CN111116345A - 一种制备Mirogabalin的新方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备消旋Mirogabalin的新方法。以3‑乙基二环[3.2.0]庚‑3‑烯‑6‑酮A为起始原料，与氰基乙酸酯和氨水反应生成铵盐B；将铵盐B与硫酸加热反应生成二乙酸类化合物C；将化合物C与尿素反应生成酰亚胺类化合物D；将化合物D经Hofmann降解生成消旋的Mirogabalin盐酸盐E，然后将化合物E通过拆分剂得到Mirogabalin。与现有技术相比，通过本发明技术方案所合成的Mirogabalin药物具有反应条件较为温和，制备方法简便，避免了剧毒品NaCN的使用，且适用于工业生产的特点。

Description

一种制备Mirogabalin的新方法
技术领域
本发明涉及药物合成领域，尤其是涉及一种制备Mirogabalin的新方法。
背景技术
2019年1月8日，由第一三共制药研发的Mirogabalin besilate获得日本医药品医疗器械综合机构(PMDA)批准上市，商品名是
Figure BDA0002345494720000011
(口服片剂，每片含有2.5mg、5mg、10mg、15mg的Mirogabalin)，用于治疗外周神经性疼痛(PNP)，包括糖尿病性外周神经疼痛(DPNP)和带状疱疹后遗神经痛(PHN)。目前，在美国和亚洲其他国家正在进行Mirogabalin用于治疗神经性疼痛的临床研究；在治疗纤维肌痛方面，由于Ⅲ期临床未达到主要终点，在美国和欧盟停止了该适应症的临床开发；在中国还没有开始进行相关临床研究。
Mirogabalin属于加巴喷丁类药物，加巴喷丁类药物可以作用于电压门钙通道(VGCC)亚基α2δ(CACNA2D)，通过与α2δ结合，抑制背角中钙离子介导的神经递质的释放，阻断神经元兴奋和感觉信号传导。
WO2010084798报道Mirogabalin的合成工艺，需要使用大量的吡啶和剧毒物品NaCN，导致该合成路线的危险性大。
发明内容
本发明的目的就是为了解决上述问题而提供一种制备Mirogabalin的新方法。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
一种的Mirogabalin的新合成路线包括以下步骤：
S1:以3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮A为起始原料，与氰基乙酸酯和氨水反应生成铵盐B；
S2：将铵盐B和硫酸加热反应生成二乙酸类化合物C；
S3：将化合物二乙酸类C与尿素反应生成酰亚胺类化合物D；
S4:将酰亚胺类化合物D在次卤酸盐的碱性溶液中经Hofmann降解生成消旋的Mirogabalin盐酸盐E；
S5:将得到的消旋体Mirogabalin盐酸盐E通过拆分剂得到Mirogabalin。
其具体合成路线如下：
Figure BDA0002345494720000021
其中，S1中氰基乙酸酯为氰基乙酸甲酯、氰基乙酸乙酯中的任意一种。
其中，S2中的硫酸的浓度为60％-80％(质量分数g/100g溶液)。
其中，S4中的次卤酸盐的碱性溶液可以为含次氯酸钠的氢氧化钠溶液、含次氯酸钙的氢氧化钙溶液、含次溴酸钠的氢氧化钠溶液或者是含次溴酸钙的氢氧化钙溶液中的任意一种。
其中，S4中的化合物D与20％的氢氧化钠水溶液，10％的市售的次氯酸钠溶液的物料配比为32g(0.12mol)化合物D与120g 20％的氢氧化钠水溶液，90g(0.12mol)10％的市售的次氯酸钠溶液。
其中，S3中保温时间为2～5小时。
其中，S4中调节pH的值为1～4。
其中，S5中的拆分剂是S-(+)-扁桃酸。
其中，S5中使用的溶剂可以为甲醇，乙醇，异丙醇等.
本发明中一种的Mirogabalin新的合成路线可实现工业化应用。
与现有技术相比，通过本发明技术方案所合成的Mirogabalin药物具有产率较高，反应条件较为温和，避免了剧毒品NaCN的使用。且最后一步使用廉价易得的拆分剂进行拆分，制备方法简便，易于操作，且适用于工业生产。
附图说明
附图1Mirogabalin的合成路线。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明，但绝不是对本发明的限制。
实施例1
二乙酰亚胺铵盐B的制备(分子式如下)：
Figure BDA0002345494720000031
在500mL反应瓶中加入3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮A(68g,0.5mol)，一定量的氰乙酸甲酯，适量的甲醇，1.0g醋酸铵，开搅拌，冰盐浴冷却至-5℃，缓慢滴加91g(1.2mol)28％氨水，保持-5℃在搅拌反应3h。移去冰盐浴，自然升至室温，静置20h后过滤。用少量甲醇淋洗滤饼,60℃鼓风干燥,得133g铵盐B。mp：209.5-209.8℃。
实施例2
2,2'-(3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6,6-二基)二乙酸C的制备(分子式如下)：
Figure BDA0002345494720000032
在500mL玻璃烧瓶中加入250g的80％的硫酸溶液(质量分数g/100g溶液)，升温至80℃左右，分批慢速加入72g(0.25mol)铵盐B，加料过程中会冒出大量气泡，做到少量多次的投加，严格注意物料温度。加毕，缓慢升温至150℃，保温反应3小时。保温毕，冷却至室温，缓慢滴加滴加100mL水，继续冷却至10℃左右，保温结晶1小时，抽滤，少量水洗，得棕色的湿粗品，将全部湿粗品加入200mL甲醇中，加入活性碳，加热回流一小时，热滤，加入水，立即有白色固体析出，冷却至10℃左右，保温结晶2小时，抽滤，水洗，80℃鼓风干燥，得54g二乙酸类化合物C。
本实施例获得产品的表征数据：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.50(s,2H),0.96(s,3H),-1.00(s,24H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ175.74(s),152.13(s),124.10(s),55.29(s),52.36(s),40.92(s),40.47(s),36.75(s),29.34(s),24.43(s),13.15(s)；HRMS(EI-TOF)calculated[M]+for C13H18O4:238.1205,found:238.1204.
