RU2679407C1 - Аналоги гамма-аминомасляной кислоты (гамк) для лечения боли и других заболеваний - Google Patents
Аналоги гамма-аминомасляной кислоты (гамк) для лечения боли и других заболеваний Download PDFInfo
- Publication number
- RU2679407C1 RU2679407C1 RU2016128012A RU2016128012A RU2679407C1 RU 2679407 C1 RU2679407 C1 RU 2679407C1 RU 2016128012 A RU2016128012 A RU 2016128012A RU 2016128012 A RU2016128012 A RU 2016128012A RU 2679407 C1 RU2679407 C1 RU 2679407C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- disease
- nervous system
- compounds
- Prior art date
Links
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 29
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 title claims abstract description 12
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 title claims abstract description 12
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 16
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 5
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 161
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 34
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims abstract description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 17
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims abstract description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 claims abstract description 11
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 claims abstract description 11
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 claims abstract description 7
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims abstract description 3
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000018389 neoplasm of cerebral hemisphere Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000012672 seasonal affective disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 3
- 206010001540 Akathisia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004020 Brain Abscess Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061846 Extradural abscess Diseases 0.000 claims description 2
- 206010027202 Meningitis bacterial Diseases 0.000 claims description 2
- 206010027260 Meningitis viral Diseases 0.000 claims description 2
- 208000036626 Mental retardation Diseases 0.000 claims description 2
- 206010068836 Metabolic myopathy Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003926 Myelitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028643 Myopathy endocrine Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028648 Myopathy toxic Diseases 0.000 claims description 2
- 208000023137 Myotoxicity Diseases 0.000 claims description 2
- 208000009905 Neurofibromatoses Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024777 Prion disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 claims description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010037779 Radiculopathy Diseases 0.000 claims description 2
- 208000009415 Spinocerebellar Ataxias Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010112 Spinocerebellar Degenerations Diseases 0.000 claims description 2
- 206010042265 Sturge-Weber Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000002 Subdural Empyema Diseases 0.000 claims description 2
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026911 Tuberous sclerosis complex Diseases 0.000 claims description 2
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 claims description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000009904 bacterial meningitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018300 basal ganglia disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010007776 catatonia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 2
- 206010008129 cerebral palsy Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 claims description 2
- 201000000165 epidural abscess Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003636 hereditary ataxia Diseases 0.000 claims description 2
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 claims description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 claims description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004931 neurofibromatosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018360 neuromuscular disease Diseases 0.000 claims description 2
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 claims description 2
- 208000029308 periodic paralysis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061928 radiculitis Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000790 retinal pigment Substances 0.000 claims description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 claims description 2
- 201000005060 thrombophlebitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000009999 tuberous sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010044 viral meningitis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 3
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 claims 2
- 208000011990 Corticobasal Degeneration Diseases 0.000 claims 1
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 claims 1
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 claims 1
- 208000024571 Pick disease Diseases 0.000 claims 1
- 102000029797 Prion Human genes 0.000 claims 1
- 108091000054 Prion Proteins 0.000 claims 1
- 206010048327 Supranuclear palsy Diseases 0.000 claims 1
- 201000006061 fatal familial insomnia Diseases 0.000 claims 1
- 210000002161 motor neuron Anatomy 0.000 claims 1
- 230000020763 muscle atrophy Effects 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 241000395576 Risor Species 0.000 abstract 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- -1 isobutenyl Chemical group 0.000 description 37
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 20
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 15
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 description 14
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 14
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 13
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 13
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 13
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 12
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 12
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- GPGQYTGMXRXGHD-UTUOFQBUSA-N 2-[(1R,5S,6S)-3-ethyl-6-(nitromethyl)-6-bicyclo[3.2.0]hept-3-enyl]acetonitrile Chemical compound C(C)C=1C[C@@H]2C[C@]([C@@H]2C1)(C[N+](=O)[O-])CC#N GPGQYTGMXRXGHD-UTUOFQBUSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- YSFOEXHLMSMNSD-CKYFFXLPSA-N 5-[[(1R,5S,6S)-3-ethyl-6-(nitromethyl)-6-bicyclo[3.2.0]hept-3-enyl]methyl]-2H-tetrazole Chemical compound C(C)C=1C[C@@H]2C[C@]([C@@H]2C1)(C[N+](=O)[O-])CC1=NN=NN1 YSFOEXHLMSMNSD-CKYFFXLPSA-N 0.000 description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 7
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 125000002521 alkyl halide group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 5
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 5
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- YSHOWEKUVWPFNR-UHFFFAOYSA-N burgess reagent Chemical compound CC[N+](CC)(CC)S(=O)(=O)N=C([O-])OC YSHOWEKUVWPFNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VNSNLAKASFDGRH-YRGRVCCFSA-N N-[[(1R,5S,6S)-3-ethyl-6-(2H-tetrazol-5-ylmethyl)-6-bicyclo[3.2.0]hept-3-enyl]methyl]ethanamine Chemical compound N1N=NN=C1C[C@@]1([C@@H]2C=C(C[C@@H]2C1)CC)CNCC VNSNLAKASFDGRH-YRGRVCCFSA-N 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 3
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- JGFBRKRYDCGYKD-UHFFFAOYSA-N dibutyl(oxo)tin Chemical compound CCCC[Sn](=O)CCCC JGFBRKRYDCGYKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 3
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- QEGONAXSXKFDLY-HTQZYQBOSA-N (1r,5s)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-one Chemical compound C1C(CC)=C[C@H]2C(=O)C[C@H]21 QEGONAXSXKFDLY-HTQZYQBOSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLBBNSWGCQTJMT-CKYFFXLPSA-N 2-[(1R,5S,6S)-3-ethyl-6-(nitromethyl)-6-bicyclo[3.2.0]hept-3-enyl]-N'-hydroxyethanimidamide Chemical compound C(C)C=1C[C@@H]2C[C@]([C@@H]2C1)(C[N+](=O)[O-])CC(NO)=N HLBBNSWGCQTJMT-CKYFFXLPSA-N 0.000 description 2
- MMLMVKMJQRFBPV-UHFFFAOYSA-N 2-[3-ethyl-6-(nitromethyl)-6-bicyclo[3.2.0]hept-3-enyl]acetic acid Chemical compound C1C(CC)=CC2C(C[N+]([O-])=O)(CC(O)=O)CC21 MMLMVKMJQRFBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTKAJVXFDWQBSJ-GIPNMCIBSA-N 3-[[(1R,5S,6S)-6-(aminomethyl)-3-ethyl-6-bicyclo[3.2.0]hept-3-enyl]methyl]-4H-1,2,4-oxadiazol-5-one Chemical compound NC[C@]1([C@@H]2C=C(C[C@@H]2C1)CC)CC1=NOC(N1)=O ZTKAJVXFDWQBSJ-GIPNMCIBSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 2
- 101000914947 Bungarus multicinctus Long neurotoxin homolog TA-bm16 Proteins 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 2
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- IGMWDYQIKLLYQH-UHFFFAOYSA-N cyanomethyl diethyl phosphate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)OCC#N IGMWDYQIKLLYQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 238000012933 kinetic analysis Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PINPOEWMCLFRRB-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)ethanamine Chemical compound CC(N)C1=CC=C(Cl)C=C1 PINPOEWMCLFRRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMLMVKMJQRFBPV-CKYFFXLPSA-N 2-[(1r,5s,6s)-3-ethyl-6-(nitromethyl)-6-bicyclo[3.2.0]hept-3-enyl]acetic acid Chemical compound C1C(CC)=C[C@H]2[C@@](C[N+]([O-])=O)(CC(O)=O)C[C@H]21 MMLMVKMJQRFBPV-CKYFFXLPSA-N 0.000 description 1
- BNMNGYPBGQQCJO-GIPNMCIBSA-N 3-[[(1R,5S,6S)-3-ethyl-6-(nitromethyl)-6-bicyclo[3.2.0]hept-3-enyl]methyl]-4H-1,2,4-oxadiazol-5-one Chemical compound C(C)C=1C[C@@H]2C[C@]([C@@H]2C=1)(C[N+](=O)[O-])CC1=NOC(N1)=O BNMNGYPBGQQCJO-GIPNMCIBSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108050005273 Amino acid transporters Proteins 0.000 description 1
- 102000034263 Amino acid transporters Human genes 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241001481833 Coryphaena hippurus Species 0.000 description 1
- 208000019736 Cranial nerve disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 1
- DIWVBIXQCNRCFE-UHFFFAOYSA-N DL-alpha-Methoxyphenylacetic acid Chemical compound COC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 DIWVBIXQCNRCFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 229930182844 L-isoleucine Natural products 0.000 description 1
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 description 1
- 235000019454 L-leucine Nutrition 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019430 Motor disease Diseases 0.000 description 1
- VNSNLAKASFDGRH-OBJOEFQTSA-N N-[[(1S,5R,6R)-3-ethyl-6-(2H-tetrazol-5-ylmethyl)-6-bicyclo[3.2.0]hept-3-enyl]methyl]ethanamine Chemical compound N1N=NN=C1C[C@]1([C@H]2C=C(C[C@H]2C1)CC)CNCC VNSNLAKASFDGRH-OBJOEFQTSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 229910021586 Nickel(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 208000027520 Somatoform disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical class [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000005035 acylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003070 anti-hyperalgesia Effects 0.000 description 1
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 150000003842 bromide salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000003210 demyelinating effect Effects 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 206010023497 kuru Diseases 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000036244 malformation Effects 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000008384 membrane barrier Effects 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 239000012184 mineral wax Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004370 n-butenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(/[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-M naproxen(1-) Chemical compound C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-M 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- LAIZPRYFQUWUBN-UHFFFAOYSA-L nickel chloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Cl-].[Cl-].[Ni+2] LAIZPRYFQUWUBN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L nickel dichloride Chemical compound Cl[Ni]Cl QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- ZVTQYRVARPYRRE-UHFFFAOYSA-N oxadiazol-4-one Chemical group O=C1CON=N1 ZVTQYRVARPYRRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027753 pain disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SDRZXZKXVBHREH-UHFFFAOYSA-M potassium;dihydrogen phosphate;phosphoric acid Chemical compound [K+].OP(O)(O)=O.OP(O)([O-])=O SDRZXZKXVBHREH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- XDXBPKWCBOEZRT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[3-ethyl-6-(nitromethyl)-6-bicyclo[3.2.0]hept-3-enyl]acetate Chemical compound C1C(CC)=CC2C(C[N+]([O-])=O)(CC(=O)OC(C)(C)C)CC21 XDXBPKWCBOEZRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 102000038650 voltage-gated calcium channel activity Human genes 0.000 description 1
- 108091023044 voltage-gated calcium channel activity Proteins 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4245—Oxadiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
- C07C205/50—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
- C07C233/10—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/31—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
- C07C259/12—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines
- C07C259/14—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines having carbon atoms of hydroxamidine groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/12—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
- C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
- C07C2602/20—All rings being cycloaliphatic the ring system containing seven carbon atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Virology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новому соединениюформулы (1) и его энантиомеру. Соединение обладает свойствами аффинного связывания с субъединицами αδ потенциально-зависимых кальциевых каналов и может быть использовано при лечении нейропатической боли, в частности головной боли и мигрени, в лечении заболеваний центральной нервной системы и/или периферической нервной системы, например, выбранных из эпилепсии, ишемического цереброваскулярного заболевания, инсульта, церебральных новообразований, болезни Альцгеймера, болезни Пика, болезни Хантингтона, деменции, болезни Паркинсона и других.В формуле (1)Rпредставляет собой Салкильную группу,Rпредставляет собойилииRпредставляет собой водород или Салкильную группу. Изобретение также относится к способам получения соединения формулы 1 путем восстановления соединения формулы 12.Энантиомер формулы 2а может быть получен путем разделения смеси энантиомеров формулы 1. В указанных соединениях группы R, R, Rимеют вышеуказанное значение. Изобретение также относится к новым промежуточным соединениямигде Rимеет вышеуказанные значения, Rпредставляет собой -R, -CN, -CONH, -СООН, -(C=NH)NHOH. 8 н. и 11 з.п. ф-лы, 1 табл., 5 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к новым терапевтическим агентам, в частности к производным гамма-аминомасляной кислоты, их фармацевтическим композициям, способам их получения, а также к их терапевтической активности при лечении боли.
