチル）−１Ｈ−テトラゾール（１０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、収率４％）を得た。

ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、４．６×３０ｍｍ、酸性（０．０５％ギ酸、６分間法、３〜９７％アセトニトリル／水）：ｍ／ｚ ２６４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；２６２（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）、２．３５分。

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．０９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２），４．８０（２Ｈ，ｓ），３．２２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．０１（２Ｈ，ｓ），２．９３−２．８１（１Ｈ，ｍ），２．５０−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．１９−２．０５（４Ｈ，ｍ），１．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，７．５），１．０５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６）ｐｐｍ。

段階３（式１０の化合物）の代替条件
ラセミ５−（（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ−３−エチル−６−（ニトロメチル−６−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エニル）メチル−１Ｈ−テトラゾール
ラセミ２−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−エチル−６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イル）アセトニトリル（１７０ｍｇ、０．７７２ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリジノン（２．７ｍＬ）溶液にピリジン塩酸塩（１８０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（２６３ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを窒素下で１８時間、１００℃に加熱した。次いで、さらに４時間、フラスコの温度を１１７〜１２０℃に上昇させた後、室温まで冷却させた。混合物を水（２０ｍＬ）中に注加し、２Ｍ塩酸水溶液で慎重に酸性化した。水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した後、有機層を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１×２０ｍＬ、１×１０ｍＬ）とともに振盪した。次いで、合わせた水層を濃塩酸でｐＨ約１に酸性化し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ過し、蒸発させて、粗生成物を得、シリカでのクロマトグラフィー（７ｇシリカ、ジエチルエーテル：イソヘキサン：酢酸（２００：３００：８））により精製して、ラセミ５−（（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−エチル−６−（ニトロメチル）−６−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エニル）メチル）−１Ｈ−テトラゾール（８１ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ、収率４０％）を得た。

ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、４．６×３０ｍｍ、酸性（０．０５％ギ酸、６分間法、３〜９７％アセトニトリル／水）：ｍ／ｚ ２６４（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）；２６２（Ｍ−Ｈ）⁻（ＥＳ⁻）、２．３５分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１６．１０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４），４．８０（２Ｈ，ｓ），３．２２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．０２（２Ｈ，ｓ），２．９４−２．８１（１Ｈ，ｍ），２．４８−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．１９−２．０５（４Ｈ，ｍ），１．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，７．４），１．０５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４）ｐｐｍ。

実施例５
α_２δ−１結合親和性アッセイにより本発明の化合物の治療活性が示された。この試験は以下の方法で実施した。

カルシウムチャネルα_２δ−１サブユニット結合アッセイ
この節では、α_２δ−１を含む膜への［^３Ｈ］ガバペンチン（［^３Ｈ］ＧＢＰ）結合を測定するシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）および化合物のプロファイリングへのその使用について記載する（Ｃａｌｖｏら（２０１２）Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｓｃｒｅｅｎ．１７：１０４１−１０４９）。

ヒトＣａｖｌ．２／β３／α_２δ−１カルシウムチャネル膜（Ｃｈａｎｔｅｓｔ社）を氷上で融解して等分し、のちに使用するために−８０℃で保管した。アッセイ緩衝液（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｓｉｇｍａ社）、（ｐＨ７．４））で膜を２００μｇ／ｍｌ（最終アッセイ濃度（ＦＡＣ）３μｇ／ウェル）に希釈した。［^３Ｈ］ＧＢＰ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ社）ストック溶液を−２０℃で保管した。［^３Ｈ］ＧＢＰをアッセイ緩衝液で４０ｎＭ（ＦＡＣ １０ｎＭ）に希釈した。ＳＰＡビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ社）を１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）中に１００ｍｇ／ｍｌで再懸濁させた。ビーズをアッセイ緩衝液で４０ｍｇ／ｍｌ（ＦＡＣ ０．６ｍｇ／ウェル）に希釈した。過剰のプレガバリン（Ｔｏｃｒｉｓ社）を用いて非特異的結合（ＮＳＢ）を生じさせた。プレガバリンをＭｉｌｌｉ−Ｑ Ｈ_２Ｏに１０ｍＭで可溶化させた。１０ｍＭのプレガバリンをアッセイ緩衝液で４００μΜ（ＦＡＣ １００μΜ）に希釈した。化合物を１００μΜに希釈し、次いで半対数希釈した。次いで、これらをアッセイ緩衝液で１：１００に希釈して４×アッセイ濃度にした（最高希釈ＦＡＣ １μΜ）。ＳＰＡビーズ１５μｌ；膜１５μｌ；プレガバリンまたはアッセイ緩衝液／被験化合物１５μｌおよび［^３］ＧＢＰ １５μｌを白色の９６ウェルｉｓｏｐｌａｔｅ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ社）に加えた。アッセイプレートを密閉し、プレート振盪機で１０秒間混合した後、プレートラックに入れ、リーダースタッカ―中に差し込んだ。プレートを一晩（２０時間）インキュベートした後、１４５０ ＭｉｃｒｏＢｅｔａ ＴｒｉＬｕｘ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ Ｃｏｕｎｔｅｒで周囲室温（ＲＴ）にて読み取った。

