WO2013089188A1 - 不斉触媒を用いる二環性化合物の光学分割方法 - Google Patents

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嘉孝 中村
隆文 北脇
岳志 金田
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第一三共株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a bicyclic ⁇ -amino acid derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof, particularly a compound having activity as an ⁇ 2 ⁇ ligand and an optically active process for producing an intermediate thereof.
  • Non-Patent Document 1 Compounds that exhibit high affinity binding to the ⁇ 2 ⁇ subunit of the voltage-gated calcium channel have been shown to be effective, for example, in the treatment of neuropathic pain (eg, Non-Patent Document 1 and Non-Patent Document 1). Patent Document 2).
  • ⁇ 2 ⁇ ligands are known as therapeutic agents for neuropathic pain, and examples of ⁇ 2 ⁇ ligands include gabapentin and pregabalin.
  • ⁇ 2 ⁇ ligands such as these compounds are useful for the treatment of epilepsy, neuropathic pain and the like (for example, Patent Document 1).
  • Other compounds are disclosed in, for example, Patent Document 2, Patent Document 3, Patent Document 4, and the like.
  • Patent Literature 5 and Patent Literature as ⁇ 2 ⁇ ligands and methods for producing the same. 6 is reported.
  • An object of the present invention is to provide a bicyclic ⁇ -amino acid derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof, in particular, a compound having activity as an ⁇ 2 ⁇ ligand and an optically active method for producing an intermediate thereof. To do.
  • Patent Document 5 or Patent Document 6 reports a method for producing compound 6 as described in Scheme 1.
  • the inventors of the present application have paid attention to the method of stereocontrol of the asymmetric carbon in the production method of Compound 6, and have continued intensive research to develop an efficient method.
  • optical splitting is performed in the process (Step 4) immediately before the final process, but it is possible to establish a more efficient manufacturing method by performing optical splitting in an early process. I thought it would be possible. That is, the problem to be solved by the present invention is to develop a production method in which an intermediate thereof is an optically active compound in an early step of the production of compound 6.
  • the inventors of the present application continued intensive studies to solve this problem, and as a result, the problem was solved and the present invention was completed.
  • R 1a a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group
  • a racemic mixture of a compound having the general formula (I) and a compound having the general formula (II) is reacted with a compound having the general formula (III) in the presence of an optically active amine and a solvent.
  • a compound having the formula (I) or a compound having the general formula (II) is reacted with a compound having the general formula (III) in the presence of an optically active amine and a solvent.
  • a compound having the formula (I) or a compound having the general formula (II) a compound having the general formula (I ′) and a compound having the general formula (I ′ ′), or the general formula (II ′ )
  • R 1 is a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group
  • R 2 and R 3 are the same or different and are selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group and a carboxy group
  • a racemic mixture of a compound having the general formula (I) and a compound having the general formula (II) is reacted with a compound having the general formula (III) in the presence of an optically active amine and a solvent. After converting the compound having the formula (II) into a compound having the general formula (II ′) and a compound having the general formula (II ′ ′),
  • R 1 is a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group
  • R 2 and R 3 are the same or different and are selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group and a carboxy group
  • a process for producing a compound having the general formula (I). [3] The method according to [1] or [2], wherein R 1 is a hydrogen atom, a methyl group, or an ethyl group. [4] The method according to any one of [1] to [3], wherein R 2 is a hydrogen atom, and R 3 is a carboxy group.
  • Potassium phosphate triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, 4-methylmorpholine, pyridine, tetramethylethylenediamine, N-methylimidazole, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, 1, 4- Selected from diazabicyclo [2.2.2] octane, 4-picoline, 2,6-lutidine, N-methylpyrrole, N-methylpyrrolidine, N-methylpiperidine, diethylaniline [11] [2]-[10] A method for producing a compound having the general formula (IV) or a salt thereof using the compound having the general formula (I) produced according to any one of the above.
  • the present invention is useful for optically active production of bicyclic ⁇ -amino acid derivatives or pharmacologically acceptable salts thereof, particularly compounds having activity as ⁇ 2 ⁇ ligands and intermediates thereof.
  • the present invention is efficient because it is a production method in which an intermediate is used as an optically active compound in an early step of the production.
  • purification process can be performed more efficiently by having a carboxy group in the compound which has general formula (III).