Предшествующий уровень техники
Потенциал-зависимые кальциевые каналы формируются за счет комбинаций порообразующей субъединицы он и вспомогательных белков α2δ, β и γ (Caterall (2000) Annu Rev. Cell Dev Biol. 16: 521-555). Известно, что белок α2δ регулирует как плотность кальциевых каналов, так и потенциал-зависимую кинетику этих каналов (Felix et al (1997) J. Neuroscience 17: 6884-6891; Klugbauer et al (1999) J. Neuroscience 19: 684-691; Hobom et al (2000) Eur J. Neuroscience 12: 1217-1226, и Qin et al (2002) Mol. Pharmacol. 62: 485-496).
Габапентин (GBP) представляет собой анти-эпилептическое, анти-гипералгезическое и анксиолитическое лекарственное средство, обладающее высокой аффинностью к двум подтипам α2δ субъединицы кальциевого канала α2δ1 и α2δ2. GBP был первоначально предназначен для лечения эпилепсии и также нашел применение в лечении боли и тревожного расстройства (Taylor et al (1998) Epilepsy Res 29: 223-249). Механизм, лежащий в основе действия GBP до сих пор слабо изучен. GBP был первоначально разработан как липофильный аналог гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), но впоследствии было показано, что нет взаимодействия ни с каким-либо из ферментов пути метаболизма ГАМК, ни непосредственно с рецепторами ГАМКА или ГАМКВ. Тем не менее, он способен эффективно преодолевать гематоэнцефалический барьер, с помощью транспортеров аминокислот системы L.
Прегабалин (PGB) представляет собой второе поколение, более сильнодействующее, является преемником GBP для лечения тех же самых состояний, что перечислены выше. GBP (структура G, ниже) и PGB (структура P, ниже) связываются с субъединицей α2δ-1 со значениями IC50 140 нмоль/л и 80 нмоль/л соответственно (Dolphin (2013) Biochim Biophys Acta 1828: 1541-1549).
GBP показывает несколько, если таковые имеются, токсических побочных эффектов при клинически значимых дозах. Однако, он обладает сравнительно коротким периодом полураспада, и выводится из организма без изменений, возможно, из-за очень высокой растворимости в воде и очевидного отсутствия связывания белков in vivo. Мягкий седативный эффект, головокружение и атаксия являются основными дозолимитирующими побочными эффектами, и они, как полагают, центрально-опосредованы.
GBP и PGB, в отличие от многих других лекарственных средств центрального действия, являются гидрофильными и двухзарядными при нейтральном pH, что делает их нерастворимыми в липидах, таких как клеточные мембраны. Тем не менее, оба соединения по всей видимости, преодолевают мембранные барьеры кишечника, гематоэнцефалический барьер и клеточные мембраны с помощью специализированной системы транспортеров (система L), которая также транспортирует эндогенные аминокислоты, такие как L-лейцин, L-изолейцин и L-валин (Su et al (2005), J. Pharmacol. Exp. Ther. 313, 1-10).
У млекопитающих существует четыре родственных подтипа белка α2δ, кодируемые разными генами. Каждый подтип белка имеет молекулярную массу приблизительно 150 кДа и состоит из 997-1150 аминокислотных остатков. Только подтипы 1 и 2 α2δ связывают PGB с высокой аффинностью; подтипы 3 и 4, лишены значительного связывания данного лекарственного средства (Fink et al (2002) Neuropharmacology, 42, 229-236). Аффинность связывания PGB аналогична для рекомбинантного белка α2δ 1 и 2 типа, демонстрируя, что PGB не является подтип-селективным (Piechan et al (2004) Soc. Neuroscience Abstr., 111 (program №115)).
Европейская патентная заявка 2192109 A относится к бициклическим гамма-аминокислотным соединениям формулы A,
где каждый из R1, R2, R2' и R4-R8 и R8' независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или С1-С6 алкильную группу, или R2 и R2' вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-С7 циклоалкильную группу; и
R3 представляет собой атом водорода, атом галогена, С1-С6 алкильную группу, С1-С6 алкилгалогенидную группу, гидрокси-С1-С6 алкильную группу, сульфанил-С1-С6 алкильную группу, С1-С6 алкокси-С1-С6 алкильную группу, С2-С6 алкенильную группу, С2-С6 алкинильную группу, С1-С6 алкокси группу, С1-С6 алкилсульфанильную группу, С1-С6 алкилсульфанил-С1-С6 алкильную группу, С2-С7 ацилтио С1-С6 алкильную группу, С2-С7-ацилокси С1-С6 алкильную группу или С3-С7 циклоалкильную группу.
Указанные производные обладают активностью в качестве лигандов α2δ и эффективны при лечении боли или расстройств центральной нервной системы. US 2012071685 раскрывает препаративные методы получения некоторых из указанных бициклических производных гамма-аминокислоты.
Краткое описание изобретения
В одном аспекте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы 1,
где R1 представляет собой водород, галоген, С1-4 алкильную группу, C1-4 алкилгалогенидную группу, группу (C1-4 алкокси)(C2-4 алкил), C2-4 алкенильную группу, C2-4 алкинильную группу или C3-7 циклоалкильную группу,
R3 представляет собой водород, С1-4 алкильную группу, группу (C1-4 алкокси)(C2-4 алкил) или C3-7 циклоалкильную группу,
или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату. В другом аспекте, настоящее изобретение относится к способу лечения нейропатической боли у субъекта, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, указанному субъекту.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения расстройства центральной нервной системы у субъекта, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, указанному субъекту.
Настоящее изобретение относится к соединениям, которые связываются с высокой аффинностью с субъединицей α2δ-1 потенциал-зависимых кальциевых каналов.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединения, раскрытые в настоящем документе вместе с подходящим наполнителем или подходящим жидким косметическим средством. Фармацевтическая композиция может быть в любой удобной форме для введения субъекту, например, в виде капсулы, каплеты, таблетки или в виде мази для местного применения.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы 1,
где R1 представляет собой водород, галоген, C1-4 алкильную группу, C1-4 алкилгалогенидную группу, группу (C1-4 алкокси)(C2-4 алкил), C2-4 алкенильную группу, C2-4 алкинильную группу или C3-7 циклоалкильную группу,
R3 представляет собой водород, C1-4 алкильную группу, группу (C1-4 алкокси)(C2-4 алкил) или С3-7 циклоалкильную группу,
или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату.
Следующие термины должны быть поняты в следующих значениях:
Термин "C1-4 алкил" означает линейную или разветвленную алифатическую углеводородную цепь, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил или трет-бутил.
Термин "C1-4 алкил галогенид" означает C1-4 алкильную группу, замещенную одним или более атомами галогена.
Термин "(C1-4 алкокси) (C2-4 алкил)" означает C2-4 алкильную группу, замещенную одной или более C1-4 алкокси группами.
Термин "C2-4 алкенил" означает линейную или разветвленную алифатическую углеводородную цепь, имеющую от 2 до 4 атомов углерода и содержащую углерод-углеродную двойную связь, например, этенил, пропенил, н-бутенил и изобутенил.
Термин "C2-4 алкинил" означает линейную или разветвленную алифатическую углеводородную цепь, имеющую от 2 до 4 атомов углерода и содержащую углерод-углеродную тройную связь, например, этинил, пропинил, н-бутинил и изобутинил.
Термин "C3-7 циклоалкил" означает неароматическую моно- или мультициклическую кольцевую систему, содержащую от 3 до 7 атомов углерода, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.
Термин "галоген" означает фтор, хлор, бром или йод.
Используемый в настоящем описании термин "соединения формулы 1" включают фармацевтически приемлемые соли и их сольваты. Ссылки на промежуточные соединения также включают соли и их сольваты. Фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению могут включать в себя соли присоединения основания. Такие соли могут быть образованы с неорганическим основанием, которое дает фармацевтически приемлемый катион, например, соль щелочного металла, такая как соль натрия или калия, или соль щелочноземельного металла, такая как соль кальция или магния. Фармацевтически приемлемые соли по изобретению могут также включать в себя соли присоединения кислоты. Такие соли могут быть образованы с неорганической или органической кислотой, которая дает фармацевтически приемлемый анион, например, соль гидрогалогенида, такая как хлористоводородная или бромистая соль, соль серной кислоты или фосфорной кислоты, или соль органической кислоты, например, соли с ацетатом, фумаратом, малеатом, тартратом, лактатом, цитратом, пируватом, сукцинатом, оксалатом, метансульфонатом или п-толуолсульфонатом. Термин "сольват" относится к соединению формулы 1 в твердом состоянии, в котором молекулы подходящего растворителя включены в кристаллическую решетку. Подходящий растворитель для терапевтического введения является физиологически приемлемым при дозируемом введении. Примерами подходящих растворителей для терапевтического введения являются этанол и вода. Когда вода является растворителем, сольват упоминается как гидрат. В общем, сольваты образуются путем растворения соединения в соответствующем растворителе и выделения сольвата путем охлаждения или с использованием антирастворителя. Сольват, как правило, сушат или, подвергают азеотропной перегонке в условиях окружающей среды. Типичные сольваты включают гидраты, такие как моногидрат, дигидрат или тригидрат.
Если соединения, полученные в соответствии с настоящим изобретением, включают хиральный центр, то соединения существуют в двух энантиомерных формах, соответственно соединения по настоящему изобретению включают рацемат, единичные энантиомеры или их смеси. Энантиомеры могут быть разделены методами, известными специалистам в данной области техники, например, хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ), например, двуокись кремния с присоединенным хиральным лигандом. Энантиомеры также могут быть разделены с помощью методов, включающих образование солей с хиральными кислотами или основаниями, с образованием диастереомерных солей с последующей кристаллизацией. Соединения, полученные в соответствии с настоящим изобретением, согласно изобретению, могут также включать в себя единичные диастереоизомеры или их смеси. Диастереоизомеры могут быть разделены способами, известными специалистам в данной области техники, например, путем образования солей с кислотами или основаниями с последующей кристаллизацией.
Все таутомерные формы также включены в настоящее описание.
Термин "терапевтически эффективное количество" описывает количество соединения в соответствии с настоящим изобретением, которое должен быть использовано человеческими субъектами, с целью достижения желаемого терапевтического эффекта. Это количество может варьироваться в зависимости от субъекта и зависит от таких параметров, как возраст, вес, рост, физическое состояние и история болезни. Соединение в соответствии с настоящим изобретением, может быть эффективным для уменьшения, ингибирования или ослабления нежелательных симптомов у пациента.
В одном из вариантов осуществления соединения в соответствии с настоящим изобретением, R1 представляет собой водород, C1-4 алкильную группу или галоген, предпочтительно водород или C1-4 алкильную группу, более предпочтительно C1-4 алкильную группу, например, метил, этил или пропил. В других предпочтительных соединениях формулы 1, R1 представляет собой этил.
