KR101944575B1

KR101944575B1 - 부제 촉매를 사용하는 2고리형 화합물의 광학 분할 방법

Info

Publication number: KR101944575B1
Application number: KR1020147015916A
Authority: KR
Inventors: 요시타카 나카무라; 다카후미 기타와키; 다케시 가네다
Original assignee: 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤
Priority date: 2011-12-15
Filing date: 2012-12-13
Publication date: 2019-04-17
Also published as: IN2014MN01046A; TWI546281B; EP2792664A1; WO2013089188A1; CN103987687A; JP6017451B2; KR20140107250A; CN103987687B; BR112014014432A2; TW201332955A; HK1199017A1; CA2859003A1; IL233104A; IL233104A0; ES2686929T3; JPWO2013089188A1; US20140296569A1; EP2792664B1; US9035103B2; CA2859003C

Abstract

광학 활성 아민을 이용하여 광학 분할함으로써 광학 활성인 2고리형 화합물을 효율적으로 제조한다.

Description

부제 촉매를 사용하는 2고리형 화합물의 광학 분할 방법 {OPTICAL RESOLUTION METHOD FOR BICYCLIC COMPOUND USING ASYMMETRIC CATALYST}

본 발명은 2고리형 γ-아미노산 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 특히 α₂δ리간드로서 활성을 갖는 화합물 및 그 중간체의 광학 활성인 제조 방법에 관한 것이다.

전위 의존성 칼슘 채널의 α₂δ서브유닛에 대해 고친화성 결합을 나타내는 화합물은 예를 들어 신경 인성 동통의 치료에 유효하다고 알려져 있다 (예를 들어, 비특허문헌 1 및 비특허문헌 2 참조).

현재, 신경 인성 동통의 치료약으로서 몇 종류의 α₂δ리간드가 알려져 있고, α₂δ리간드로서는 예를 들어, 가바펜틴, 프레가발린 등이 있다. 이들 화합물과 같은 α₂δ리간드는 간질 및 신경 인성 동통 등의 치료에 유용하다 (예를 들어, 특허문헌 1). 그 밖의 화합물로서는 예를 들어, 특허문헌 2, 특허문헌 3, 특허문헌 4 등에 개시되어 있다.

또, 출원인은 지금까지 α₂δ리간드 및 그 제조 방법으로서 특허문헌 5 및 특허문헌 6 을 보고하고 있다.

US 2006/154929 US 2003/220397 US 2004/152779 US 2003/78300 US 2010/249229 WO 2010/110361

J Biol. Chem. 271 (10) : 5768 - 5776, 1996 J Med. Chem. 41 : 1838 - 18445, 1998

본 발명은 2고리형 γ-아미노산 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 특히, α₂δ리간드로서 활성을 갖는 화합물 및 그 중간체의 광학 활성인 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

특허문헌 5 또는 특허문헌 6 에는 Scheme1 에 기재된 바와 같은 화합물 6 의 제조 방법이 보고되어 있다.

본 출원의 발명자들은 화합물 6 의 제조 방법에 있어서의 부제 탄소의 입체 제어의 방법에 주목하고, 그 효율적인 방법을 개발하기 위해서 예의 연구를 계속해 왔다. 지금까지의 제법에서는 최종 공정의 하나 전 공정 (Step 4) 에서 광학 분할을 실시하고 있지만, 광학 분할을 조기의 공정에서 실시함으로써, 보다 효율적인 제조 방법을 확립할 수 있을 것으로 생각했다.

즉, 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 화합물 6 의 제조의 조기 공정에 있어서, 그 중간체를 광학 활성 화합물로 하도록 하는 제조 방법을 개발하는 것이다. 본 출원의 발명자들은 이 과제를 해결하기 위해서 예의 연구를 계속한 결과, 과제를 해결하여 본 발명을 완성시켰다.

[화 1]

［식 중, 각 치환기는 이하와 같이 정의된다. R^1a : 수소 원자 또는 C1 - C6 알킬기］

본 발명을 이하에 설명한다.