  • the C1-C6 alkyl group is a linear or branched alkyl group having 1-6 carbon atoms, for example, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group , A pentyl group, a hexyl group, and the like, preferably a methyl group, an ethyl group, and a propyl group.
  • the halogen atom is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, preferably a chlorine atom.
  • the compound having the general formula (I) or general formula (II) preferably a compound in which R 1 has a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group.
  • R 2 is preferably a hydrogen atom or a chlorine atom
  • R 3 is a salt element, a nitro group or a carboxy group.
  • the compound having the general formula (III) 4-nitrobenzaldehyde, 2,4-dichlorobenzaldehyde, and 4-formylbenzoic acid are more preferable, and 4-formylbenzoic acid is particularly preferable.
  • 4-formylbenzoic acid is particularly preferable.
  • the amount of the compound having the general formula (III) is preferably 0.5 to 2.0 equivalents relative to the racemic mixture of the compound having the general formula (I) and the compound having the general formula (II). 0.8-1.2 equivalents are more preferred.
  • the “optically active amine” used when producing the compound having the general formula (I) includes an optically active 2-substituted pyrrolidine derivative or an amine catalyst having a binaphthyl skeleton as shown in Table 1 below. Is preferred.
  • the amount of the optically active amine used is preferably 0.01-0.3 equivalents relative to the racemic mixture of the compound having the general formula (I) and the compound having the general formula (II). 0.15 equivalent is more preferred. Table1
  • optically active amines shown below are more preferable.
  • (R, R) -2,5-bis (methoxymethyl) pyrrolidine or (R) -diphenylmethylpyrrolidine Particularly preferably, (R, R) -2,5-bis (methoxymethyl) pyrrolidine or (R) -diphenylmethylpyrrolidine.
  • a compound having the general formula (I) or a compound having the general formula (II) can be produced by appropriately selecting the enantiomer of the optically active amine to be used.
  • Solvents such as acetonitrile, 2-propanol, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, dimethylacetamide, dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidone, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, dimethyl sulfoxide and the like Polar solvents are preferred, Tetrahydrofuran, dimethylacetamide, dimethylformamide and N-methyl-2-pyrrolidone are more preferred.
  • Examples of the base include potassium phosphate, triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, 4-methylmorpholine, pyridine, tetramethylethylenediamine, N-methylimidazole, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, 4-picoline, 2,6-lutidine, N-methylpyrrole, N-methylpyrrolidine, N-methylpiperidine, diethylaniline are preferred, 4-methylmorpholine, pyridine, N-methylimidazole, 4-picoline, and N-methylpiperidine are more preferred.
  • the reaction temperature is preferably 20-80 ° C, more preferably 30-50 ° C.
  • the “salt” in the present invention is a compound or the like represented by the general formula (IV), and forms a salt by reacting with an acid or a base by having an amino group and a carboxyl group in its structure. Says the salt.
  • the compound having the general formula (IV) may be left in the air or recrystallized to absorb moisture and have adsorbed water to form a hydrate. Such hydrates are also included in the salts of the present invention.
  • the compound having the general formula (IV) or a salt thereof exhibits activity as an ⁇ 2 ⁇ ligand, has an affinity for the ⁇ 2 ⁇ subunit of the voltage-gated calcium channel, pain, central nervous disorder, and others It is useful as an active ingredient of a pharmaceutical composition used for the treatment and / or prevention of disorders.
  • the reaction mixture was cooled to 10 ° C., hexane (500 mL), 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution (700 mL) was added, and the mixture was stirred vigorously, and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted 3 times with hexane (200 mL) and the organic layers were matched. The matched organic layer was washed with water (200 mL) and concentrated. The resulting residue was distilled under reduced pressure to obtain 45.3 g (45%, 97% ee) of the title compound as a colorless oil.
  • Example 3 Method for Analyzing Optical Purity of 3-Ethylbicyclo [3.2.0] hept-3-en-6-one (1R, 5S) -3-Ethylbicyclo [3.2. 0] hept-3-en-6-one (hereinafter referred to as RS-isomer) and the optical isomer having the opposite configuration (hereinafter referred to as SR-isomer) It was determined by performing a gas chromatography analysis under the conditions shown below.

