WO2015005298A1 - 光学活性な二環性γ－アミノ酸誘導体の製造方法 - Google Patents

光学活性な二環性γ－アミノ酸誘導体の製造方法 Download PDF

Info

Publication number
WO2015005298A1
WO2015005298A1 PCT/JP2014/068101 JP2014068101W WO2015005298A1 WO 2015005298 A1 WO2015005298 A1 WO 2015005298A1 JP 2014068101 W JP2014068101 W JP 2014068101W WO 2015005298 A1 WO2015005298 A1 WO 2015005298A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
general formula
formula
group
enantiomer
Prior art date
Application number
PCT/JP2014/068101
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
嘉孝 中村
和利 鵜飼
隆文 北脇
工 中島
豊 北川
幸人 古屋
今井　誠
英治 沼上
雅一 若山
亜矢子 齋藤
Original Assignee
第一三共株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 第一三共株式会社 filed Critical 第一三共株式会社
Priority to BR112015002737-7A priority Critical patent/BR112015002737B1/pt
Priority to CA2881471A priority patent/CA2881471C/en
Priority to ES14823864.5T priority patent/ES2611947T3/es
Priority to JP2014548802A priority patent/JP5683761B1/ja
Priority to CN201480002091.0A priority patent/CN104755456B/zh
Priority to KR1020157002876A priority patent/KR102213954B1/ko
Priority to EP14823864.5A priority patent/EP2871176B1/en
Publication of WO2015005298A1 publication Critical patent/WO2015005298A1/ja
Priority to IL237109A priority patent/IL237109A/en
Priority to US14/615,972 priority patent/US9469623B2/en
Priority to HK15109880.7A priority patent/HK1209101A1/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C07C201/06—Preparation of nitro compounds
    • C07C201/12—Preparation of nitro compounds by reactions not involving the formation of nitro groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C07C201/06—Preparation of nitro compounds
    • C07C201/16—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/50—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/27—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/04—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/38—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C227/40—Separation; Purification
    • C07C227/42—Crystallisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/32—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/08—Preparation of carboxylic acid nitriles by addition of hydrogen cyanide or salts thereof to unsaturated compounds
    • C07C253/10—Preparation of carboxylic acid nitriles by addition of hydrogen cyanide or salts thereof to unsaturated compounds to compounds containing carbon-to-carbon double bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/32—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C253/34—Separation; Purification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/45—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C255/47—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of rings being part of condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/608—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a ring other than a six-membered aromatic ring in the acid moiety
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/20—All rings being cycloaliphatic the ring system containing seven carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing an optically active bicyclic compound, and can efficiently produce a high-purity bicyclic compound.
  • ⁇ 2 ⁇ ligands are known as therapeutic agents for neuropathic pain, and examples of such ⁇ 2 ⁇ ligands include gabapentin and pregabalin.
  • ⁇ 2 ⁇ ligands such as these compounds are useful for the treatment of epilepsy, neuropathic pain and the like (for example, Patent Document 1).
  • Other compounds are disclosed in, for example, Patent Document 2, Patent Document 3, Patent Document 4, and the like.
  • Patent Literature 5 and Patent Literature as ⁇ 2 ⁇ ligands and methods for producing the same. 6 is reported.
  • the present invention particularly provides a bicyclic ⁇ -amino acid derivative, or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a synthetic intermediate thereof in a highly stereospecific manner.
  • the object is to provide a method of manufacturing purity.
  • Patent Documents 5 and 6 report a method for producing the compound (1-6) as described in Scheme 1.
  • the inventors of the present application focused on a method for stereocontrol of asymmetric carbon in a method for producing compound (1-6) and a method for producing high-purity compound (1-6), and proposed an efficient method thereof. We have been conducting intensive research to develop it.
  • the conventional production methods have a problem in that the stereoselectivity of the quaternary carbon is not so excellent and diastereomers are mixed when the compound (1-3) is produced from the compound (1-2). There was a problem that the diastereomer had to be separated in a later step.
  • the compound (1-6) when producing the compound (1-6) from the compound (1-5), it is necessary to heat in the presence of an acid in order to deprotect the tert-butyl ester group. There was a problem that the positional isomerization proceeded as a side reaction, and the positional isomers were relatively mixed in the compound (1-6). Furthermore, there has been a problem of how to obtain a highly pure compound (1-6).
  • the problem to be solved by the present invention is how to obtain the quaternary carbon produced by conversion with high stereoselectivity when converting the compound (1-2) to the compound (1-3).
  • it is intended to solve the problem of how to obtain a high-purity compound (1-6) by suppressing related substances produced as a by-product in the production process.
  • the inventors of the present application continued intensive studies to solve this problem, and as a result, the problem was solved and the present invention was completed.
  • R 1 and R 2 are the same or different and represent any group selected from a hydrogen atom and a C 1-6 alkyl group (preferably, R 1 and R 2 , When one is any group selected from C1-6 alkyl groups, the other is a hydrogen atom), or R 1 and R 2 are bonded to each other to represent an isopropylidene group, and R 3 is Represents a cyano group or a nitromethyl group.
  • R 1 and R 2 are the same or different and represent any group selected from a hydrogen atom and a C 1-6 alkyl group (preferably, R 1 and R 2 , When one is any group selected from C1-6 alkyl groups, the other is a hydrogen atom), or R 1 and R 2 are bonded to each other to represent an isopropylidene group, and R 3 is Represents a cyano group or a nitromethyl group.
  • a method for producing a compound having general formula (Ib) (and / or its enantiomer), comprising a compound having general formula (II) (and / or its enantiomer) in the presence of a base in nitromethane and a solvent A method for producing a compound having general formula (Ib) (and / or its enantiomer) by mixing.
  • R 1 and R 2 are the same or different and represent any group selected from a hydrogen atom and a C 1-6 alkyl group (preferably, R 1 and R 2 , When one is any group selected from C1-6 alkyl groups, the other is a hydrogen atom), or R 1 and R 2 are bonded to each other to represent an isopropylidene group, and R 3 is Represents a cyano group or a nitromethyl group.
  • R 1 and R 2 are the same or different and represent any group selected from a hydrogen atom and a C 1-6 alkyl group (preferably, R 1 and R 2 , When one is any group selected from C1-6 alkyl groups, the other is a hydrogen atom), or R 1 and R 2 are bonded to each other to represent an isopropylidene group.
  • a method for producing a compound having general formula (V) (and / or its enantiomer) by treating the compound having general formula (I) (and / or its enantiomer) with a base in a solvent.
  • R 1 and R 2 are the same or different and represent any group selected from a hydrogen atom and a C 1-6 alkyl group (preferably, R 1 and R 2 , R 3 represents a cyano group or a nitromethyl group when one is any group selected from C 1-6 alkyl groups and the other is a hydrogen atom.
  • a mixture of the compound having the general formula (V) and the compound having the general formula (V ′) is formed with an optically active organic amine to form a salt with the compound having the general formula (V).
  • R 3 represents a cyano group or a nitromethyl group.
  • a method for producing a compound having the general formula (VI) by forming a salt of the compound having the general formula (V) in the presence of an organic amine and a solvent.
  • R 3 represents a cyano group or a nitromethyl group.
  • a process for preparing a compound having the formula (VII). [Wherein R 3 represents a cyano group or a nitromethyl group. ] [11] The method for producing a compound having the formula (VII) according to [10], wherein the metal catalyst is a sponge nickel catalyst or a sponge cobalt catalyst. [12] R 3 is a cyano group, [11] A method for producing a compound having the formula (VII) according to [11]. [13] A method for producing a compound having the formula (VII) according to [11] or [12], wherein the solvent is water, an alkali metal hydroxide is added, and a reduction reaction is performed under basic conditions.
  • a compound having the formula (IX), wherein the amount of impurities incorporated is: Content of diastereomer represented by formula (X): less than 0.1% Content of enantiomer represented by formula (XI): less than 1.0% Expressed by formula (XII) and formula (XIII) Total content of positional isomers of double bonds: less than 0.5% (Note that each content is calculated from the area percentage of free form (VI) in formula (IX) in the test by high performance liquid chromatography) To do)
  • the present invention particularly provides a bicyclic ⁇ -amino acid derivative, or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a synthetic intermediate thereof in a highly stereospecific manner. Purity is useful because it provides a method of manufacturing.
  • the C1-C6 alkyl group is a linear or branched alkyl group having 1-6 carbon atoms, for example, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group , T-butyl group, pentyl group, hexyl group, etc., preferably methyl group, ethyl group, propyl group, or t-butyl group.
  • this invention is demonstrated for every manufacturing process.
  • the main abbreviations used in the description of the present specification are as listed below.
  • Step A A compound having the general formula (II) (and / or its enantiomer) is produced from the compound having the general formula (III) (and / or its enantiomer) and the compound having the general formula (IV) using a Lewis acid. It is a process. [Wherein, R 1 and R 2 have the same meaning as described above. ] Solvents used in this step are ethers such as CPME, THF, Me-THF, and DME, halogenated hydrocarbons such as DCM, and aromatic hydrocarbons such as toluene. , CPME, THF, Me-THF, and DME, and preferred are CPME and Me-THF.
  • the Lewis acid used in this step is preferably a Lewis acid having titanium or aluminum as a central metal, but more preferably TiCl 4 , isopropoxy titanium trichloride, diisopropoxy titanium dichloride, TiCl. 4 -2THF complex, TiCl 4 and Ti (Oi-Pr) 4 ml of a mixture (about 3: 1), or a AlCl 3, etc., particularly preferably a three-isopropoxy titanium chloride, or TiCl 4 and Ti (Oi -Pr) a mixture of 4 (about 3: 1).
  • additives other than those described above are not necessarily required, but an amine compound may be added, and the amine compound is preferably pyridine.
  • the reaction temperature in this step is usually 50 ° C. or lower, preferably in the range of 0-40 ° C.
  • the reaction time in this step is not particularly limited as long as the raw material is almost consumed, but it is usually about 2 to 6 hours.
  • Step B-1 A method for producing a compound having general formula (Ia) (and / or its enantiomer), wherein the compound having general formula (II) (and / or its enantiomer) and an alkali metal salt of hydrogen cyanide are mixed in a solvent To produce a compound having general formula (Ia) (and / or its enantiomer).
  • This process is characterized in that a cyano group can be added with very high stereoselectivity to produce an almost single diastereomer.
  • R 1 and R 2 have the same meaning as described above.
  • the alkali metal salt of hydrogen cyanide used in this step is sodium cyanide or potassium cyanide.
  • the solvent in this step is preferably a C1-C4 alcohol solvent, a nitrogen-containing solvent such as DMAc or CH 3 CN, and more preferably MeOH or EtOH. Further, an ether solvent such as Me-THF or CPME may be mixed with these solvents.
  • the reaction temperature in this step is preferably about 0-50 ° C, more preferably about 20-40 ° C.
  • the reaction time in this step is not particularly limited as long as the raw material is almost consumed, but it is usually about 2 to 8 hours.
  • Step B-2 A method for producing a compound having general formula (Ib) (and / or its enantiomer), wherein the compound having general formula (II) (and / or its enantiomer) is mixed with nitromethane in the presence of a base in a solvent.
  • This is a method for producing a compound having the general formula (Ib) (and / or its enantiomer).
  • This process is characterized in that a nitromethyl group can be added with very high stereoselectivity to produce an almost single diastereomer.
  • R 1 and R 2 have the same meaning as described above.
  • the base used in this step either an organic base or an inorganic base can be used, and DBU, DBN, tetra-n-butylammonium fluoride and the like are preferable, and DBU is particularly preferable.
  • the solvent used in this step is preferably an aromatic hydrocarbon solvent such as toluene, a halogenated hydrocarbon solvent such as DCM, a nitrogen-containing solvent such as DMAc or CH 3 CN, an ester solvent such as ethyl acetate, THF, etc. Ether solvents such as DMSO, etc., particularly preferably toluene and THF.
  • the reaction temperature in this step is about 0-60 ° C, and more preferably about 20-40 ° C.
  • the reaction time in this step is not particularly limited as long as the raw material is almost consumed, but is usually about 2 to 16 hours.
  • Step C A method for producing a compound having general formula (V) (and / or its enantiomer), wherein the compound having general formula (I) (and / or its enantiomer) is reacted in a solvent in the presence of (1) a base.
  • the compound having the general formula (IV) (and / or its enantiomer) is produced by heating (decarboxylation step), followed by (2) the compound having the general formula (IV) (and / or its enantiomer) Is a method for producing a compound having the general formula (V) (hydrolysis step).
  • the compound having general formula (IV) (and / or its enantiomer) can also be isolated, but usually the compound having general formula (IV) (and / or its enantiomer) is continuously isolated without isolation.
  • the decarboxylation step and the hydrolysis step the compound (and / or its enantiomer) having the general formula (V) can be produced.
  • R 1 , R 2 and R 3 are as defined above.
  • (1) Decarboxylation step In this step, the compound represented by the general formula (I) (and / or its enantiomer) is dissolved in a solvent, and a solution containing a base is slowly added to the reaction under heating. It is preferable to carry out.
  • the base used in this step is preferably lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium tert-butoxide, potassium methoxide, potassium ethoxide, potassium tert- Butoxide and the like, more preferably sodium hydroxide or potassium hydroxide, and particularly preferably potassium hydroxide.
  • the solvent in this step is preferably a C1-C4 alcohol solvent, more preferably MeOH, EtOH, or n-propanol, and particularly preferably EtOH. Moreover, you may react by adding a small amount of water to these alcohol solvents.
  • the reaction temperature in this step is about 60-100 ° C, preferably about 70-80 ° C.
  • the reaction time in this step is not particularly limited as long as the raw material is almost consumed, but is usually about 2 to 20 hours, and preferably about 4 to 10 hours.
  • Hydrolysis step This step is performed by dissolving the compound represented by the general formula (IV) (and / or its enantiomer) in a solvent and hydrolyzing the ester moiety in the presence of a base and water. . This step is usually carried out continuously using a solution containing the compound (and / or its enantiomer) represented by the general formula (IV) obtained by the decarboxylation step.
  • the base used in this step is preferably an alkali metal hydroxide such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide.
  • the solvent in this step include C1-C4 alcohols; ethers such as THF, DME, and 1,4-dioxane; nitrogen-containing solvents such as CH 3 CN, DMF, and DMAc; and DMSO. More preferred are MeOH, EtOH, and n-propanol, and particularly preferred is EtOH.
  • the reaction temperature in this step is about 0-60 ° C, preferably about 20-40 ° C.
  • the reaction time in this step is not particularly limited as long as the raw material is almost consumed, but is usually about 1 to 10 hours, and preferably about 1 to 5 hours.
  • Step D-1 A method for producing a compound (and / or its enantiomer) having the general formula (VI) by forming a salt of the compound (and / or its enantiomer) having the general formula (V) with an organic amine in the presence of a solvent. is there.
  • the compound having the general formula (VI) (and / or its enantiomer) as crystals by-products can be efficiently removed into the filtrate, and a high-purity product can be obtained.
  • R 3 is as defined above.
  • Solvents used in this step are ethers such as MTBE, CPME, and THF; aromatic hydrocarbons such as toluene; esters such as ethyl acetate; alcohols such as EtOH and diisopropyl alcohol; CH 3 Nitriles such as CN; ketones such as acetone; or a mixed solvent of these solvents and water, preferably toluene, ethyl acetate, CH 3 CN, MTBE, and more preferably , Toluene, MTBE.
  • ethers such as MTBE, CPME, and THF
  • aromatic hydrocarbons such as toluene
  • esters such as ethyl acetate
  • alcohols such as EtOH and diisopropyl alcohol
  • CH 3 Nitriles such as CN
  • ketones such as acetone
  • solvents used in this step are ethers such as MTBE, CPME, and THF; aromatic hydrocarbons such as toluen
  • the organic amine used in this step is preferably benzylamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, (R) -1-phenylethylamine, tert-butylamine or the like when the substituent of R 3 is a cyano group. More preferred are cyclohexylamine, benzylamine, and tert-butylamine. On the other hand, when the substituent of R 3 is a nitromethyl group, they are benzylamine and (R) -1-phenylethylamine.
  • the equivalent amount of the organic amine used is about 0.9 to 1.5 equivalents relative to the compound having the general formula (V) (and / or its enantiomer).
  • the reaction temperature in this step is about 0-50 ° C., etc., preferably after ripening the crystal at about 0-30 ° C. (more preferably 0-5 ° C.) and then having the general formula (VI)
  • the compound is obtained by filtration.
  • the time required for chlorination in this step is not particularly limited, but is usually about 2 to 24 hours.
  • Step D-2 This is a method for producing a compound having the general formula (VIa) by performing optical resolution by chlorinating a compound having the formula (Va) (and its enantiomer) with an optically active organic amine.
  • Solvents used in this step are ethers such as MTBE, CPME, and THF; aromatic hydrocarbons such as toluene; esters such as ethyl acetate; alcohols such as EtOH and diisopropyl alcohol; CH 3 Nitriles such as CN; ketones such as acetone; or a mixed solvent of these solvents and water, preferably toluene, ethyl acetate, CH 3 CN, MTBE, and more preferably , Toluene, MTBE.
  • the optically active organic amine used in this step is preferably (1R, 2R) -trans-1-amino-2-indanol, (S) -2-phenylglycinol, (R) -1- ( p-toluyl) ethylamine, (1R, 2S) -2-amino-1,2-diphenylethanol, (S) -1- (2-naphthyl) ethylamine, (R) -1- (4-bromophenyl) ethylamine, (1S, 2R)-(+)-1-amino-2-indanol, L-phenylalaninol and the like, more preferably (1R, 2R) -trans-1-amino-2-indanol, (S ) -2-Phenylglycinol.
  • the equivalent amount of optically active organic amine used is 0.5-1.1 equivalents relative to the compound having general formula (Va) (and its enantiomers).
  • the reaction temperature in this step is about 0-50 ° C., and preferably the crystal having a formula (VIa) is obtained by filtration after ripening the crystal at about 10-30 ° C.
  • the time required for chlorination in this step is not particularly limited, but is usually about 4 to 48 hours.
  • An enantiomer having an unnecessary configuration is once precipitated by the action of an optically active amine, and after removing the precipitate by filtration, the compound obtained from the filtrate is subsequently subjected to (1R, 2R) -trans-1
  • a method for precipitating and obtaining a salt of a compound having the formula (VIa) having a desired configuration by acting an optically active amine such as amino-2-indanol or (S) -2-phenylglycinol, Either method is used.
  • step D-1 or step D-2 can be produced according to step AC, but other methods are known as disclosed in Patent Document 5 It can manufacture also by the method of (the following scheme). A specific production method according to this method will be described later as a reference example.
  • Step E A method for producing a compound (and / or its enantiomer) having the formula (VII) from a compound (and / or its enantiomer) having the general formula (V) or the general formula (VI), By reducing the compound (and / or its enantiomer) in a solvent in the presence of a metal catalyst in a hydrogen atmosphere or by demineralizing the compound (and / or its enantiomer) having the general formula (VI) A method for producing a compound having the formula (VII) by subjecting the resulting solution of the compound having the general formula (V) (and / or its enantiomer) to a reduction reaction in the presence of a metal catalyst in a hydrogen atmosphere. It is.
  • Salt-removing step A compound (and / or its enantiomer) having the general formula (VI) is suspended in an organic solvent, washed with an aqueous solution to which an acid has been added, and the organic layer is separated, whereby the general formula ( A solution containing the compound having V) (and / or its enantiomers) can be obtained.
  • the solvent used in this step is an aromatic hydrocarbon such as toluene, an ether such as MTBE, an ester such as ethyl acetate, and the like, and preferably toluene or MTBE.
  • the acid used in this step is not particularly limited, and hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, citric acid, malonic acid and the like can be used.
  • Reduction reaction step The compound having the general formula (V) (and / or its enantiomer) is reduced in a solvent in the presence of a metal catalyst in a hydrogen atmosphere, and the cyano group (or nitro group) is converted to an amino group.
  • This reaction is usually carried out under neutral or basic conditions.
  • the solvent used in this step is an aromatic hydrocarbon such as toluene, an ether such as MTBE or THF, a C1-C4 alcohol, or water, and preferably toluene, MTBE, or water. Particularly preferred is water.
  • the metal catalyst used in this step is subonjinickel, sponge cobalt, or palladium-carbon, and preferably sponge nickel (for example, PL-9T, NDT-65, NDT- from Kawaken Fine Chemical Co., Ltd.) 90, NDHT-90M, NDHT-M3, etc., or R-100, R-200, R-205, R-211, R-2311, etc. manufactured by Nikko Jamaica Co., Ltd., or sponge cobalt (for example, Kawaken) ODHT-60, OFT-55 manufactured by Fine Chemical Co., Ltd., R-400, R-400K, R-401, R-455 manufactured by Nikko Jamaica Co., Ltd., A-8B46 manufactured by Johnson Matthey, etc.) .
  • sponge nickel for example, PL-9T, NDT-65, NDT- from Kawaken Fine Chemical Co., Ltd.
  • sponge nickel for example, PL-9T, NDT-65, NDT- from Kawaken Fine Chemical Co., Ltd.
  • a base is usually added.
  • the base to be used is preferably an inorganic base, and particularly preferably an alkali metal hydroxide such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide.
  • the yield can be improved by adding ammonia water, but ammonia water does not necessarily have to be added.
  • the generation of bubbles from the reaction solution can be suppressed by adding dimethylpolysiloxane, but dimethylpolysiloxane need not necessarily be added.
  • the reaction temperature in this step is about 20-60 ° C, preferably about 30-50 ° C.
  • the reaction time in this step is not particularly limited as long as the raw material is almost consumed, but it is usually about 2 to 12 hours.
  • the catalyst is removed by filtration, an acid is added to the filtrate to crystallize the compound having the formula (VII), and the precipitate is filtered and washed to obtain a high-purity product. Can be obtained.
  • Step F This is a method for producing a compound having the formula (VIII) (and / or its enantiomer) by forming a salt of the compound having the formula (VII) (and / or its enantiomer) in the presence of an organic acid and a solvent.
  • Solvents used in this step are water, anisole, water-containing acetone, water-containing CH 3 CN, MTBE-water-acetone, anisole-acetic acid, anisole-acetone, anisole-acetic acid-acetone, acetone-water-CH 3 CN However, water and anisole are preferable.
  • the organic acid used in this step is a pharmacological organic acid, but is preferably benzenesulfonic acid.
  • the equivalent amount of the organic acid used in this step is preferably about 1.00-1.10 equivalents relative to the compound having the formula (VII) (and / or its enantiomer).
  • This step is usually carried out in the range of about ⁇ 15 to 50 ° C., but preferably the general formula (VIII) is obtained by aging the crystals at a temperature of about ⁇ 10 to 30 ° C., followed by filtration and washing. The compound (and / or its enantiomer) is obtained.
  • the time required for chlorination in this step is not particularly limited, but is usually about 1 to 24 hours.
  • the compound (and / or its enantiomer) having the formula (IX) produced via Step A to Step F can be produced as a very high purity compound.
  • the compound having the formula (IX) obtainable by the present invention usually has the following qualities. Content of diastereomer represented by formula (X): less than 0.1% Content of enantiomer represented by formula (XI): less than 1.0% Double bond represented by formula (XII) and formula (XIII) Total content of positional isomers of: less than 0.5% (in addition, each content is calculated from the area percentage with the free form (VII) in the formula (IX) in the test by high performance liquid chromatography)
  • NMR magnetic resonance spectrum
  • R and “S” indicate the absolute configuration at the asymmetric carbon.
  • RS and “SR” indicate that the asymmetric carbon is racemic.
  • diethyl malonate 25.72 g, 161 mmol
  • (1R, 5S) -3-Ethylbicyclo [3.2.0] hept-3-en-6-one (19.87 g, 146 mmol) were added, and 30-40 The mixture was stirred at ° C for 4 hours. The reaction was quenched with water (100 mL) and extracted with toluene (40 mL). The organic layer was concentrated under reduced pressure to give the crude product of the title compound as a yellow oil (43.61 g).
  • Example 9 5-[(1RS, 5SR) -3-Ethylbicyclo [3.2.0] hept-3-ene-6-ylidene] -2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-6-dione (racemic) 5-[(1RS, 5SR) -3-Ethylbicyclo [3.2.0] hept-3-en-6-ylidene] -2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-6-dione (racemate)
  • TiCl 4 (4.5 mL, 41 mmol) was added to THF (80 mL) at 0 ° C., and the mixture was stirred for 10 minutes.
  • Precipitated crystals were collected by filtration, diluted hydrochloric acid and ethyl acetate were added to separate the solution, and the organic layer was concentrated and dried under reduced pressure to obtain the title compound (1.39 g, 14%, 92.0% ee).
  • Toluene (300 mL) was added to the reaction solution, cooled to 10 ° C or lower, and 30% (w / v) citric acid water (600 mL) was added. After removing the aqueous layer, the organic layer was washed with water (300 mL). Each aqueous layer was re-extracted with toluene (300 mL). After mixing and concentrating the organic layer, MTBE (675 mL) and (R) -phenethylamine (17.6 g, 145 mmol) were added to the residue. After stirring at room temperature for about 1 hour, the mixture was further stirred at 60 ° C for 1.5 hours. Thereafter, the mixture was cooled to 0 ° C.
  • the reaction mixture was cooled to 0 ° C., and 6 mol / L hydrochloric acid (32 mL) and ethyl acetate (56 mL) were added. After removing the aqueous layer, the organic layer was washed twice with saturated brine (14 mL). Each aqueous layer was re-extracted with ethyl acetate (56 mL). After mixing and concentrating the organic layer, MTBE (75 mL) and benzylamine (1.6 mL) were added to the residue. After stirring at room temperature overnight, the mixture was further stirred at 0 ° C for 3 hours, and then the crystals were filtered.
  • benzylamine (2.36 g) was added.
  • the solvent was concentrated to 18 mL under reduced pressure, toluene (12 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
  • the resulting crystals were filtered, washed with toluene (15 mL), and then vacuum dried at 40 ° C. to obtain the title compound (5.27 g, 76.6%, 98.6% ee).
  • the activated carbon was filtered, washed with 1 M aqueous potassium hydroxide solution (4.0 mL), cooled to 0 ° C., adjusted to pH 6.6 with concentrated hydrochloric acid (3.2 mL), and stirred. The resulting crystals were filtered, washed with water (4.0 mL), and then dried in vacuo at 50 ° C. to give the title compound as white crystals (1.72 g, 77%).
  • Activated carbon (0.125 g) was added to the obtained solution, stirred for 0.5 hour, and the activated carbon was removed by filtration.
  • the activated carbon on the filter was washed with water (7.5 mL). This solution was cooled to about 0 ° C., and 50% aqueous citric acid solution (about 7.5 mL) was added dropwise over 3 hours to adjust to about pH 6.0.
  • the resulting crystals were filtered, washed with water (10 mL) cooled to about 0 ° C., and dried under vacuum at 50 ° C. overnight to obtain the title compound as white crystals (2.90 g, 86.6%).
  • Example 34 [(1R, 5S, 6S) -6- (Aminomethyl) -3-ethylbicyclo [3.2.0] hept-3-en-6-yl] acetic acid [(1R, 5S, 6S) -6- (Aminomethyl) -3-ethylbicyclo [3.2.0] hept-3-en-6-yl] acetic acid (R) -Phenylethanaminium [(1R, 5S, 6S) -6-cyano-3-ethylbicyclo [3.2.0] hept-3-en-6-yl] acetate (35.9 g, 99.2 mmol, 95.7% de, 99.2% To (e), toluene (120 mL) and 1 mol / L hydrochloric acid (150 mL) were added and stirred.
  • the organic layer was re-extracted with 2M aqueous potassium hydroxide solution.
  • the matched aqueous layer was cooled, concentrated hydrochloric acid (about 12 mL) was added to adjust the pH to 7.5, and the mixture was stirred at 0 ° C. for about 3 hours.
  • the precipitated crystals were filtered, washed with ice-cold water (24 mL), and dried under reduced pressure at 50 ° C. to obtain the title compound (18.3 g, 88%, 99.8% de).
  • hept-3-en-6-yl] acetic acid (4.07 g, 19.5 mmol) was added and stirred to give a slurry.
  • a solution of BsOH (3.08 g, 19.5 mmol) in acetone (10.1 mL). After stirring at 0 ° C for 1 hour, the mixture was warmed to room temperature and stirred for 2 hours. The mixture was gradually cooled to ⁇ 10 ° C. over 1 hour and stirred for 2.5 hours. The resulting crystals were filtered, washed with acetone (12 mL) cooled to 0 ° C, and then dried in vacuo at 40 ° C to obtain the title compound as white crystals (6.44 g, 90.1% ).
  • Example 36 [(1R, 5S, 6S) -6- (Aminomethyl) -3-ethylbicyclo [3.2.0] hept-3-en-6-yl] acetic acid monobenzenesulfonate [(1R, 5S, 6S) -6- (Aminomethyl) -3-ethylbicyclo [3.2.0] hept-3-en-6-yl] acetic acid monobenzenesulfonate [(1R, 5S, 6S) -6- (Aminomethyl) -3-ethylbicyclo [3.2.0] hept-3-en-6-yl in a solution of BsOH (5.29 g) in water (35 mL) at about 25 ° C ] acetic acid (7.00 g) was added, and the mixture was heated to about 50 ° C.
  • the concentrated residue was crystallized at 5 ° C to obtain a crude product (89.2 g) of the title compound.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