В одном из вариантов осуществления соединений в соответствии с настоящим изобретением, R3 представляет собой водород или С1-С4 алкильную группу, например, метил, этил или пропил. В предпочтительных соединениях формулы 1, R3 представляет собой водород или этил. В других предпочтительных соединениях формулы 1, R3 представляет собой водород.
В одном варианте осуществления, настоящее изобретение представляет собой соединение формулы 2:
где R1 представляет собой водород, галоген, C1-4 алкильную группу, C1-4 алкилгалогенидную группу, группу (C1-4 алкокси)(C2-4 алкил), C2-4 алкенильную группу, C2-4 алкинильную группу или C3-7 циклоалкильную группу,
или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
Соединение формулы 2, может иметь определенную стереохимию, как показано в соединении формулы 2a.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение представляет собой соединение формулы 3:
где R1 представляет собой водород, галоген, C1-4 алкильную группу, C1-4 алкилгалогенидную группу, группу (C1-4 алкокси)(C2-4 алкил), C2-4 алкенильную группу, C2-4 алкинильную группу или C3-7 циклоалкильную группу,
или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
Соединение формулы 3, может иметь определенную стереохимию, как показано в соединении формулы 3a.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение представляет собой соединение формулы 4:
Соединение формулы 4, может иметь определенную стереохимию, как показано в соединении формулы 4а:
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение представляет собой соединение формулы 5:
Соединение формулы 5, может иметь определенную стереохимию, как показано в соединении формулы 5a:
Конкретные соединения формулы 1 представляют собой:
3-(((1R,5S,6S)-6-(аминометил)-3-этилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил)метил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он
3-(((1S,5R,6R)-6-(аминометил)-3-этилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил)метил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он
Рацемический 3-(((1R,5S,6S)-6-(аминометил)-3-этилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил)метил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он
((1R,5S,6S)-6-((1Н-тетразол-5-ил)метил)-3-этилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил)метанамин
((1S,5R,6R)-6-((1Н-тетразол-5-ил)метил)-3-этилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил)метанамин
Рацемический ((1R,5S,6S)-6-((1H-тетразол-5-ил)метил)-3-этилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил)метанамин
N-(((1R,5S,6S)-6-((1H-тетразол-5-ил)метил)-3-этилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил)метил)этанамин
N-(((1S,5R,6R)-6-((1H-тетразол-5-ил)метил)-3-этилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил)метил)этанамин
Рацемический N-(((1R,5S,6S)-6-((1H-тетразол-5-ил)метил)-3-этилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил)метил)этанамин
Специалисту будет понятно, что хиральные молекулы могут быть повернуты, но сохраняют то же относительное стереохимическое расположение. Например, соединения Формул 4а и 5а могут быть изображены как показано ниже.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим терапевтически эффективное количество соединения формулы 1 в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем. Соединение формулы 1 используют в количестве, эффективном для лечения, уменьшения или ослабления нейропатической боли у субъекта, особенно человека, страдающего от болезненного состояния. Такое лечение боли может быть связано, а может не быть связано с расстройством центральной нервной системой (ЦНС) или периферической нервной системы (ПНС). Соединение формулы 1 также является эффективным для лечения, уменьшения или ослабления любых других, не связанных с болью заболеваний ЦНС. Композиции по настоящему изобретению, содержат терапевтически эффективное количество соединения формулы 1, которое, как правило, находится в диапазоне от 0,1 до 95 масс. % соединения формулы 1, но зависит от точной природы активного вещества и способа введения. Как правило, доза активного вещества находится в диапазоне от 0,1 до 500 мг в виде одной или нескольких доз, в зависимости от точной природы активного вещества и способа введения.
При терапевтическом применении, соединения формулы 1 могут быть введены перорально, ректально, парентерально или местно. Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением могут иметь любую форму в виде композиции для перорального, ректального, парентерального или местного применения, известной специалистам в данной области техники, с использованием носителей, хорошо известных в области фармацевтики. Такие композиции обычно получают в виде стандартной лекарственной формы. Композиции для перорального введения могут включать твердые лекарственные формы, такие как таблетки, капсулы или каплеты, или жидкие лекарственные формы, такие как сиропы и водные или масляные суспензии. Твердые лекарственные формы, такие как таблетки и каплеты, могут быть получены путем смешивания соединения формулы 1 с инертным разбавителем в присутствии дезинтегрирующих агентов и других лекарственных добавок, таких как смазывающие вещества. Капсулы могут быть в форме твердых желатиновых капсул, например, твердые желатиновые капсулы, или мягкие капсулы, которые получают обычными способами, в которых активное вещество заключено в носитель и инкапсулировано. Необязательно, такие лекарственные формы могут включать энтеросолюбильное покрытие, получаемое в соответствии с обычными способами, которые могут быть использованы для изменения скорости высвобождения, или наполнитель, который задерживает высвобождение, чтобы обеспечить замедленное высвобождение, или композиции с замедленным высвобождением. Жидкие лекарственные формы могут быть получены путем растворения активного вещества в приемлемом жидком носителе, таком как вода или масляный наполнитель, необязательно в присутствии одного или нескольких агентов растворения, поверхностно-активных веществ и/или суспендирующих вспомогательных добавок. Композиции для ректального введения являются известными фармацевтическими формами для такого введения, например, суппозитории с восковой или полиэтиленгликолевой основой. Композиции для парентерального введения также являются известными фармацевтическими формами для такого введения, например, стерильные растворы или суспензии в подходящей системе растворителей. Композиции для местного применения могут включать кремы, лосьоны, мази, гели или другие такие лекарственные формы, которые могут быть введены путем нанесения композиции непосредственно на пораженный участок или путем нанесения композиции на основу, такую как трансдермальный пластырь, или в виде композиции, содержащиеся внутри проницаемой мембраны, для применения к болезненной области. Обычные водные и неводные носители, такие как минеральные масла и воски, могут быть использованы отдельно или в комбинации для получения кремов, лосьонов или мазей. Гели могут быть получены путем смешивания соединения формулы 1 с основой для местного применения, содержащей гелеобразующий агент, например, Карбомер, в присутствии воды. Необязательно дополнительно могут быть также включены лекарственные добавки, такие как трансдермальные ускорители, загустители.
В другом варианте осуществления, соединение по настоящему изобретению может быть использовано в сочетании с подходящим фармацевтическим наполнителем для местного лечения боли в спине. Сочетание соединения и фармацевтического наполнителя может быть в форме геля, гель формируют и адаптируют для нанесения на кожу субъекта при боли. В другом варианте осуществления изобретения, комбинация соединения и фармацевтического наполнителя, может быть включена в ткань пластыря, при этом пластырь формируют и адаптируют для размещения на и/или адгезии к коже субъекта при боли. В более предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, соединение высвобождается с медленной скоростью из фармацевтического наполнителя, помещенного в ткань пластыря.
Соединения формулы 1 включены в фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением, которые применяют при условиях, перечисленных ниже.
Изобретение предполагает, что соединения формулы 1 могут быть применены в клинических условиях для лечения нейропатической боли. В другом варианте осуществления изобретения, соединения могут быть применены для лечения боли, связанной с центральной нервной системой (ЦНС). В другом варианте осуществления, соединения по данному изобретению могут быть применены для лечения боли, не связанной с центральной нервной системой. В дополнительном варианте осуществления, соединения по изобретению могут быть применены для лечения боли, не связанной с ПНС. В еще одном варианте осуществления, соединения по изобретению могут быть использованы для лечения заболеваний ЦНС. В одном из вариантов осуществления, заболевание ЦНС выбирают из группы, состоящей из эпилепсии, ишемического цереброваскулярного заболевания, инсульта, церебральных новообразований, болезни Альцгеймера, болезни Пика, болезни Хантингтона, деменции, болезни Паркинсона и других экстрапирамидных расстройств, бокового амиотрофического склероза и других заболеваний двигательных нейронов, прогрессирующей нейронной мышечной атрофии, пигментной дистрофии сетчатки, наследственной атаксии, рассеянного склероза и других демиелинизирующих заболеваний, бактериального и вирусного менингитов, абсцесса мозга, субдурального абсцесса, эпидурального абсцесса, гнойного внутричерепного тромбофлебита, миелита и радикулита, вирусного заболевания центральной нервной системы, прионного заболевания, включая Куру, болезнь Крейтцфельда-Якоба и синдром Герстманна-Штреусслера-Шейнкера, фатальной семейной бессонницы, нарушения питания и обмена веществ нервной системы, нейрофиброматоза, туберозного склероза, мозжечково-ретинального гемангиобластоматоза, энцефалотригеминального синдрома, умственной отсталости и других нарушений развития центральной нервной системы, включая синдром Дауна, церебрального паралича, заболеваний внутреннего скелета, вегетативных расстройств нервной системы, черепно-мозговых нервных расстройств, заболеваний спинного мозга, мышечной дистрофии и других нервно-мышечных расстройств, заболеваний периферической нервной системы, дерматомиозита и полимиозита, наследуемой, метаболической, эндокринной и токсической миопатии, тяжелой миастении, периодического паралича, психических расстройств, включая расстройство настроения, тревожное расстройство и шизофреническое расстройство, сезонного аффективного расстройства (SAD), акатизии, амнезии, кататонии, диабетической нейропатии, поздней дискинезии, дистонии, параноидальных психозов, постгерпетической невралгии, болезни Туретта, прогрессивного надъядерного паралича, кортикобазальной дегенерации и семейной лобно-височной деменции. В другом варианте осуществления, соединения по данному изобретению могут быть применены при лечении боли, связанной с ЦНС, такой как, но не ограничиваясь ими, головная боль и мигрень.
В другом варианте осуществления, соединения по изобретению могут быть применены в сочетании с подходящим лосьоном в фармацевтическом препарате для местного лечения боли в спине. В другом варианте осуществления, соединения по изобретению могут быть применены для местного лечения боли в суставах.
Далее будут описаны способы получения соединений по настоящему изобретению. Эти способы образуют еще один аспект настоящего изобретения.
Соединения формулы 1 могут быть получены восстановлением соединений формулы 12
где R1 и R2 являются такими, как определено выше, с подходящим восстанавливающим агентом.
Например, соединения формулы 1, где R1 является таким, как определено в данном описании,
и R3 представляет собой C1-4 алкильную группу, группу (C1-4 алкокси)(C2-4 алкил) или C3-7 циклоалкильную группу, могут быть получены восстановлением соединений формулы 12 с подходящим восстанавливающим агентом с последующим восстановительным аминированием с подходящим альдегидом или кетоном. Подходящие реагенты включают порошок железа с хлоридом аммония, в подходящем растворителе, например, водном спирте, таком как этанол, при подходящей температуре, например, от температуры окружающей среды до температуры нагревания с обратным холодильником. Дополнительно восстановительное аминирование в присутствии подходящего альдегида или кетона с соответствующим восстанавливающим агентом, например, включает использование боргидрида натрия в подходящем хлорированном или эфирном растворителе, таком как дихлорэтан, при температуре окружающей среды.