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Abstract

　光学活性アミンを用いて光学分割することにより光学活性な二環性化合物を効率的に製造する。

Description

不斉触媒を用いる二環性化合物の光学分割方法
　本発明は、二環性γ－アミノ酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩、特に、α2δリガンドとして活性を有する化合物及びその中間体の光学活性な製造方法に関する。
　電位依存性カルシウムチャネルのα2δサブユニットに対して高親和性結合を示す化合物は、例えば神経因性疼痛の治療において有効であることが明らかになっている（例えば、非特許文献１および非特許文献２参照）。
　現在、神経因性疼痛の治療薬として数種類のα2δリガンドが知られており、α2δリガンドとしては、例えば、ガバペンチン、プレガバリンなどがある。これらの化合物のようなα2δリガンドは、てんかんおよび神経因性疼痛等の治療に有用である（例えば、特許文献１）。その他の化合物としては、例えば、特許文献２、特許文献３、特許文献４などに開示されている
　また、出願人は、これまでにα2δリガンド及びその製造方法として、特許文献５及び特許文献６を報告している。
US 2006/154929 US 2003/220397 US 2004/152779 US 2003/78300 US 2010/249229 WO 2010/110361
J Biol. Chem. 271(10):5768-5776, 1996 J Med. Chem. 41:1838-18445, 1998
　本発明は、二環性γ－アミノ酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩、特に、α2δリガンドとして活性を有する化合物及びその中間体の光学活性な製造方法を提供することを目的とする。
　特許文献５又は特許文献６には、Ｓｃｈｅｍｅ１に記載のような化合物６の製造方法が報告されている。
本出願の発明者らは、化合物６の製造方法における不斉炭素の立体制御の方法に着目して、その効率的な方法を開発するために鋭意研究を続けてきた。これまでの製法では、最終工程の一つ前の工程（Step 4）で光学分割を行っているが、光学分割を早期の工程で実施することに、より効率的な製造方法を確立することが可能であろうと考えた。
すなわち、本発明が解決しようとする課題は、化合物６の製造の早期の工程において、その中間体を光学活性化合物とするような製造方法を開発することである。本出願の発明者らは、この課題を解決するために鋭意研究を継続し、その結果として課題を解決し、本発明を完成させた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
［式中、各置換基は以下のように定義される。Ｒ１ａ：水素原子またはＣ１－Ｃ６アルキル基］
　本発明を以下に説明する。
［１］　一般式（Ｉ）を有する化合物又は一般式（ＩＩ）を有する化合物を製造する方法であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
（１）一般式（Ｉ）を有する化合物と一般式（ＩＩ）を有する化合物とのラセミ混合物を、一般式（ＩＩＩ）を有する化合物と、光学活性アミン及び溶媒の存在下反応させることにより、一般式（Ｉ）を有する化合物又は一般式（ＩＩ）を有する化合物のどちらか一方を、一般式（Ｉ’）を有する化合物及び一般式（Ｉ’ ’）を有する化合物、又は、一般式（ＩＩ’）を有する化合物及び一般式（ＩＩ’ ’）を有する化合物へと変換させた後、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
（２）一般式（Ｉ）を有する化合物を、一般式（ＩＩ’）を有する化合物及び一般式（ＩＩ’ ’）を有する化合物から分離することによって、又は、一般式（ＩＩ）を有する化合物を、一般式（Ｉ’）を有する化合物及び一般式（Ｉ’ ’）を有する化合物から分離することによって、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
[各式中、置換基は以下のように定義される。Ｒ１：水素原子又はＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｒ２及びＲ３：同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基及びカルボキシ基から選ばれる基]
一般式（Ｉ）を有する化合物又は一般式（ＩＩ）を有する化合物を製造する方法。
　本発明の好適な態様としては、以下の発明である。
［２］　一般式（Ｉ）を有する化合物を製造する方法であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
（１）一般式（Ｉ）を有する化合物と一般式（ＩＩ）を有する化合物とのラセミ混合物を、一般式（ＩＩＩ）を有する化合物と、光学活性アミン及び溶媒の存在下反応させることにより、一般式（ＩＩ）を有する化合物を、一般式（ＩＩ’）を有する化合物及び一般式（ＩＩ’ ’）を有する化合物へと変換させた後、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