实施例3
3-乙基-2'，6'-二氧杂螺[双环[3.2.0]庚烷-6,4'-哌啶]-3-烯-3'，5'-二腈D的制备(分子式如下)：
Figure BDA0002345494720000033
在500mL玻璃烧瓶中加入60g(0.25mol)二乙酸类化合物C和15g尿素，加热使物料变为熔融态，开启搅拌，继续升温至155℃，保温。稍冷至室温后，加入50％乙醇-水溶液300mL，活性碳2g，加热至回流1小时，热滤，滤液冷却至15℃左右，保温结晶1小时，抽滤，80℃鼓风干燥，得61g酰亚胺类化合物D，收率90％。
本实施例获得产品的表征数据：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.50(s,2H),0.96(s,3H),-1.00(s,18H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ168.56(s),153.16(s),125.82(s),117.52(s),52.59(s),42.66(s),40.92(s),34.05(s),28.85(s),24.43(s),13.15(s)；HRMS(EI-TOF)calculated[M]+forC15H15N3O2:269.1164,found:269.1165.
实施例4
消旋的Mirogabalin盐酸盐E的制备(分子式如下)：
Figure BDA0002345494720000041
在500mL玻璃烧瓶中加入32g(0.12mol)酰亚胺类化合物D和60g 20％的氢氧化钠水溶液，加热至55℃左右，搅拌约1小时，全溶后变成浅黄色溶液，再冷却至0℃，同时滴加60g的10％的市售的次氯酸钠溶液和60g 20％的氢氧化钠溶液，控制滴加速度，约2小时同时滴加完毕。滴毕，保温反应3小时再缓慢升温至35℃，反应1小时，然后升温到70℃反应1小时。冷却至20℃以下，开始缓慢滴加工业盐酸至pH，析出大量晶体，继续搅拌结晶1小时，抽滤，60℃鼓风干燥，得加粗品，用异丙醇重结晶，然后浓缩冷冻，向浓缩液中加入少量盐酸。析出大量白色晶体，抽滤，干燥。得27g消旋的Mirogabalin盐酸盐。收率92％。mp：126.1-126.2℃。
实施例5
Mirogabalin的制备(分子式如下)：
Figure BDA0002345494720000042
先将25g消旋的Mirogabalin盐酸盐在40mL甲醇中以60mL浓硫酸催化生成甲酯，然后在160mL异丙醇溶剂中加入22g S-(+)-扁桃酸拆分剂微热至40摄氏度固体全溶，加热0.5h，冷却至0摄氏度析晶，抽滤得到15g Mirogabalin甲酯和S-(+)-扁桃酸盐(收率35.6％)。将1.5g Mirogabalin甲酯和S-(+)-扁桃酸盐加入10毫升四氢呋喃和1毫升水溶液中，加热至40摄氏度反应1h，再在室温下加入60g 20％的氢氧化钠溶液，反应1h，生成白色固体，抽滤得到7.5g Mirogabalin固体，收率76％(98％ee，99.7％de)。
上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种制备Mirogabalin的新方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1:以3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮A为起始原料，与氰基乙酸酯和氨水反应生成铵盐B；S2：将铵盐B和硫酸加热反应生成二乙酸类化合物C；S3：将化合物二乙酸类C与尿素反应生成酰亚胺类化合物D；S4:将酰亚胺类化合物D在次卤酸盐的碱性溶液中经Hofmann降解生成消旋的Mirogabalin盐酸盐E；S5：将得到的消旋体Mirogabalin盐酸盐通过拆分剂在醇类溶剂中拆分得到Mirogabalin，其具体合成路线如下：
Figure FDA0002345494710000011
2.根据权利要求1所述的一种制备Mirogabalin的新方法，其特征在于，S1中的氰基乙酸酯为氰基乙酸甲酯、氰基乙酸乙酯中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的一种制备Mirogabalin的新方法，其特征在于，S2中的硫酸的浓度为60％-80％(质量分数g/100g溶液)。
4.根据权利要求1所述的一种制备Mirogabalin的新方法，其特征在于，S4中的次卤酸盐的碱性溶液可以为含次氯酸钠的氢氧化钠溶液、含次氯酸钙的氢氧化钙溶液、含次溴酸钠的氢氧化钠溶液或者是含次溴酸钙的氢氧化钙溶液中的任意一种。
5.根据权利要求4所述的一种制备Mirogabalin的新方法，其特征在于，S4中的化合物D与20％的氢氧化钠水溶液，10％的市售的次氯酸钠溶液的物料配比为32g(0.12mol)化合物D与120g 20％的氢氧化钠水溶液，90g(0.12mol)10％的市售的次氯酸钠溶液。
6.根据权利要求1所述的一种制备Mirogabalin的新方法，其特征在于，S3中保温时间为2～5小时。
7.根据权利要求1所述的一种制备Mirogabalin的新方法，其特征在于，S4中调节pH的值为1～4。
8.根据权利要求1所述的一种制备Mirogabalin的新方法，其特征在于，S5中使用的拆分剂是S-(+)-扁桃酸。
9.根据权利要求1所述的一种制备Mirogabalin的新方法，其特征在于，S5中使用的醇类溶剂可以为甲醇，乙醇，异丙醇中的一种。
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