データ解析
化合物で得られた値から１００μΜプレガバリンの添加によって得られたＮＳＢ値を減じて、特異的結合値を求めた。カウント毎分（ｃｐｍ）で表した特異的結合を化合物濃度（Ｍ）に対してプロットし、４パラメータロジスティック方程式を用いてフィットさせた。化合物が特異的結合を５０％阻害するときの化合物の濃度であるＩＣ_５０値を算出した。被験化合物の結果を表１に示す。

実施例６
α_２δ−１サブユニットに対するＧＡＢＡ類似体の速度論的結合パラメータ（結合速度および解離速度）および親和性（ＫＤ）を決定する方法。

結合親和性がＫＤまたは平衡解離定数として表せることは当該技術分野で周知であり、結合親和性の増大はＫＤの減少と相関し、ＫＤは速度論的結合定数から算出できる。α_２δ−１サブユニットに対するＧＡＢＡ類似体の速度論的結合解析は、Ｂｉａｃｏｒｅ（商標）ＳＰＲ機器（Ｂｉａｃｏｒｅ、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社、ウプサラ）に適用される表面プラズモン共鳴技術によって決定できる。速度論的結合速度（ｋａ；ｋ−ｏｎ）および解離速度（ｋｄ；ｋ−ｏｆｆ）を求める。平衡解離定数（ＫＤ；親和性）の値をｋ−ｏｆｆ／ｋ−ｏｎとして計算する。

先行技術および科学刊行物では、完全長の電位依存性カルシウムチャネルサブユニットα_２δ−１内のある短い領域がガバペンチンおよびプレガバリンの結合部分であるとされている（Ｗａｎｇら（１９９９）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３４２，３１３−３２０；Ｆｉｅｌｄら（２００６）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ，１４，１０３，１７５３７−１７５４２）。

この実施例は、ＧＡＢＡ類似体である（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−３−エチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イル）メタンアミン（「試験化合物」：実施例２に記載される通りに調製される化合物）および（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）−３−エチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６−イル］酢酸（「参照化合物」：国際公開第２０１０／０７９６６８号および米国特許出願公開第２０１２／００７１６８５（Ａ１）号に記載される通りに調製される化合物）がヒト電位依存性カルシウムチャネルサブユニット（α_２δ−１、ＣＡＣＮＡ２Ｄ１）の組換えフラグメントに結合可能であることを開示する。さらに、上記２つの化合物の、それらの標的（ＣＡＣＮＡ２Ｄ１）に対する潜在的な結合特性の差を特定して特徴づけるために、これらの２つの化合物の比較結合論的結合解析を実施した。

チオールカップリング化学反応を製造業者の指示通りに用いて、標的リガンドであるヒト組換えＣＡＣＮＡ２Ｄ１をＢｉａｃｏｒｅ ＣＭ５光学センサーチップの表面に共有結合により高密度（２６０００ＲＵ）で固定化した（Ｂｉａｃｏｒｅ Ｔｈｉｏｌ Ｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｋｉｔ、注文コード：ＢＲ−１００５７；ＧＥ−Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社、ウプサラ）。非特異的バックグランド結合を補正するため、参照フローセルにウシ血清アルブミンを固定化した。ＨＢＳ−Ｐ緩衝液（注文コード：ＢＲ−１００３６８；ＧＥ−Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社、ウプサラ）に溶かした漸増濃度の試験化合物および参照化合物を流速３０μｌ／分でフローセルに通した。前に結合した物質を除去して活性化合物結合部位を再構築するため、実行する毎に１０ｍＭ塩酸でセンサーチップ表面を再生した（流速＝３０μｌ／分）。次いで、減算センサグラム（ＣＡＣＮＡ２Ｄ１組換えタンパク質がＢＳＡ参照を減じたもの）を作成した。