　本発明では、光学活性な二環性γ－アミノ酸誘導体を、高純度で提供することを目的とする。　その解決手段は、一般式（Ｉ）及び一般式（Ｉ'）を有する化合物の混合物、又は、化合物（Ｉ）を経由して、一般式（ＶＩＩ）を有する化合物、又は、その塩を製造する方法である。 式（Ｉ）（Ｉ'）［式中、Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１－６アルキル基等を示し、Ｒ３は、シアノ基等を示す。］ 式（ＶＩＩ）

Description

光学活性な二環性γ－アミノ酸誘導体の製造方法
　本発明は、光学活性な二環性化合物の製造方法に関するものであり、効率良く高純度な二環性化合物を製造することができる。
　これまでに、神経因性疼痛の治療薬としてα2δリガンドが知られており、そのようなα2δリガンドとしては、例えば、ガバペンチン、プレガバリンなどがある。これらの化合物のようなα2δリガンドは、てんかんおよび神経因性疼痛等の治療に有用である（例えば、特許文献１）。その他の化合物としては、例えば、特許文献２、特許文献３、特許文献４などに開示されている
　また、出願人は、これまでにα2δリガンド及びその製造方法として、特許文献５及び特許文献６を報告している。
US 2006/154929 US 2003/220397 US 2004/152779 US 2003/78300 US 2010/249229 US 2012/71685
　本発明は、光学活性な二環性化合物の中でも、特に、二環性γ－アミノ酸誘導体、又は、その薬理学的に許容される塩、又は、その合成中間体を、立体特異的に、高純度に、製造する方法を提供することを目的とする。
　特許文献５及び特許文献６には、Scheme 1に記載のような化合物（１－６）の製造方法が報告されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 　本出願の発明者らは、化合物（１－６）の製造方法における不斉炭素の立体制御の方法及び高純度な化合物（１－６）の製造方法に着目して、その効率的な方法を開発するために鋭意研究を続けてきた。
　これまでの製法では、化合物（１－２）から化合物（１－３）を製造する際の、４級炭素の立体選択性があまり優れておらずジアステレオマーが混在してしまうという問題点があり、後の工程で、そのジアステレオマーを分離しなければならないという問題があった。
　また、化合物（１－５）から化合物（１－６）を製造する際、ｔｅｒｔ－ブチルエステル基を脱保護する為に、酸の存在下で加熱する必要があり、その際に二重結合の位置異性化が副反応として進行し、その位置異性体が化合物（１－６）中に比較的多く混在してしまうという問題があった。さらに、如何にして高純度な化合物（１－６）を取得するかという課題があった。
　すなわち、本発明が解決しようとする課題は、化合物（１－２）から化合物（１－３）へと変換する際に、その生成する４級炭素を如何にして高い立体選択性により取得するかとともに、製造過程での副生する類縁物質を抑制し、如何にして高純度な化合物（１－６）を取得するかという問題を解決することである。
　本出願の発明者らは、この課題を解決するために鋭意研究を継続し、その結果として課題を解決し、本発明を完成させた。
　本発明を以下に説明する。
［１］
一般式（Ｉ）及び一般式（Ｉ’）を有する化合物の混合物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 ［式中、Ｒ１及びＲ２は、同一、又は、異なって、水素原子、及び、Ｃ１－６アルキル基から選択されるいずれかの基を示し（好適には、Ｒ１及びＲ２の、一方がＣ１－６アルキル基から選択されるいずれかの基である場合に、他方が水素原子であり）、或いは、Ｒ１及びＲ２は、互いに結合してイソプロピリデン基を示し、Ｒ３は、シアノ基又はニトロメチル基を示す。］
［２］
一般式（Ｉ）又は一般式（Ｉ’）を有する化合物のどちらか一方のみの立体配置を有する化合物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 ［式中、Ｒ１及びＲ２は、同一、又は、異なって、水素原子、及び、Ｃ１－６アルキル基から選択されるいずれかの基を示し（好適には、Ｒ１及びＲ２の、一方がＣ１－６アルキル基から選択されるいずれかの基である場合に、他方が水素原子であり）、或いは、Ｒ１及びＲ２は、互いに結合してイソプロピリデン基を示し、Ｒ３は、シアノ基又はニトロメチル基を示す。］
［３］
一般式（Ｉａ）を有する化合物（及び／又はそのエナンチオマー）を製造する方法であって、
一般式（ＩＩ）を有する化合物（及び／又はそのエナンチオマー）とシアン化水素のアルカリ金属塩を溶媒中で混合することによって、一般式（Ｉａ）を有する化合物（及び／又はそのエナンチオマー）を製造する方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 ［式中、Ｒ１及びＲ２は、同一、又は、異なって、水素原子、及び、Ｃ１－６アルキル基から選択されるいずれかの基を示し（好適には、Ｒ１及びＲ２の、一方がＣ１－６アルキル基から選択されるいずれかの基である場合に、他方が水素原子であり）、或いは、Ｒ１及びＲ２は、互いに結合してイソプロピリデン基を示し、Ｒ３は、シアノ基又はニトロメチル基を示す。］
［４］
一般式（Ｉｂ）を有する化合物（及び／又はそのエナンチオマー）を製造する方法であって、一般式（ＩＩ）を有する化合物（及び／又はそのエナンチオマー）と、塩基の存在下、ニトロメタンと溶媒中で混合することによって、一般式（Ｉｂ）を有する化合物（及び／又はそのエナンチオマー）を製造する方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 ［式中、Ｒ１及びＲ２は、同一、又は、異なって、水素原子、及び、Ｃ１－６アルキル基から選択されるいずれかの基を示し（好適には、Ｒ１及びＲ２の、一方がＣ１－６アルキル基から選択されるいずれかの基である場合に、他方が水素原子であり）、或いは、Ｒ１及びＲ２は、互いに結合してイソプロピリデン基を示し、Ｒ３は、シアノ基又はニトロメチル基を示す。］
［５］
一般式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）を有する化合物（及び／又はそのエナンチオマー）を製造する方法であって、
一般式（ＩＩＩ）を有する化合物（及び／又はそのエナンチオマー）と一般式（ＩＶ）を有する化合物から、ルイス酸を用いて、一般式（ＩＩ）を有する化合物（及び／又はそのエナンチオマー）を製造した後に、［３］又は［４］に記載の方法により、一般式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）を有する化合物（及び／又はそのエナンチオマー）を製造する方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 ［式中、Ｒ１及びＲ２は、同一、又は、異なって、水素原子、及び、Ｃ１－６アルキル基から選択されるいずれかの基を示し（好適には、Ｒ１及びＲ２の、一方がＣ１－６アルキル基から選択されるいずれかの基である場合に、他方が水素原子であり）、或いは、Ｒ１及びＲ２は、互いに結合してイソプロピリデン基を示す。］
［６］
一般式（Ｉ）を有する化合物（及び／又はそのエナンチオマー）を、溶媒中、塩基で処理することによって、一般式（Ｖ）を有する化合物（及び／又はそのエナンチオマー）を製造する方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 ［式中、Ｒ１及びＲ２は、同一、又は、異なって、水素原子、及び、Ｃ１－６アルキル基から選択されるいずれかの基を示し（好適には、Ｒ１及びＲ２の、一方がＣ１－６アルキル基から選択されるいずれかの基である場合に、他方が水素原子であり）、Ｒ３は、シアノ基又はニトロメチル基を示す。］
［７］
一般式（Ｖ）を有する化合物及び一般式（Ｖ’）を有する化合物の混合物を、光学活性な有機アミンと塩を形成させて、一般式（Ｖ）を有する化合物と一般式（Ｖ’）を有する化合物とを分離させる方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 ［式中、Ｒ３は、シアノ基又はニトロメチル基を示す。］
［８］
一般式（Ｖ）を有する化合物を、有機アミンと溶媒の存在下、塩を形成させて一般式（ＶＩ）を有する化合物を製造する方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 ［式中、Ｒ３は、シアノ基又はニトロメチル基を示す。］
［９］
Ｒ３が、ニトロメチル基、使用する有機アミンが、光学活性な有機アミンである、一般式（Ｖ）を有する化合物のラセミ混合物を光学分割することにより、［８］に記載の一般式（ＶＩ）を有する化合物を製造する方法。
［１０］
一般式（Ｖ）又は一般式（ＶＩ）を有する化合物から、式（ＶＩＩ）を有する化合物を製造する方法であり、
（１）一般式（Ｖ）を有する化合物を、水素雰囲気下、金属触媒の存在下、溶媒中で還元する、
又は、（２）一般式（ＶＩ）を有する化合物を解塩することにより得られる一般式（Ｖ）を有する化合物の溶液を、水素雰囲気下、金属触媒の存在下で還元反応を行う、
ことによって、式（ＶＩＩ）を有する化合物を製造する方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 ［式中、Ｒ３は、シアノ基又はニトロメチル基を示す。］
［１１］
金属触媒が、スポンジニッケル触媒、又は、スポンジコバルト触媒である、［１０］に記載の式（ＶＩＩ）を有する化合物を製造する方法。
［１２］
Ｒ３が、シアノ基である、
［１１］に記載の式（ＶＩＩ）を有する化合物を製造する方法。
［１３］
溶媒が水であり、アルカリ金属の水酸化物を添加し、塩基性条件下で還元反応を行う、［１１］又は［１２］に記載の式（ＶＩＩ）を有する化合物を製造する方法。
［１４］
［１０］－［１３］のいずれかの方法により製造された式（ＶＩＩ）を有する化合物を、有機酸と溶媒の存在下、塩を形成させて一般式（ＶＩＩＩ）を有する化合物を製造する方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 ［１５］
有機酸が、ベンゼンスルホン酸である、［１４］に記載の一般式（ＶＩＩＩ）を有する化合物を製造する方法。
［１６］
混入する不純物の量が、以下のとおりである、式（ＩＸ）を有する化合物。
式（Ｘ）で表されるジアステレオマーの含有量：０．１％未満
式（ＸＩ）で表されるエナンチオマーの含有量：１．０％未満
式（ＸＩＩ）及び式（ＸＩＩＩ）で表される二重結合の位置異性体の総含有量：０．５％未満
（なお、各含有量は、高速液体クロマトグラフィーによる試験における式（ＩＸ）中のフリー体（ＶＩ）との面積百分率から算出する）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
  
