CN111100113A - 一种右旋硫辛酸钠盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种适合工业化生产的高纯度右旋硫辛酸钠盐的制备方法，以右旋硫辛酸为原料，经过成盐、脱色、结晶、干燥等步骤得到高纯度右旋硫辛酸钠盐。本发明的主要优点在于：①可以有效地避免杂质的增加，简化进一步纯化的操作步骤；②纯化步骤条件温和易于控制；③对设备要求不高有利于工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物化合物领域，具体涉及一种右旋硫辛酸钠盐的合成方法。
背景技术
α-硫辛酸（α-lipoic acid，RLA），简称为硫辛酸，是一种能消除加速老化与致病的自由基、类似维他命的物质，对葡萄糖代谢及能量产生起重要作用。因硫辛酸兼具脂溶性与水溶性的特性，它被称为“万能抗氧化剂”。
硫辛酸分两种形态，一种为“R”型（即右旋硫辛酸），一种为“S”型（即左旋硫辛酸）。研究证明“R”型硫辛酸比“S”型的更具生物活性作用，是一种附加值很高的产品，常用于医药食品方面，抗氧化性极强。又因为右旋硫辛酸存在稳定性差、溶解性低、口服生物利用度低等问题，限制了其应用，所以为解决“R”型硫辛酸的生产、储存稳定性等难题有着重要的意义。而作为稳定型的“R”型硫辛酸的钠盐则不同于纯“R”型硫辛酸，它不会在高温下衰变，更具优良的生物吸收利用率，也不会有溶解残渣等，因此，具有广阔的应用前景。
右旋硫辛酸钠，分子式为：C8H13NaO2S2，分子量：228.30739，CAS号：176110-81-9，化学结构如下：
目前，公开的右旋硫辛酸钠的制备方法主要是以右旋硫辛酸为原料，在醇钠的醇溶液中反应获得，但是在此技术下尤其是在工业化放大条件下得到的产品质量非常不稳定，难以得到市场的认可。因此，现在需要一种制备高纯度右旋硫辛酸钠盐的方法。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供了一种适合工业化生产的高纯度右旋硫辛酸钠盐的制备方法，它包括以下步骤：
（1）先将右旋硫辛酸和异丙醇按比例在45-50℃下配置成一定浓度的均一溶液。
（2）在步骤（1）的同时，配置一定浓度的碱水溶液，配置温度控制在35℃以下。
（3）将步骤（1）配置好的右旋硫辛酸异丙醇溶液按适当的流速滴加至步骤（2）配置的碱水溶液中，在整个滴加过程中搅拌速度控制在一定范围内，体系温度控制在45-55℃。
（4）滴加完毕之后，升温至60-68℃至体系澄清透明，然后再保持搅拌0.5小时，然后将溶液趁热压滤至一个洁净容器中，然后将洁净容器中的溶液以一定的流速通过离子交换树脂脱色进入另一洁净的反应釜。
（5）将反应釜中的溶液体系升温至68℃，然后保持搅拌1小时，然后进行阶梯式降温，降至预设温度后保持搅拌结晶0.5-1小时，然后过滤，收集滤饼，母液回收套用。
（6）滤饼经沸腾干燥得最终产品。
进一步地，所述步骤（1）中右旋硫辛酸和异丙醇的重量比为1：2-5，优选为1：3.5。
进一步地，所述步骤（2）中碱为碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠中的一种，优选为碳酸钠；碱水的浓度为0.01-0.05mol/L，优选0.03mol/L。
进一步地，所述步骤（1）和（2）中右旋硫辛酸和碱的摩尔比为1：1.00-1.10，优选1：1.05。
进一步地，所述步骤（3）中右旋硫辛酸异丙醇溶液的滴加流速控制在100-300L/h，优选200L/h；搅拌速度控制在500-1000rpm，优选800rpm。
进一步地，所述步骤（4）中进入离子交换树脂脱色的进料流量为0.5-4BV/h，优选1.5-2.0BV/h。
进一步地，所述步骤（5）中阶梯式降温速率在加晶种前是5-8℃/h，加晶种后为3-5℃/h，冷却的预设温度为8-12℃。