次いで、ＢｉａＥｖａｌｕａｔｉｏｎ ４．０ソフトウェアにより提供されるラングミュア１：１相互作用アルゴリズムを用いる各減算結合センサグラムの数学的単一センサグラムフィッティングにより、速度論的結合解析を実施した。

この実施例に記載される実験結果から、検討した両化合物が、ヒトＣＡＣＮＡ２Ｄ１組換えタンパク質に特異的に結合できたことが明らかになった。さらに、この実施例に開示されるデータにより、試験化合物と参照化合物との間で結合特性を差別化できる。これらの差異が試験化合物の薬理活性を参照化合物よりも増大させると予測される。

上記の実施例は本発明を説明することを意図するものであって、本発明を限定することを決して意図するものではないことが理解されよう。したがって、本発明の範囲は、添付の任意の請求項およびそのような請求項の権利が及ぶ均等物の全範囲に関して定められる。

Claims (19)

1. 式１
   

   

   の化合物であって、式中、
   Ｒ_１が水素、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル基、Ｃ_１〜４アルキルハライド基、（Ｃ_１〜４アルコキシ）（Ｃ_２〜４アルキル）基、Ｃ_２〜４アルケニル基、Ｃ_２〜４アルキニル基またはＣ_３〜７シクロアルキル基を表し；
   Ｒ_２が
   

   

   またはその互変異性体を表し；かつ
   Ｒ_３が水素、Ｃ_１〜４アルキル基、（Ｃ_１〜４アルコキシ）（Ｃ_２〜４アルキル）基またはＣ_３〜７シクロアルキル基を表す、
   化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
2. 式２
   

   

   を有し、式中、
   Ｒ_１が水素、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル基、Ｃ_１〜４アルキルハライド基、（Ｃ_１〜４アルコキシ）（Ｃ_２〜４アルキル）基、Ｃ_２〜４アルケニル基、Ｃ_２〜４アルキニル基またはＣ_３〜７シクロアルキル基を表す、
   請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
3. 式３
   

   

   を有し、式中、
   Ｒ_１が水素、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル基、Ｃ_１〜４アルキルハライド基、（Ｃ_１〜４アルコキシ）（Ｃ_２〜４アルキル）基、Ｃ_２〜４アルケニル基、Ｃ_２〜４アルキニル基またはＣ_３〜７シクロアルキル基を表す、
   請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
4. Ｒ_１がエチルを表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
5. 式４
   

   

   を有する、請求項１に記載の化合物。
6. 式４ａ
   

   

   を有する、請求項５に記載の化合物。
7. 式５
   

   

