KR20140107250A - 부제 촉매를 사용하는 2고리형 화합물의 광학 분할 방법 - Google Patents

부제 촉매를 사용하는 2고리형 화합물의 광학 분할 방법 Download PDF

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Abstract

광학 활성 아민을 이용하여 광학 분할함으로써 광학 활성인 2고리형 화합물을 효율적으로 제조한다.

Description

부제 촉매를 사용하는 2고리형 화합물의 광학 분할 방법 {OPTICAL RESOLUTION METHOD FOR BICYCLIC COMPOUND USING ASYMMETRIC CATALYST}
본 발명은 2고리형 γ-아미노산 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 특히 α2δ리간드로서 활성을 갖는 화합물 및 그 중간체의 광학 활성인 제조 방법에 관한 것이다.
전위 의존성 칼슘 채널의 α2δ서브유닛에 대해 고친화성 결합을 나타내는 화합물은 예를 들어 신경 인성 동통의 치료에 유효하다고 알려져 있다 (예를 들어, 비특허문헌 1 및 비특허문헌 2 참조).
현재, 신경 인성 동통의 치료약으로서 몇 종류의 α2δ리간드가 알려져 있고, α2δ리간드로서는 예를 들어, 가바펜틴, 프레가발린 등이 있다. 이들 화합물과 같은 α2δ리간드는 간질 및 신경 인성 동통 등의 치료에 유용하다 (예를 들어, 특허문헌 1). 그 밖의 화합물로서는 예를 들어, 특허문헌 2, 특허문헌 3, 특허문헌 4 등에 개시되어 있다.
또, 출원인은 지금까지 α2δ리간드 및 그 제조 방법으로서 특허문헌 5 및 특허문헌 6 을 보고하고 있다.
US 2006/154929 US 2003/220397 US 2004/152779 US 2003/78300 US 2010/249229 WO 2010/110361
J Biol. Chem. 271 (10) : 5768 - 5776, 1996 J Med. Chem. 41 : 1838 - 18445, 1998
본 발명은 2고리형 γ-아미노산 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 특히, α2δ리간드로서 활성을 갖는 화합물 및 그 중간체의 광학 활성인 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
특허문헌 5 또는 특허문헌 6 에는 Scheme1 에 기재된 바와 같은 화합물 6 의 제조 방법이 보고되어 있다.
본 출원의 발명자들은 화합물 6 의 제조 방법에 있어서의 부제 탄소의 입체 제어의 방법에 주목하고, 그 효율적인 방법을 개발하기 위해서 예의 연구를 계속해 왔다. 지금까지의 제법에서는 최종 공정의 하나 전 공정 (Step 4) 에서 광학 분할을 실시하고 있지만, 광학 분할을 조기의 공정에서 실시함으로써, 보다 효율적인 제조 방법을 확립할 수 있을 것으로 생각했다.
즉, 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 화합물 6 의 제조의 조기 공정에 있어서, 그 중간체를 광학 활성 화합물로 하도록 하는 제조 방법을 개발하는 것이다. 본 출원의 발명자들은 이 과제를 해결하기 위해서 예의 연구를 계속한 결과, 과제를 해결하여 본 발명을 완성시켰다.
[화 1]
Figure pct00001
［식 중, 각 치환기는 이하와 같이 정의된다. R1a : 수소 원자 또는 C1 - C6 알킬기］
본 발명을 이하에 설명한다.
［1］ 일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 일반식 (II) 을 갖는 화합물을 제조하는 방법으로,
[화 2]
Figure pct00002