　本発明は、光学活性な二環性化合物の中でも、特に、二環性γ－アミノ酸誘導体、又は、その薬理学的に許容される塩、又は、その合成中間体を、立体特異的に、高純度に、製造する方法を提供することからに有用である。
　Ｃ１－Ｃ６アルキル基とは、炭素数が１－６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、ｔ-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等があり、好適には、メチル基、エチル基、プロピル基、又は、ｔ-ブチル基である。
　以下に、製造工程毎に本発明を説明する。
　なお、本明細書の説明で使用するおもな略号は、以下に列挙したとおりである。
CPME：シクロペンチルメチルエーテル
THF：テトラヒドロフラン
Me-THF：2-メチルテトラヒドロフラン
DME：1,2-ジメトキシエタン
DCM：塩化メチレン
AlCl3：塩化アルミニウム
TiCl4：四塩化チタン
Ti(Oi-Pr)4：チタンテトライソプロポキシド
DMAc：N，N-ジメチルアセトアミド
DMF：N，N-ジメチルホルムアミド
CH3CN：アセトニトリル
MeOH：メタノール
EtOH：エタノール
DBU：1，8-ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデク-7-エン
DBN：1，5-ジアザビシクロ［4.3.0］ノン－５－エン
DMSO：ジメチルスルホキシド
MTBE：ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル
BsOH：ベンゼンスルホン酸
EPE：（ジエトキシホスホリル）酢酸エチル
CyNH2：シクロヘキシルアミン
BnNH2：ベンジルアミン
t-BuNH2：ｔ－ブチルアミン
PTLC：分取薄層クロマトグラフィー
［工程Ａ］
　一般式（ＩＩＩ）を有する化合物（及び／又はそのエナンチオマー）と一般式（ＩＶ）を有する化合物から、ルイス酸を用いて、一般式（ＩＩ）を有する化合物（及び／又はそのエナンチオマー）を製造する工程である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 ［式中、Ｒ１及びＲ２は、上記と同意義を示す。］
　本工程で使用される溶媒は、CPME、THF、Me-THF、DMEのようなエーテル類、DCMのようなハロゲン化炭化水素類、トルエンのような芳香族炭化水素類であるが、好適には、CPME、THF、Me-THF、DMEのようなエーテル系溶媒であり、好適には、CPME、Me-THFである。
　本工程で使用されるルイス酸は、好適には、チタン又はアルミニウムを中心金属とするルイス酸であるが、より好適には、TiCl4、三塩化イソプロポキシチタン、二塩化ジイソプロポキシチタン、TiCl4－2THF錯体、TiCl4とTi(Oi-Pr)4の混合品（約3:1）、又はAlCl3等であり、特に好適には、三塩化イソプロポキシチタン、又はTiCl4とTi(Oi-Pr)4の混合品（約3:1）、である。
　本工程は、上記以外の添加物を必ずしも必要としないが、アミン化合物を添加しても良く、アミン化合物としては、ピリジンなどが好ましい。
　本工程の反応温度は、通常50℃以下で実施されるが、好適には、0-40℃の範囲である。
　本工程の反応時間は、原料がほぼ消費される時間であれば特に限定されないが、通常２時間乃至６時間程度である。
［工程Ｂ－１］
　一般式（Ｉａ）を有する化合物（及び／又はそのエナンチオマー）を製造する方法であって、一般式（ＩＩ）を有する化合物（及び／又はそのエナンチオマー）と、シアン化水素のアルカリ金属塩を溶媒中で混合することによって、一般式（Ｉａ）を有する化合物（及び／又はそのエナンチオマー）を製造する方法である。
　本工程においては、シアノ基が、非常に高い立体選択性で付加して、ほぼ単一のジアステレオマーが製造できることが特徴である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 ［式中、Ｒ１及びＲ２は、上記と同意義を示す。］
　本工程で使用されるシアン化水素のアルカリ金属塩は、シアン化ナトリウム、又は、シアン化カリウムである。
　本工程の溶媒は、好適には、Ｃ１－Ｃ４のアルコール系溶媒、DMAcやCH3CN等の含窒素溶媒であり、より好適には、MeOH、又は、EtOHである。また、これらの溶媒に、Me-THFやCPMEなどのエーテル溶媒を混合させてもよい。
　本工程の反応温度は、好適には、0-50℃程度であり、より好適には、20-40℃程度である。
　本工程の反応時間は、原料がほぼ消費される時間であれば特に限定されないが、通常２乃至８時間程度である。
［工程Ｂ－２］
　一般式（Ｉｂ）を有する化合物（及び／又はそのエナンチオマー）を製造する方法であって、一般式（ＩＩ）を有する化合物（及び／又はそのエナンチオマー）と塩基の存在下ニトロメタンと溶媒中で混合することによって、一般式（Ｉｂ）を有する化合物（及び／又はそのエナンチオマー）を製造する方法である。
　本工程においては、ニトロメチル基が、非常に高い立体選択性で付加して、ほぼ単一のジアステレオマーが製造できることが特徴である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 ［式中、Ｒ１及びＲ２は、上記と同意義を示す。］
　本工程で用いられる塩基としては、有機塩基又は無機塩基のいずれも使用できるが、好適には、DBU、DBN、テトラｎ－ブチルアンモニウムフルオリドなどであり、特に好適には、DBUである。
　本工程で用いられる溶媒としては、好適には、トルエン等の芳香族炭化水素溶媒、DCM等のハロゲン化炭化水素溶媒、DMAcやCH3CN等の含窒素溶媒、酢酸エチル等のエステル溶媒、THF等のエーテル溶媒、DMSOなどであり、特に好適には、トルエン、THFである。
　本工程の反応温度は、0-60℃程度であり、より好適には、20-40℃程度である。
　本工程の反応時間は、原料がほぼ消費される時間であれば特に限定されないが、通常２乃至１６時間程度である。
［工程Ｃ］
　一般式（Ｖ）を有する化合物（及び／又はそのエナンチオマー）を製造する方法であって、一般式（Ｉ）を有する化合物（及び／又はそのエナンチオマー）を溶媒中、（１）塩基の存在下で加熱することによって、一般式（ＩＶ）を有する化合物（及び／又はそのエナンチオマー）を製造し（脱炭酸工程）、続いて、（２）一般式（ＩＶ）を有する化合物（及び／又はそのエナンチオマー）を加水分解して一般式（Ｖ）を有する化合物を製造する（加水分解工程）、方法である。
　一般式（ＩＶ）を有する化合物（及び／又はそのエナンチオマー）は単離することもできるが、通常、一般式（ＩＶ）を有する化合物（及び／又はそのエナンチオマー）は単離せずに、連続的に脱炭酸工程と加水分解工程を実施することにより、一般式（Ｖ）を有する化合物（及び／又はそのエナンチオマー）を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上記と同意義を示す。］
（１）脱炭酸工程
　本工程は、一般式（Ｉ）で表される化合物（及び／又はそのエナンチオマー）を溶媒に溶解し、加熱下にて、ゆっくりと塩基を含む溶液を添加して反応を実施するのが好ましい。本工程で使用される塩基としては、好適には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドなどであり、より好適には、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムであり、特に好適には水酸化カリウムである。
　本工程の溶媒としては、好適には、Ｃ１－Ｃ４のアルコール系溶媒であり、より好適には、MeOH、EtOH、n－プロパノールであり、特に好適にはEtOHである。また、これらのアルコール溶媒に少量の水を添加して反応を行ってもよい。
　本工程の反応温度は、60-100℃程度であり、好適には、70-80℃程度である。
　本工程の反応時間は、原料がほぼ消費される時間であれば特に限定されないが、通常２乃至２０時間程度であり、好適には、４乃至１０時間程度である。
（２）加水分解工程
　本工程は、一般式（ＩＶ）で表される化合物（及び／又はそのエナンチオマー）を溶媒に溶解し、塩基と水の存在下でエステル部位を加水分解させることにより実施する。本工程は、通常、脱炭酸工程により得られる一般式（ＩＶ）で表される化合物（及び／又はそのエナンチオマー）を含む溶液を用いて、連続的に実施する。
　本工程で使用される塩基としては、好適には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、などのアルカリ金属の水酸化物である。
　本工程の溶媒としては、好適には、Ｃ１－Ｃ４のアルコール類；THF、DME、１，４－ジオキサンなどのエーテル類；CH3CN、DMF、DMAcなどの含窒素溶媒類；DMSOなどであり、より好適には、MeOH、EtOH、n－プロパノールであり、特に好適にはEtOHである。
　本工程の反応温度は、0-60℃程度であり、好適には、20-40℃程度である。
　本工程の反応時間は、原料がほぼ消費される時間であれば特に限定されないが、通常１乃至１０時間程度であり、好適には、１乃至５時間程度である。
［工程Ｄ－１］
　一般式（Ｖ）を有する化合物（及び／又はそのエナンチオマー）を、溶媒の存在下、有機アミンと塩を形成させて一般式（ＶＩ）を有する化合物（及び／又はそのエナンチオマー）を製造する方法である。一般式（ＶＩ）を有する化合物（及び／又はそのエナンチオマー）を結晶として取得することにより、副生成物をろ液中へ効率的に除去し、高純度の製品を取得できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 ［式中、Ｒ３は、上記と同意義を示す。］
　本工程で使用される溶媒は、MTBE、CPME、THFのようなエーテル類；トルエンのような芳香族炭化水素類；酢酸エチルのようなエステル類；EtOH、ジイソプロピルアルコールのようなアルコール類；CH3CNのようなニトリル類；アセトンのようなケトン類；又は、これらの溶媒と水との混合溶媒などであり、好適には、トルエン、酢酸エチル、CH3CN、MTBEであり、より好適には、トルエン、MTBEである。
　本工程で使用される有機アミンは、Ｒ３の置換基がシアノ基の場合は、好適には、ベンジルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、（Ｒ）－１－フェニルエチルアミン、ｔｅｒｔ－ブチルアミン等であり、より好適には、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ｔｅｒｔ－ブチルアミンである。一方、Ｒ３の置換基がニトロメチル基の場合は、ベンジルアミン、（Ｒ）－１－フェニルエチルアミンである。
　使用される有機アミンの当量は、一般式（Ｖ）を有する化合物（及び／又はそのエナンチオマー）に対して、0.9-1.5当量程度である。
　本工程の反応温度は、0-50℃程度等であり、好適には、0-30℃程度（さらに好適には、0-5℃）で結晶を熟成した後、一般式（ＶＩ）を有する化合物をろ過により取得する。
　本工程における塩化に要する時間は、特に限定されないが、通常２乃至２４時間程度である。
［工程Ｄ－２］
　式（Ｖａ）を有する化合物（及びそのエナンチオマー）を、光学活性な有機アミンと塩化することにより光学分割を実施し、一般式（ＶＩａ）を有する化合物を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 　本工程で使用される溶媒は、MTBE、CPME、THFのようなエーテル類；トルエンのような芳香族炭化水素類；酢酸エチルのようなエステル類；EtOH、ジイソプロピルアルコールのようなアルコール類；CH3CNのようなニトリル類；アセトンのようなケトン類；又は、これらの溶媒と水との混合溶媒などであり、好適には、トルエン、酢酸エチル、CH3CN、MTBEであり、より好適には、トルエン、MTBEである。
　本工程で使用される光学活性な有機アミンは、好適には、(１Ｒ,２Ｒ)－ｔｒａｎｓ－１－アミノ－２－インダノール、（Ｓ）－２－フェニルグリシノール、(Ｒ)－１－(ｐ－トルイル)エチルアミン、(１Ｒ,２Ｓ)－２－アミノ－１，２－ジフェニルエタノール、(Ｓ) －１－(２－ナフチル)エチルアミン、(Ｒ)－１－(４－ブロモフェニル)エチルアミン、(１Ｓ,２Ｒ)－(＋)－１－アミノ－２－インダノール、Ｌ－フェニルアラニノール等であり、より好適には、(１Ｒ,２Ｒ)－ｔｒａｎｓ－１－アミノ－２－インダノール、（Ｓ）－２－フェニルグリシノールである。
　使用される光学活性有機アミンの当量は、一般式（Ｖａ）を有する化合物（及びそのエナンチオマー）に対して、0.5-1.1当量である。
　本工程の反応温度は、0-50℃程度等であり、好適には、10-30℃程度で結晶を熟成した後、式（ＶＩａ）を有する化合物をろ過により取得する。
　本工程の塩化に要する時間は、特に限定されないが、通常４乃至４８時間程度である。
　本工程においては、
（１）式（Ｖａ）を有する化合物（及びそのエナンチオマー）に対して、上記の光学活性アミンを作用させて所望の立体配置を有する式（ＶＩａ）を有する化合物を直接的に得る方法、又は、
（２）式（Ｖａ）を有する化合物（及びそのエナンチオマー）に対して、まず、キニン、(１Ｓ,２Ｓ)－ｔｒａｎｓ－１－アミノ－２－インダノール、（Ｒ）－２－フェニルグリシノール等の光学活性アミンを作用させ、不要の立体配置を有するエナンチオマーを一旦析出させ、ろ過により析出物を除去した後、続いて、ろ液から得られる化合物に対して、(１Ｒ,２Ｒ)－ｔｒａｎｓ－１－アミノ－２－インダノール、（Ｓ）－２－フェニルグリシノール等の光学活性アミンを作用させることにより、所望の立体配置を有する式（ＶＩａ）を有する化合物の塩を析出させて取得する方法、のいずれかの方法が用いられる。
上記の工程Ｄ－１又は工程Ｄ－２で使用している一般式（Ｖａ）を有する化合物は、工程Ａ－Ｃに従って製造できるが、それ以外の方法として、特許文献５に示されている公知の方法によっても製造できる（下記スキーム）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 本方法による具体的な製造方法は、参考例として後述する。
［工程Ｅ］
一般式（Ｖ）又は一般式（ＶＩ）を有する化合物（及び／又はそのエナンチオマー）から、式（ＶＩＩ）を有する化合物（及び／又はそのエナンチオマー）を製造する方法であり、一般式（Ｖ）を有する化合物（及び／又はそのエナンチオマー）を、水素雰囲気下、金属触媒の存在下、溶媒中で還元する、又は、一般式（ＶＩ）を有する化合物（及び／又はそのエナンチオマー）を解塩することにより得られる一般式（Ｖ）を有する化合物（及び／又はそのエナンチオマー）の溶液を、水素雰囲気下、金属触媒の存在下で還元反応を行う、ことによって、式（ＶＩＩ）を有する化合物を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 （１）解塩工程
　一般式（ＶＩ）を有する化合物（及び／又はそのエナンチオマー）を有機溶媒に懸濁させ、酸を加えた水溶液で洗浄し、有機層を分液することにより、一般式（Ｖ）を有する化合物（及び／又はそのエナンチオマー）を含む溶液を取得できる。
　本工程で使用される溶媒は、トルエン等の芳香族炭化水素類、MTBE等のエーテル類、酢酸エチル等のエステル類、などであり、好適には、トルエン、又は、MTBEである。
　本工程で用いる酸は、特に限定されないが、塩酸、硫酸、リン酸、クエン酸、マロン酸などが使用できる。
（２）還元反応工程
　一般式（Ｖ）を有する化合物（及び／又はそのエナンチオマー）を、水素雰囲気下、金属触媒の存在下、溶媒中で還元し、シアノ基（又は、ニトロ基）をアミノ基へ変換し、式（ＶＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。本反応は、通常、中性又は塩基性条件下で実施する。
　本工程で使用される溶媒は、トルエン等の芳香族炭化水素類、MTBE、THF等のエーテル類、Ｃ１－Ｃ４のアルコール類、又は、水であり、好適には、トルエン、MTBE、又は、水であり、特に好適には、水である。
　本工程で使用される金属触媒は、スボンジニッケル、スポンジコバルト、又は、パラジウム－炭素であり、好適には、スポンジニッケル(例えば、川研ファインケミカル株式会社製のPL-9T、NDT-65、NDT-90、NDHT-90M、NDHT-M3など、又は、日興リカ株式会社製のR-100, R-200, R-205, R-211, R-2311など）、又は、スポンジコバルト（例えば、川研ファインケミカル株式会社製のODHT-60、OFT-55など、又は、日興リカ株式会社製のR-400、R-400K、R-401、R-455など、ジョンソンマッセイ製のA-8B46など）である。
　本工程では、水を溶媒として実施する場合は、通常、塩基を添加する。使用する塩基としては、好適には、無機塩基であり、特に好適には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属の水酸化物である。
　本工程では、アンモニア水を添加することにより、収率を向上させることができるが、アンモニア水を必ずしも添加しなくてもよい。
　本工程では、ジメチルポリシロキサンを添加することによって、反応液からの泡の発生を抑制することができるが、ジメチルポリシロキサンを必ずしも添加しなくてもよい。
　本工程の反応温度は、20-60℃程度であり、好適には、30-50℃程度である。
　本工程の反応時間は、原料がほぼ消費される時間であれば特に限定されないが、通常２乃至１２時間程度である。
　本工程では、反応終了後、ろ過により触媒を除去し、ろ液に酸を加えることにより、式（ＶＩＩ）を有する化合物を晶析し、析出物をろ過・洗浄することにより、高純度の製品を取得できる。
［工程Ｆ］
　式（ＶＩＩ）を有する化合物（及び／又はそのエナンチオマー）を、有機酸と溶媒の存在下、塩を形成させて式（ＶＩＩＩ）を有する化合物（及び／又はそのエナンチオマー）を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 　本工程で使用される溶媒は、水、アニソール、含水アセトン、含水CH3CN、MTBE－水－アセトン、アニソール－酢酸、アニソール－アセトン、アニソール－酢酸－アセトン、アセトン－水－CH3CNのような単一、又は、混合溶媒であるが、好適には、水、アニソールである。
　本工程で使用される有機酸は、薬理上供される有機酸であるが、好適には、ベンゼンスルホン酸である。
　本工程で使用される有機酸の当量は、好適には、式（ＶＩＩ）を有する化合物（及び／又はそのエナンチオマー）に対して、1.00-1.10当量程度である。
　本工程は、通常－15‐50℃程度の範囲で実施されるが、好適には、－10‐30℃程度の温度で結晶を熟成後、ろ過、洗浄することにより、一般式（ＶＩＩＩ）を有する化合物（及び／又はそのエナンチオマー）を取得する。
本工程の塩化に要する時間は、特に限定はされないが、通常１乃至２４時間程度である。
　本発明において、工程Ａから工程Ｆを経由して製造した式（ＩＸ）を有する化合物（及び／又はそのエナンチオマー）は、非常に高純度の化合物として製造することができる。本発明により取得できる式（ＩＸ）を有する化合物は、通常、下記の品質を有している。
式（Ｘ）で表されるジアステレオマーの含有量：0.1％未満
式（ＸＩ）で表されるエナンチオマーの含有量：1.0％未満
式（ＸＩＩ）及び式（ＸＩＩＩ）で表される二重結合の位置異性体の総含有量：0.5％未満
（なお、各含有量は、高速液体クロマトグラフィーによる試験における式（ＩＸ）中のフリー体（ＶＩＩ）との面積百分率から算出する）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
  