［1］ 일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 일반식 (II) 을 갖는 화합물을 제조하는 방법으로,

[화 2]

(1) 일반식 (I) 을 갖는 화합물과 일반식 (II) 을 갖는 화합물의 라세미 혼합물을, 일반식 (III) 을 갖는 화합물과 광학 활성 아민 및 용매의 존재하에 반응시킴으로써, 일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 일반식 (II) 을 갖는 화합물의 어느 한쪽을, 일반식 (I') 을 갖는 화합물 및 일반식 (I'') 을 갖는 화합물, 또는 일반식 (II') 을 갖는 화합물 및 일반식 (II'') 을 갖는 화합물로 변환시킨 후,

[화 3]

(2) 일반식 (I) 을 갖는 화합물을, 일반식 (II') 을 갖는 화합물 및 일반식 (II'') 을 갖는 화합물로부터 분리함으로써, 또는 일반식 (II) 을 갖는 화합물을, 일반식 (I') 을 갖는 화합물 및 일반식 (I'') 을 갖는 화합물로부터 분리함으로써,

[화 4]

[각 식 중, 치환기는 이하와 같이 정의된다. R¹ : 수소 원자 또는 C1 - C6 알킬기, R² 및 R³ : 동일하거나 또는 다르며, 수소 원자, 할로겐 원자, 니트로기 및 카르복실기로부터 선택되는 기]

일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 일반식 (II) 을 갖는 화합물을 제조하는 방법.

본 발명의 바람직한 양태로서는 이하의 발명이다.

［2］ 일반식 (I) 을 갖는 화합물을 제조하는 방법으로,

[화 5]

(1) 일반식 (I) 을 갖는 화합물과 일반식 (II) 을 갖는 화합물의 라세미 혼합물을, 일반식 (III) 을 갖는 화합물과 광학 활성 아민 및 용매의 존재하에 반응시킴으로써, 일반식 (II) 을 갖는 화합물을, 일반식 (II') 을 갖는 화합물 및 일반식 (II'') 을 갖는 화합물로 변환시킨 후,

[화 6]

(2) 일반식 (I) 을 갖는 화합물을, 일반식 (II') 을 갖는 화합물 및 일반식 (II'') 을 갖는 화합물로부터 분리함으로써,

[화 7]

일반식 (I) 을 갖는 화합물을 제조하는 방법.

［3］ R¹ 이 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기인［1］또는［2］에 기재된 방법.

［4］ R² 가 수소 원자이며, R³ 가 카르복실기인［1］-［3］에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 방법.

［5］ (1) 에 있어서의 일반식 (III) 을 갖는 화합물의 사용량이, 일반식 (I) 을 갖는 화합물과 일반식 (II) 을 갖는 화합물의 라세미 혼합물에 대해, 0.5 - 2.0 당량인［1］-［4］에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 방법.

［6］ (1) 에 있어서의 광학 활성 아민이 이하에 나타내는 군에서 선택되는 어느 1 종인［2］-［5］에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 방법.

[화 8]

[화 9]

[식 중의 기호는 이하에 기재된 바와 같은 치환기이다.

Me : 메틸기, Ph : 페닐기, Bn : 벤질기, Et : 에틸기, iPr : 이소프로필기, tBu : 터셔리부틸기, Tf : 트리플루오로메탄술포닐기]

［7］ (1) 에 있어서의 광학 활성 아민의 사용량이, 일반식 (I) 을 갖는 화합물과 일반식 (II) 을 갖는 화합물의 라세미 혼합물에 대해, 0.01 - 0.3 당량인［1］-［6］에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 방법.

［8］ (1) 에 있어서의 용매가 이하에 나타내는 군에서 선택되는 어느 1 종인［1］-［7］에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 방법.

아세토니트릴, 2-프로판올, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 디메틸술폭사이드.

［9］(1) 에 있어서, 추가로 염기를 사용하는 것을 특징으로 하는［1］-［8］에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 방법.

［10］사용되는 염기가 이하에 나타내는 군에서 선택되는 어느 1 종인［9］에 기재된 방법.

인산칼륨, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 4-메틸모르폴린, 피리딘, 테트라메틸에틸렌디아민, N-메틸이미다졸, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 4-피콜린, 2,6-루티딘, N-메틸피롤, N-메틸피롤리딘, N-메틸피페리딘, 디에틸아닐린.

［11］［2］-［10］에서 선택되는 어느 한 항에 의해 제조된 일반식 (I) 을 갖는 화합물을 이용하여 일반식 (IV) 을 갖는 화합물 또는 그 염을 제조하는 방법.

[화 10]

본 발명은 2고리형 γ-아미노산 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 특히 α₂δ리간드로서 활성을 갖는 화합물 및 그 중간체의 광학 활성인 제조에 유용하다.

본 발명은 그 제조의 조기 공정에 있어서, 그 중간체를 광학 활성 화합물로 하도록 하는 제조 방법이라는 점에서 효율적이다.