(1) 일반식 (I) 을 갖는 화합물과 일반식 (II) 을 갖는 화합물의 라세미 혼합물을, 일반식 (III) 을 갖는 화합물과 광학 활성 아민 및 용매의 존재하에 반응시킴으로써, 일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 일반식 (II) 을 갖는 화합물의 어느 한쪽을, 일반식 (I') 을 갖는 화합물 및 일반식 (I'') 을 갖는 화합물, 또는 일반식 (II') 을 갖는 화합물 및 일반식 (II'') 을 갖는 화합물로 변환시킨 후,
[화 3]
Figure pct00003
(2) 일반식 (I) 을 갖는 화합물을, 일반식 (II') 을 갖는 화합물 및 일반식 (II'') 을 갖는 화합물로부터 분리함으로써, 또는 일반식 (II) 을 갖는 화합물을, 일반식 (I') 을 갖는 화합물 및 일반식 (I'') 을 갖는 화합물로부터 분리함으로써,
[화 4]
Figure pct00004
[각 식 중, 치환기는 이하와 같이 정의된다. R1 : 수소 원자 또는 C1 - C6 알킬기, R2 및 R3 : 동일하거나 또는 다르며, 수소 원자, 할로겐 원자, 니트로기 및 카르복실기로부터 선택되는 기]
일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 일반식 (II) 을 갖는 화합물을 제조하는 방법.
본 발명의 바람직한 양태로서는 이하의 발명이다.
［2］ 일반식 (I) 을 갖는 화합물을 제조하는 방법으로,
[화 5]
Figure pct00005
(1) 일반식 (I) 을 갖는 화합물과 일반식 (II) 을 갖는 화합물의 라세미 혼합물을, 일반식 (III) 을 갖는 화합물과 광학 활성 아민 및 용매의 존재하에 반응시킴으로써, 일반식 (II) 을 갖는 화합물을, 일반식 (II') 을 갖는 화합물 및 일반식 (II'') 을 갖는 화합물로 변환시킨 후,
[화 6]
Figure pct00006
(2) 일반식 (I) 을 갖는 화합물을, 일반식 (II') 을 갖는 화합물 및 일반식 (II'') 을 갖는 화합물로부터 분리함으로써,
[화 7]
Figure pct00007
[각 식 중, 치환기는 이하와 같이 정의된다. R1 : 수소 원자 또는 C1 - C6 알킬기, R2 및 R3 : 동일하거나 또는 다르며, 수소 원자, 할로겐 원자, 니트로기 및 카르복실기로부터 선택되는 기]
일반식 (I) 을 갖는 화합물을 제조하는 방법.
［3］ R1 이 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기인［1］또는［2］에 기재된 방법.
［4］ R2 가 수소 원자이며, R3 가 카르복실기인［1］-［3］에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 방법.
［5］ (1) 에 있어서의 일반식 (III) 을 갖는 화합물의 사용량이, 일반식 (I) 을 갖는 화합물과 일반식 (II) 을 갖는 화합물의 라세미 혼합물에 대해, 0.5 - 2.0 당량인［1］-［4］에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 방법.
［6］ (1) 에 있어서의 광학 활성 아민이 이하에 나타내는 군에서 선택되는 어느 1 종인［2］-［5］에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 방법.
[화 8]
Figure pct00008
[화 9]
Figure pct00009
[식 중의 기호는 이하에 기재된 바와 같은 치환기이다.
Me : 메틸기, Ph : 페닐기, Bn : 벤질기, Et : 에틸기, iPr : 이소프로필기, tBu : 터셔리부틸기, Tf : 트리플루오로메탄술포닐기]
［7］ (1) 에 있어서의 광학 활성 아민의 사용량이, 일반식 (I) 을 갖는 화합물과 일반식 (II) 을 갖는 화합물의 라세미 혼합물에 대해, 0.01 - 0.3 당량인［1］-［6］에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 방법.