　次に、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明は、なんらこれに限定されるものではない。
　磁気共鳴スペクトル(NMR)における内部標準物質としては、テトラメチルシランを使用し、多重度を示す略語は、s＝singlet、d＝doublet、t＝triplet、q＝quartet、m＝multiplet、及びbrs＝broad singletを示す。
　化合物の名称において、「R」及び「S」は、不斉炭素における絶対配置を示す。また、「RS」及び「SR」は、不斉炭素がラセミであることを示す。また、「(1RS,5SR)-」のような場合には、1位と5位との相対配置を示しており、一方のジアステレオマーのみを示すとともに、そのジアステレオマーがラセミ体であることを示す。
　化合物の名称において、「E」及び「Z」は、位置異性を有する化合物の構造における位置異性体の配置を示す。また、「EZ」及び「ZE」は、位置異性体の混合物であることを示す。以上の表記方法は、通常のこの分野における表記に従うものである。
　また、Me、Et、t-Bu等は、通常のこの分野における略号であり、それぞれメチル基、エチル基、t－ブチル基等を示すものである。
(実施例1)
(2EZ)-3-エトキシ-2-[(1R,5S)-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イリデン]-3-オキソプロパン酸
(2EZ)-3-Ethoxy-2-[(1R,5S)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-ylidene]-3-oxopropanoic acid
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 　マロン酸モノエチルエステル(2.9 g, 22.0 mmol)のTHF (20 mL)溶液にAlCl3 (3.9 g, 29.4 mmol)を－10 °Cで加えた後、(1R,5S)-3-Ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-one (2.0 g, 14.7 mmol) を加え、－10 °Cにて25時間撹拌した。氷冷下にて、水(10 mL)とCPME (10 mL)を加え撹拌後、25 °Cで有機層1と水層1を分離した。
　水層1をCPME (20 mL)で抽出し、有機層2を分離し、有機層1と合わせて有機層とした。その合わせた有機層を1規定塩酸(6 mL)で洗浄後、外温40 °Cにて減圧濃縮し、標記化合物(4.8 g)を粗生成物として得た。
1H NMR (CDCl3) (400 MHz): δ = 1.07 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.35 (1.5H, t, 7.2 Hz), 1.41 (1.5H, t, 7.2 Hz), 2.08-2.16 (2H, m), 2.23-2.31 (1H, m), 2.67-2.75 (1H, m), 2.83-3.05 (2H, m), 3.40-3.48 (0.5H, m), 3.57-3.64 (0.5H, m), 4.27-4.41 (3H, m), 5.29 (0.5H, s), 5.50 (0.5H, s)
(実施例2)
[(1RS,5SR)-3-エチルビシクロ[3.2.0] ヘプタ-3-エン-6-イリデン]-3-オキソプロパン二酸ジメチル
(ラセミ体)
Dimethyl [(1RS,5SR)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-ylidene]propanedioate (racemate)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 　THF (3.2 mL)に対し、0 °CにてTiCl4 (0.175 mL, 1.60 mmol)を添加し20分撹拌した。続いて(1RS,5SR)-3-Ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-one (112 mg, 0.819 mmol)、マロン酸ジメチル(113 μL, 0.989 mmol)を添加し、50分撹拌後、ピリジン(265 μL, 3.28 mmol)を添加した。0 °Cで1時間撹拌後、室温まで昇温して終夜撹拌を行い、水(6 mL)で反応を停止し、トルエン(6 mL)で3回抽出した。
　トルエン層を飽和重曹水(6 mL)、飽和食塩水(6 mL)で洗浄し、溶媒留去後、PTLC (ヘキサン：酢酸エチル= 5 : 1)で精製を行い、無色油状物質として標記化合物を得た(135 mg, 65%)。
1H NMR (CDCl3) (400 MHz): δ = 1.05 (3H, d, J = 7.6 Hz), 2.09 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.21 (1H, dd, J = 16.8, 3.2 Hz), 2.60-2.76 (2H, m), 2.91 (1H, quint, J = 7.2 Hz), 3.30 (1H, ddd, J = 19.1, 8.4, 3.6 Hz), 3.73 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.29 (1H, m), 5.34 (1H, s).
13C NMR (CDCl3) (100 MHz): δ = 12.2, 24.2, 32.6, 39.8, 42.7, 51.6, 51.7, 117.5, 120.9, 148.9, 164.6, 164.9, 177.6.
(実施例3)
[(1R,5S)-3-エチルビシクロ[3.2.0] ヘプタ-3-エン-6-イリデン]-3-オキソプロパン二酸ジメチル
Dimethyl [(1R,5S)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-ylidene]propanedioate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 　THF (300 mL)に対し、0 °CにてTiCl4 (16.0 mL, 146 mmol)を添加し20分撹拌した。続いて(1R,5S)-3-Ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-one (10.04 g, 73.7 mmol)、マロン酸ジメチル(11.64 g, 88.1 mmol)を添加し、2時間撹拌後、ピリジン(23.4 g, 296 mmol)を添加した。0 °Cで1.5時間撹拌後、室温まで昇温して終夜撹拌を行い、水(100 mL)で反応を停止し、トルエン(100 mL)で2回抽出した。トルエン層を飽和食塩水(100 mL)で洗浄し、減圧濃縮を行い、赤褐色油状物質として標記化合物の粗生成物を得た(22.89 g)。
(実施例4)
[(1R,5S)-3-エチルビシクロ[3.2.0] ヘプタ-3-エン-6-イリデン]-3-オキソプロパン二酸ジエチル
Diethyl [(1R,5S)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-ylidene]propanedioate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 　THF (450 mL)に対し、0 °CにてTiCl4(24 mL, 221 mmol)を添加し20分撹拌した。続いて(1R,5S)-3-Ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-one (15.02 g, 110 mmol)、マロン酸ジエチル(19.43 g, 121 mmol)を添加し、2時間撹拌後、ピリジン(35.0 g, 442 mmol)を添加した。0 °Cで2時間撹拌後、室温まで昇温して終夜撹拌を行い、水(150 mL)で反応を停止し、トルエン(150 mL)で2回抽出した。トルエン層を飽和食塩水(90 mL)で洗浄し、減圧濃縮を行い、赤褐色油状物質として標記化合物の粗生成物を得た(43.87 g)。
1H NMR (CDCl3) (400 MHz): δ = 1.06 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.24-1.35 (6H, m), 2.10 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.16-2.26 (1H, m), 2.60-2.76 (2H, m), 2.91 (1H, quint, J = 7.2 Hz), 3.31 (1H, ddd, J = 18.8, 8.4, 3.6 Hz), 4.16-4.30 (1H, m), 5.35 (1H, s).
13C NMR (CDCl3) (100 MHz): δ = 12.1, 14.18, 14.20, 24.2, 32.7, 39.7, 42.7, 58.3, 60.5, 60.6, 118.2, 121.1, 148.8, 164.2, 164.5, 176.0.
　(HPLC分析条件)
カラム：Cadenza CW-C18 (Imtakt, 3 μm, 4.6 mm×150 mm)
カラム温度：40 °C
検出波長：UV 205 nm
移動相：MeCN：0.1%AcOH水溶液 ＝ 10：90－80：20 (gradient)
(0‐2 min：MeCN 10%、2‐17 min：MeCN 10→80%、17‐25 min：MeCN 80%、25‐30 min：MeCN 80→10%、40 min：STOP)
測定時間：40 min
流速：1.0 mL / min
　保持時間：
　(1R,5S)-3-Ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-one ：15.0 min
　Diethyl [(1R,5S)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-ylidene]propanedioate： 19.7 min
(実施例5)
[(1RS,5SR)-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イリデン]プロパン二酸ジエチル　(ラセミ体)
Diethyl [(1RS,5SR)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-ylidene]propanedioate (racemate)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 　Me-THF(8.1 mL)に対し、0 °CにてTi(Oi-Pr)4(0.87 mL, 2.97 mmol)を添加した後、TiCl4 (0.98 mL, 8.94 mmol)を10分かけて滴下し、0 °Cで1時間撹拌した。続いてマロン酸ジエチル(1.00 mL, 6.59 mmol)、(1RS,5SR)-3-Ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-one (813 mg, 5.97 mmol)を添加し、20－30 °Cで45時間撹拌した。水 (10 mL)で反応を停止し、トルエン(10 mL)で2回抽出した。有機層をCH3CNで希釈後、HPLCにて標記化合物を定量した(85%)。
(実施例6)
[(1RS,5SR)-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イリデン]プロパン二酸ジエチル　(ラセミ体)
Diethyl [(1RS,5SR)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-ylidene]propanedioate (racemate)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 　THF (3.1 mL)に対し、0 °CにてTiCl4・2THF (509 mg, 1.52 mmol)、(1RS,5SR)-3-Ethylbicyclo[3.2.0]
hept-3-en-6-one (104.2 mg, 0.765 mmol)、マロン酸ジエチル(128 μL, 0.843 mmol)を添加し、1.5時間撹拌後、ピリジン(248 mL, 3.07 mmol)を添加した。0 °Cで1.5時間撹拌後、室温まで昇温して終夜撹拌を行い、水(6 mL)で反応を停止し、トルエン(6 mL)で3回抽出した。トルエン層を飽和食塩水(6 mL)で洗浄し、溶媒留去した。得られた粗生成物中の標記化合物をHPLCにて定量した(230 mg, 86%)。
(実施例7)
[(1R,5S)-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イリデン]プロパン二酸ジエチル
Diethyl [(1R,5S)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-ylidene]propanedioate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 　CPME (159 mL)に対し、0 °CにてTi(Oi-Pr)4 (16.0 mL, 54.6 mmol)を添加した後、TiCl4 (18.0 mL, 164 mmol)を8分かけて滴下し0 °Cで1時間撹拌した。続いてマロン酸ジエチル(25.72 g, 161 mmol)、(1R,5S)-3-Ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-one (19.87 g, 146 mmol)を添加し、30－40 °Cで4時間撹拌した。水(100 mL)で反応を停止し、トルエン(40 mL)で抽出した。有機層を減圧濃縮後、黄色油状物質として標記化合物の粗生成物を得た(43.61 g)。
(実施例8)
[(1RS,5SR)-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イリデン]プロパン二酸ジ-tert-ブチル 　(ラセミ体)
Di-tert-butyl [(1RS,5SR)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-ylidene]propanedioate (racemate)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 　THF (30 mL)に対し、0 °CにてTiCl4 (1.6 mL, 14.7 mmol)を添加し30分撹拌した。続いて(1RS,5SR)-3-Ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-one (1.00 g, 7.34 mmol)、マロン酸ジ-tert-ブチル(1.91 g, 8.81 mmol)を添加し、1.5時間撹拌後、ピリジン(2.2 mL, 29.4 mmol)を添加した。0 °Cで3.5時間撹拌後、室温まで昇温して終夜撹拌を行い、水(10 mL)で反応を停止し、トルエン(10 mL)で2回抽出した。飽和食塩水(10 mL)で洗浄後、減圧下で溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル = 20 : 1)で精製を行い、標記化合物を得た (2.26 g, 92%)。
1H NMR (CDCl3) (500 MHz): δ = 1.07 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.47 (9H, s), 1.52 (9H, s), 2.06-2.14 (2H, m), 2.16-2.24 (1H, m), 2.60-2.69 (2H, m), 2.90 (1H, quint, J = 7.0 Hz), 3.25 (1H, ddd, J = 18.6, 8.5, 3.5 Hz), 4.12-4.23 (1H, m), 5.36 (1H, s).
(実施例9)
5-[(1RS,5SR)-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イリデン]-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4-6-ジオン　(ラセミ体)
5-[(1RS,5SR)-3-Ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-ylidene]-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-6-dione (racemate)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 　THF (80 mL)に対し、0 °CにてTiCl4 (4.5 mL, 41 mmol)を添加し10分撹拌した。続いて(1RS,5SR)-3-Ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-one (2.81 g, 20.6 mmol)、メルドラム酸(3.57 g, 24.8 mmol)を添加し、50分撹拌後、ピリジン(6.53 g, 82.6 mmol)を添加した。0 °Cで1.5時間撹拌後、室温まで昇温して終夜撹拌を行い、水(80 mL)で反応を停止し、トルエン(50 mL)で3回抽出した。有機層を飽和食塩水(50 mL)、1 M塩酸(10 mL)で洗浄し、溶媒留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル = 9 : 1－6 : 1)で精製を行い、白色固体として標記化合物を得た(4.51 g, 83.2%)。
1H NMR (CDCl3) (400 MHz): δ = 1.05 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.69 (3H, s), 1.71 (3H, s), 2.11 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.20-2.35 (1H, m), 2.65-2.85 (1H, m), 2.92-3.13 (2H, m), 3.47-3.63 (1H, m), 4.45-4.59 (1H, m), 5.43 (1H, s).
13C NMR (CDCl3) (100 MHz): δ = 12.1, 24.3, 27.59, 27.64, 34.1, 42.3, 42.8, 60.7, 104.4, 108.5, 119.4, 150.3, 160.1, 160.7.
(実施例10)
[(1R,5S,6R)-6-シアノ-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]プロパン二酸ジメチル
Dimethyl [(1R,5S,6R)-6-cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]propanedioate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 　Dimethyl [(1R,5S)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-ylidene]propanedioate(517 mg, 1.66 mmol)をMeOH (5.2 mL)に溶解させ、室温にてシアン化ナトリウム(90 mg, 1.84 mmol)を添加し、室温で2時間撹拌した。10%酢酸水(5 mL)で反応停止後、酢酸エチル(5 mL)で3回抽出し、減圧下溶媒を留去し、油状物質として標記化合物を得た(667 mg)。
1H NMR (CDCl3) (400 MHz): δ = 1.08 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.80 (1H, dd, J = 12.4, 8.0 Hz), 2.01-2.22 (3H, m), 2.54 (1H, dd, J = 16.8, 7.6 Hz), 2.73 (1H, ddd, J = 12.8, 8.8, 2.8 Hz), 3.18 (1H, quint, J = 7.6 Hz), 3.67 (1H, s), 3.78 (3H, s), 3.82 (3H, s), 5.16-5.28 (1H, m).
13C NMR (CDCl3) (100 MHz): δ = 12.2, 24.4, 32.1, 37.5, 39.2, 42.5, 52.9, 53.0, 54.6, 55.0, 118.8, 123.2, 153.9, 166.62, 166.63.
(実施例11)
[(1R,5S,6R)-6-シアノ-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]プロパン二酸ジエチル
Diethyl [(1R,5S,6R)-6-cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]propanedioate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 　実施例7に示す方法で取得したDiethyl [(1R,5S)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-ylidene]
propanedioate粗生成物(43.61 g, 146 mmol)をEtOH (262 mL)に溶解させ、室温にてシアン化ナトリウム(7.15 g, 146 mmol)を添加し、室温で4時間撹拌した。酢酸(8.76 g)、水(180 mL)で反応停止後、減圧下で溶媒を約340 mL濃縮した。水 (80 mL)を添加し、酢酸エチル(150 mL)で3回抽出した後、減圧下溶媒を留去し、油状物質として標記化合物を得た(HPLC定量値：44.29 g, 96.3% ((1R,5S)-3-Ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-oneからの通算収率))。
1H NMR (CDCl3) (400 MHz): δ = 1.07 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.80 (1H, dd, J = 12.6, 7.6 Hz), 2.01-2.19 (3H, m), 2.53 (1H, dd, J = 16.8, 7.6 Hz), 2.72 (1H, ddd, J = 12.6, 9.2, 2.8 Hz), 3.16 (1H, quint, J = 7.6 Hz), 3.61 (1H, s), 3.67-3.82 (1H, m), 4.15-4.33 (4H, m), 5.21-5.26 (1H, m).
13C NMR (CDCl3) (100 MHz): δ = 12.2, 14.0, 24.4, 32.2, 37.7, 39.3, 42.5, 55.0, 55.2, 62.00, 62.02, 119.0, 123.3, 153.7, 166.21, 166.23.
(HPLC分析条件)
　Diethyl [(1R,5S,6R)-6-cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]propanedioate定量方法
カラム：Cadenza CW-C18 (Imtakt, 3 μm, 4.6 mm×150 mm), 40 °C
検出波長：UV 205 nm
移動相：　MeCN：0.1%AcOH水溶液 ＝ 10：90－80：20 (gradient)
(0－2 min：MeCN 10%、2－17 min：MeCN 10→80%、17－25 min：MeCN 80%、25－30 min：MeCN 80→10%、40 min：STOP)
測定時間：40 min
流速：1.0 mL / min
　保持時間：
　Diethyl [(1R,5S,6R)-6-cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]propanedioate：18.6 min,
　Diethyl [(1R,5S)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-ylidene]propanedioate：19.7 min
(実施例12)
[(1R,5S,6R)-6-シアノ-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]プロパン二酸ジエチル
Diethyl [(1R,5S,6R)-6-cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]propanedioate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
 　窒素雰囲気下、Ti(Oi-Pr)4 (25.1 g, 88.11 mmol)をCPME (210 mL)に加え、10-30 °Cにて1時間掛けてTiCl4 (29.0 mL, 264 mmol)を滴下した。25-30 °Cにて30分間撹拌した後、マロン酸ジエチル(38.8 g, 242 mmol)を3-4 °Cにて加え、1-4 °Cにて30分間撹拌し、(1R,5S)-3-Ethylbicyclo-[3.2.0]hept-3-en-6-one (30.0 g, 220 mmol)を1-4 °Cにて加え、32-33 °Cで2.5時間撹拌した後、氷冷下にて冷水(150 mL)を加え、室温で水層を除去した。有機層を1規定塩酸(60 mL) にて洗浄した後、外温40-45 °Cにて120 mLまで減圧濃縮し、Diethyl [(1R,5S)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-ylidene]propanedioateのCPME溶液を得た。
　窒素雰囲気下、上記の溶液にEtOH (150 mL)を加えた後、シアン化ナトリウム(10.8 g, 220 mmol)を加え、27-29 °Cにて4.5時間撹拌した。14℃まで冷却した後、濃硫酸(10.8 g) を水(60 mL)で希釈した溶液を加え、さらに水(150 mL)を加えた。外温35-45 °Cにて240 mLまで減圧濃縮し、CPME (60 mL)を加え水層を除去した後、有機層を20%食塩水(60 mL)にて洗浄し、標記化合物のCPME溶液を得た(91.4%、HPLC定量値)。
(実施例13)
[(1RS,5SR,6RS)-6-シアノ-3-エチルビシクロ[3.2.0] ヘプタ-3-エン-6-イル]プロパン二酸ジ-tert-ブチル　(ラセミ体)
Di-tert-butyl [(1RS,5SR,6RS)-6-cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]propanedioate (racemate)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
 　Di-tert-butyl [(1RS,5SR)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-ylidene]propanedioate(5.00 g, 14.9 mmol) をDMAc (50 mL)に溶解させ、室温にてシアン化ナトリウム(586 mg, 12.0 mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した。1 M塩酸(30 mL)で反応停止後、酢酸エチル(50 mL)で3回抽出し、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル = 20: 1)で精製し、油状物質として標記化合物を得た(5.10 g, 94%)。
1H NMR (CDCl3) (400 MHz): δ = 1.06 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.46 (9H, s), 1.50 (9H, s), 1.78 (1H, dd, J = 12.3, 8.0 Hz), 2.00-2.18 (3H, m), 2.51 (1H, dd, J = 17.0, 7.5 Hz), 2.68 (1H, ddd, J = 12.6, 8.5, 3.0 Hz), 3.13 (1H, quint, J = 7.5 Hz), 3.40 (1H, s), 3.65-3.73 (1H, m), 5.24 (1H, s).
(実施例14)
(1RS,5SR,6RS)-6-(2,2-ジメチル-4,6-ジオキソ-1,3-ジオキサン-5-イル)-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-カルボニトリル　(ラセミ体)
(1RS,5SR,6RS)-6-(2,2-Dimethyl-4,6-dioxo-1,3-dioxan-5-yl)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-ene-6-carbonitrile (racemate)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
 　5-[(1RS,5SR)-3-Ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-ylidene]-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4,6-dione (100.8 mg, 0.384 mmol) をEtOH (1.0 mL)に溶解させ、室温にてシアン化ナトリウム(22.0 mg, 0.449 mmol)を添加し、室温で3時間撹拌した。リン酸緩衝液(pH 7) (5 mL)で反応停止後、酢酸エチル(5 mL)で3回抽出し、減圧下溶媒を留去し、白色固体として標記化合物を得た(23.6 mg, 21.2%)。
1H NMR (CD3OD) (400 MHz): δ = 1.03 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.61 (3H, s), 1.92-2.25 (4H, m), 2.45 (1H, dd, J = 16.8, 7.2 Hz), 2.66-2.80 (1H, m), 3.00 (1H, quint, J = 7.6 Hz), 3.72-3.87 (1H, m), 4.85 (1H, s), 5.23-5.33 (1H, m).
13C NMR (CD3OD) (100 MHz): δ = 12.66, 12.69, 25.3, 34.1, 38.8, 39.4, 43.3, 57.0, 75.8, 102.9, 123.67, 123.70, 127.9, 150.5, 167.9.
(実施例15)
[(1RS,5SR,6SR)-3-エチル-6-(ニトロメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]酢酸エチル　(ラセミ体)
Ethyl [(1RS,5SR,6SR)-3-ethyl-6-(nitromethyl)bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetate (racemate)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
 　Diethyl [(1RS,5SR)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-ylidene]propanedioate (256.0 mg, 0.920 mmol)をトルエン(2.5 mL)に溶解させ、DBU (152 mL)、ニトロメタン(55 mL)を添加し、室温で17時間撹拌した。1 M塩酸(5 mL)で反応停止後、酢酸エチル(5 mL)で3回抽出し、得られた酢酸エチル溶液を飽和食塩水(5 mL)で洗浄した。減圧下溶媒を留去し、薄黄色油状物質としてDiethyl [(1RS,5SR,6SR)-3-ethyl-6-(nitromethyl)bicyclo-[3.2.0]hept-3-en-6-yl]propanedioateを得た(336.9 mg)。
　得られたDiethyl [(1RS,5SR,6SR)-3-ethyl-6-(nitromethyl)bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]-
propanedioate (336.9 mg)をDMSO (3.4 mL)に溶解させ、水(50 μL, 2.78 mmol)、塩化ナトリウム(64.8 mg, 1.11 mmol)を添加し、140 °Cで10時間加熱撹拌した。室温まで冷却後、1 M塩酸(5 mL)で反応を停止し、酢酸エチル(5 mL)で3回抽出後、得られた酢酸エチル溶液を飽和食塩水(5 mL)で洗浄した。減圧下溶媒を留去し、褐色油状物質として標記化合物を得た(261.6 mg, 2工程通算収率72.4%)。
Diethyl [(1RS,5SR,6SR)-3-ethyl-6-(nitromethyl)bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]propanedioate
1H NMR (CDCl3) (400 MHz): δ = 1.08 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.17-1.35 (6H, m), 1.73 (1H, dd, J = 13.2, 7.6 Hz), 2.05 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.05-2.22 (2H, m), 2.42-2.58 (2H, m), 2.75 (1H, quint, J = 7.6 Hz), 3.46 (1H, brs), 3.79 (1H, s), 4.09-4.27 (4H, m), 4.96 (2H, s), 5.27 (1H, s).
13C NMR (CDCl3) (100 MHz): δ = 12.3, 13.97, 14.04, 24.4, 31.6, 36.1, 42.5, 45.6, 53.6, 55.5, 61.49, 61.53, 80.1, 120.7, 152.0, 167.7, 167.8.
Ethyl [(1RS,5SR,6SR)-3-ethyl-6-(nitromethyl)bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetate
1H NMR (CDCl3) (400 MHz): δ = 1.07 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.25 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.52 (1H, dd, J = 12.6, 7.2 Hz), 2.04 (1H, d, J = 16.4 Hz), 2.05-2.19 (2H, m), 2.23-2.35 (1H, m), 2.50 (1H, dd, J = 15.8, 7.6 Hz), 2.62 (2H, s), 2.86 (1H, quint, J = 7.6 Hz), 3.21 (1H, brs), 4.12 (4H, q, J = 7.6 Hz), 4.76 (2H, d, J = 11.6 Hz), 4.83 (2H, d, J = 11.6 Hz), 5.24 (1H, s).
(実施例16)
[(1RS,5SR,6RS)-3-エチル-6-(ニトロメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]プロパン二酸ジ-tert-ブチル　(ラセミ体)
Di-tert-butyl [(1RS,5SR,6RS)-3-ethyl-6-(nitromethyl)bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]propanedioate
(racemate)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
 　Di-tert-butyl [(1RS,5SR)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-ylidene]propanedioate (2.55 g)をトルエン(26 mL)に溶解させ、DBU (1.45 mL)、ニトロメタン(1.05 mL)を添加し、室温で49時間撹拌した。1 M塩酸(50 mL)で反応停止後、酢酸エチル(50 mL)で3回抽出し、得られた酢酸エチル溶液を飽和食塩水(50 mL)で洗浄した。減圧下溶媒を留去し、薄黄色油状物質として標記化合物を得た(2.36 g、収率78%)。
1H NMR (CDCl3) (500 MHz): δ = 1.09 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 1,45 (s, 9H), 1.49 (s, 9H), 1.71 (dd, 1H, J = 12.9, 7.4 Hz), 2.03 (d, 1H, 16.7 Hz), 2.09-2.19 (m, 2H), 2.47 (dd, 2H, J = 16.7, 7.9 Hz), 2.59 (ddd, 1H, J =11.7, 8.9, 2.7 Hz), 2.67 (quint, 1H, J = 7.4 Hz), 3.52 (brs, 1H), 3.64 (s, 1H), 4.88 (d, 1H, J = 10.9 Hz), 4.95 (d, 1H, J = 10.9 Hz), 5.28 (m, 1H).
(実施例17)
[(1RS,5SR,6SR)-3-エチル-6-(ニトロメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]酢酸の光学分割
[(1RS,5SR,6SR)-3-Ethyl-6-(nitromethyl)bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetic acidの光学分割
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
 　[(1RS,5SR,6SR)-3-Ethyl-6-(nitromethyl)bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetic acid (0.2 g, 0.84 mmol) をCH3CN (3.0 mL) に溶解させて下記の表の光学活性な有機アミン(0.42 mmol)を加えて室温撹拌して、析出した結晶をろ過、乾燥して選択性、収率を求めた。結果を下表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000055
 　　*(1S,5R,6R)-体が主生成物
　　**(1R,5S,6S)-体が主生成物
(HPLC光学分析条件)
カラム：CHIRALPAK AD-RH 4.6×250 mm
移動相：10 mM pH 2.0リン酸バッファー / MeCN = 25 / 75 (isocratic)
流速：1.0 mL / min
カラム温度：40 °C
検出波長：UV 210 nm
分析時間：80分間
保持時間：(1S,5R,6R)-体：35.2 min, (1R,5S,6S)-体：42.1 min
(実施例18)
[(1R,5S,6S)-3-エチル-6-(ニトロメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]酢酸
[(1R,5S,6S)-3-Ethyl-6-(nitromethyl)bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetic acid
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
 　キニン(5.97 g, 18.4 mmol)をアセトン(300 mL)に溶解し、[(1RS,5SR,6SR)-3-Ethyl-6-(nitromethyl)-
bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetic acid (10.0 g, 33.4 mmol)を添加した。室温下20時間撹拌後、0 °Cに冷却して5時間撹拌を実施した。固体を濾去した後、冷アセトンで洗浄後、ろ洗液を減圧濃縮し、さらにCH3CNを加えて再度濃縮して濃縮残渣(6.4 g, 65.2%ee)を得た。
　得られた残渣(6.4 g, 65.2%ee)をCH3CN (43 mL)に溶解させ、(S)－(＋)－フェニルグリシノール(1.37 g、1当量分)を添加した。室温にて20時間撹拌後、0 °Cに冷却して5時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、希塩酸と酢酸エチルを加えて溶解分液させて、有機層を濃縮した後に減圧乾燥し、標記化合物を得た(1.39 g, 14%、92.0%ee)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.09 (t, 3H, J = 7.6 Hz), 1.47-1.57 (m 2H), 2.06-2.17 (m, 3H), 2.27-2.33 (m, 1H), 2.49-2.55 (m, 1H), 2.66 (s, 2H), , 2.88 (quint, 1H, J = 7.6 Hz), 3.17 (bs, 1H), 4.78 (d, 1H, J = 11.5 Hz), 4.86 (d, 1H, J = 11.5Hz), 5.27-5.28 (m, 1H)
(実施例19)
[(1R,5S,6S)-3-エチル-6-(ニトロメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]酢酸(1R)-1-フェニルエタンアミン塩
(1R)-1-Phenylethanaminium [(1R,5S,6S)-3-ethyl-6-(nitromethyl)bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
 　参考例1に示す方法で取得したEthyl [(1R,5S,6S)-3-ethyl-6-(nitromethyl)bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-
yl]acetate (44.5 g (net), 167 mmol, 74%de)に5 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(180 mL)を加え、室温にて2時間撹拌した。この反応液にトルエン(300 mL)を加え、10 °C以下に冷却した後、30% (w/v)クエン酸水(600 mL)を加えた。水層を除去した後、有機層を水(300 mL)にて洗浄した。各水層はトルエン(300 mL)で再抽出した。有機層を混合して濃縮した後、残渣にMTBE (675 mL)、(R)－フェネチルアミン(17.6 g, 145 mmol)を加えた。室温にて約1時間撹拌した後、60 °Cにてさらに1.5時間撹拌した。その後1.5時間かけて0 °Cまで冷却し、1時間撹拌後、結晶をろ過した。結晶を冷却したMTBE (90 mL)で洗浄した後、40 °Cにて減圧乾燥し、標記化合物を得た(49.3 g, 82%, 95.7%de)。
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ = 1.09 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 1.49 (dd, 1H, J =1 2.6, 7.4 Hz), 1.60 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 2.04 (d, 1H, 16.6 Hz), 2.14 (dd, 2H, J = 14.9, 7.4 Hz), 2.28 (ddd, 1H, J = 11.5, 9.2, 2.9 Hz), 2.34 (d, 1H, J = 16.6 Hz), 2.39 (d, 1H, J = 16.6 Hz), 2.48 (dd, 1H, J = 16.6, 8.0 Hz), 2.81 (quint, 1H, J = 7.4 Hz), 3.22 (bs, 1H), 4.40 (dd, 1H, J = 13.7, 6.9 Hz), 4.94 (s, 2H), 5.37 (bs, 1H), 7.36-7.46 (m 5H)
(実施例20)
[(1R,5S,6S)-3-エチル-6-(ニトロメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]酢酸ベンジルアミン塩
Benzylammonium [(1R,5S,6S)-3-ethyl-6-(nitromethyl)bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
 　参考例1に示す方法で取得したEthyl [(1R,5S,6S)-3-ethyl-6-(nitromethyl)bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-
yl]acetate (5.19 g (net), 19.4 mmol, 74%de)に5 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(35 mL)を加え、室温にて2時間撹拌した。この反応液を0 °Cに冷却した後、6 mol/L塩酸(32 mL)、酢酸エチル(56 mL)を加えた。水層を除去した後、有機層を飽和食塩水(14 mL)にて2回洗浄した。各水層は酢酸エチル(56 mL)で再抽出した。有機層を混合して濃縮した後、残渣にMTBE(75 mL)、ベンジルアミン(1.6 mL)を加えた。室温にて終夜撹拌した後、0 °Cにてさらに3時間撹拌後、結晶をろ過した。結晶を冷却したMTBE (14 mL)で洗浄した後、40 °Cにて減圧乾燥し、標記化合物を得た(4.01g, 62%, 98.5%de, 99.8%ee)。
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ = 1.09 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 1.49 (dd, 1H, J = 12.6, 7.4 Hz), 2.04 (d, 1H, J = 16.6 Hz), 2.14 (dd, 2H, J = 14.9, 7.4 Hz), 2.28 (ddd, 1H, J = 11.5, 9.2, 2.9 Hz), 2.34 (d, 1H, J = 16.6 Hz), 2.39 (d, 1H, J = 16.6 Hz), 2.48 (dd, 1H, J = 16.6, 8.0 Hz), 2.81 (quint, 1H, J = 7.4 Hz), 3.22 (bs, 1H), 4.08 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 5.37 (bs, 1H), 7.37-7.46 (m 5H)