进一步地，所述步骤（6）中沸腾干燥的气体为氮气，温度控制在35-40℃，干燥时间为5-6小时。
本发明以右旋硫辛酸为原料，经过成盐、脱色、结晶、干燥等步骤得到高纯度右旋硫辛酸钠盐。本发明的主要优点在于：①可以有效地避免杂质的增加，简化进一步纯化的操作步骤；②纯化步骤条件温和易于控制；③对设备要求不高有利于工业化大生产。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明的范围。
实施例1
向一反应釜中抽入35.0kg的异丙醇，启动搅拌，在搅拌状态下分批加入10.0kg右旋硫辛酸，加料完成后升温至45-50℃，搅拌至固体物料全部溶解后保温待用。
向一配碱釜中抽入1.7kg纯化水，启动搅拌，打开冷却循环，在搅拌状态下缓慢加入2.0kg氢氧化钠固体，在整个配置过程中始终保持体系温度在35℃以下。
上述两种物料都配置好以后，将配置好的右旋硫辛酸异丙醇溶液以200L/h的流速滴加至氢氧化钠水溶液中，在整个滴加过程中搅拌速度控制在800rpm，体系温度控制在45-55℃。滴加完毕之后，将温度升至60-68℃至体系澄清透明，保持搅拌0.5小时，然后将溶液趁热压滤至反应液暂存釜中，压滤结束后将反应液暂存釜中的反应液以1.5-2.0BV/h的流速通过离子交换树脂进行脱色进入结晶釜。
脱色结束后将结晶釜中的溶液体系升温至68℃保持搅拌1小时，然后以5-8℃/h的降温速率降至41℃，加入少量右旋硫辛酸钠晶种并保持在41℃搅拌1小时，然后继续以3-5℃/h的降温速率降至8-12℃保持搅拌结晶1-3小时，然后过滤，收集滤饼，母液回收套用。将滤饼在35-40℃下经沸腾干燥5-6小时得最终产品右旋硫辛酸钠盐。
本实施例中最后得到右旋硫辛酸钠盐10.9kg，HPLC外标含量（右旋硫辛酸标准品）90.6%，收率98.5%。
实施例2
向一反应釜中抽入50.0kg的异丙醇，启动搅拌，在搅拌状态下分批加入10.0kg右旋硫辛酸，加料完成后升温至45-50℃，搅拌至固体物料全部溶解后保温待用。
向一配碱釜中抽入1.7kg纯化水，启动搅拌，打开冷却循环，在搅拌状态下缓慢加入2.0kg氢氧化钠固体，在整个配置过程中始终保持体系温度在35℃以下。
上述两种物料都配置好以后，将配置好的右旋硫辛酸异丙醇溶液以200L/h的流速滴加至氢氧化钠水溶液中，在整个滴加过程中搅拌速度控制在800rpm，体系温度控制在45-55℃。滴加完毕之后，将温度升至60-68℃至体系澄清透明，保持搅拌0.5小时，然后将溶液趁热压滤至反应液暂存釜中，压滤结束后将反应液暂存釜中的反应液以1.5-2.0BV/h的流速通过离子交换树脂进行脱色进入结晶釜。
脱色结束后将结晶釜中的溶液体系升温至68℃保持搅拌1小时，然后以5-8℃/h的降温速率降至41℃，加入少量右旋硫辛酸钠晶种并保持在41℃搅拌1小时，然后继续以3-5℃/h的降温速率降至8-12℃保持搅拌结晶1-3小时，然后过滤，收集滤饼，母液回收套用。将滤饼在35-40℃下经沸腾干燥5-6小时得最终产品右旋硫辛酸钠盐。
本实施例中最后得到右旋硫辛酸钠盐10.1kg，HPLC外标含量（右旋硫辛酸标准品）89.8%，收率91.3%。
实施例3
向一反应釜中抽入35.0kg的异丙醇，启动搅拌，在搅拌状态下分批加入10.0kg右旋硫辛酸，加料完成后升温至45-50℃，搅拌至固体物料全部溶解后保温待用。
向一配碱釜中抽入1.6kg纯化水，启动搅拌，打开冷却循环，在搅拌状态下缓慢加入1.9kg氢氧化钠固体，在整个配置过程中始终保持体系温度在35℃以下。
上述两种物料都配置好以后，将配置好的右旋硫辛酸异丙醇溶液以200L/h的流速滴加至氢氧化钠水溶液中，在整个滴加过程中搅拌速度控制在800rpm，体系温度控制在45-55℃。滴加完毕之后，将温度升至60-68℃至体系澄清透明，保持搅拌0.5小时，然后将溶液趁热压滤至反应液暂存釜中，压滤结束后将反应液暂存釜中的反应液以1.5-2.0BV/h的流速通过离子交换树脂进行脱色进入结晶釜。