（２）一般式（Ｉ）を有する化合物を、一般式（ＩＩ’）を有する化合物及び一般式（ＩＩ’ ’）を有する化合物から分離することによって、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
[各式中、置換基は以下のように定義される。Ｒ１：水素原子又はＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｒ２及びＲ３：同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基及びカルボキシ基から選ばれる基]
一般式（Ｉ）を有する化合物を製造する方法。
［３］　Ｒ１が、水素原子、メチル基又はエチル基である、［１］又は［２］に記載の方法。
［４］　Ｒ２が水素原子であり、Ｒ３がカルボキシ基である、［１］－［３］から選択されるいずれか１項に記載の方法。
［５］　（１）における一般式（ＩＩＩ）を有する化合物の使用量が、一般式（Ｉ）を有する化合物と一般式（ＩＩ）を有する化合物とのラセミ混合物に対して、０．５－２．０当量当量である［１］－［４］から選択されるいずれか１項に記載の方法。
［６］　（１）における光学活性アミンが以下に示す群から選択されるいずれか１種である、［２］－［５］から選択されるいずれか１項に記載の方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
［式中の記号は以下のとおりの置換基である。
Ｍｅ：メチル基、Ｐｈ：フェニル基、Ｂｎ：ベンジル基、Ｅｔ：エチル基、ｉＰｒ：イソプロピル基、
ｔＢｕ：ターシャリーブチル基、Ｔｆ：トリフルオロメタンスルホニル基］
［７］　（１）における光学活性アミンの使用量が、一般式（Ｉ）を有する化合物と一般式（ＩＩ）を有する化合物とのラセミ混合物に対して、０．０１－０．３当量である、［１］－［６］から選択されるいずれか１項にに記載の方法。
［８］　（１）における溶媒が以下に示す群から選択されるいずれか１種である、［１］－［７］から選択されるいずれか１項に記載の方法。
アセトニトリル、２－プロパノール、テトラヒドロフラン、１，２―ジメトキシエタン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、Ｎ―メチル－２－ピロリドン、１，３―ジメチル―２―イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド
［９］　（１）において、さらに塩基を使用することを特徴とする、［１］－［８］から選択されるいずれか１項に記載の方法。
［１０］　使用される塩基が以下に示す群から選択されるいずれか１種である、［９］に記載の方法。
リン酸カリウム、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４―メチルモルホリン、ピリジン、テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ－メチルイミダゾール、１，８―ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ―７―エン、１、４―ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、４―ピコリン、２，６－ルチジン、Ｎ－メチルピロール、Ｎ－メチルピロリジン、Ｎ－メチルピペリジン、ジエチルアニリン
［１１］　［２］－［１０］から選択されるいずれか１項により製造された一般式（Ｉ）を有する化合物を用いて、一般式（ＩＶ）を有する化合物又はその塩を製造する方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
本発明は、二環性γ－アミノ酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩、特に、α2δリガンドとして活性を有する化合物及びその中間体の光学活性な製造するために有用である。
本発明は、その製造の早期の工程において、その中間体を光学活性化合物とするような製造方法であることから効率的である。
また、一般式（ＩＩＩ）を有する化合物にカルボキシ基を有することにより、精製工程をより効率的に行うことができる。
　Ｃ１－Ｃ６アルキル基とは、炭素数が１－６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等があり、好適には、メチル基、エチル基、プロピル基である。
　ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子であり、好適には、塩素原子である
。
　一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＩ）を有する化合物として、好適には、Ｒ１が水素原子、メチル基又はエチル基を有する化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　一般式（ＩＩＩ）を有する化合物として、好適には、Ｒ２が水素原子又は塩素原子であり、Ｒ３が塩素子、ニトロ基又はカルボキシ基である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　一般式（ＩＩＩ）を有する化合物として、より好適には、４－ニトロベンズアルデヒド、２，４－ジクロロベンズアルデヒド、4－ホルミル安息香酸であり、特に好適には、4－ホルミル安息香酸である。　一般式（ＩＩＩ）を有する化合物にカルボキシル基が存在させることによって、反応終了後にアルカリ水溶液で有機層を洗浄するだけで不要の反応剤やアルドール付加生成物を水層に除去することができ、簡便な操作で高純度の光学活性な一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＩ）を有する化合物を効率的に取得することができる。