(実施例21)
[(1RS,5SR,6SR)-6-シアノ-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]酢酸エチル　(ラセミ体)
Ethyl [(1RS,5SR,6SR)-6-cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetate (racemate)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
 　Diethyl [(1RS,5SR,6RS)-6-cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]propanedioate (63.9 mg, 0.209 mmol)をEtOH (0.8 mL)に溶解させ、2.0 M水酸化カリウム-EtOH (210 μL, 0.420 mmol)を添加した。70 °Cで6時間加熱撹拌した後1 M塩酸 (5 mL)で反応を停止し、DCM (5 mL)で3回抽出した。減圧下で溶媒を留去した後、PTLC (ヘキサン：酢酸エチル= 5 : 1)で精製を行い、無色透明油状物質として標記化合物を得た(10.0 mg, 21%)。
1H NMR (CDCl3) (400 MHz): δ = 1.08 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.73 (1H, dd, J = 12.2, 7.6 Hz), 2.05 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.14 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.52 (1H, dd, J = 16.6, 7.6 Hz), 2.61 (2H, s), 2.66-2.79 (1H, m), 3.14 (1H, quint, J = 7.6 Hz), 3.65-3.77 (1H, m), 4.18 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.25 (1H, s).
13C NMR (CDCl3) (100 MHz): δ = 12.3, 14.1, 24.4, 32.3, 36.2, 38.1, 38.6, 42.5, 54.5, 61.0, 119.2, 125.0, 152.8, 169.6.
(実施例22)
[(1RS,5SR,6SR)-6-シアノ-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]酢酸
及び[(1RS,5SR,6RS)-6-シアノ-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]プロパン二酸　(ラセミ体)
[(1RS,5SR,6SR)-6-Cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetic acid
及び[(1RS,5SR,6RS)-6-Cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]propanedioic acid (racemate)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
 　Dimethyl [(1RS,5SR,6RS)-6-cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]propanedioate (502.5 mg, 1.81 mmol)をEtOH (1.0 mL)に溶解させ、1.5 M水酸化カリウム- EtOH溶液(1.21 mL, 1.82 mmol)を添加し、4時間加熱還流した。室温まで冷却後、2 M水酸化カリウム水溶液(1.81 mL)を添加し、室温で3時間撹拌した。減圧下でEtOHを留去し、DCM (5 mL)で抽出後、1 M水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。得られた水層を濃塩酸で酸性に中和し、DCM (5 mL)で3回抽出した。減圧下溶媒を留去し、黄色油状物質として生成物を得た (350.6 mg)。生成物は1H NMR、HPLCにて[(1RS,5SR,6SR)-6-Cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetic acidと[(1RS,5SR,6RS)-6-Cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]propanedioic acidの混合物(84 : 16)であることが判明した。
[(1RS,5SR,6SR)-6-Cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetic acid
1H NMR (CDCl3) (400 MHz): δ = 1.07 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.73 (1H, dd, J = 12.6, 7.6 Hz), 2.05 (1H, d, J = 17.2 Hz), 2.14 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.52 (1H, dd, J = 16.8, 7.6 Hz), 2.69 (2H, s), 2.69-2.80 (1H, m), 3.15 (1H, quint, J = 7.6 Hz), 3.65-3.79 (1H, m), 5.27 (1H, s), 11.17 (1H, brs).
[(1RS,5SR,6RS)-6-Cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]propanedioic acid
1H NMR (CDCl3) (400 MHz): δ = 1.08 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.86 (1H, dd, J = 12.6, 8.0 Hz), 2.00-2.23 (3H, m), 2.53 (1H, dd, J = 16.8, 7.6 Hz), 2.66-2.83 (1H, m), 3.17 (1H, quint, J = 7.6 Hz), 3.73 (1H, s), 3.73-3.82 (1H, m), 5.31 (1H, s), 11.57 (2H, brs).
(実施例23)
[(1R,5S,6S)-6-シアノ-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]酢酸シクロヘキシルアミン塩
Cyclohexylammonium [(1R,5S,6S)-6-cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
 　Diethyl [(1R,5S,6R)-6-cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]propanedioate (34.16 g, 103.7 mmol)をEtOH (95 mL)に溶解させ、加熱還流下で0.5 M水酸化カリウム- EtOH溶液(275 mL, 138 mmol)を8時間かけて滴下した。室温まで冷却後、不溶物をろ過し、EtOH (95 mL)で洗浄した。得られた溶液に対して1 M水酸化カリウム水溶液(95 mL)を添加し、室温で20時間撹拌した。減圧下EtOHを約480 mL留去し、水(160 mL)を添加後、トルエン(160 mL)で洗浄した。得られた水層に対して0 °Cにてトルエン(160 mL)、濃塩酸(20 mL)を添加し分液抽出を行い、水層にトルエン(160 mL)を加えて再抽出を行った。有機層を合わせて飽和食塩水(160 mL)で洗浄後、減圧下で溶媒を留去した。得られた油状物質(22.92 g)をトルエン(470 mL)に溶解させ、CyNH2(10.29 g, 103.7 mmol)を添加した。室温で終夜撹拌した後、生じた結晶をろ過、トルエン(80 mL)で洗浄し、40 °Cで真空乾燥することで標記化合物を得た(28.89 g, 92%, 97.4% ee)。
1H NMR (CDCl3) (400 MHz): δ = 1.06 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.08-1.47 (6H, m), 1.62 (1H, d, J = 12.0 Hz), 1.69 (1H, dd, J = 12.6, 7.6 Hz), 1.69-1.86 (2H, m), 1.93-2.20 (5H, m), 2.45 (2H, s), 2.39-2.56 (1H, m), 2.66 (1H, ddd, J = 13.7, 9.0, 2.4 Hz), 2.92-3.16 (2H, m), 3.57-3.72 (1H, m), 5.28 (1H, s), 7.30 (2H, brs).
(光学純度測定法)
カラム：CHIRALPAK AS-RH (Daicel, 5 μm, 4.6 mm×150 mm), 40 °C
検出波長：UV 210 nm
移動相：MeCN：10 mMリン酸緩衝液 (リン酸でpH 2に調製) ＝ 22：78 
測定時間：30 min
流速：1.0 mL / min
　保持時間：
　[(1R,5S,6S)-6-Cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetic acid：21.8 min
[(1S,5R,6R)-6-Cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetic acid：19.1 min
(実施例24)
[(1R,5S,6S)-6-シアノ-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]酢酸(1R)-1-フェニルエタンアミン塩
(1R)-1-Phenylethanaminium [(1R,5S,6S)-6-cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
 　Diethyl [(1R,5S,6R)-6-cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]propanedioate (1.309 g, 4.153 mmol, 97.4%ee)をEtOH (3.9 mL)に溶解させ、加熱還流下で0.5 M水酸化カリウム- EtOH溶液(10.8 mL, 5.40 mmol)を7.5時間かけて滴下した。室温まで冷却後、不溶物をろ過し、EtOH (4 mL)で洗浄した。得られた溶液に対して1 M水酸化カリウム水溶液(4.0 mL)を添加し、室温で2時間撹拌した。
　減圧下EtOHを留去し、トルエン(8 mL)で洗浄した。得られた水層に対して0 °Cにてトルエン(8 mL)、濃塩酸(1 mL)を添加し分液抽出を行い、水層にトルエン(8 mL)を加えて再抽出を行った。有機層を合わせて飽和食塩水(8 mL)で洗浄後、得られた溶液(31.6992 g)のうち15.8124 gを以降に使用した。減圧下で溶媒を留去し得られた油状物質をCH3CN (15 mL)に溶解させ、(R)-フェネチルアミン(264 μL, 2.07 mmol)を添加した。室温で終夜撹拌した後、0 °Cに冷却し、生じた結晶をろ過、CH3CN (5 mL)で洗浄し、40 °Cで真空乾燥することで標記化合物を得た(520.6 mg, 77%, 98.2%ee)。
(実施例25)
[(1R,5S,6S)-6-シアノ-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]酢酸tert-ブチルアミン塩
tert-Butylammonium [(1R,5S,6S)-6-cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
 　[(1R,5S,6S)-6-Cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetic acid (100 mg, 0.487 mmol, 90%ee)のトルエン溶液(1 mL)に対し、t-ブチルアミン(52 μL, 0.495 mmol)を添加して室温で終夜撹拌した。生じた結晶をろ過し、標記化合物を得た(64.9% , 97.8%ee)。
(実施例26)
[(1R,5S,6S)-6-シアノ-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]酢酸ベンジルアミン塩
Benzylammonium [(1R,5S,6S)-6-cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
 　Diethyl [(1R,5S,6R)-6-cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]propanedioate (22.0 mmol)のEtOH溶液(16 vol.)を加熱還流し、8 M水酸化カリウム水溶液(3.44 mL)を1時間ごとに5分割で添加した。その後8時間加熱還流し、室温まで冷却後、8 M水酸化カリウム水溶液(2.1 mL)を添加して室温で1時間撹拌した。減圧下で溶媒を18 mLまで濃縮し、水(18 mL)、トルエン(18 mL)を添加した。0 °Cに冷却後、濃塩酸(4.56 g)でpH 2.5まで中和し、分液抽出を行った。得られた有機層にトルエン(24 mL)を添加し、10 °C以下に冷却後にベンジルアミン(2.36 g)を加えた。減圧下で溶媒を18 mLまで濃縮後、トルエン(12 mL)を添加し、室温で終夜撹拌した。生じた結晶をろ過し、トルエン(15 mL)で洗浄後、40 °Cで真空乾燥することで標記化合物を得た(5.27 g, 76.6%, 98.6%ee)。
1H NMR (CD3OD) (400 MHz): δ = 1.09 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.73 (1H, dd, J = 12.2, 8.0 Hz), 2.07 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.15 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.41-2.55 (3H, m), 2.58-2.67 (1H, m), 3.06 (1H, quint, J = 7.6 Hz), 3.57-3.62 (1H, m), 4.09 (2H, s), 5.36 (1H, s), 7.28-7.50 (5H, m).
(実施例27)
[(1R,5S,6S)-6-シアノ-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]酢酸ベンジルアミン塩
Benzylammonium [(1R,5S,6S)-6-cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
 　実施例1に示す方法で取得した(2EZ)-3-Ethoxy-2-[(1R,5S)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en
-6-ylidene]-3-oxopropanoic acid粗生成物(4.7 g)にEtOH (30 mL)とシアン化ナトリウム (1.4 g, 14.54 mmol) を加え、25 °Cにて46時間撹拌した後、5時間還流した。1規定水酸化カリウム水溶液(21.8 mL)を加え、室温にて2時間撹拌した。減圧濃縮により溶媒を留去し、水(12 mL)およびトルエン(8 mL)を加え分液により有機層を除去した後、水層にトルエン(10 mL)を加え冷却し、6規定塩酸を加え、pHを2.5に調整した。分液により水層を除去し、減圧濃縮により溶媒を留去した後、トルエン(16 mL)ならびにとベンジルアミン(1.6 g, 14.54 mmol) を加えた。室温にて5時間撹拌した後、結晶をろ過した。その後、40 °Cで減圧乾燥し、白色結晶として標記化合物を得た(2.8 g, 58.9%)。
(実施例28)
[(1R,5S,6S)-6-シアノ-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]酢酸ベンジルアミン塩
Benzylammonium [(1R,5S,6S)-6-cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
 　実施例12の方法で得られたDiethyl [(1RS,5SR,6RS)-6-cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-
3-en-6-yl]propanedioateのCPME溶液にEtOH (390 mL) を加えた後、加熱還流下、8規定水酸化カリウム水溶液(6.9 mL, 55.07 mmol)を1時間ごとに計5回加えた後、5時間還流し、室温へ戻した。
　上記のEtOH溶液に水(60 mL)と8規定水酸化カリウム水溶液(24 mL)を加え、26-27 °Cにて2時間撹拌した後、外温40-45 °Cにて150 mLまで減圧濃縮した。水(180 mL)およびトルエン(90 mL)を加え分液により有機層を除去した。
　得られた水溶液にトルエン(150 mL)を加え冷却し、2-9 °Cにて濃塩酸42.5 mLを加え、pHを1.4に調整した。分液により水層を除去し、トルエン(300 mL)とベンジルアミン(23.6 g, 220.28 mmol)を加えた。接種を行い44-46 °Cにて30分間撹拌した後、44-46 °Cにて300 mLまで減圧濃縮した。22-23 °Cで終夜撹拌した後、結晶をろ過した。40 °Cで減圧乾燥し、白色結晶として標記化合物54.4 g (79.2% from (1R,5S)-3-Ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-one)を得た。
(実施例29)
[(1R,5S,6S)-6-(アミノメチル)-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]酢酸
[(1R,5S,6S)-6-(Aminomethyl)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetic acid
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
 　Cyclohexylammonium [(1R,5S,6S)-6-cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetate(6.00 g, 19.7 mmol)をトルエン(30 mL)と1 M塩酸(30 mL)に溶解させ、分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水(30 mL)で洗浄後、減圧下で溶媒を留去し、赤褐色油状物質として[(1R,5S,6S)-6-Cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetic acidを得た(4.86 g)。これに対し8 M水酸化カリウム水溶液(3.7 mL, 29.6 mmol)、28%アンモニア水(16.6 mL)、スポンジニッケル(川研NDHT-M3, 2.05 g)を添加し、水素圧4 bar、40 °Cにて15時間加熱撹拌を行った。室温まで冷却後、窒素置換を行い、スポンジニッケルをろ過、1 M水酸化カリウム水溶液(9 mL)で洗浄した。得られた溶液(33.08 g)のうち16.51 g (Cyclohexylammonium [(1R,5S,6S)-6-cyano-3-ethylbicyclo [3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetate 9.83 mmol相当)に対し活性炭(精製白鷺、0.300 g)を添加し、室温で4時間撹拌した。活性炭をろ過、1 M水酸化カリウム水溶液(4.0 mL)で洗浄した後、0 °Cに冷却し、濃塩酸 (3.2 mL)でpH 6.6に調整し、撹拌を行った。生じた結晶をろ過し、水(4.0 mL)で洗浄した後、50 °Cにて真空乾燥して白色結晶として標記化合物を得た(1.72 g, 77%)。
　得られた標記化合物の各種スペクトルデータは、公知の情報(特許文献5及び6に記載)とほぼ(構造を特定できる程度)一致した。
(実施例30)
[(1RS,5SR,6RS)-6-(アミノメチル)-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]プロパン二酸ジ-tert-ブチルベンゼンスルホン酸塩(ラセミ体)
Di-tert-butyl [(1RS,5SR,6RS)-6-(aminomethyl)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]propanedioate benzenesulfonate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
 　Di-tert-butyl [(1RS,5SR,6RS)-3-ethyl-6-(nitromethyl)bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl] propanedioate (20.6 g)にEtOH (85 mL)、スポンジニッケル(6.18 g)、を加え、水素ガス加圧下(0.45Mpa)で35 °Cに加温し10時間撹拌した。その後、室温に冷却し、反応液をろ過しスポンジニッケルを除去した。ろ過器上のスポンジニッケルはEtOH (60 mL)で洗浄し、洗浄液を反応液と合致した。
　この溶液を濃縮後、トルエン(170 mL)を加え、さらに濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテル(100 mL)とBsOH (7.35 g)を加え、室温にて2時間程度撹拌した後、ヘプタン(100 mL)を加えた。室温にて1時間撹拌した後、0 °Cに冷却して、さらに1時間撹拌した。析出した結晶をろ過、乾燥し、標記化合物 (17.36 g, 64%)を得た。
1H NMR (CDCl3) (500 MHz): δ = 1.07 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 1.40 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 1.95 (d, 1H, J = 16.6 Hz), 2.05-2.17 (m, 3H), 2.25 (ddd, 1H, J = 11.5, 8.0, 2.3 Hz), 2.39 (dd, 1H, J = 16.6, 7.4 Hz), 2.84 (quint, 1H, J = 7.4 Hz), 3.20 (brs, 1H), 3.36 (d, 1H, J = 11.5 Hz), 3.37 (d, 1H, J = 11.5 Hz), 3.67 (s, 1H), 5.18 (brs, 1H), 7.33-7.38 (m, 3H), 7.89-7.93 (m, 2H), 8.27 (s, 3H).
(実施例31)
[(1R,5S,6S)-6-(アミノメチル)-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]酢酸
[(1R,5S,6S)-6-(Aminomethyl)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetic acid
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
 　Benzylammonium [(1R,5S,6S)-6-cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetate(60 g)にMTBE (300 mL)、水(127 mL)、濃塩酸(23 mL)を室温で加え、溶解した。溶解液を静置し、水層を除去し有機層を得た。これに1.75 mol/L水酸化リチウム水溶液(約336 mL)をpH 10.0となるまで加え、静置後に有機層を除去した。得られた水溶液にスポンジコバルト(16 g)、25%アンモニア水(21.6 mL)、20%ジメチルポリシロキサンMTBE溶液(0.3 mL)を加え、水素ガス加圧下(0.45 MPa)で40 °Cに加温し7.5時間撹拌した。その後、室温に冷却し、反応液をろ過しスポンジコバルトを除去した。ろ過器上のスポンジコバルトを精製水(90 mL)で洗浄した。
　得られた溶液に活性炭(1.5 g)を加え0.5時間撹拌し、ろ過により活性炭を除去した。ろ過器上の活性炭を水(90 mL)で洗浄した。この溶液を約0 °Cに冷却し、50%マロン酸水溶液(約42 mL)を2.5時間かけて滴下し約pH 6.0に調整した。生じた結晶をろ過し、約0 °Cに冷却した水(120 mL)で洗浄し、真空下50°Cにて一夜乾燥し標記固体を白色結晶として得た(36.19 g, 90.0%)。得られた標記化合物の各種スペクトルデータは、公知の情報(特許文献5及び6に記載)とほぼ(構造を特定できる程度)一致した。
(実施例32)
[(1R,5S,6S)-6-(アミノメチル)-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]酢酸
[(1R,5S,6S)-6-(Aminomethyl)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetic acid
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
 　Benzylammonium [(1R,5S,6S)-6-cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetate(5.0 g)にMTBE (25 mL)、水(10 mL)、濃塩酸(1.94mL)を室温で加え、溶解した。溶解液を静置し、水層を除去し有機層を得た。これに4 mol/L水酸化リチウム水溶液(約6.0 mL)と水(3 mL)を加え撹拌し、静置後に有機層を除去した。得られた水溶液にスポンジニッケル(1.25 g)、25%アンモニア水(3.6 mL)、20%ジメチルポリシロキサンMTBE溶液(0.025 mL)を加え、水素ガス加圧下(0.45 MPa)で40 °Cに加温し4時間撹拌した。その後、室温に冷却し、反応液をろ過しスポンジニッケルを除去した。ろ過器上のスポンジニッケルを水(7.5 mL)で洗浄した。
　得られた溶液に活性炭(0.125 g)を加え0.5時間撹拌し、ろ過により活性炭を除去した。ろ過器上の活性炭を水(7.5 mL)で洗浄した。この溶液を約0℃に冷却し、50%クエン酸水溶液(約7.5 mL)を3時間かけて滴下し約pH 6.0に調整した。生じた結晶をろ過し、約0 °Cに冷却した水(10 mL)で洗浄し、真空下50℃にて一夜乾燥し標記化合物を白色結晶として得た(2.90 g、86.6%)。
(実施例33)
[(1R,5S,6S)-6-(アミノメチル)-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]酢酸
[(1R,5S,6S)-6-(Aminomethyl)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetic acid
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
 　Benzylammonium [(1R,5S,6S)-6-cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetate (40.0 g)にトルエン(200 mL)、2 mol/L塩酸(100 mL)を室温で加え、溶解した。溶解液を静置し、水層を排出し有機層を得た。これに10%食塩水(約100 mL)を加え撹拌し、静置後に水層を除去した。この溶液に水(100 mL)を加えた後、8 mol/L水酸化カリウム水溶液(約15.7 mL)を加えpHを10.0に調整し、静置後に有機層を除去した。
　この溶液にスポンジコバルト(10 g)、28%アンモニア水(13 mL)、2%ジメチルポリシロキサン／トルエン溶液(2 mL)を加え、水素ガス加圧下(0.45 MPa)で40 °Cに加温し8時間撹拌した。その後、室温に冷却し、反応液をろ過しスポンジコバルトを除去した。ろ過器上のスポンジコバルトを水(80 mL)で洗浄した。得られた溶液に活性炭(4 g)を加え0.5時間撹拌し、ろ過により活性炭を除去した。ろ過器上の活性炭を水(60 mL)で洗浄した。この溶液を濃塩酸(約32.7g)で約pH 6.0に調整した。その後、塩化カリウム(55.0 g)を加え0.5時間撹拌した後、0 °Cに冷却した。生じた結晶をろ過し、約0 °Cに冷却した20%食塩水(80 mL)で洗浄し、真空下50 °Cにて一夜乾燥し標記化合物を白色結晶として得た(26.9 g、含量88.3%、含量換算収率88.7%)。
(実施例34)
[(1R,5S,6S)-6-(アミノメチル)-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]酢酸
[(1R,5S,6S)-6-(Aminomethyl)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetic acid
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
 　(R)-Phenylethanaminium [(1R,5S,6S)-6-cyano-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetate (35.9g、99.2 mmol、95.7%de、99.2%ee)にトルエン(120 mL)と1 mol/L塩酸(150 mL)を加え、撹拌した。水層を除去した後、有機層を水(120 mL)で2回洗浄し、濃縮した。得られた残渣にMTBE(150 mL)とスポンジニッケル(10.1 g)を加え、水素加圧下(約4気圧)、室温にて3時間撹拌した。この反応液に2 mol/L水酸化カリウム水溶液(72 mL)を加え、30分間撹拌した後、スポンジニッケルをろ別した。ろ過したスポンジニッケルを2 mol/L水酸化カリウム水溶液(12 mL)にて洗浄した。ろ液と洗浄液をあわせた後、有機層を除去し、水層を得た。有機層は2M水酸化カリウム水溶液にて再抽出した。合致した水層を冷却し、濃塩酸(約12 mL)を加えpHを7.5に調整した後、0 °Cにて約3時間撹拌した。析出した結晶をろ過し、氷冷水(24 mL)で洗浄後、50 °Cにて減圧乾燥し、標記化合物(18.3g, 88%, 99.8%de)を得た。
(実施例35)
[(1R,5S,6S)-6-(アミノメチル)-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]酢酸一ベンゼンスルホン酸塩
[(1R,5S,6S)-6-(Aminomethyl)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetic acid monobenzenesulfonate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
 　MTBE (83 mL)、アセトン(4.0 mL)、水(0.98 mL)の混合液に対し、0 °Cにて[(1R,5S,6S)-6-(Aminomethyl)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetic acid (4.07 g, 19.5 mmol)を加え、撹拌してスラリー液とした。これにBsOH (3.08 g, 19.5 mmol)のアセトン(10.1 mL)溶液を添加した。0 °Cにて1時間撹拌した後、室温まで昇温させて2時間撹拌した。1時間かけて-10 °Cまで徐冷し、2.5時間撹拌した。生じた結晶をろ過し、0 °Cに冷却したアセトン(12 mL)で洗浄を行った後、40 °Cにて真空乾燥することで、白色結晶として標記化合物を得た (6.44 g, 90.1%)。得られた標記化合物の各種スペクトルデータは公知の情報(特許文献5及び6に記載)とほぼ(構造を特定できる程度)一致した。
(純度測定法－1)
カラム：　Cadenza CW-C18 (Imtakt, 3 μm, 4.6 mm×150 mm), 40 °C
検出波長：　UV 205 nm
移動相：　MeCN：5 mM 炭酸水素アンモニウム水溶液 ＝ 10：90‐80：20 (gradient)
(0‐12 min：MeCN 10%、12‐27 min：MeCN 10→80%、27-45 min：MeCN 80%、45‐50 min：MeCN 80→10%、50‐60 min：MeCN 10%、60 min：STOP)
測定時間：　60 min
流速：　1.0 mL / min
注入サンプル濃度：　5mg/mL
サンプル注入量：　2μL
　保持時間：
　標記化合物(フリー体として)：12.5 min
　ジアステレオマー(化合物X)：13.5 min
　二重結合の位置異性体(化合物XII又はXIII)：9.4 min, 9.6 min, 11.4 min
(純度測定法－2)
カラム：　TSKgel ODS-100V (Tosoh, 3 μm, 4.6 mm×150 mm), 40 °C
検出波長：　UV 215 nm
移動相：　MeCN：10 mMリン酸緩衝液 (pH 6.4) / MeCN混液 (2 : 8)＝ 0：100‐94：6 (gradient)
(0‐40 min：MeCN 0→55%、40‐40.1 min：MeCN 55→94%、40.1‐50 min：MeCN 94%、50 min：STOP)
測定時間：　50 min
流速：　1.0 mL / min
注入サンプル濃度：　5mg/mL
サンプル注入量：　10μL
　保持時間：
　標記化合物(フリー体として)：22.6 min
　ジアステレオマー(化合物X)：22.9 min
　二重結合の位置異性体(化合物XII又はXIII)：21.3 min, 21.4 min, 22.2 min
(実施例36)
[(1R,5S,6S)-6-(アミノメチル)-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]酢酸一ベンゼンスルホン酸塩
[(1R,5S,6S)-6-(Aminomethyl)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetic acid monobenzenesulfonate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
 　BsOH (5.29 g) の水 (35 mL)溶液に約25 °Cで[(1R,5S,6S)-6-(Aminomethyl)-3-ethylbicyclo [3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetic acid (7.00 g)を加え、約50 °Cに加温して結晶の溶解を確認後、約0 °Cまで2.5時間掛けて冷却した。結晶をろ過し、冷却した水(21 mL)で洗浄を行った後、55 °Cにて真空乾燥することで、白色結晶として標記化合物を得た(10.50 g, 85.4%)。
(実施例37)
[(1R,5S,6S)-6-(アミノメチル)-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]酢酸一ベンゼンスルホン酸塩
[(1R,5S,6S)-6-(Aminomethyl)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetic acid monobenzenesulfonate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
 　[(1R,5S,6S)-6-(Aminomethyl)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetic acid (13.00 g)にCH3CN (195 mL)と水(2.6 mL)を加え、約20 °Cに温調後、BsOH (9.83 g)のCH3CN (39 mL)溶液を約20分かけて滴下した。CH3CN (23.4 mL)を添加後、約0 °Cまで2時間掛けて冷却した。結晶をろ過し、冷却したCH3CN (39 mL)で洗浄を行った後、55 °Cにて真空乾燥することで、白色結晶として標記化合物を得た(21.64 g, 94.8%)。
(実施例38)
[(1R,5S,6S)-6-(アミノメチル)-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]酢酸一ベンゼンスルホン酸塩
[(1R,5S,6S)-6-(Aminomethyl)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetic acid monobenzenesulfonate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
 　[(1R,5S,6S)-6-(Aminomethyl)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetic acid (13.00 g)にアニソール(130 mL)を加え、20-25 °Cに温調後、BsOH (9.83 g)のアニソール(26 mL)溶液を27分かけて滴下した。アニソール(26 mL)を添加後、20-25 °Cで2時間撹拌し、3 °Cまで2時間かけて冷却した。結晶をろ過し、0 °Cに冷却したアセトン(39 mL)で洗浄を行った後、55 °Cにて真空乾燥することで、白色結晶として標記化合物を得た(21.88 g, 95.9%)。
(実施例39)
[(1R,5S,6S)-6-(アミノメチル)-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]酢酸一ベンゼンスルホン酸塩
[(1R,5S,6S)-6-(Aminomethyl)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetic acid monobenzenesulfonate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
 　[(1R,5S,6S)-6-(Aminomethyl)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetic acid (13.00 g)にアニソール (130 mL)を加え、20-25 °Cに温調後、酢酸(10.66 mL)を加え、不溶物をろ過し、不溶物を3％酢酸アニソール溶液(10.66 mL)で洗浄した。得られた溶液にBsOH (9.83 g)のアニソール(26 mL)溶液を40分かけて滴下した。アニソール(6.5 mL)を添加後、20-25 °Cで1時間撹拌し、3 °Cまで2時間掛けて冷却した。結晶をろ過し、0 °Cに冷却したアセトン(39 mL)で洗浄を行った後、55 °Cにて真空乾燥することで、白色結晶として標記化合物を得た(21.58 g, 94.5%)。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000078
 　*実施例35に記載の純度測定法による
　**キラルカラムによる分析値
(参考例1)
[(1R,5S,6S)-3-エチル-6-(ニトロメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]酢酸エチル
Ethyl [(1R,5S,6S)-3-ethyl-6-(nitromethyl)bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
 　ナトリウムt－ブトキシド(7.41 g, 77.1 mmol)をTHF(50 mL)に溶解させ、10 °C以下に冷却したところに、EPE (17.3 g, 77.1 mmol)と(1R，5S)-3-Ethyl-bicyclo［3.2.0］hept-3-en-6-on (10.0 g, 73.4 mmol)をそれぞれ滴下した。室温にて3時間撹拌した後、トルエン(85 mL)、水(40 mL)を加え，水層を除去した後、有機層を水(20 mL)にて2回洗浄し、濃縮し、Ethyl[(1R,5S)-3-ethyl-bicyclo[3.2.0]hept-3-en
-6-ylidene]acetate (14.4 g, 95%, E/Z=7/3)を油状物として得た。
　上記の油状物(13.0 g)をDMSO (60 mL)に溶解させ、室温にてDBU (8.96 g, 110 mmol)とニトロメタン(8.96 g, 147 mmol)を加えた。60 °Cにて3時間撹拌した後、水(60 mL)とトルエン(120 mL)を加えた。水層を除去した後、有機層を水(60 mL)で2回洗浄し、濃縮して標記化合物(6.4 g, 97%, ジアステレオマー比率87 : 13)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 1.08 (t, 2.6H, J = 7.4 Hz), 1.09 (t, 0.39H, J = 7.4 Hz), 1.27 (t, 2.6H, J = 7.4 Hz), 1.27 (t, 0.39H, J = 7.4 Hz), 1.54 (dd, 0.87H, J = 12.6, 7.4 Hz), 1.56 (s, 0.26H), 1.63 (dd, 0.13H, J = 12.6, 7.4 Hz), 2.06 (d, 1H, J = 16.6 Hz), 2.12-2.16 (m, 2H), 2.30 (ddd, 0.87H, J = 11.5, 9.2, 2.9 Hz), 2.49-2.54 (m, 1H), 2.57 (s, 1.7H), 2.77 (d, 0.26H, J = 4.6 Hz), 2.88 (quint, 0.87H, J = 7.4 Hz), 3.17 (bs, 0.13H), 3.23 (bs, 0.87H), 4.11-4.18 (m, 2H), 4.57 (d, 0.13H, J = 12.6 Hz), 4.65 (d, 0.13H, J = 12.6 Hz), 4.78 (d, 0.87H, J = 11.5 Hz), 4.85 (d, 0.87H, J = 11.5Hz), 5.25-5.26 (m, 0.87H), 5.36-5.37 (m, 0.13H).
(参考例2)
[(1RS,5SR,6SR)-3-エチル-6-(ニトロメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エン-6-イル]酢酸　(ラセミ体)
[(1RS,5SR,6SR)-3-Ethyl-6-(nitromethyl)bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetic acid (racemate)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
 　水素化ナトリウム(16.2 g, 407 mmol)をTHF (500 mL)に加え10 °C以下に冷却し、EPE (90.5 g, 407 mmol)と(1RS,5SR)-3-Ethyl-bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-on (50.0 g, 370 mmol)をそれぞれ滴下した。滴下終了後に室温にて19時間撹拌した後、水(150 mL)を加えて水層を除去した後、有機層を飽和食塩水(100 mL)にて洗浄し、濃縮してさらにDMSO(200 mL)を加えて脱水濃縮してEthyl [(1RS,5SR)-3-ethyl-bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-ylidene]acetateの粗生成物(308.9 g, E/Z = 75/25)をDMSO溶液として得た。
　上記のDMSO溶液に室温にてDBU(111.8 g, 740 mmol)とニトロメタン(89.6 g, 1480 mmol)を加えた。60 °Cにて5時間加熱撹拌した後、放冷して水(300 mL)と酢酸エチル(300 mL)を加えた。水層を除去した後、有機層を水(300 mL)で洗浄して濃縮し、Ethyl [(1RS,5SR,6SR)-3-ethyl-6-(nitromethyl)bicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetate (104.3 g, 71%de)を油状物として得た。
　上記油状物をEtOH (100 mL)に溶解させ5 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(250 mL)を加え、30 °Cにて2時間撹拌した。この反応液にトルエン(150 mL)を加え分液し、分離した水層に6 mol/L塩酸(220 mL)と酢酸エチル(200 mL)を加えた。分液して水層をさらに酢酸エチル(200 mL)で再抽出した。有機層を混合して硫酸マグネシウムを加えて脱水して、ろ過後、濃縮した。濃縮残渣を5 °Cで結晶化させ標記化合物の粗生成物(89.2 g)を得た。得られた粗生成物のうち40.0 gをヘキサン：酢酸エチル＝10 : 1の混液(200 mL)に室温下で懸濁させた後に0℃にて撹拌した。1時間後、懸濁液をろ過し、冷やしたヘキサン：酢酸エチル＝10 : 1の混液(40 mL)で洗浄した。得られた結晶を乾燥させて標記化合物(22.4 g)を単一のジアステレオマーの結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.09 (t, 3H, J = 7.6 Hz), 1.47-1.57 (m 2H), 2.06-2.17 (m, 3H), 2.27-2.33 (m, 1H), 2.49-2.55 (m, 1H), 2.66 (s, 2H), , 2.88 (quint, 1H, J = 7.6 Hz), 3.17 (bs, 1H), 4.78 (d, 1H, J = 11.5 Hz), 4.86 (d, 1H, J = 11.5Hz), 5.27-5.28 (m, 1H).