［8］ (1) 에 있어서의 용매가 이하에 나타내는 군에서 선택되는 어느 1 종인［1］-［7］에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 방법.
아세토니트릴, 2-프로판올, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 디메틸술폭사이드.
［9］(1) 에 있어서, 추가로 염기를 사용하는 것을 특징으로 하는［1］-［8］에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 방법.
［10］사용되는 염기가 이하에 나타내는 군에서 선택되는 어느 1 종인［9］에 기재된 방법.
인산칼륨, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 4-메틸모르폴린, 피리딘, 테트라메틸에틸렌디아민, N-메틸이미다졸, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 4-피콜린, 2,6-루티딘, N-메틸피롤, N-메틸피롤리딘, N-메틸피페리딘, 디에틸아닐린.
［11］［2］-［10］에서 선택되는 어느 한 항에 의해 제조된 일반식 (I) 을 갖는 화합물을 이용하여 일반식 (IV) 을 갖는 화합물 또는 그 염을 제조하는 방법.
[화 10]
Figure pct00010
본 발명은 2고리형 γ-아미노산 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 특히 α2δ리간드로서 활성을 갖는 화합물 및 그 중간체의 광학 활성인 제조에 유용하다.
본 발명은 그 제조의 조기 공정에 있어서, 그 중간체를 광학 활성 화합물로 하도록 하는 제조 방법이라는 점에서 효율적이다.
또, 일반식 (III) 을 갖는 화합물에 카르복실기를 가지게 함으로써, 정제 공정을 보다 효율적으로 실시할 수 있다.
C1 - C6 알킬기란, 탄소수가 1 - 6 인 직사슬 또는 분기사슬의 알킬기이며, 예를 들어, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, 펜틸기, 헥실기 등이 있고, 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 프로필기이다.
할로겐 원자란, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자이며, 바람직하게는 염소 원자이다.
일반식 (I) 또는 일반식 (II) 을 갖는 화합물로서 바람직하게는 R1 이 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기를 갖는 화합물이다.
[화 11]
Figure pct00011
일반식 (III) 을 갖는 화합물로서 바람직하게는 R2 가 수소 원자 또는 염소 원자이며, R3 이 염소 원자, 니트로기 또는 카르복실기이다.
[화 12]
Figure pct00012
일반식 (III) 을 갖는 화합물로서 보다 바람직하게는 4-니트로벤즈알데히드, 2,4-디클로로벤즈알데히드, 4-포르밀벤조산이고, 특히 바람직하게는 4-포르밀벤조산이다. 일반식 (III) 을 갖는 화합물에 카르복실기를 존재시킴으로써, 반응 종료후에 알칼리 수용액으로 유기층을 세정하는 것만으로 불필요한 반응제나 알돌 부가 생성물을 수층으로 제거할 수 있고, 간편한 조작으로 고순도의 광학 활성인 일반식 (I) 또는 일반식 (II) 을 갖는 화합물을 효율적으로 취득할 수 있다.
일반식 (III) 을 갖는 화합물의 사용량은 일반식 (I) 을 갖는 화합물과 일반식 (II) 을 갖는 화합물의 라세미 혼합물에 대해, 0.5 - 2.0 당량이 바람직하고, 0.8 - 1.2 당량이 보다 바람직하다.
본 발명에 있어서, 일반식 (I) 을 갖는 화합물을 제조할 때에 사용되는 「광학 활성 아민」으로서는 이하의 Table1 에 나타내는 바와 같은 광학 활성 2-치환 피롤리딘 유도체 혹은 비나프틸 골격을 갖는 아민 촉매가 바람직하다. 또한, 일반식 (II) 을 갖는 화합물을 제조할 때에는 일반식 (I) 을 갖는 화합물을 제조할 때에 사용되는 광학 활성 아민과 반대의 입체 배치를 갖는 에난시오머를 사용하면 된다.