   を有する、請求項３に記載の化合物。
8. 請求項１〜７のいずれか１項で定められる化合物と薬学的に許容されるその担体とを含む、医薬組成物。
9. 治療を必要とする患者において神経因性疼痛を治療する方法であって、請求項１〜７のいずれか１項で定められる式１の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することを含む、方法。
10. 治療を必要とする患者において中枢神経系の障害を治療する方法であって、請求項１〜７のいずれか１項で定められる式１の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することを含む、方法。
11. 神経因性疼痛の治療における使用のための、請求項１〜７のいずれか１項で定められる式１の化合物。
12. 中枢神経系および／または末梢神経系の疾患の治療における使用のための、請求項１〜７のいずれか１項で定められる式１の化合物。
13. 中枢神経系の疾患の治療における使用のための、請求項１２に記載の化合物。
14. 頭痛および片頭痛の治療における使用のための、請求項１３で定められる式１の化合物。
15. てんかん、虚血性脳血管疾患、脳卒中、脳腫瘍、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン病、認知症、パーキンソン病および他の錐体外路系障害、筋萎縮性側索硬化症および他の運動ニューロン障害、進行性神経筋萎縮症、網膜色素変性、遺伝性運動失調、多発性硬化症および他の脱髄性疾患、細菌性およびウイルス性髄膜炎、脳膿瘍、硬膜下蓄膿、硬膜外膿瘍、化膿性頭蓋内血栓性静脈炎、脊髄炎および神経根炎、ウイルス性中枢神経系疾患、クールー病、クロイツフェルト・ヤコブ病およびゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群を含むプリオン病、致死性家族性不眠症、神経系の栄養疾患および代謝疾患、神経線維腫症、結節性硬化症、脳網膜血管芽細胞腫、脳三叉神経症候群、ダウン症候群を含む知的障害および他の中枢神経系の発達障害、脳性麻痺、神経骨格障害、自律神経障害、脳神経障害、脊髄疾患、筋ジストロフィーおよび他の神経筋障害、末梢神経障害、皮膚筋炎および多発性筋炎、先天性、代謝性、内分泌性および中毒性ミオパチー、重症筋無力症、周期性四肢麻痺、気分障害、不安障害および統合失調症を含む精神障害、季節性感情障害（ＳＡＤ）、静座不能症、健忘症、緊張病、糖尿病性ニューロパチー、遅発性ジスキネジア、ジストニア、妄想性精神病、帯状疱疹後神経痛、トゥレット症、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、ならびに家族性前頭側頭型認知症から選択されるＣＮＳ障害に関連する疼痛の治療における使用のための、請求項１〜１４のいずれか１項で定められる式Ｉの化合物。
16. 式１２
    

    

    の化合物を還元することによって、請求項１〜７のいずれか１項で定められる式１の化合物を調製する工程であって、式中、
    Ｒ_１が水素、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル基、Ｃ_１〜４アルキルハライド基、（Ｃ_１〜４アルコキシ）（Ｃ_２〜４アルキル）基、Ｃ_２〜４アルケニル基、Ｃ_２〜４アルキニル基またはＣ_３〜７シクロアルキル基を表し；かつ
    Ｒ_２が
    

    

    またはその互変異性体を表す、
    工程。
17. 式１
    

    

    ［式中、
    Ｒ_１が水素、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル基、Ｃ_１〜４アルキルハライド基、（Ｃ_１〜４アルコキシ）（Ｃ_２〜４アルキル）基、Ｃ_２〜４アルケニル基、Ｃ_２〜４アルキニル基またはＣ_３〜７シクロアルキル基を表し；
    Ｒ_２が
    

    

    またはその互変異性体を表し；かつ
    Ｒ_３が水素、Ｃ_１〜４アルキル基、（Ｃ_１〜４アルコキシ）（Ｃ_２〜４アルキル）基またはＣ_３〜７シクロアルキル基を表す］
    の鏡像異性体の混合物を分割することによって、式２ａ
    

    

    の化合物を調製する工程であって、式中、
    Ｒ_１が水素、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル基、Ｃ_１〜４アルキルハライド基、（Ｃ_１〜４アルコキシ）（Ｃ_２〜４アルキル）基、Ｃ_２〜４アルケニル基、Ｃ_２〜４アルキニル基またはＣ_３〜７シクロアルキル基を表す、
    工程。
18. 式１６
    

    

    の中間化合物であって、式中、
    Ｒ_１が水素、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル基、Ｃ_１〜４アルキルハライド基、（Ｃ_１〜４アルコキシ）（Ｃ_２〜４アルキル）基、Ｃ_２〜４アルケニル基、Ｃ_２〜４アルキニル基またはＣ_３〜７シクロアルキル基を表し；
    Ｒ_２ａが−Ｒ_２、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＯＨ、−（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨＯＨを表し；かつ
    Ｒ_２が
    

    

    またはその互変異性体を表す、
    中間化合物。
19. 式１４
    

    

    の中間体化合物であって、式中、
    Ｒ_１が水素、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル基、Ｃ_１〜４アルキルハライド基、（Ｃ_１〜４アルコキシ）（Ｃ_２〜４アルキル）基、Ｃ_２〜４アルケニル基、Ｃ_２〜４アルキニル基またはＣ_３〜７シクロアルキル基を表す、
    中間体化合物。