Соединения формулы 1, где R1 является таким, как определено в данном описании, R2 представляет собой и R3 представляет собой водород, могут быть получены восстановлением соединений формулы 12 с подходящим восстанавливающим агентом, таким как порошок железа с хлоридом аммония, в подходящем растворителе, таком как водный этанол, при температуре, например, от температуры окружающей среды до температуры нагревания с обратным холодильником. Добавление защитной группы к сырому продукту с получением промежуточного соединения формулы 13
может быть использовано для облегчения очистки с последующим удалением защитной группы в кислых условиях. Подходящие защитные группы включают трет-бутоксикарбонильную группу, полученную путем реакции с ди-трет-бутилдикарбонатом в присутствии подходящего основания и растворителя. Примеры подходящего основания включают N,N-диизопропилэтиламин или триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как водный эфирный растворитель, например, водный тетрагидрофуран, при температуре окружающей среды до температуры нагревания с обратным холодильником. Удаление защитной группы может быть осуществлено сильными кислотами, такими как соляная кислота или трифторуксусная кислота в подходящем растворителе, например, трифторуксусная кислота в дихлорметане.
Соединения формулы 1, где R1 и R3 являются такими, как определено в данном описании, и R2 представляет собой могут быть получены путем взаимодействия соединений формулы 12 с подходящим восстанавливающим агентом, например боргидридом натрия в присутствии никель (II) хлорид гексагидрата, в подходящем растворителе, например метаноле, при температуре от 0°C до температуры окружающей среды.
Соединения формулы 1, где R3 представляет собой алкил или циклоалкил, могут быть, как правило, получены путем восстановительного аминирования соединений формулы 1, где R3 представляет собой водород, например, путем обработки подходящим соединением альдегида или кетона вместе с подходящим восстанавливающим агентом, таким как боргидрид натрия, цианоборгидрид натрия или триацетоксиборгидрид натрия. Например, при использовании ацетальдегида получают соединения, где R3 представляет собой этильную группу. В качестве альтернативы при использовании циклопентанона получают соединения, где R3 представляет собой циклопентильную группу.
Соединения формулы 1 могут быть также получены путем удаления защитной группы из соединений формулы 1, где R3 замещен защитной группой, например, СООС(CH3)3, которая может быть удалена путем взаимодействия с подходящей кислотой, например, соляной кислотой или трифторуксусной кислотой.
Энантиомеры соединений формулы 1 могут быть получены путем разделения соответствующего рацемата или смеси диастереоизомеров, например, путем образования диастереомерных солей с подходящими хиральными кислотами или основаниями. Примеры подходящих хиральных кислот включают миндальную кислоту, α-метоксифенилуксусную кислоту, винную кислоту, напроксен или кислоту Мошера. Примеры подходящих хиральных оснований включают α-метилбензиламин, 4-хлор-α-метилбензиламин или эфедрин.
Соединения формулы 12, где R1 является таким, как определено в данном описании, и R2 представляет собой могут быть получены из соединений формулы 6,
где R1 является таким, как определено в данном описании, с помощью реакции образования циклической структуры с соответствующим азидом, например, натрий- или триметилсилил-азидом, вместе с общеизвестными подходящим катализатором, таким как оксид дибутилолова, пиридин гидрохлорид или хлорид аммония в растворителе, таком как диметилформамид (ДМФ), N-метилпирролидинон (NMP) или толуол, при повышенной температуре от 60°C до 120°C.
могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы 6 с подходящими реагентами двухстадийным способом с получением фрагмента оксадиазолона. Например, первая стадия может включать использование гидроксиламина для получения промежуточного соединения формулы 9
где R1 является таким, как определено в данном описании. Вторая стадия образования циклической структуры может включать взаимодействие промежуточного соединения 9 с подходящим реагентом циклизации, который включает карбонильную группу. Например, подходящие реагенты включают карбонилдиимидазол или фосген. Обработка с помощью карбонилдиимидазола может происходить в подходящем эфирном растворителе, таком как 1,4-диоксан, при температуре нагревания с обратным холодильником.
Соединения формулы 9 могут быть получены путем обработки соединений формулы 6 гидроксиламином в подходящем растворителе, таком как водный этанол, при повышенных температурах, например, в микроволновой печи при 100 Вт.
Соединения формулы 6 могут быть получены путем обработки соединений формулы 7,
где R1 является таким, как определено в данном описании, подходящим дегидратирующим агентом, например, реагентом Бургесса в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, при температуре окружающей среды.
Соединения формулы 7 могут быть получены путем обработки соединений формулы 8,
где R1 является таким, как определено в данном описании, подходящим связующим агентом с последующим добавлением концентрированного 0,88 водного аммиака. Подходящий связующий агент может представлять собой 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридин 3-оксидгексафторфосфат (HATU), в присутствии подходящего основания, например N,N-диизопропилэтиламина (основание Хюнига) или триэтиламина, и растворителя, такого как диметилформамид (ДМФ) или N-метилпирролидинон (NMP).
Соединения формулы 8 могут быть получены путем обработки соединения трет-бутил 2-(3-алкил-6-(нитрометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил) ацетата подходящей сильной кислотой, например соляной кислотой или трифторуксусной кислотой, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан или 1,4-диоксан.
Соединения трет-бутил 2-(3-алкил-6-(нитрометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил) ацетата могут быть получены, как описано в патенте US 2012/0071685.
Соединения формулы 6 могут быть получены также путем взаимодействия соединений формулы 14
где R1 является таким, как определено в данном описании, с нитрометаном в присутствии подходящего основания, например, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (ДБУ), и растворителя, такого как дихлорметан.
Соединения формулы 14 могут быть получены путем обработки соединений формулы 15
где R1 является таким, как определено в данном описании, подходящим реагентом, образующим двойную связь, например диэтил цианометилфосфатом, в присутствии подходящего основания, такого как трет-бутоксид калия, в подходящем растворителе, например в тетрагидрофуране, при температуре в диапазоне от 0°C до температуры окружающей среды.
Промежуточные соединения нитрометила 6, 7, 8, 9, 10, 11 и 12 могут быть включены в промежуточную формулу 16
где R1 представляет собой водород, галоген, C1-4 алкильную группу, C1-4 алкилгалогенидную группу, группу (C1-4 алкокси)(C2-4 алкил), C2-4 алкенильную группу, C2-4 алкинильную группу или C3-7 циклоалкильную группу,
R2a представляет собой -R2, -CN, -CONH2, -COOH, -(C=NH)NHOH, и
Подробная информация о предпочтительных стадиях способа получения конкретных соединений формулы 1 представлена в схемах 1-3:
Синтез соединения формулы 4а осуществляют с использованием нитро-нитрильного промежуточного соединения формулы 6: (схема 1)
Схема 1
Синтез соединения формулы 5 осуществляют с использованием нитро-нитрильного промежуточного соединения формулы 6: (схема 2)
Схема 2
Синтез соединения формулы 4 (показано как 4b) и его энантиомеров может быть выполнен по схеме 3
Схема 3
Некоторые промежуточные соединения и их стереоизомеры формул 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 и 16, как полагают, представляют собой новые соединения. Изобретение также охватывает все стереоизомеры промежуточных соединений, содержащих химическую структуру, как показано в формуле 6, формуле 7, формуле 8, формуле 9, формуле 12, формуле 13, формуле 14 и формуле 16 и конкретные соединения, описанные ниже.
Все новые соединения заявлены в качестве дополнительного аспекта настоящего изобретения.
Изобретение иллюстрируется следующими не ограничивающими примерами.
Пример 1: Синтез соединения формулы 3
Синтез рацемического 3-(((1R,5S,6S)-6-(аминометил)-3-этилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил)метил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она
Рацемическая 2-((1R,5S,6S)-3-этил-6-(нитрометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил) уксусная кислота
К раствору трет-бутил 2-(3-этил-6-(нитрометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил) ацетата (1,8 г, 6,09 ммоль) (получение раскрыто в US 2012/0071685 A1, пример 5-d) в дихлорметане (20 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (20 мл) и смесь оставляли стоять в течение 1 часа. Растворитель удаляли и осадок снова растворяли в толуоле (100 мл) и выпаривали досуха, эта процедура повторялась пятикратно с получением 2-(3-этил-6-(нитрометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил) уксусной кислоты (1,4 г, 5,62 ммоль, выход 92%) в виде бесцветного масла.
ЖХ-МС (жидкостная хромотография с масс-спектрометрией) (Agilent, X-Select, Waters X-Select C18, 2,5 мкм, 4,6×30 мм, кислый (0,1% муравьиной кислоты) способ 4 мин, от 5 до 95% ацетонитрил/вода): m/z; 238(M-H)- (ES-), при 2,21 мин, 93% чистота @ 215 нм.
1H ЯМР (ядерный магнитный резонанс) (400 МГц, ДМСО (диметилсульфоксид)-d6): δ 12,25 (1Н, s), 5,26 (1Н, d, J=2,0), 4,87 (2Н, d, J=1,6), 3,13 (1Н, br. s), 2,85 (1H, quin, J=7,5), 2,46-2,32 (3H, m), 2,21 (1H, ddd, J=12,5, 8,8, 2,5), 2,11 (2H, q, J=7,4), 2,03 (1H, br. d, J=16,5), 1,46 (1H, dd, J=11,3, 7,3), 1,04 (3H, t, J=7,4) млн-1. (Толуол также присутствует: 7,26-7,23 (0,3Н, m), 7,18-7,12 (0,45Н, m), 2,30 (0,45Н, m).
Стадия 2 (соединение формулы 7)
Рацемический 2-((1R,5S,6S)-3-этил-6-(нитрометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил) ацетамид
К раствору 2-(3-этил-6-(нитрометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил) уксусной кислоты (2,5 г, 10,45 ммоль) в сухом диметилформамиде (10 мл) добавляли основание Хюнига (2,74 мл, 15,67 ммоль), с последующим добавлением HATU (4,37 г, 11,49 ммоль). Смесь перемешивали в течение 10 минут при комнатной температуре, а затем охлаждали в ледяной воде. К этому охлажденному перемешанному раствору добавляли 0,88 водный раствор аммиака (6,46 мл, 104 ммоль). Реакционную смесь затем оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали дополнительно в течение 1 часа. Растворитель удаляли на роторном испарителе и осадок переносили в этилацетат и промывали водой, сушили над сульфатом натрия. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (40 г колонка с диоксидом кремния, градиент растворителя 20-100% простой эфир : изогексан) с получением 2-(3-этил-6-(нитрометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил) ацетамида (2,3 г, 9,46 ммоль, выход 91%) в виде прозрачной бесцветной смолы.
ЖХ-МС (Agilent, X-Select, Waters X-Select C18, 2,5 мкм, 4,6×30 мм, кислый (0,1% муравьиной кислоты) способ 4 мин, от 5 до 95% ацетонитрил/вода): m/z; 239(М+Н)+ (ES+); 237 (M-H) - (ES-), при 1,949 мин.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 7,28, (1Н, br. s), 6,77 (1Н, br. s), 5,27 (1Н, d, J=2,2), 4,88 (2H, dd, J=22,3, 12,3), 3,12 (1H, br. s), 2,85-2,78 (1H, m), 2,46-2,39 (1H, m), 2,24 (1H, br. d, J=1,4), 2,19 (1H, ddd, J=12,4, 8,8, 2,6), 2,11 (2H, q, J=7,5), 2,00 (1H, br. d, J=16,8), 1,42 (1H, dd, J=12,5, 7,4), 1,05 (3H, t, J=7,4) млн-1, (дихлорметан также присутствует: 5,87 (0,9 Н, s))
Стадия 3 (соединение формулы 6)
Рацемический 2-((1R,5S,6S)-3-этил-6-(нитрометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил) ацетонитрил
К охлажденному льдом раствору рацемического 2-((1R,5S,6S)-3-этил-(нитрометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил) ацетамида (0,8 г, 3,36 ммоль) в сухом дихлорметане (20 мл) добавляли порциями в течение 20 мин реагент Бургесса (0,880 г, 3,69 ммоль) и смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 3-х часов. Реакционную смесь упаривали до половины объема и наносили на силикагелевый картридж и очищали с помощью хроматографии на Companion (колонка 40 г, 0-60% простой эфир : изогексан) с получением рацемического 2-((1R,5S,6S)-3-этил-6-(нитрометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил) ацетонитрила (501 мг, 2,23 ммоль, выход 66,4%) в виде прозрачного бесцветного масла.