　　一般式（ＩＩＩ）を有する化合物の使用量は、一般式（Ｉ）を有する化合物と一般式（ＩＩ）を有する化合物とのラセミ混合物に対して、０．５－２．０当量が好適であり、０．８－１．２当量がより好適である。
 
本発明において、一般式（Ｉ）を有する化合物を製造する際に使用される「光学活性アミン」としては、以下のＴａｂｌｅ１に示すような光学活性２－置換ピロリジン誘導体若しくはビナフチル骨格を有するアミン触媒が好適である。なお、一般式（ＩＩ）を有する化合物を製造する際には、一般式（Ｉ）を有する化合物を製造する際に使用される光学活性アミンと逆の立体配置を有するエナンチオマーを用いればよい。
光学活性アミンの使用量は、一般式（Ｉ）を有する化合物と一般式（ＩＩ）を有する化合物とのラセミ混合物に対して、０．０１－０．３当量が好適であり、０．０５－０．１５当量がより好適である。
Ｔａｂｌｅ１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
さらに好適には、以下に示す光学活性アミンである。
（Ｒ，Ｒ）―２，５－ビス（メトキシメチル）ピロリジン、
（Ｒ）－（２―ピロリジル）－１Ｈ－テトラゾール、
（Ｒ）－２－（メトキシメチル）ピロリジン、
（Ｒ）－２－（エトキシメチル）ピロリジン、
（Ｒ）－２－（イソプロポキシメチル）ピロリジン、
（Ｒ）－２－（ｔ－ブトキシメチル）ピロリジン、
（Ｒ）－２－（フェノキシメチル）ピロリジン、
（Ｒ）―ジフェニルメチルピロリジン、
Ｎ―［（２Ｒ）―２―ピロリジニルメチル］－トリフルオロメタンスルホンアミド、
（Ｒ）―２－［ビス（４－メチルフェニル）メチル］ピロリジン、
（Ｒ）―２－［ビス（３，５－ジメチルフェニル）メチル］ピロリジン、
（Ｒ）―２－［ビス（４－フルオロフェニル）メチル］ピロリジン、
（Ｓ）－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ジナフト［２，１－ｃ：１’，２’－ｅ］アゼピン－２，６－ジイルビス（ジフェニルメタノール）（(S)-4,5-dihydro-3H-dinaphtho[2,1-c:1',2'-e]azepine-2,6-diylbis(diphenylmethanol)）
が好適である。
特に好適には、
（Ｒ，Ｒ）―２，５－ビス（メトキシメチル）ピロリジン又は
（Ｒ）―ジフェニルメチルピロリジンである。
適宜、使用する光学活性アミンのエナンチオマーを選択することによって、一般式（Ｉ）を有する化合物又は一般式（ＩＩ）を有する化合物を製造することができる。
溶媒としては、アセトニトリル、２－プロパノール、テトラヒドロフラン、１，２―ジメトキシエタン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、Ｎ―メチル－２－ピロリドン、１，３―ジメチル―２―イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシドなどの高極性の溶媒が好適であり、
テトラヒドロフラン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、Ｎ―メチル－２－ピロリドンがより好適である。
塩基としては、リン酸カリウム、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４―メチルモルホリン、ピリジン、テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ－メチルイミダゾール、１，８―ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ―７―エン、１、４―ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、４―ピコリン、２，６－ルチジン、Ｎ－メチルピロール、Ｎ－メチルピロリジン、Ｎ－メチルピペリジン、ジエチルアニリンが好適であり、
４―メチルモルホリン、ピリジン、Ｎ－メチルイミダゾール、４―ピコリン、Ｎ－メチルピペリジンがより好適である。
反応温度は、２０－８０℃が好適であり、３０－５０℃がより好適である。
一般式（Ｉ）を有する化合物又は一般式（ＩＩ）を有する化合物を用いて、先に記載の特許文献６（WO 2010/110361）に記載の方法と同様に製造を行うことにより、一般式（ＩＶ）又は一般式（ＩＶ’）を有する化合物を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
本発明における「塩」とは、一般式（ＩＶ）で表される化合物等において、その構造中にアミノ基及びカルボキシル基を有することにより酸または塩基とを反応させることにより塩を形成するので、その塩をいう。
　一般式（ＩＶ）を有する化合物等は、大気中に放置したり、または、再晶析を行ったりすることにより、水分を吸収して吸着水が付き、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明の塩に包含される。