Claims (20)

  1. 一般式(I)及び一般式(I’)を有する化合物の混合物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    ［式中、R1及びR2は、同一、又は、異なって、水素原子、及び、C1-6アルキル基から選択されるいずれかの基を示し、或いは、R1及びR2は、互いに結合してイソプロピリデン基を示し、R3は、シアノ基又はニトロメチル基を示す。］
  2. 一般式(I)又は一般式(I’)を有する化合物のどちらか一方のみの立体配置を有する化合物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    ［式中、R1及びR2は、同一、又は、異なって、水素原子、及び、C1-6アルキル基から選択されるいずれかの基を示し、或いは、R1及びR2は、互いに結合してイソプロピリデン基を示し、R3は、シアノ基又はニトロメチル基を示す。］
  3. 一般式(Ia)を有する化合物(及び／又はそのエナンチオマー)を製造する方法であって、
    一般式(II)を有する化合物(及び／又はそのエナンチオマー)とシアン化水素のアルカリ金属塩を溶媒中で混合することによって、一般式(Ia)を有する化合物(及び／又はそのエナンチオマー)を製造する方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    ［式中、R1及びR2は、同一、又は、異なって、水素原子、及び、C1-6アルキル基から選択されるいずれかの基を示し、或いは、R1及びR2は、互いに結合してイソプロピリデン基を示す。］
  4. 一般式(Ib)を有する化合物(及び／又はそのエナンチオマー)を製造する方法であって、一般式(II)を有する化合物(及び／又はそのエナンチオマー)と塩基の存在下、ニトロメタンと溶媒中で混合することによって、一般式(Ib)を有する化合物(及び／又はそのエナンチオマー)を製造する方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    ［式中、R1及びR2は、同一、又は、異なって、水素原子、及び、C1-6アルキル基から選択されるいずれかの基を示し、或いは、R1及びR2は、互いに結合してイソプロピリデン基を示す。］
  5. 一般式(Ia)又は(Ib)を有する化合物(及び／又はそのエナンチオマー)を製造する方法であって、
    一般式(III)を有する化合物(及び／又はそのエナンチオマー)と一般式(IV)を有する化合物から、ルイス酸を用いて、一般式(II)を有する化合物(及び／又はそのエナンチオマー)を製造した後に、当該一般式(II)有する化合物(及び／又はそのエナンチオマー)を、請求項3又は4に記載の方法により、一般式(Ia)又は(Ib)を有する化合物(及び／又はそのエナンチオマー)へと製造する方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    ［式中、R1及びR2は、同一、又は、異なって、水素原子、及び、C1-6アルキル基から選択されるいずれかの基を示し、或いは、R1及びR2は、互いに結合してイソプロピリデン基を示す。］
  6. 一般式(I)を有する化合物(及び／又はそのエナンチオマー)を、溶媒中、塩基で処理することによって、一般式(V)を有する化合物(及び／又はそのエナンチオマー)を製造する方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
    ［式中、R1及びR2は、同一、又は、異なって、水素原子、及び、C1-6アルキル基から選択されるいずれかの基を示し、R3は、シアノ基又はニトロメチル基を示す。］
  7. 一般式(V)を有する化合物及び一般式(V’)を有する化合物の混合物を、光学活性な有機アミンと塩を形成させて、一般式(V)を有する化合物と一般式(V’)を有する化合物とを分離させる方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
    ［式中、R3は、シアノ基又はニトロメチル基を示す。］
  8. 一般式(V)を有する化合物を、有機アミンと溶媒の存在下、塩を形成させて一般式(VI)を有する化合物を製造する方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
    ［式中、R3は、シアノ基又はニトロメチル基を示す。］
  9. R3が、ニトロメチル基、使用する有機アミンが、光学活性な有機アミンであり、一般式(V)を有する化合物のラセミ混合物を光学分割することにより、請求項8に記載の一般式(VI)を有する化合物を製造する方法。
  10. 一般式(V)又は一般式(VI)を有する化合物から、式(VII)を有する化合物を製造する方法であり、
    (1)一般式(V)を有する化合物を、水素雰囲気下、金属触媒の存在下、溶媒中で還元する、
    又は、(2)一般式(VI)を有する化合物を解塩することにより得られる一般式(V)を有する化合物の溶液を、水素雰囲気下、金属触媒の存在下で還元反応を行う、
    ことによって、式(VII)を有する化合物を製造する方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
    ［式中、R3は、シアノ基又はニトロメチル基を示す。］
  11. 一般式(VI)を有する化合物から、式(VII)を有する化合物を製造する請求項10に記載の方法であり、
    一般式(VI)を有する化合物を解塩して一般式(V)とした後、
    当該一般式(V)を有する化合物を溶媒中、水素雰囲気下、金属触媒の存在下で還元反応を行うことによって、式(VII)を有する化合物を製造する方法。
  12. 金属触媒が、スポンジニッケル触媒、又は、スポンジコバルト触媒である請求項10又は11に記載の式(VII)を有する化合物を製造する方法。
  13. R3が、シアノ基である、
    請求項10-12から選択されるいずれか1項に記載の式(VII)を有する化合物を製造する方法。
  14. 溶媒が水であり、アルカリ金属の水酸化物を添加して、その塩基性条件下で還元反応を行う、請求項10-13から選択されるいずれか1項に記載の式(VII)を有する化合物を製造する方法。
  15. 請求項11に記載の式(VII)を有する化合物を製造する方法において、
    金属触媒が、スポンジニッケル触媒、又は、スポンジコバルト触媒であり、
    R3が、シアノ基であり、
    溶媒が水であり、
    さらに、アルカリ金属の水酸化物を添加して、その塩基性条件下で還元反応を行う、式(VII)を有する化合物を製造する方法。
  16. 請求項10-15から選択されるいずれか1項の方法により製造された式(VII)を有する化合物を、有機酸と溶媒の存在下、塩を形成させて一般式(VIII)を有する化合物を製造する方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
  17. 有機酸が、ベンゼンスルホン酸である、
    請求項16に記載の一般式(VIII)を有する化合物を製造する方法。
  18. 請求項16において、
    請求項15に記載の方法により製造された式(VII)を有する化合物を、ベンゼンスルホン酸と溶媒の存在下、塩を形成させて一般式(VIII-a)を有する化合物を製造する方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
  19. 混入する不純物の量が、以下のとおりである、式(IX)を有する化合物。
    式(X)で表されるジアステレオマーの含量：0.1%未満
    式(XI)で表されるエナンチオマーの含有量：1.0％未満
    式(XII)及び式(XIII)で表される二重結合の位置異性体の総含有量：0.5%未満
    (なお、各含有量は、高速液体クロマトグラフィーによる試験における式(IX)中のフリー体(VII)との面積百分率から算出する)
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
  20. 式(IX)を有する化合物が、請求項18により製造された一般式(VIII-a)を有する化合物と同様の方法で製造された化合物である請求項19に記載の式(IX)を有する化合物。
PCT/JP2014/068101 2013-07-08 2014-07-08 光学活性な二環性γ－アミノ酸誘導体の製造方法 WO2015005298A1 (ja)