ЖХ-МС (Agilent, X-Select, Waters X-Select C18, 2,5 мкм, 4,6×30 мм, кислый (0,1% муравьиная кислота) способ 4 мин, 5-95% ацетонитрил/вода): m/z 221(М+Н)+ (ES+); 219 (M-H) - (ES-), при 2,34.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 5,33 (1Н, d, J=2,0), 4,87 (2Н, d, J=1,9), 3,17 (1Н, br. s), 2,93-2,85 (1H, m), 2,65 (2H, br. s), 2,49-2,43 (1H, m), 2,23 (1H, ddd, J=12,5, 8,8, 2,5), 2,16-2,05 (3H, m), 1,56 (1H, dd, J=12,6, 7,2), 1,07 (3H, t, J=7,4) млн-1.
Стадия 4 (соединение формулы 9)
Рацемический 2-((1R,5S,6S)-3-этил-6-(нитрометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил)-N-гидроксиацетимидамид
Смесь гидроксиламина в воде (50%-ный водный раствор) (543 мкл, 8,85 ммоль), рацемического 2-((1R,5S,6S)-3-этил-6-(нитрометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил) ацетонитрила (650 мг, 2,95 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при температуре 85 градусов в микроволновой печи СЕМ при 100 Вт в течение 2-х часов.
Реакционную смесь упаривали досуха и осадок переносили в этилацетат и промывали водой и сушили над сульфатом натрия. После фильтрации и выпаривания получали рацемический 2-((1R,5S,6S)-3-этил-6-(нитрометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил)-N-гидроксиацетимидамид (530 мг, 1,883 ммоль, выход 63,8%) в виде бесцветного масла, которое использовали без дополнительной очистки.
ЖХ-МС (Agilent, X-Select, Waters X-Select С18, 2,5 мкм, 4,6×30 мм, кислый (0,1% муравьиная кислота) способ 4 мин, 5-95% ацетонитрил/вода): m/z 254 (M+H)+(ES+); при 1,25 мин.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,92 (1Н, s), 5,36-5,35 (1Н, m), 5,26 (2Н, br. s), 4,96 (1Н, d, J=12,8), 4,83 (1Н, d, J=12,8), 3,13 (1H, br. s), 2,77 (1H, quin, J=7,5), 2,41 (1H, dd, J=16,4, 8,2), 2,20-2,09 (5H, m), 2,02 (1H, d, J=16,0), 1,53 (1H, dd, J=12,4, 7,4), 1,06 (3H, t, J=7,4) млн-1.
Стадия 5 (соединение формулы 11)
Рацемический 3-(((1R,5S,6S)-3-зтил-6-(нитрометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил)метил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он
Смесь рацемического 2-((1R,5S,6S)-3-эил-6-(нитрометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил)-N-гидроксиацетимидамида (520 мг, 2,053 ммоль) и карбонилдиимидазола (666 мг, 4,11 ммоль) в диоксане (30 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2-х часов.
Реакционную смесь упаривали досуха и осадок переносили в воду (50 мл) и раствор осторожно подкисляли 1Н соляной кислотой (HCl). Водную смесь экстрагировали эфиром и сушили над сульфатом натрия.
Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (колонка 12 г, растворитель : простой эфир) с получением рацемического 3-(((1R,5S,6S)-3-этил-6-(нитрометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил)метил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она (195 мг, 0,684 ммоль, выход 33,3%) в виде бесцветной смолы.
ЖХ-МС (Agilent, X-Select, Waters X-Select C18, 2,5 мкм, 4,6×30 мм, основный (0,1% бикарбонат аммония) способ 4 мин, 5-95% ацетонитрил/вода): 278(M-H)- (ES-), при 1,58 мин, чистота 98% @ 215 нм.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 12,12 (1Н, s), 5,35 (1Н, q, J=1,9), 4,88 (2Н, q, J=13,5), 3,16 (1Н, br. s), 2,87 91H, quin, J=7,5), 2,66 (2H, d, J=1,4), 2,44 (1H, dd, J=16,6, 7,8), 2,17-2,09 (3H, m), 2,06-2,02 (1H, m), 1,62 (1H, dd, J=12,5, 7,4), 1,06 (3H, t, J=7,5). Эфир присутствует - совпадает с сигналом при 1,06 + сигнал воды при 3,4 млн-1
13C ЯМР (100 МГц, ДМСО-d6): δ 159,44, 157,15, 150,69, 120,63, 80,09, 52,17, 42,75, 41,80, 35,38, 30,19, 28,46, 23,87, 12,25 млн-1.
Стадия 6 (Соединение формулы 3)
Рацемический 3-(((1R,5S,6S)-6-(аминометил)-3-этилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил)метил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он
К охлажденному льдом раствору рацемического 3-(((1R,5S,6S)-3-3Wi-6-(нитрометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил)метил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она (286 мг, 1,024 ммоль) и никель (II) хлорида, 6H2O (24,34 мг, 0,102 ммоль) в метаноле (40 мл) добавляли порциями боргидрид натрия (387 мг, 10,24 ммоль) в течение 15 минут. После завершения добавления реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры.
Реакционную смесь осторожно гасили добавлением уксусной кислоты (1 мл) и полученную смесь упаривали досуха. Осадок растворяли в метаноле и пропускали через слой силикагеля и элюат упаривали досуха с получением почти белого твердого вещества. Сырой продукт очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) (Waters, кислый (0,1% муравьиная кислота), Acidic, Waters X-Select Prep-C18, 5 мкм, колонка 19×50 мм, 25-70% ацетонитрила в воде) с получением после лиофилизации рацемического 3-(((1R,5S,6S)-6-(аминометил)-3-этилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил)метил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она (8,0 мг, 0,031 ммоль, выход 3,07%) в виде бесцветного твердого вещества.
ЖХ-МС (Agilent, X-Select, Waters X-Select C18, 2,5 мкм, 4,6×30 мм, кислый (0,1% муравьиная кислота) способ 4 мин, 5-95% ацетонитрил/вода): m/z 250 (М+Н)+ (ES+); 248 (M-H)- (ES-), при 1,143 мин, чистота 100% @ 215 нм.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,27 (0,5Н, s), 5,33 (1Н, d, J=1,5), 3,11 (1Н, d, J=13,1), 3,04 (1Н, J=13,1), 2,97 (1Н, br. s), 2,76 (1H, quin, J=7,5), 2,44-2,34 (3Н, m), 2,12 (2Н, q, J=7,4), 2,03-1,97 (2H, m), 1,31 (1H, dd, J=12,2, 7,4), 1,05 (3H, t, J=7,4) млн-1.
13C ЯМР (100 МГц, ДМСО-d6): δ 170,67, 165,86, 149,09, 121,20, 51,92, 46,98, 42,62, 41,81, 34,69, 32,98, 30,35, 24,11, 12,64 млн-1.
Пример 2: Синтез соединения формулы 2
Синтез рацемического ((1R,5S,6S)-6-((1Н-тетразол-5-ил)метил)-3-этилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил) метанамина и энантиомеров
Рацемический 5-(((1R,5S,6S)-3-этил-6-(нитрометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил)метил)-1H-тетразол
К раствору рацемического 2-((1R,5S,6S)-3-этил-6-(нитрометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил) ацетонитрила (280 мг, 1,271 ммоль) (получение описано на стадии 3, соединения формулы 3) в сухом толуоле (5 мл) добавляли азидотриметилсилан (675 мкл, 5,08 ммоль) и оксид дибутилолова (63,3 мг, 0,254 ммоль) и смесь нагревали в микроволновой печи СЕМ: мощность 100 Вт, температура 110 градусов в течение 1 часа.
Вышеуказанный процесс был повторен одиннадцать раз и исходные реакционные смеси объединяли. Объединенную реакционную смесь упаривали досуха и осадок переносили в 0,1Н раствор гидроксида натрия (10 мл) и промывали простым эфиром (2×20 мл), водный слой отделяли и подкисляли 1Н соляной кислотой. Сырой продукт затем повторно экстрагировали обратно эфиром и сушили над сульфатом натрия. После фильтрации и выпаривания получали твердый продукт, который очищали с помощью хроматографии на Companion (колонка 4 г, градиент растворителей: 10-70% простой эфир : изогексан) с получением рацемического 5-(((1R,5S,6S)-3-этил-6-(нитрометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил)метил)-1H-тетразола (1,81 г, 5,50 ммоль, выход 39%) в виде бесцветного твердого вещества.
ЖХ-МС (Agilent, X-Select, Waters X-Select C18, 2,5 мкм, 4,6×30 мм, кислый (0,1% муравьиной кислоты) способ 4 мин, 5-95% ацетонитрил/вода): m/z 264 (М+Н)+ (ES+); 262 (M-H)- (ES-), при 2,05 мин, чистота 98% @ 210 нм.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 16,12 (1Н, br. s), 5,37 (1H, d, J=1,0), 4,80 (2Н, s), 3,22 (1Н, br. s), 3,02 (2H, s), 2,92-2,84 (1H, m), 2,50-2,44 (1H, m), 2,18-2,05 (4H, m), 1,64 (1H, dd, J=12,4, 7,4), 1,06 (3H, t, J=7,4) млн-1.
Стадия 2 (соединение формулы 13)
Рацемический трет-бутил (((1R,5S,6S)-6-((1H-тетразол-5-ил)метил)-3-этилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил)метил) карбамат
К раствору рацемического 5-(((1R,5S,6S)-3-этил-6-(нитрометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил)метил)-1H-тетразола (400 мг, 1,519 ммоль) в растворителе, состоящем из этанола (50 мл) и воды (15 мл) добавляли порошок железа (848 мг, 15,19 ммоль) и хлорид аммония (488 мг, 9,12 ммоль). Смесь перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь оставляли охлаждаться и фильтровали через слой целита и тщательно промывали этанолом, а фильтрат упаривали досуха.
Вышеуказанный осадок растворяли в смеси воды (20 мл) и тетрагидрофурана (60 мл) к полученному раствору добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (2,8 г, 12,86 ммоль) и триэтиламин (1,79 мл, 12,86 ммоль) и затем нагревали и перемешивали при 40 градусах в течение 1 часа.
Реакционную смесь упаривали до половины исходного объема, и остаток подкисляли добавлением 10%-ного водного раствора лимонной кислоты. Сырой продукт затем экстрагировали этилацетатом, органический слой отделяли, промывали водой и сушили над сульфатом натрия. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (колонка 12 г, градиент растворителя 0-70% простой эфир : изогексан) с получением рацемического трет-бутил (((1R,5S,6S)-6-((1H-тетразол-5-ил)метил)-3-этилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил)метил) карбамата (380 мг, 1,140 ммоль, выход 89%) в виде прозрачной бесцветной смолы.
ЖХ-МС (Agilent, X-Select, Waters X-Select C18, 2,5 мкм, 4,6×30 мм, кислый (0,1% муравьиная кислота) способ 4 мин, 5-95% ацетонитрил/вода): m/z 334 (М+Н)+ (ES+); 332 (M-H)- (ES-), при 2,34 мин, чистота 98% @ 210 нм.