광학 활성 아민의 사용량은, 일반식 (I) 을 갖는 화합물과 일반식 (II) 을 갖는 화합물의 라세미 혼합물에 대해, 0.01 - 0.3 당량이 바람직하고, 0.05 - 0.15 당량이 보다 바람직하다.
Table1
[화 13]
Figure pct00013
[화 14]
Figure pct00014
더욱 바람직하게는 이하에 나타내는 광학 활성 아민이다.
(R,R)-2,5-비스(메톡시메틸)피롤리딘,
(R)-(2―피롤리딜)-1H-테트라졸,
(R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘,
(R)-2-(에톡시메틸)피롤리딘,
(R)-2-(이소프로폭시메틸)피롤리딘,
(R)-2-(t-부톡시메틸)피롤리딘,
(R)-2-(페녹시메틸)피롤리딘,
(R)-디페닐메틸피롤리딘,
N-[(2R)-2-피롤리디닐메틸]-트리플루오로메탄술폰아미드,
(R)-2-[비스(4-메틸페닐)메틸]피롤리딘,
(R)-2-[비스(3,5-디메틸페닐)메틸]피롤리딘,
(R)-2-[비스(4-플루오로페닐)메틸]피롤리딘,
(S)-4,5-디히드로-3H-디나프토[2,1-c : 1',2'-e]아제핀-2,6-디일비스(디페닐메탄올) ((S)-4,5-dihydro-3H-dinaphtho[2,1-c : 1',2'-e]azepine-2,6-diylbis(di phenylmethanol)) 이 바람직하다.
특히 바람직하게는
(R,R)-2,5-비스(메톡시메틸)피롤리딘 또는
(R)-디페닐메틸피롤리딘이다.
적절히, 사용하는 광학 활성 아민의 에난시오머를 선택함으로써, 일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 일반식 (II) 을 갖는 화합물을 제조할 수 있다.
용매로서는 아세토니트릴, 2-프로판올, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 디메틸술폭사이드 등의 고극성의 용매가 바람직하고, 테트라히드로푸란, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리돈이 보다 바람직하다.
염기로서는 인산칼륨, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 4-메틸모르폴린, 피리딘, 테트라메틸에틸렌디아민, N-메틸이미다졸, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 4-피콜린, 2,6-루티딘, N-메틸피롤, N-메틸피롤리딘, N-메틸피페리딘, 디에틸아닐린이 바람직하고, 4-메틸모르폴린, 피리딘, N-메틸이미다졸, 4-피콜린, N-메틸피페리딘이 보다 바람직하다.
반응 온도는 20 - 80 ℃ 가 바람직하고, 30 - 50 ℃ 가 보다 바람직하다.
일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 일반식 (II) 을 갖는 화합물을 이용하고, 앞서 기재된 특허문헌 6 (WO 2010/110361) 에 기재된 방법과 동일하게 제조함으로써, 일반식 (IV) 또는 일반식 (IV') 을 갖는 화합물을 제조할 수 있다.
[화 15]
Figure pct00015
본 발명에 있어서의 「염」이란, 일반식 (IV) 으로 나타내는 화합물 등에 있어서, 그 구조중에 아미노기 및 카르복실기를 가짐으로써 산 또는 염기를 반응시킴으로써 염을 형성하므로, 그 염을 말한다.
일반식 (IV) 을 갖는 화합물 등은 대기중에 방치하거나 또는 재정석을 실시하거나 함으로써, 수분을 흡수하여 흡착수가 부착되어 수화물로 되는 경우가 있고, 그러한 수화물도 본 발명의 염에 포함된다.