또, 일반식 (III) 을 갖는 화합물에 카르복실기를 가지게 함으로써, 정제 공정을 보다 효율적으로 실시할 수 있다.

C1 - C6 알킬기란, 탄소수가 1 - 6 인 직사슬 또는 분기사슬의 알킬기이며, 예를 들어, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, 펜틸기, 헥실기 등이 있고, 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 프로필기이다.

할로겐 원자란, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자이며, 바람직하게는 염소 원자이다.

일반식 (I) 또는 일반식 (II) 을 갖는 화합물로서 바람직하게는 R¹ 이 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기를 갖는 화합물이다.

[화 11]

일반식 (III) 을 갖는 화합물로서 바람직하게는 R² 가 수소 원자 또는 염소 원자이며, R³ 이 염소 원자, 니트로기 또는 카르복실기이다.

[화 12]

일반식 (III) 을 갖는 화합물로서 보다 바람직하게는 4-니트로벤즈알데히드, 2,4-디클로로벤즈알데히드, 4-포르밀벤조산이고, 특히 바람직하게는 4-포르밀벤조산이다. 일반식 (III) 을 갖는 화합물에 카르복실기를 존재시킴으로써, 반응 종료후에 알칼리 수용액으로 유기층을 세정하는 것만으로 불필요한 반응제나 알돌 부가 생성물을 수층으로 제거할 수 있고, 간편한 조작으로 고순도의 광학 활성인 일반식 (I) 또는 일반식 (II) 을 갖는 화합물을 효율적으로 취득할 수 있다.

일반식 (III) 을 갖는 화합물의 사용량은 일반식 (I) 을 갖는 화합물과 일반식 (II) 을 갖는 화합물의 라세미 혼합물에 대해, 0.5 - 2.0 당량이 바람직하고, 0.8 - 1.2 당량이 보다 바람직하다.

본 발명에 있어서, 일반식 (I) 을 갖는 화합물을 제조할 때에 사용되는 「광학 활성 아민」으로서는 이하의 Table1 에 나타내는 바와 같은 광학 활성 2-치환 피롤리딘 유도체 혹은 비나프틸 골격을 갖는 아민 촉매가 바람직하다. 또한, 일반식 (II) 을 갖는 화합물을 제조할 때에는 일반식 (I) 을 갖는 화합물을 제조할 때에 사용되는 광학 활성 아민과 반대의 입체 배치를 갖는 에난시오머를 사용하면 된다.

광학 활성 아민의 사용량은, 일반식 (I) 을 갖는 화합물과 일반식 (II) 을 갖는 화합물의 라세미 혼합물에 대해, 0.01 - 0.3 당량이 바람직하고, 0.05 - 0.15 당량이 보다 바람직하다.

Table1

[화 13]

[화 14]

더욱 바람직하게는 이하에 나타내는 광학 활성 아민이다.

(R,R)-2,5-비스(메톡시메틸)피롤리딘,

(R)-(2―피롤리딜)-1H-테트라졸,

(R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘,

(R)-2-(에톡시메틸)피롤리딘,

(R)-2-(이소프로폭시메틸)피롤리딘,

(R)-2-(t-부톡시메틸)피롤리딘,

(R)-2-(페녹시메틸)피롤리딘,

(R)-디페닐메틸피롤리딘,

N-[(2R)-2-피롤리디닐메틸]-트리플루오로메탄술폰아미드,

(R)-2-[비스(4-메틸페닐)메틸]피롤리딘,

(R)-2-[비스(3,5-디메틸페닐)메틸]피롤리딘,

(R)-2-[비스(4-플루오로페닐)메틸]피롤리딘,

(S)-4,5-디히드로-3H-디나프토[2,1-c : 1',2'-e]아제핀-2,6-디일비스(디페닐메탄올) ((S)-4,5-dihydro-3H-dinaphtho[2,1-c : 1',2'-e]azepine-2,6-diylbis(di phenylmethanol)) 이 바람직하다.

특히 바람직하게는

(R,R)-2,5-비스(메톡시메틸)피롤리딘 또는

(R)-디페닐메틸피롤리딘이다.

적절히, 사용하는 광학 활성 아민의 에난시오머를 선택함으로써, 일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 일반식 (II) 을 갖는 화합물을 제조할 수 있다.