ЖХ-МС (Agilent, X-Select, Waters X-Bridge C18, 2,5 мкм, 4,6×30 мм, основный (0,1% бикарбонат аммония) способ 4 мин, 5-95% ацетонитрил/вода): m/z 334 (М+Н)+ (ES+); 332 (M-H)- (ES-), при 1,51 мин, чистота 98% @ 215 нм.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 6,96 (1Н, t, J=5,8), 5,43 (1Н, br. s), 3,2-3,15 (2Н, m), 3,11 (1Н, br. s), 2,99 (1H, d, J=14,9), 2,89 (1H, d, J=14,9), 2,84-2,76 (1H, m), 2,51 (1H, dd, J=16,4, 7,8), 2,17 (2H, q, J=7,4), 2,07 (1H, br. d, J=16,4), 1,90 (1H, ddd, J=11,8, 8,7, 2,6), 1,56 (1H, dd, J=12,1, 7,3), 1,46 (7H, s, tBu (главный ротамер)), 1,44 (2H, s, tBU (второстепенный ротамер)), 1,11 (3H, t, J=7,5) млн-1, (дихлорметан также присутствует: 5,49 (0,5Н, s)).
Стадия 3 (соединение формулы 2)
Рацемический ((1R,5S,6S)-6-((1H-тетразол-5-ил)метил)-3-этилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил) метанамин
К раствору рацемического трет-бутил (((1R,5S,6S)-6-((1H-тетразол-5-ил)метил)-3-этилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил)метил) карбамата (1,3 г, 3,90 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (30 мл, 389 ммоль) и смесь оставляли стоять при комнатной температуре в течение 30 минут.
Смесь выпаривали досуха и осадок растворяли в толуоле (60 мл) и выпаривали досуха, эту процедуру повторяли три раза. Осадок растворяли в смеси 1:1 метанола и воды (30 м). Этот раствор наносили на Dowex® 50WX8 водородная форма 100-200 меш с ионообменной смолой (10 г). Смолу промывали и элюировали водой до тех пор, пока элюант не становился нейтральным. Затем продукт элюировали с использованием 2N метанольного раствора аммиака с получением после выпаривания бесцветной смолы. Этот осадок растирали с ацетонитрилом (13 мл) с получением рацемического ((1R,5S,6S)-6-((1Н-тетразол-5-ил)метил)-3-этилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил) метанамина в виде бесцветного твердого вещества (365 мг, 1,50 ммоль, 38,5%).
ЖХ-МС (Agilent, X-Select, Waters X-Select C18, 2,5 мкм, 4,6×30 мм, кислый (0,1% муравьиная кислота) способ 4 мин, 5-95% ацетонитрил/вода): m/z 234 (М+Н)+ (ES+); 232 (M-H)- (ES-), при 1,01 мин.
ЖХ-МС (Agilent, X-Select, Waters X-Bridge C18, 2,5 мкм, 4,6×30 мм, основный (0,1% бикарбонат аммония) способ 4 мин, 5-95% ацетонитрил/вода): m/z 234 (М+Н)+ (ES+); 232 (M-H)- (ES-), при 1,21 мин.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 5,40 (1Н, d, J=1,8), 3,15 (3H, m), 3,05 (1Н, d, J=15,3), 2,94 (1Н, d, J=15,3), 2,83 (1H, m), 2,52 (1H, br. dd, J=16,4, 7,8), 2,19 (2H, q, J=7,8), 2,10 (1H, br. d), 1,93 (1H, ddd, J=12,4, 8,7, 2,7), 1,64 (1H, dd, J=12,6, 7,5), 1,13 (3H, t, 7=7,4) млн-1.
13C ЯМР (100 МГц, CD3OD): δ 159,86, 151,60, 122,57, 53,69, 47,96, 44,73, 43,03, 36,87, 30,21, 25,40, 12,84 млн-1.
Стадия 4
Хиральное разделение энантиомеров рацемического ((1R,5S,6S)-6-((1H-тетразол-5-ил)метил)-3-этилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил) метанамина
Рацемический ((1R,5S,6S)-6-((1H-тетразол-5-ил)метил)-3-этилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил) метанамин (155 мг) растворяют используя Diacel Chiralpak IC, 5 мкм, 20×250 мм, 15 мл/мин, 50% этанол:50% изогексан. Для получения после испарения фракций время удерживания пик 1 9,91 мин (32 мг) и время удерживания пик 2 18,91 мин (28 мг).
Аналитическая хиральная хроматография: Diacel Chiralpak IC, 5 мкм, 4,6×250 мм, способ 30 мин, 1,5 мл/мин, 30% этанол:70% изогексан, время удерживания пик 1 9,49 мин %, время удерживания пик 2 19,41 мин при 215 нм.
Пример 3: Синтез соединения формулы 2
Синтез рацемического N-((1R,5S,6S)-6-((1H-тетразол-5-ил)метил)-3-этилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил)метил) этанамина
К суспензии рацемического ((1R,5S,6S)-6-((1Н-тетразол-5-ил)метил)-3-этилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил) метанамина (соединение формулы 2) (50 мг, 0,214 ммоль) в сухом дихлорэтане (10 мл) добавляли ацетальдегид (121 мкл, 2,143 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 20 минут, в течение этого времени раствор становился прозрачным.
Растворитель удаляли на роторном испарителе, и осадок переносили в этанол (10 мл) и к этому раствору добавляли боргидрид натрия (81 мг, 2,143 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 20 мин.
Реакционную смесь подкисляли до pH 1 путем добавления по каплям 1N соляной кислоты и полученную смесь упаривали досуха.
Сырой продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Waters, основный (0,1% бикарбонат аммония), Basic, Waters X-Bridge Prep-C18, 5 мкм, 19×50 мм колонка, 20-50% ацетонитрил в воде) с получением N-(((1R,5S,6S)-6-((1H-тетразол-5-ил)метил)-3-этилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил)метил) этанамина (24 мг, 0,090 ммоль, выход 42,0%) в виде бесцветного твердого вещества.
ЖХ-МС (Agilent, Basic, Waters X-Bridge C18, 2,5 мкм, 4,6×30 мм, основный (0,1% Бикарбонат аммония) способ 4 мин, 5-95% ацетонитрил/вода): m/z 262 (М+Н)+ (ES+); 260 (M-H)- (ES-), при 1,32 мин, чистота 98% @ 215 нм.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 5,35 (1Н, d, J=1,8), 3,25 (2Н, dd, J=16,0, 13,0), 3,18-3,12 (3H, m), 3,08 (1Н, d, J=15,5), 2,99 (1H, d, J=15,5), 2,88 (1H, quin, J=7,4), 2,52 (1H, dd, J,=16,4, 7,8), 2,21-2,16 (2H, m), 2,10 (1H, d, J=16,4), 1,99 (1H, ddd, J=12,4, 8,7, 2,7), 1,60 (1H, dd, J=12,4, 7,5), 1,40 (3H, t, J=7,3), 1,12 (3H, t, J=7,4) млн-1.
13С ЯМР (100 МГц, CD3OD): δ 160,10, 151,80, 122,38, 56,59, 53,89, 45,05, 44,50, 42,99, 37,25, 31,93, 31,08, 25,39, 12,80, 11,53 млн-1.
Пример 4: Альтернативный путь получения соединения 10
Стадия 1 (соединение формулы 14)
Рацемический (2Е/Z)-2-((1R,5S)-3-этил-6-бицикло[3.2.0]гепт-3-енилиден) ацетонитрил
К раствору 1,78М трет-бутоксида калия в тетрагидрофуране (64 мл, 113,9 ммоль), разбавленного в тетрагидрофуране (45 мл) и охлажденного до 0°C добавляли диэтил цианометилфосфат (21,16 г, 119 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 10 минут и давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали еще в течение 30 минут. Смесь переносили в капельную воронку с уравновешенным давлением и добавляли по каплям к раствору рацемического (1R,5S)-3-этилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-она (14,8 г, 109 ммоль) в тетрагидрофуране (140 мл) при 0°C.
Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 часов. Смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида аммония (100 мл) и этилацетатом (200 мл) и слои разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом (50 мл), а объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл) и сушили над сульфатом магния. Осадок после фильтрования очищали с помощью хроматографии на силикагеле (2,5% этилацетат : изогексан) с получением рацемического (2Е)-2-((1R,5S)-3-этил-6-бицикло[3.2.0]гепт-3-енилиден) ацетонитрила в виде смеси E/Z изомеров (14,45 г, 84%).
ЖХ-МС (Agilent, Waters SunFire С18, 4,6×30 мм, муравьиная кислота, ацетонитрил/вода): m/z 160,2 (М+Н)+ (ES+) при 2,88 мин.
1H ЯМР (400 МГц, CDC13): приблизительно 60:40 смесь изомеров алкена δ 5,43 (0,4Н, m), 5,23 (0,6Н, m), 5,09 (0,6Н, m), 4,98 (0,4Н, m), 4,12 (0,4Н, br s), 3,93 (0,6H, br s), 3,19-2,90 (2H, m), 2,74-2,46 (2H, m), 2,29-2,07 (2H, m), 1,14-1,06 (3H, m).
Стадия 2 (соединение формулы 6)
Рацемический 2-((1R,5S,6S)-3-этил-6-(нитрометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил) ацетонитрил
К раствору (1R,5S)-3-этилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-она (9,59 г, 60,3 ммоль) в нитрометане (75 мл, 84,6 г, 1,38 моль) в атмосфере азота добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (10 мл, 10,2 г, 66,9 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре.
Реакционную смесь выливали в 5%-ный водный раствор дигидрофосфата калия ортофосфата (400 мл) и добавляли этилацетат (300 мл). Слои разделяли, и водный слой дополнительно экстрагировали этилацетатом (2×150 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния и упаривали с получением сырого продукта, который был совмещен с сырым продуктом предыдущей реакции, осуществленной наполовину. Осадок очищали с помощью хроматографии на силикагеле (5-10% этилацетат : изогексан) с получением рацемического 2-((1R,5S,6S)-3-этил-6-(нитрометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил) ацетонитрила (16,5 г, 75 ммоль, выход 83%) в виде приблизительно 2:1 смеси диастереомеров. Данные для основного диастереомера.
ЖХ-МС (Agilent, Waters SunFire C18, 4,6×30 мм, кислый (0,05% муравьиная кислота, способ 6 мин, 3-97% ацетонитрил/вода): m/z 221 (M+H)+ (ES+) при 2,79 мин.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 5,32 (1Н, d, J=2,1), 4,87 (2Н, s), 3,16 (1Н, br. s), 2,97-2,82 (1Н, m), 2,65 (2Н, s), 2,48-2,40 (1Н, m), 2,23 (1Н, ddd, J=12,4, 8,8,2,5), 2,16 - 2,02 (3H, m), 1,56 (1H, dd, J=12,5, 7,2), 1,07 (3H, t, J=7,5) млн-1.
Стадия 3 (соединение формулы 10)
Рацемический 5-(((1R,5S,6S)-3-этил-6-(нитрометил)-6-бицикло[3.2.0]гепт-3-енил)метил)-1H-тетразол
К раствору рацемического 2-((1R,5S,6S)-3-этил-6-(нитрометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил) ацетонитрила (200 мг, 0,909 ммоль) в сухом толуоле (4 мл) добавляли азидотриметилсилан (590 мкл, 4,44 ммоль) и оксид дибутилолова (113 мг, 0,45 ммоль). Сосуд герметизировали и нагревали до 110°C в течение 18 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между водой (20 мл) и этилацетатом (20 мл). Органический слой обрабатывали 2М раствором гидроксида натрия (20 мл) и водный слой отделяли, а затем подкисляли концентрированной соляной кислотой до приблизительно pH 1. Кислый водный слой повторно экстрагировали этилацетатом (2×20 мл) и объединенные органические слои сушили над сульфатом магния. После фильтрации и выпаривания получали сырой продукт, который очищали с помощью хроматографии на силикагеле (50% простой эфир:изогексан) с получением рацемического 5-(((1R,5S,6S)-3-этил-6-(нитрометил)-6-бицикло[3.2.0]гепт-3-енил)метил)-1H-тетразола (10 мг, 0,038 ммоль, выход 4%).