일반식 (IV) 을 갖는 화합물 또는 그 염은 α2δ리간드로서 활성을 나타내고, 전위 의존성 칼슘 채널의 α2δ서브유닛에 대해 친화성이 있으며, 통증, 중추 신경성 장해, 및 그 밖의 장해의 치료 및/또는 예방에 사용되는 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용하다.
실시예
(실시예 1)
(1R,5S)-3-에틸비시클로[3.2.0]헵타-3-엔-6-온
[화 16]
Figure pct00016
4-포르밀벤조산 (22.1 g), 4-메틸모르폴린 (16.3 g) 을 N-메틸-2-피롤리돈 (60 mL) 에 용해시켜, 3-에틸비시클로[3.2.0]헵타-3-엔-6-온의 라세미 혼합물 (20.0 g), (R)-디페닐메틸피롤리딘 염산염 (4.02 g) 을 첨가했다.
반응 혼합물을 40 ℃ 로 덥히고, 20 시간 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 메틸t-부틸에테르 (100 mL), 1 mol/l 염산수 (140 mL) 를 첨가하고, 격렬하게 교반하여 유기층을 분리시켰다. 다시, 수층을 메틸t-부틸에테르 (100 mL) 로 추출했다. 유기층을 합치시키고, 물 (200 mL), 탄산수소나트륨 (18.5 g) 을 첨가하고, 격렬하게 교반하여 유기층을 분리시켰다.
유기층을 5 % 탄산수소나트륨 수용액 (50 mL) 으로 세정하고, 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 감압 증류하고, 표기 화합물 7.84 g (39 %, 98 % ee) 을 무색 오일로서 얻었다.
(실시예 2)
(1R,5S)-3-에틸비시클로[3.2.0]헵타-3-엔-6-온
[화 17]
Figure pct00017
3-에틸비시클로[3.2.0]헵타-3-엔-6-온의 라세미 혼합물 (100 g) 의 N-메틸-2-피롤리돈 (300 mL) 용액에, 4-포르밀벤조산 (110 g), 4-메틸모르폴린 (74.3 g) 을 첨가한 후, (R,R)-(-)-2,5-비스(메톡시메틸)피롤리딘 (11.7 g) 을 첨가했다.
반응 혼합물을 40 ℃ 로 덥히고 28 시간 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, 추가로 12 시간 교반했다. 반응 혼합물을 10 ℃ 로 냉각시키고, 헥산 (500 mL), 5 % 탄산수소나트륨 수용액 (700 mL) 을 첨가하고, 격렬하게 교반하여 유기층을 분리시켰다. 수층을 헥산 (200 mL) 으로 3 회 추출하고, 유기층을 합치시켰다 합치한 유기층을 물 (200 mL) 로 세정하고, 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 감압 증류하고, 표기 화합물 45.3 g (45 %, 97 % ee) 을 무색 오일로서 얻었다.
(실시예 3)
3-에틸비시클로[3.2.0]헵타-3-엔-6-온의 광학 순도의 분석 방법
실시예 1 및 2 에서 얻어진 (1R,5S)-3-에틸비시클로[3.2.0]헵타-3-엔-6-온 (이하, RS-이성체라고 칭한다.) 과 그 반대의 입체 배치를 갖는 광학 이성체 (이하, SR-이성체라고 칭한다.) 의 존재 비율은 이하에 나타내는 바와 같은 조건으로 가스 크로마토그래피 분석을 실시하여 결정했다.
칼럼 : Cyclosil-B (0.25 mm × 30 m, DF = 0.25 mm)
검출기 : FID
주입구의 온도 : 230 ℃
기화실의 온도 : 230 ℃
오븐의 온도 : 130 ℃ (0 - 13 min) → 20 ℃ /min → 230 ℃ (18 - 20 min)
유속 : 1.5 mL/min (He)
주입량 : 1 μL
분석 시간 : 20 분
시료의 조제 : 반응액 10 mL 를 Hexane / 5 % NaHCO3aq. 로 분액시켜 얻어진 Hexane 층을 분석에 사용했다.
ee % :｛[(RS-이성체 area) - (SR-이성체 area)] / [(RS-이성체 area) + (SR-이성체 area)]｝× 100
유지 시간 : RS-이성체 : 약 7.1 min, SR-이성체 : 약 8.2 min