용매로서는 아세토니트릴, 2-프로판올, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 디메틸술폭사이드 등의 고극성의 용매가 바람직하고, 테트라히드로푸란, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리돈이 보다 바람직하다.

염기로서는 인산칼륨, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 4-메틸모르폴린, 피리딘, 테트라메틸에틸렌디아민, N-메틸이미다졸, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 4-피콜린, 2,6-루티딘, N-메틸피롤, N-메틸피롤리딘, N-메틸피페리딘, 디에틸아닐린이 바람직하고, 4-메틸모르폴린, 피리딘, N-메틸이미다졸, 4-피콜린, N-메틸피페리딘이 보다 바람직하다.

반응 온도는 20 - 80 ℃ 가 바람직하고, 30 - 50 ℃ 가 보다 바람직하다.

일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 일반식 (II) 을 갖는 화합물을 이용하고, 앞서 기재된 특허문헌 6 (WO 2010/110361) 에 기재된 방법과 동일하게 제조함으로써, 일반식 (IV) 또는 일반식 (IV') 을 갖는 화합물을 제조할 수 있다.

[화 15]

본 발명에 있어서의 「염」이란, 일반식 (IV) 으로 나타내는 화합물 등에 있어서, 그 구조중에 아미노기 및 카르복실기를 가짐으로써 산 또는 염기를 반응시킴으로써 염을 형성하므로, 그 염을 말한다.

일반식 (IV) 을 갖는 화합물 등은 대기중에 방치하거나 또는 재정석을 실시하거나 함으로써, 수분을 흡수하여 흡착수가 부착되어 수화물로 되는 경우가 있고, 그러한 수화물도 본 발명의 염에 포함된다.

일반식 (IV) 을 갖는 화합물 또는 그 염은 α₂δ리간드로서 활성을 나타내고, 전위 의존성 칼슘 채널의 α₂δ서브유닛에 대해 친화성이 있으며, 통증, 중추 신경성 장해, 및 그 밖의 장해의 치료 및/또는 예방에 사용되는 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용하다.

실시예

(실시예 1)

(1R,5S)-3-에틸비시클로[3.2.0]헵타-3-엔-6-온

[화 16]

4-포르밀벤조산 (22.1 g), 4-메틸모르폴린 (16.3 g) 을 N-메틸-2-피롤리돈 (60 mL) 에 용해시켜, 3-에틸비시클로[3.2.0]헵타-3-엔-6-온의 라세미 혼합물 (20.0 g), (R)-디페닐메틸피롤리딘 염산염 (4.02 g) 을 첨가했다.

반응 혼합물을 40 ℃ 로 덥히고, 20 시간 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 메틸t-부틸에테르 (100 mL), 1 mol/l 염산수 (140 mL) 를 첨가하고, 격렬하게 교반하여 유기층을 분리시켰다. 다시, 수층을 메틸t-부틸에테르 (100 mL) 로 추출했다. 유기층을 합치시키고, 물 (200 mL), 탄산수소나트륨 (18.5 g) 을 첨가하고, 격렬하게 교반하여 유기층을 분리시켰다.

유기층을 5 % 탄산수소나트륨 수용액 (50 mL) 으로 세정하고, 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 감압 증류하고, 표기 화합물 7.84 g (39 %, 98 % ee) 을 무색 오일로서 얻었다.

(실시예 2)

(1R,5S)-3-에틸비시클로[3.2.0]헵타-3-엔-6-온

[화 17]

3-에틸비시클로[3.2.0]헵타-3-엔-6-온의 라세미 혼합물 (100 g) 의 N-메틸-2-피롤리돈 (300 mL) 용액에, 4-포르밀벤조산 (110 g), 4-메틸모르폴린 (74.3 g) 을 첨가한 후, (R,R)-(-)-2,5-비스(메톡시메틸)피롤리딘 (11.7 g) 을 첨가했다.

반응 혼합물을 40 ℃ 로 덥히고 28 시간 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, 추가로 12 시간 교반했다. 반응 혼합물을 10 ℃ 로 냉각시키고, 헥산 (500 mL), 5 % 탄산수소나트륨 수용액 (700 mL) 을 첨가하고, 격렬하게 교반하여 유기층을 분리시켰다. 수층을 헥산 (200 mL) 으로 3 회 추출하고, 유기층을 합치시켰다 합치한 유기층을 물 (200 mL) 로 세정하고, 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 감압 증류하고, 표기 화합물 45.3 g (45 %, 97 % ee) 을 무색 오일로서 얻었다.