ЖХ-МС (Agilent, Waters SunFire C18, 4,6×30 мм, кислый (0,05% муравьиной кислоты, способ 6 мин, 3-97% ацетонитрил/вода): m/z 264 (М+Н) + (ES+); 262 (M-H) - (ES-), при 2,35 мин.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 11,09 (1Н, br. s), 5,37 (1Н, d, J=1,2), 4,80 (2Н, s), 3,22 (1Н, br. s), 3,01 (2H, s), 2,93 - 2,81 (1H, m), 2,50-2,40 (1H, m), 2,19-2,05 (4H, m), 1,63 (1H, dd, J=12,5, 7,5), 1,05 (3H, t, J=7,6) млн-1.
Альтернативные условия для стадии 3 (соединение формулы 10)
Рацемический 5-(((1R,5S,6S)-3-этил-6-(нитрометил)-6-бицикло[3.2.0]гепт-3-енил)метил)-1H-тетразол
К раствору рацемического 2-((1R,5S,6S)-3-этил-6-(нитрометил)бицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил) ацетонитрила (170 мг, 0,772 ммоль) в 1-метил-2-пирролидиноне (2,7 мл) добавляли гидрохлорид пиридина (180 мг, 1,57 ммоль) и азид натрия (263 мг, 4,04 ммоль). Колбу нагревали в атмосфере азота до 100°C в течение 18 часов. Температуру колбы повышали до 117-120°C в течение еще 4 ч, после чего ее оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Смесь выливали в воду (20 мл) и осторожно подкисляли с помощью водной 2М соляной кислоты. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2×20 мл), а затем органический слой взбалтывали с раствором 2М гидроксида натрия (1×20 мл, 1×10 мл). Объединенные водные слои затем подкисляли концентрированной соляной кислотой до приблизительно pH1 и повторно экстрагировали этилацетатом (3×20 мл). Объединенные органические слои промывали водой (10 мл) и сушили над сульфатом магния. После фильтрации и выпаривания получали сырой продукт, который очищали с помощью хроматографии на силикагеле (7 г диоксида кремния, диэтиловый эфир : изогексан : уксусная кислота 200:300:8) с получением рацемического 5-(((1R,5S,6S)-3-этил-6-(нитрометил)-6-бицикло[3.2.0]гепт-3-енил)метил)-1Н-тетразола (81 мг, 0,304 ммоль, выход 40%).
ЖХ-МС (Agilent, Waters SunFire С18, 4,6×30 мм, кислый (0,05% муравьиной кислоты, способ 6 мин, 3-97% ацетонитрил/вода): m/z 264 (М+Н)+ (ES+); 262 (M-H)- (ES-), при 2,35 мин.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 16,10 (1Н, br. s), 5,34 (1Н, d, J=1,4), 4,80 (2Н, s), 3,22 (1Н, br. s), 3,02 (2H, s), 2,94-2,81 (1H, m), 2,48-2,40 (1H, m), 2,19-2,05 (4H, m), 1,64 (1H, dd, J=12,5, 7,4), 1,05 (3H, t, J=7,4) млн-1.
Пример 5
Терапевтическая активность соединений по настоящему изобретению, продемонстрирована с помощью анализа аффинного связывания α2δ-1. Это испытание проводили следующим образом.
Анализ связывания субъединиц α2δ-1 кальциевого канала
В данном разделе раскрыт сцинтилляционный проксимальный анализ (SPA) для измерения [3H] габапентина ([3H]GBP) связывающегося с мембранами, содержащими α2δ-1, и его использование для профилирования соединений (Calvo et al (2012) J. Biomol. Screen. 17: 1041-1049).
Мембраны с кальциевыми каналами человека Cav1,2/β3/α2δ-1 (тест Chan) размораживали на льду, аликвотили и хранили при -80°C для последующего использования. Мембраны разводили до 200 мкг/мл (3 мкг/лунку конечной концентрации для анализа (FAC)) в буфере для анализа (10 мМ HEPES (4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота) (Sigma) (pH 7,4)). Стоковый раствор [3H]GBP (фирма Perkin Elmer) хранили при -20°C. [3H]GBP разбавляли до 40 нМ (10 нМ FAC) в буфере для анализа. SPA гранулы (Perkin Elmer) повторно суспендировали при 100 мг/мл в 10 мМ HEPES (pH 7,4). Гранулы разбавляли до 40 мг/мл (0,6 мг/лунку FAC) в буфере для анализа. Неспецифическое связывание (NSB) вызывали с использованием избытка прегабалина (Tocris). Прегабалин солюбилизировали в Milli-Q H2O при 10 мМ. 10 мМ прегабалин разбавляли до 400 мкМ (100 мкМ FAC) в буфере для анализа.
Соединения разбавляли до 100 мкМ затем половину протокола разбавляли. Затем разводили в соотношении 1:100 в буфере для анализа до концентрации для анализа (1 мкМ FAC верхнее разведение).
SPA гранулы 15 мкл; мембраны 15 мкл; прегабалин или буфер для анализа/испытуемое соединение 15 мкл и [3H]GBP 15 мкл были добавлены в белый 96 луночный планшет, (Perkin Elmer). Планшет для анализа герметизировали и перемешивали в течение 10 секунд на планшетном шейкере, затем помещали на подставку и вставляли в считывающее устройство. Планшет инкубировали в течение ночи (20 часов), а затем считывали на приборе 1450 MicroBeta TriLux Microplate Scintillation and Luminescence Counter при комнатной температуре окружающей среды (RT).
Анализ данных
Значения NSB, полученные путем добавления 100 мкМ прегабалина вычитали из значений, полученных для соединений для генерирования значения специфического связывания. Специфическое связывание в импульсах в минуту (cpm) наносили в виде зависимости от концентрации соединения (M) и устанавливали с использованием 4 параметрического логистического уравнения. Составные величины IC50 были вычислены, где концентрация соединения дает 50% ингибирование специфического связывания. Результаты испытаний соединений представлены в таблице 1.
Пример 6
Метод определения кинетических параметров связывания (ассоциации и диссоциации) и аффинности (КД) аналогов ГАМК к субъединицам α2δ-1.
Хорошо известно в данной области техники, что аффинность связывания может быть выражена как КД или равновесная константа диссоциации, где увеличение аффинности связывания коррелирует с уменьшением КД, которое может быть вычислено из кинетических констант связывания. Кинетический анализ связывания аналогов ГАМК с субъединицами α2δ-1 можно определить методом поверхностного плазмонного резонанса, с применением приборов Biacore™ SPR (Biacore, GE Healthcare, Uppsala). Получают кинетические скорости ассоциации (ka, k-on) и скорости диссоциации (kd; k-off). Значения константы равновесия диссоциации (KD; аффинность) рассчитывают как k-off/k-on.
В предшествующем уровне техники и в научных публикациях короткий регион в пределах полной длины субъединицы α2δ-1 потенциалзависимых кальциевых каналов, упоминается как сайт связывания габапентина и прегабалина (Wang et al (1999) Biochem. J. 342, 313-320; Field et al (2006) Proc. Natl: Acad. Sci. USA, 14, 103, 17537-17542).
В этом примере описано, что аналоги ГАМК ((1R,5S,6S)-6-((1Н-тетразол-5-ил)метил)-3-этилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил) метанамин ("тестируемое соединение": получено, как описано в примере 2) и (1R,5S,6S)-6-(аминометил)-3-этилбицикло[3.2.0]гепт-3-ен-6-ил] уксусная кислота ("контрольное соединение": получено, как описано в WO 2010/079668 и US 2012/0071685 A1) способны связываться с рекомбинантным фрагментом субъединицы потенциал-зависимого кальциевого канала человека (α2δ-1, CACNA2D1). Кроме того, сравнительный анализ кинетического связывания этих двух соединений проводили для того, чтобы выявить и охарактеризовать потенциально различные связывающие свойства этих двух соединений для их мишени (CACNA2D1).
Человеческий рекомбинантный фрагмент CACNA2D1 ковалентно иммобилизовали при высокой плотности (26000 RU) на поверхности оптического сенсорного чипа Biacore CM5 в качестве целевого лиганда с использованием соединительной химии тиола, в соответствии с инструкциями изготовителя (Biacore Thiol Coupling Kit, Order Code: Br-10057; GE-Healthcare, Uppsala). Бычий сывороточный альбумин (BSA) иммобилизовали в контрольную проточную кювету для того, чтобы компенсировать неспецифический фон связывания. Повышающие концентрации тестируемого соединения и контрольного соединения, растворенных в буфере Biacore HBS-P (Order Code: BR-100368; GE-Healthcare, Uppsala), пропускали через проточные кюветы при скорости потока 30 мкл/мин. Поверхности сенсорного чипа восстанавливали после каждого прогона 10 мМ соляной кислотой (скорость потока равна 30 мкл/мин), чтобы удалить предварительно связанный материал и заново сформировать сайты связывания активных соединений. Затем формировали субтрактивные сенсограммы (CACNA2D1 рекомбинантный белок минус контрольный BSA).
Кинетический анализ связывания впоследствии проводили с помощью подгонки математической одиночной сенсограммы каждой субтрактивной сенсограммы связывания с использованием алгоритма взаимодействия Langmuir 1:1, программы Biaevaluation 4.0.
Экспериментальные результаты, описанные в данном примере, показали, что оба соединения, при их исследовании, были способны специфически связываться с человеческим рекомбинантным белком CACNA2D1. Кроме того, данные, описанные в данном примере, позволяют разделить свойства связывания тестируемого соединения и контрольного соединения. Эти различия позволяют прогнозировать повышенную фармакологическую активность тестируемого соединения через контрольное соединение.
Следует понимать, что приведенные выше примеры представлены в качестве иллюстрации настоящего изобретения и не предназначены для ограничения его каким-либо образом. Объем настоящего изобретения должен, следовательно, быть определен со ссылкой на приложенную формулу изобретения, наряду с полным объемом эквивалентов, к которым данная формула относится.
Claims (46)
1. Соединение формулы (1)
где R1 представляет собой С1-4 алкильную группу,
R3 представляет собой водород или С1-4 алкильную группу, или его энантиомер.
2. Соединение по п. 1, имеющее формулу (2)
где R1 представляет собой C1-4 алкильную группу.
3. Соединение по п. 1, имеющее формулу (3)
где R1 представляет собой С1-4 алкильную группу.
4. Соединение по любому из пп. 1-3, где R1 представляет собой этил.
5. Соединение по п. 1, имеющее формулу (4)
6. Соединение по п. 5, имеющее формулу (4а)
7. Соединение по п. 3, имеющее формулу (5)
8. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами аффинного связывания с субъединицами α2δ потенциально-зависимых кальциевых каналов, содержащая в терапевтически эффективном количестве соединение по любому из пп. 1-7 и его фармацевтически приемлемый носитель.
9. Способ лечения нейропатической боли, требующий аффинного связывания с субъединицами α2δ потенциально-зависимых кальциевых каналов, у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы 1 по любому из пп. 1-7.