Priority Applications (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
BR112015002737-7A BR112015002737B1 (pt) 2013-07-08 2014-07-08 mistura de compostos, composto, e, métodos para produção de um composto e para separação de um composto
CA2881471A CA2881471C (en) 2013-07-08 2014-07-08 Preparation method for optically active bicyclic .gamma.-amino acid compound
ES14823864.5T ES2611947T3 (es) 2013-07-08 2014-07-08 Procedimiento de preparación para derivado de gamma-aminoácido bicíclico ópticamente activo
JP2014548802A JP5683761B1 (ja) 2013-07-08 2014-07-08 光学活性な二環性γ−アミノ酸誘導体の製造方法
CN201480002091.0A CN104755456B (zh) 2013-07-08 2014-07-08 光学活性的二环γ-氨基酸衍生物的制备方法
KR1020157002876A KR102213954B1 (ko) 2013-07-08 2014-07-08 광학 활성인 2 고리성 γ-아미노산 화합물의 제조 방법
EP14823864.5A EP2871176B1 (en) 2013-07-08 2014-07-08 Preparation method for optically active bicyclic gamma-amino acid derivative
IL237109A IL237109A (en) 2013-07-08 2015-02-05 Method of production of an optically active amino acid-y derivative in a cyclic bicycle
US14/615,972 US9469623B2 (en) 2013-07-08 2015-02-06 Preparation method for optically active bicyclic gamma-amino acid compound
HK15109880.7A HK1209101A1 (zh) 2013-07-08 2015-10-09 光學活性的雙羥基-氨基酸衍生物的製備方法