Claims (11)

  1. 일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 일반식 (II) 을 갖는 화합물을 제조하는 방법이며,
    [화 1]
    Figure pct00018

    (1) 일반식 (I) 을 갖는 화합물과 일반식 (II) 을 갖는 화합물의 라세미 혼합물을, 일반식 (III) 을 갖는 화합물과 광학 활성 아민 및 용매의 존재하에 반응시킴으로써, 일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 일반식 (II) 을 갖는 화합물의 어느 한쪽을, 일반식 (I') 을 갖는 화합물 및 일반식 (I'') 을 갖는 화합물, 또는 일반식 (II') 을 갖는 화합물 및 일반식 (II'') 을 갖는 화합물로 변환시킨 후,
    [화 2]
    Figure pct00019

    (2) 일반식 (I) 을 갖는 화합물을, 일반식 (II') 을 갖는 화합물 및 일반식 (II'') 을 갖는 화합물로부터 분리함으로써, 또는 일반식 (II) 을 갖는 화합물을, 일반식 (I') 을 갖는 화합물 및 일반식 (I'') 을 갖는 화합물로부터 분리함으로써,
    [화 3]
    Figure pct00020

    [각 식 중, 치환기는 이하와 같이 정의된다. R1 : 수소 원자 또는 C1 - C6 알킬기, R2 및 R3 : 동일하거나 또는 다르며, 수소 원자, 할로겐 원자, 니트로기 및 카르복실기로부터 선택되는 기]
    일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 일반식 (II) 을 갖는 화합물을 제조하는 방법.
  2. 일반식 (I) 을 갖는 화합물을 제조하는 방법이며,
    [화 4]
    Figure pct00021

    (1) 일반식 (I) 을 갖는 화합물과 일반식 (II) 을 갖는 화합물의 라세미 혼합물을, 일반식 (III) 을 갖는 화합물과 광학 활성 아민 및 용매의 존재하에 반응시킴으로써, 일반식 (II) 을 갖는 화합물을, 일반식 (II') 을 갖는 화합물 및 일반식 (II'') 을 갖는 화합물로 변환시킨 후,
    [화 5]
    Figure pct00022

    (2) 일반식 (I) 을 갖는 화합물을, 일반식 (II') 을 갖는 화합물 및 일반식 (II'') 을 갖는 화합물로부터 분리함으로써,
    [화 6]
    Figure pct00023

    [각 식 중, 치환기는 이하와 같이 정의된다. R1 : 수소 원자 또는 C1 - C6 알킬기, R2 및 R3 : 동일하거나 또는 다르며, 수소 원자, 할로겐 원자, 니트로기 및 카르복실기로부터 선택되는 기]
    일반식 (I) 을 갖는 화합물을 제조하는 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1 이 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기인 방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 가 수소 원자이며, R3 이 카르복실기인 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    (1) 에 있어서의 일반식 (III) 을 갖는 화합물의 사용량이, 일반식 (I) 을 갖는 화합물과 일반식 (II) 을 갖는 화합물의 라세미 혼합물에 대해, 0.5 - 2.0 당량인 방법.
  6. 제 2 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    (1) 에 있어서의 광학 활성 아민이 이하에 나타내는 군에서 선택되는 어느 1 종인 방법.
    [화 7]
    Figure pct00024

    [화 8]
    Figure pct00025

    [식 중의 기호는 이하에 기재된 바와 같은 치환기이다.
    Me : 메틸기, Ph : 페닐기, Bn : 벤질기, Et : 에틸기, iPr : 이소프로필기, tBu : 터셔리부틸기, Tf : 트리플루오로메탄술포닐기]
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    (1) 에 있어서의 광학 활성 아민의 사용량이, 일반식 (I) 을 갖는 화합물과 일반식 (II) 을 갖는 화합물의 라세미 혼합물에 대해, 0.01 - 0.3 당량인 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    (1) 에 있어서의 용매가 이하에 나타내는 군에서 선택되는 어느 1 종인 방법.
    아세토니트릴, 2-프로판올, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 디메틸술폭사이드.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    (1) 에 있어서, 추가로 염기를 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 9 항에 있어서,
    사용되는 염기가 이하에 나타내는 군에서 선택되는 어느 1 종인 방법.
    인산칼륨, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 4-메틸모르폴린, 피리딘, 테트라메틸에틸렌디아민, N-메틸이미다졸, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 4-피콜린, 2,6-루티딘, N-메틸피롤, N-메틸피롤리딘, N-메틸피페리딘, 디에틸아닐린.
  11. 제 2 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 의해 제조된 일반식 (I) 을 갖는 화합물을 이용하여 일반식 (IV) 을 갖는 화합물 또는 그 염을 제조하는 방법.
    [화 9]
    Figure pct00026
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