10. Способ лечения расстройств центральной нервной системы, требующий аффинного связывания с субъединицами α2δ потенциально-зависимых кальциевых каналов, у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы 1 по любому из пп. 1-7.
11. Соединение формулы 1 по любому из пп. 1-3, 5-7 для приготовления лекарственного средства для применения в лечении нейропатической боли.
12. Соединение формулы 1 по любому из пп. 1-3, 5-7 для приготовления лекарственного средства для применения в лечении заболеваний центральной нервной системы и/или периферической нервной системы.
13. Соединение формулы 1 по п. 12 для приготовления лекарственного средства для применения в лечении заболеваний центральной нервной системы.
14. Соединение формулы 1 по п. 13 для приготовления лекарственного средства для применения в лечении головной боли и мигрени.
15. Соединение формулы 1 по любому из пп. 1-7 для приготовления лекарственного средства для применения в лечении боли, связанной с заболеванием центральной нервной системы (ЦНС), выбранным из эпилепсии, ишемического цереброваскулярного заболевания, инсульта, церебральных новообразований, болезни Альцгеймера, болезни Пика, болезни Хантингтона, деменции, болезни Паркинсона и других экстрапирамидных расстройств, бокового амиотрофического склероза и других заболеваний двигательных нейронов, прогрессирующей нейронной мышечной атрофии, пигментной дистрофии сетчатки, наследственной атаксии, рассеянного склероза и других демиелинизирующих заболеваний, бактериального и вирусного менингитов, абсцесса мозга, субдурального абсцесса, эпидурального абсцесса, гнойного внутричерепного тромбофлебита, миелита и радикулита, вирусного заболевания центральной нервной системы, прионного заболевания, включая Куру, болезнь Крейтцфельдта-Якоба и синдром Герстманна-Штреусслера-Шейнкера, фатальной семейной бессонницы, нарушения питания и обмена веществ нервной системы, нейрофиброматоза, туберозного склероза, мозжечково-ретинального гемангиобластоматоза, энцефалотригеминального синдрома, умственной отсталости и других нарушений развития центральной нервной системы, включая синдром Дауна, церебрального паралича, заболеваний внутреннего скелета, вегетативных расстройств нервной системы, черепно-мозговых нервных расстройств, заболеваний спинного мозга, мышечной дистрофии и других нервно-мышечных расстройств, заболеваний периферической нервной системы, дерматомиозита и полимиозита, наследуемой, метаболической, эндокринной и токсической миопатии, тяжелой миастении, периодического паралича, психических расстройств, включая расстройство настроения, тревожное расстройство и шизофреническое расстройство, сезонного аффективного расстройства (SAD), акатизии, амнезии, кататонии, диабетической нейропатии, поздней дискинезии, дистонии, параноидальных психозов, постгерпетической невралгии, болезни Туретта, прогрессивного надъядерного паралича, кортикобазальной дегенерации и семейной лобно-височной деменции.
16. Способ получения соединения формулы 1 по любому из пп. 1-7 путем восстановления соединения формулы 12
где R1 представляет собой C1-4 алкильную группу, и
17. Способ получения соединения формулы 2а
где R1 представляет собой С1-4 алкильную группу,
путем разделения смеси энантиомеров формулы 1
где R1 представляет собой С1-4 алкильную группу,
R3 представляет собой водород.
18. Промежуточное соединение формулы 16
где R1 представляет собой С1-4 алкильную группу,
R2a представляет собой -R2, -CN, -CONH2, -СООН, -(C=NH)NHOH, и
19. Промежуточное соединение формулы 14
где R1 представляет собой С1-4 алкильную группу.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361917623P | 2013-12-18 | 2013-12-18 | |
US61/917,623 | 2013-12-18 | ||
PCT/EP2014/077937 WO2015091463A1 (en) | 2013-12-18 | 2014-12-16 | Gamma-aminobutyric acid (gaba) analogues for the treatment of pain and other disorders |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2679407C1 true RU2679407C1 (ru) | 2019-02-08 |
Family
ID=52278595
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016128012A RU2679407C1 (ru) | 2013-12-18 | 2014-12-16 | Аналоги гамма-аминомасляной кислоты (гамк) для лечения боли и других заболеваний |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US9663479B2 (ru) |
EP (1) | EP3083572B1 (ru) |
JP (1) | JP6491213B2 (ru) |
KR (1) | KR102031334B1 (ru) |
CN (2) | CN105899495B (ru) |
AU (1) | AU2014364693B2 (ru) |
CA (1) | CA2932050C (ru) |
RU (1) | RU2679407C1 (ru) |
WO (1) | WO2015091463A1 (ru) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2014364693B2 (en) * | 2013-12-18 | 2018-12-06 | Novassay Sa | Gamma-aminobutyric acid (GABA) analogues for the treatment of pain and other disorders |
RU2734475C2 (ru) | 2015-05-27 | 2020-10-16 | Новассай Са | Разделение энантиомеров 3-этилбицикло [3.2.0] гепт-3-ен-6-она |
CN110818582B (zh) * | 2019-11-20 | 2023-06-09 | 合肥拓锐生物科技有限公司 | 一种gaba类似物及其盐,及其合成方法、应用、药物 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2115655C1 (ru) * | 1995-03-09 | 1998-07-20 | Вакер-Хеми ГмбХ | Способ получения ди- и триалкилсиланов |
EP1199072A2 (en) * | 2000-10-17 | 2002-04-24 | Warner-Lambert Company | Method of treating cartilage damage |
RU2446148C2 (ru) * | 2007-09-28 | 2012-03-27 | Дайити Санкио Компани, Лимитед | Бициклическое производное гамма-аминокислоты |
WO2015005298A1 (ja) * | 2013-07-08 | 2015-01-15 | 第一三共株式会社 | 光学活性な二環性γ-アミノ酸誘導体の製造方法 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HUT74380A (en) * | 1993-04-01 | 1996-12-30 | Univ Virginia | 7-azabicyclo-[2.2.1]-heptane and -heptene derivatives pharmaceutical compositions containing them, and process for producing former compounds |
CN1495160A (zh) * | 1997-12-16 | 2004-05-12 | ��ʲ | 1-取代-1-氨基甲基-环烷衍生物(=加巴喷丁类似物)、其制备及其在治疗神经病方面的用途 |
CN1849153A (zh) * | 2003-09-12 | 2006-10-18 | 辉瑞大药厂 | 含有α-2-δ配体和5-羟色胺/去甲肾上腺素重摄取抑制剂的组合物 |
WO2010079668A1 (ja) | 2009-01-08 | 2010-07-15 | 第一三共株式会社 | オレフィン化合物 |
ES2635354T3 (es) | 2009-03-26 | 2017-10-03 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Procedimiento de producción de un derivado de ácido gamma-amino bicíclico |
CN104755465A (zh) * | 2012-08-24 | 2015-07-01 | 武田药品工业株式会社 | 杂环化合物 |
AU2014364693B2 (en) * | 2013-12-18 | 2018-12-06 | Novassay Sa | Gamma-aminobutyric acid (GABA) analogues for the treatment of pain and other disorders |
-
2014
- 2014-12-16 AU AU2014364693A patent/AU2014364693B2/en active Active
- 2014-12-16 RU RU2016128012A patent/RU2679407C1/ru active
- 2014-12-16 KR KR1020167019522A patent/KR102031334B1/ko active IP Right Grant
- 2014-12-16 WO PCT/EP2014/077937 patent/WO2015091463A1/en active Application Filing
- 2014-12-16 JP JP2016540644A patent/JP6491213B2/ja active Active
- 2014-12-16 EP EP14821571.8A patent/EP3083572B1/en active Active
- 2014-12-16 CN CN201480069317.9A patent/CN105899495B/zh active Active
- 2014-12-16 CA CA2932050A patent/CA2932050C/en active Active
- 2014-12-16 CN CN201910061968.8A patent/CN109721562A/zh active Pending
- 2014-12-16 US US15/106,139 patent/US9663479B2/en active Active
-
2016
- 2016-11-22 US US15/359,120 patent/US9750720B2/en active Active
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2115655C1 (ru) * | 1995-03-09 | 1998-07-20 | Вакер-Хеми ГмбХ | Способ получения ди- и триалкилсиланов |
EP1199072A2 (en) * | 2000-10-17 | 2002-04-24 | Warner-Lambert Company | Method of treating cartilage damage |
RU2446148C2 (ru) * | 2007-09-28 | 2012-03-27 | Дайити Санкио Компани, Лимитед | Бициклическое производное гамма-аминокислоты |
EP2192109B1 (en) * | 2007-09-28 | 2013-09-04 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Bicyclic -amino acid derivative |
WO2015005298A1 (ja) * | 2013-07-08 | 2015-01-15 | 第一三共株式会社 | 光学活性な二環性γ-アミノ酸誘導体の製造方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US9663479B2 (en) | 2017-05-30 |
KR20160095166A (ko) | 2016-08-10 |
EP3083572A1 (en) | 2016-10-26 |
US9750720B2 (en) | 2017-09-05 |
JP6491213B2 (ja) | 2019-03-27 |
CN109721562A (zh) | 2019-05-07 |
WO2015091463A1 (en) | 2015-06-25 |
KR102031334B1 (ko) | 2019-10-11 |
CA2932050C (en) | 2023-09-26 |
EP3083572B1 (en) | 2019-02-13 |
JP2017502020A (ja) | 2017-01-19 |
AU2014364693B2 (en) | 2018-12-06 |
AU2014364693A1 (en) | 2016-07-28 |
CN105899495A (zh) | 2016-08-24 |
US20160318885A1 (en) | 2016-11-03 |
CN105899495B (zh) | 2019-02-19 |
CA2932050A1 (en) | 2015-06-25 |
US20170071909A1 (en) | 2017-03-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7448747B2 (ja) | スピロ-ラクタムnmda修飾因子及びこれを用いた方法 | |
JP2017019803A (ja) | 選択的NK−3受容体拮抗薬としての新規なキラルN−アシル−5,6,7,(8位置換)−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン、その医薬組成物、NK−3受容体媒介性障害で使用する方法およびキラル合成 | |
KR102444718B1 (ko) | 아미노산 유도체의 전구약물 | |
JP7159161B2 (ja) | β-セクレターゼ阻害剤としてのシクロプロピル縮合チアジン誘導体および使用方法 | |
RU2679407C1 (ru) | Аналоги гамма-аминомасляной кислоты (гамк) для лечения боли и других заболеваний | |
CA2986954C (en) | Separation of enantiomers of 3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-one | |
JP6877359B2 (ja) | イミダゾール誘導体 | |
JP6483105B2 (ja) | ピペラジン誘導体および医薬としてのその使用 | |
KR20200035077A (ko) | 통증 및 통증 관련 상태 치료를 위한 새로운 프로판아민 유도체 | |
BR112016014193B1 (pt) | Composto, composição contendo o mesmo, uso do referido composto, processo para a preparação do referido composto e composto intermediário | |
KR20190040340A (ko) | 장애의 치료를 위한 하이드록시노르케타민 유도체 | |
JP7068277B2 (ja) | Eaat3阻害剤としてのイミダゾール化合物 | |
CN107344939A (zh) | 咪唑[2,1-a]酞嗪类衍生物、其制备方法、药物组合物和用途 | |
CN107344937A (zh) | 三唑并[1,5-a]喹唑啉类衍生物、其制备方法、药物组合物和用途 | |
JP2014532708A (ja) | ニコチン性受容体非競合的モジュレーター | |
JP2013245217A (ja) | 含硫黄原子又は含酸素原子アミノ酸誘導体 |