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2013143052 2013-07-08
JP2013-143052 2013-07-08

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US14/615,972 Continuation US9469623B2 (en) 2013-07-08 2015-02-06 Preparation method for optically active bicyclic gamma-amino acid compound

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2015005298A1 true WO2015005298A1 (ja) 2015-01-15

Family

ID=52279978

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2014/068101 WO2015005298A1 (ja) 2013-07-08 2014-07-08 光学活性な二環性γ－アミノ酸誘導体の製造方法

Country Status (13)

Country Link
US (1) US9469623B2 (ja)
EP (1) EP2871176B1 (ja)
JP (2) JP5683761B1 (ja)
KR (1) KR102213954B1 (ja)
CN (1) CN104755456B (ja)
BR (1) BR112015002737B1 (ja)
CA (1) CA2881471C (ja)
ES (1) ES2611947T3 (ja)
HK (1) HK1209101A1 (ja)
HU (1) HUE030165T2 (ja)
IL (1) IL237109A (ja)
TW (1) TWI635071B (ja)
WO (1) WO2015005298A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015091463A1 (en) * 2013-12-18 2015-06-25 Novassay Sa Gamma-aminobutyric acid (gaba) analogues for the treatment of pain and other disorders

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017107907A1 (zh) * 2015-12-25 2017-06-29 四川海思科制药有限公司 稠合环γ-氨基酸衍生物及其制备方法和在医药上的应用
TW201806928A (zh) * 2016-07-01 2018-03-01 第一三共股份有限公司 胺基羧酸之酸加成鹽的結晶及其製造方法
CN110818582B (zh) * 2019-11-20 2023-06-09 合肥拓锐生物科技有限公司 一种gaba类似物及其盐，及其合成方法、应用、药物
CN111116345A (zh) * 2019-12-30 2020-05-08 上海华理生物医药股份有限公司 一种制备Mirogabalin的新方法
CN114195661B (zh) * 2021-12-21 2023-12-22 苏州楚凯药业有限公司 一种苯磺酸米洛巴林的制备方法
CN114264751B (zh) * 2021-12-28 2024-02-27 江苏威凯尔医药科技有限公司 一种高效液相色谱法分离米洛巴林中间体及其对映异构体的方法

Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030078300A1 (en) 2001-04-19 2003-04-24 Pfizer Inc. Fused bicyclic or tricyclic amino acids
US20030220397A1 (en) 1997-10-27 2003-11-27 Bryans Justin Stephen Cyclic amino acids and derivatives thereof useful as pharmaceutical agents
US20040152779A1 (en) 1999-10-20 2004-08-05 Bryans Justin Stephen Bicyclic amino acids as pharmaceutical agents
US20060154929A1 (en) 2002-07-11 2006-07-13 Anker Naomi B Treatment of neuropathic pain with 6h-pyrrolo[3,4-d]pyridazine compounds
JP4479974B2 (ja) * 2007-09-28 2010-06-09 第一三共株式会社 二環性γ−アミノ酸誘導体
WO2010110361A1 (ja) * 2009-03-26 2010-09-30 第一三共株式会社 二環性γ－アミノ酸誘導体の製造方法
JP2010241796A (ja) * 2009-03-17 2010-10-28 Daiichi Sankyo Co Ltd 二環性γ−アミノ酸誘導体含有医薬組成物
US20110130454A1 (en) * 2009-11-24 2011-06-02 Xenoport, Inc. Prodrugs of gamma-amino acid, alpha-2-delta ligands, pharmaceutical compositions and uses thereof
WO2013089188A1 (ja) * 2011-12-15 2013-06-20 第一三共株式会社 不斉触媒を用いる二環性化合物の光学分割方法
WO2013154066A1 (ja) * 2012-04-10 2013-10-17 第一三共株式会社 酵素を用いる二環性化合物の光学分割方法
JP2013245215A (ja) * 2012-05-29 2013-12-09 Daiichi Sankyo Co Ltd 不斉環化反応による光学活性二環性化合物の製造方法
US20140094624A1 (en) * 2011-06-08 2014-04-03 Daiichi Sankyo Company, Limited Method for Producing Bicyclic Compound via Iminium Salt
US20140094623A1 (en) * 2011-06-08 2014-04-03 Daiichi Sankyo Company, Limited Method for Producing Bicyclic Compound via Claisen Rearrangement

Patent Citations (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030220397A1 (en) 1997-10-27 2003-11-27 Bryans Justin Stephen Cyclic amino acids and derivatives thereof useful as pharmaceutical agents
US20040152779A1 (en) 1999-10-20 2004-08-05 Bryans Justin Stephen Bicyclic amino acids as pharmaceutical agents
US20030078300A1 (en) 2001-04-19 2003-04-24 Pfizer Inc. Fused bicyclic or tricyclic amino acids
US20060154929A1 (en) 2002-07-11 2006-07-13 Anker Naomi B Treatment of neuropathic pain with 6h-pyrrolo[3,4-d]pyridazine compounds
US20100249229A1 (en) 2007-09-28 2010-09-30 Kousei Shimada BICYCLIC gamma-AMINO ACID DERIVATIVE
JP4479974B2 (ja) * 2007-09-28 2010-06-09 第一三共株式会社 二環性γ−アミノ酸誘導体
JP2010241796A (ja) * 2009-03-17 2010-10-28 Daiichi Sankyo Co Ltd 二環性γ−アミノ酸誘導体含有医薬組成物
WO2010110361A1 (ja) * 2009-03-26 2010-09-30 第一三共株式会社 二環性γ－アミノ酸誘導体の製造方法
US20120071685A1 (en) 2009-03-26 2012-03-22 Daiichi Sankyo Company, Limited METHOD FOR PRODUCING BICYCLIC gamma-AMINO ACID DERIVATIVE
US20110130454A1 (en) * 2009-11-24 2011-06-02 Xenoport, Inc. Prodrugs of gamma-amino acid, alpha-2-delta ligands, pharmaceutical compositions and uses thereof
US20140094624A1 (en) * 2011-06-08 2014-04-03 Daiichi Sankyo Company, Limited Method for Producing Bicyclic Compound via Iminium Salt
US20140094623A1 (en) * 2011-06-08 2014-04-03 Daiichi Sankyo Company, Limited Method for Producing Bicyclic Compound via Claisen Rearrangement
WO2013089188A1 (ja) * 2011-12-15 2013-06-20 第一三共株式会社 不斉触媒を用いる二環性化合物の光学分割方法
WO2013154066A1 (ja) * 2012-04-10 2013-10-17 第一三共株式会社 酵素を用いる二環性化合物の光学分割方法
JP2013245215A (ja) * 2012-05-29 2013-12-09 Daiichi Sankyo Co Ltd 不斉環化反応による光学活性二環性化合物の製造方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP2871176A4 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015091463A1 (en) * 2013-12-18 2015-06-25 Novassay Sa Gamma-aminobutyric acid (gaba) analogues for the treatment of pain and other disorders
JP2017502020A (ja) * 2013-12-18 2017-01-19 ノヴァッセイ エスエー 疼痛および他の障害の治療のためのガンマ−アミノ酪酸（ｇａｂａ）類似体
AU2014364693B2 (en) * 2013-12-18 2018-12-06 Novassay Sa Gamma-aminobutyric acid (GABA) analogues for the treatment of pain and other disorders
RU2679407C1 (ru) * 2013-12-18 2019-02-08 Новассе Са Аналоги гамма-аминомасляной кислоты (гамк) для лечения боли и других заболеваний

Also Published As

Publication number Publication date
CA2881471C (en) 2017-03-21
KR20160030064A (ko) 2016-03-16
CA2881471A1 (en) 2015-01-15
US9469623B2 (en) 2016-10-18
IL237109A (en) 2017-07-31
CN104755456A (zh) 2015-07-01
TW201536724A (zh) 2015-10-01
BR112015002737B1 (pt) 2020-12-01
CN104755456B (zh) 2016-10-12
EP2871176B1 (en) 2016-08-31
TWI635071B (zh) 2018-09-11
BR112015002737A2 (pt) 2017-07-04
JP5683761B1 (ja) 2015-03-11
US20150218123A1 (en) 2015-08-06
KR102213954B1 (ko) 2021-02-08
JP2015063547A (ja) 2015-04-09
JPWO2015005298A1 (ja) 2017-03-02
EP2871176A4 (en) 2015-06-24
ES2611947T3 (es) 2017-05-11
EP2871176A1 (en) 2015-05-13
HK1209101A1 (zh) 2016-03-24
HUE030165T2 (en) 2017-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5683761B1 (ja) 光学活性な二環性γ−アミノ酸誘導体の製造方法
EP2403823B1 (en) Process for the preparation of cinacalcet and salts thereof, and intermediates for use in the process
HUE034834T2 (en) Procedure for Pregabalin Production and Intermediates
KR100846419B1 (ko) 프레가발린의 신규한 제조 방법
TW200831478A (en) Chromane derivatives, synthesis thereof, and intermediates thereto
EP2792664B1 (en) Optical resolution method for bicyclic compound using asymmetric catalyst
JP6023794B2 (ja) 酵素を用いる二環性化合物の光学分割方法
US9422230B2 (en) Process for the preparation of an anticonvulsant agent pregabalin hydrochloride
JP2013245215A (ja) 不斉環化反応による光学活性二環性化合物の製造方法
JP4800482B2 (ja) （２ｓ，４ｒ，９ｓ）−オクタヒドロ−１ｈ−インドール−２−カルボン酸の製法及びその中間体
RU2529996C2 (ru) Способ энантиоселективного синтеза (s)-прегабалина
WO2012108367A1 (ja) 第４級アンモニウム塩
KR101306585B1 (ko) 프레가발린의 제조방법
EP1484314A1 (en) Process for production of optically active beta-phenylalanine derivatives
JPH08231469A (ja) シクロペンタンカルボン酸誘導体及びその製造法

Legal Events

Date Code Title Description
ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2014548802

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20157002876

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

REEP Request for entry into the european phase

Ref document number: 2014823864

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2014823864

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 237109

Country of ref document: IL

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2881471

Country of ref document: CA

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 14823864

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01A

Ref document number: 112015002737

Country of ref document: BR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 112015002737

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20150206