　一般式（ＩＶ）を有する化合物又はその塩は、α2δリガンドとして活性を示し、電位依存性カルシウムチャンネルのα2δサブユニットに対して親和性があり、痛み、中枢神経性障害、およびその他の障害の治療および／または予防に使用される医薬組成物の有効成分として有用である。
（実施例１）
（１Ｒ，５Ｓ)―３－エチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ―３－エン―6―オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　４－ホルミル安息香酸（２２．１ｇ）、４―メチルモルホリン（１６．３ｇ）をＮ―メチル－２－ピロリドン（６０ ｍＬ）に溶解させ、３－エチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ―３－エン―6―オンのラセミ混合物（２０．０ｇ）、（Ｒ）―ジフェニルメチルピロリジン塩酸塩（４．０２ｇ）を加えた。
反応混合物を４０℃に温め、２０時間撹拌し、室温に冷却した。反応混合物にメチルｔ―ブチルエーテル（１００ｍＬ）、１ｍｏｌ／ｌ塩酸水（１４０ｍＬ）を加え、激しく攪拌し、有機層を分離した。再度、水層をメチルｔ―ブチルエーテル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合致し、水（２００ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム（１８．５ｇ）を加え、激しく攪拌し、有機層を分離した。
有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。得られた残渣を減圧蒸留し、標記化合物７．８４ｇ（３９％、９８％ ｅｅ）を無色オイルとして得た。
（実施例２）
（１Ｒ，５Ｓ)―３－エチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ―３－エン―6―オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　３－エチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ―３－エン―6―オンのラセミ混合物（１００ｇ）のＮ―メチル－２－ピロリドン（３００ｍＬ）溶液に、４－ホルミル安息香酸（１１０ｇ）、４―メチルモルホリン（７４．３ｇ）を添加した後、（Ｒ，Ｒ）―（―）―２，５－ビス（メトキシメチル）ピロリジン（１１．７ｇ）を加えた。
反応混合物を４０℃に温め、２８時間撹拌した後、室温に冷却し、さらに１２時間攪拌した。反応混合物を１０℃に冷却し、ヘキサン（５００ｍＬ）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（７００ｍＬ）を加え、激しく攪拌し、有機層を分離した。水層をヘキサン（２００ｍＬ）で３回抽出し、有機層を合致した。合致した有機層を水（２００ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。得られた残渣を減圧蒸留し、標記化合物４５．３ｇ（４５％、９７％ ｅｅ）を無色オイルとして得た。
（実施例３）
３－エチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ―３－エン―6―オンの光学純度の分析方法
　実施例１及び２で得られた（１Ｒ，５Ｓ)―３－エチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ―３－エン―6―オン（以下、ＲＳ－異性体と称する。）とその反対の立体配置を有する光学異性体（以下、ＳＲ－異性体と称する。）との存在比率は、以下に示したような条件でガスクロマトグラフィー分析を行って決定した。
カラム：Cyclosil-B(0.25mm×30 m, DF=0.25 mm) 
検出器：FID
注入口の温度：230℃
気化室の温度：230℃
オーブンの温度：130℃(0-13 min) -> 20℃/min -> 230℃(18-20 min)
流速：1.5 mL/min (He)
注入量：1μL
分析時間：20分
試料の調製：反応液10mLをHexane/5%NaHCO3aq.で分液して得られたHexane層を分析に用いた
ｅｅ％：{［（ＲＳ－異性体area）－（ＳＲ－異性体area）］ / ［（ＲＳ－異性体area）＋（ＳＲ－異性体area）］}×100
保持時間：ＲＳ－異性体：約7.1min、ＳＲ－異性体：約8.2min

Claims (11)

  1. 一般式（Ｉ）を有する化合物又は一般式（ＩＩ）を有する化合物を製造する方法であり、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    （１）一般式（Ｉ）を有する化合物と一般式（ＩＩ）を有する化合物とのラセミ混合物を、一般式（ＩＩＩ）を有する化合物と、光学活性アミン及び溶媒の存在下反応させることにより、一般式（Ｉ）を有する化合物又は一般式（ＩＩ）を有する化合物のどちらか一方を、一般式（Ｉ’）を有する化合物及び一般式（Ｉ’ ’）を有する化合物、又は、一般式（ＩＩ’）を有する化合物及び一般式（ＩＩ’ ’）を有する化合物へと変換させた後、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    （２）一般式（Ｉ）を有する化合物を、一般式（ＩＩ’）を有する化合物及び一般式（ＩＩ’ ’）を有する化合物から分離することによって、又は、一般式（ＩＩ）を有する化合物を、一般式（Ｉ’）を有する化合物及び一般式（Ｉ’ ’）を有する化合物から分離することによって、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    [各式中、置換基は以下のように定義される。Ｒ１：水素原子又はＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｒ２及びＲ３：同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基及びカルボキシ基から選ばれる基]