(실시예 3)

3-에틸비시클로[3.2.0]헵타-3-엔-6-온의 광학 순도의 분석 방법

실시예 1 및 2 에서 얻어진 (1R,5S)-3-에틸비시클로[3.2.0]헵타-3-엔-6-온 (이하, RS-이성체라고 칭한다.) 과 그 반대의 입체 배치를 갖는 광학 이성체 (이하, SR-이성체라고 칭한다.) 의 존재 비율은 이하에 나타내는 바와 같은 조건으로 가스 크로마토그래피 분석을 실시하여 결정했다.

칼럼 : Cyclosil-B (0.25 mm × 30 m, DF = 0.25 mm)

검출기 : FID

주입구의 온도 : 230 ℃

기화실의 온도 : 230 ℃

오븐의 온도 : 130 ℃ (0 - 13 min) → 20 ℃ /min → 230 ℃ (18 - 20 min)

유속 : 1.5 mL/min (He)

주입량 : 1 μL

분석 시간 : 20 분

시료의 조제 : 반응액 10 mL 를 Hexane / 5 % NaHCO3aq. 로 분액시켜 얻어진 Hexane 층을 분석에 사용했다.

ee % :｛[(RS-이성체 area) - (SR-이성체 area)] / [(RS-이성체 area) + (SR-이성체 area)]｝× 100

유지 시간 : RS-이성체 : 약 7.1 min, SR-이성체 : 약 8.2 min

Claims

식 (I) 을 갖는 화합물을 제조하는 방법으로서,

식 (I) 을 갖는 화합물과 식 (II) 을 갖는 화합물의 라세미 혼합물을, 식 (III) 을 갖는 화합물과 광학 활성 아민 및 용매의 존재하에 반응시킴으로써, 식 (II) 을 갖는 화합물을, 식 (II') 을 갖는 화합물 및 식 (II'') 을 갖는 화합물로 변환시킨 후,

식 (I) 을 갖는 화합물을, 식 (II') 을 갖는 화합물 및 식 (II'') 을 갖는 화합물로부터 분리함으로써,

[각 식 중,
R¹ 은 수소 원자 또는 C1 - C6 알킬기이고;
R² 및 R³ 은 수소 원자, 할로겐 원자, 니트로기, 및 카르복실기로부터 독립적으로 선택된다]
식 (I) 을 갖는 화합물을 제조하는 방법;
여기서, 광학 활성 아민이 이하에 나타내는 군에서 선택됨:

[식 중:
Me 은 메틸기이고,
Ph 은 페닐기이고,
Bn 은 벤질기이고,
Et 은 에틸기이고,
iPr 은 이소프로필기이고,
tBu 은 터셔리부틸기이고,
Tf 은 트리플루오로메탄술포닐기이다].
제 1 항의 방법으로 식 (I) 을 갖는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 식 (I) 을 갖는 화합물을 반응시켜 식 (IV) 을 갖는 화합물을 제조하는 방법:

.
제 1 항에 있어서,
R¹ 이 수소 원자, 메틸기, 또는 에틸기인 방법.
제 1 항에 있어서,
R² 가 수소 원자이며, R³ 이 카르복실기인 방법.
제 1 항에 있어서,
식 (III) 을 갖는 화합물의 사용량이, 식 (I) 을 갖는 화합물과 식 (II) 을 갖는 화합물의 라세미 혼합물에 대해, 0.5 - 2.0 당량인 방법.
제 1 항에 있어서,
광학 활성 아민의 사용량이, 식 (I) 을 갖는 화합물과 식 (II) 을 갖는 화합물의 라세미 혼합물에 대해, 0.01 - 0.3 당량인 방법.
제 1 항에 있어서,
용매가 아세토니트릴, 2-프로판올, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 및 디메틸술폭사이드에서 선택되는 방법.
제 1 항에 있어서,
식 (I) 을 갖는 화합물과 식 (II) 을 갖는 화합물의 라세미 혼합물을, 식 (III) 을 갖는 화합물과 광학 활성 아민 및 용매의 존재하에 반응시키는 단계가 추가로 염기를 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 8 항에 있어서,
염기가 인산칼륨, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 4-메틸모르폴린, 피리딘, 테트라메틸에틸렌디아민, N-메틸이미다졸, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 4-피콜린, 2,6-루티딘, N-메틸피롤, N-메틸피롤리딘, N-메틸피페리딘, 및 디에틸아닐린에서 선택되는 방법.
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