    一般式（Ｉ）を有する化合物又は一般式（ＩＩ）を有する化合物を製造する方法。
  2. 一般式（Ｉ）を有する化合物を製造する方法であり、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    （１）一般式（Ｉ）を有する化合物と一般式（ＩＩ）を有する化合物とのラセミ混合物を、一般式（ＩＩＩ）を有する化合物と、光学活性アミン及び溶媒の存在下反応させることにより、一般式（ＩＩ）を有する化合物を、一般式（ＩＩ’）を有する化合物及び一般式（ＩＩ’ ’）を有する化合物へと変換させた後、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    （２）一般式（Ｉ）を有する化合物を、一般式（ＩＩ’）を有する化合物及び一般式（ＩＩ’ ’）を有する化合物から分離することによって、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
    [各式中、置換基は以下のように定義される。Ｒ１：水素原子又はＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｒ２及びＲ３：同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基及びカルボキシ基から選ばれる基]
    一般式（Ｉ）を有する化合物を製造する方法。
  3. Ｒ１が、水素原子、メチル基又はエチル基である、請求項１又は２に記載の方法。
  4. Ｒ２が水素原子であり、Ｒ３がカルボキシ基である、請求項１－３から選択されるいずれか１項に記載の方法。
  5. （１）における一般式（ＩＩＩ）を有する化合物の使用量が、一般式（Ｉ）を有する化合物と一般式（ＩＩ）を有する化合物とのラセミ混合物に対して、０．５－２．０当量当量である請求項１－４から選択されるいずれか１項に記載の方法。
  6. （１）における光学活性アミンが以下に示す群から選択されるいずれか１種である、請求項２－５から選択されるいずれか１項に記載の方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
    ［式中の記号は以下のとおりの置換基である。
    Ｍｅ：メチル基、Ｐｈ：フェニル基、Ｂｎ：ベンジル基、Ｅｔ：エチル基、ｉＰｒ：イソプロピル基、
    ｔＢｕ：ターシャリーブチル基、Ｔｆ：トリフルオロメタンスルホニル基］
  7. （１）における光学活性アミンの使用量が、一般式（Ｉ）を有する化合物と一般式（ＩＩ）を有する化合物とのラセミ混合物に対して、０．０１－０．３当量である、請求項１－６から選択されるいずれか１項にに記載の方法。
  8. （１）における溶媒が以下に示す群から選択されるいずれか１種である、請求項１－７から選択されるいずれか１項に記載の方法。
    アセトニトリル、２－プロパノール、テトラヒドロフラン、１，２―ジメトキシエタン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、Ｎ―メチル－２－ピロリドン、１，３―ジメチル―２―イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド
  9. （１）において、さらに塩基を使用することを特徴とする、請求項１－８から選択されるいずれか１項に記載の方法。
  10. 使用される塩基が以下に示す群から選択されるいずれか１種である、請求項９に記載の方法。
    リン酸カリウム、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４―メチルモルホリン、ピリジン、テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ－メチルイミダゾール、１，８―ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ―７―エン、１、４―ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、４―ピコリン、２，６－ルチジン、Ｎ－メチルピロール、Ｎ－メチルピロリジン、Ｎ－メチルピペリジン、ジエチルアニリン
  11. 請求項２－１０から選択されるいずれか１項により製造された一般式（Ｉ）を有する化合物を用いて、一般式（ＩＶ）を有する化合物又はその塩を製造する方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
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