脱色结束后将结晶釜中的溶液体系升温至68℃保持搅拌1小时，然后以5-8℃/h的降温速率降至41℃，加入少量右旋硫辛酸钠晶种并保持在41℃搅拌1小时，然后继续以3-5℃/h的降温速率降至8-12℃保持搅拌结晶1-3小时，然后过滤，收集滤饼，母液回收套用。将滤饼在35-40℃下经沸腾干燥5-6小时得最终产品右旋硫辛酸钠盐。
本实施例中最后得到右旋硫辛酸钠盐9.8kg，HPLC外标含量（右旋硫辛酸标准品）88.2%，收率88.6%。
实施例4
向一反应釜中抽入40.0kg的异丙醇，启动搅拌，在搅拌状态下分批加入10.0kg右旋硫辛酸，加料完成后升温至45-50℃，搅拌至固体物料全部溶解后保温待用。
向一配碱釜中抽入1.7kg纯化水，启动搅拌，打开冷却循环，在搅拌状态下缓慢加入2.0kg氢氧化钠固体，在整个配置过程中始终保持体系温度在35℃以下。
上述两种物料都配置好以后，将配置好的右旋硫辛酸异丙醇溶液以300L/h的流速滴加至氢氧化钠水溶液中，在整个滴加过程中搅拌速度控制在800rpm，体系温度控制在45-55℃。滴加完毕之后，将温度升至60-68℃至体系澄清透明，保持搅拌0.5小时，然后将溶液趁热压滤至反应液暂存釜中，压滤结束后将反应液暂存釜中的反应液以1.5-2.0BV/h的流速通过离子交换树脂进行脱色进入结晶釜。
脱色结束后将结晶釜中的溶液体系升温至68℃保持搅拌1小时，然后以5-8℃/h的降温速率降至41℃，加入少量右旋硫辛酸钠晶种并保持在41℃搅拌1小时，然后继续以3-5℃/h的降温速率降至8-12℃保持搅拌结晶1-3小时，然后过滤，收集滤饼，母液回收套用。将滤饼在35-40℃下经沸腾干燥5-6小时得最终产品右旋硫辛酸钠盐。
本实施例中最后得到右旋硫辛酸钠盐10.2kg，HPLC外标含量（右旋硫辛酸标准品）90.1%，收率92.2%。
实施例5
向一反应釜中抽入35.0kg的异丙醇，启动搅拌，在搅拌状态下分批加入10.0kg右旋硫辛酸，加料完成后升温至45-50℃，搅拌至固体物料全部溶解后保温待用。
向一配碱釜中抽入1.7kg纯化水，启动搅拌，打开冷却循环，在搅拌状态下缓慢加入4.3kg碳酸氢钠固体，在整个配置过程中始终保持体系温度在35℃以下。
上述两种物料都配置好以后，将配置好的右旋硫辛酸异丙醇溶液以200L/h的流速滴加至氢氧化钠水溶液中，在整个滴加过程中搅拌速度控制在800rpm，体系温度控制在45-55℃。滴加完毕之后，将温度升至60-68℃至体系澄清透明，保持搅拌0.5小时，然后将溶液趁热压滤至反应液暂存釜中，压滤结束后将反应液暂存釜中的反应液以1.5-2.0BV/h的流速通过离子交换树脂进行脱色进入结晶釜。
脱色结束后将结晶釜中的溶液体系升温至68℃保持搅拌1小时，然后以5-8℃/h的降温速率降至41℃，加入少量右旋硫辛酸钠晶种并保持在41℃搅拌1小时，然后继续以3-5℃/h的降温速率降至8-12℃保持搅拌结晶1-3小时，然后过滤，收集滤饼，母液回收套用。将滤饼在35-40℃下经沸腾干燥5-6小时得最终产品右旋硫辛酸钠盐。
本实施例中最后得到右旋硫辛酸钠盐10.5kg，HPLC外标含量（右旋硫辛酸标准品）89.5%，收率94.9%。
实施例6
向一反应釜中抽入20.0kg的异丙醇，启动搅拌，在搅拌状态下分批加入10.0kg右旋硫辛酸，加料完成后升温至45-50℃，搅拌至固体物料全部溶解后保温待用。
向一配碱釜中抽入1.7kg纯化水，启动搅拌，打开冷却循环，在搅拌状态下缓慢加入2.1kg氢氧化钠固体，在整个配置过程中始终保持体系温度在35℃以下。
上述两种物料都配置好以后，将配置好的右旋硫辛酸异丙醇溶液以200L/h的流速滴加至氢氧化钠水溶液中，在整个滴加过程中搅拌速度控制在800rpm，体系温度控制在45-55℃。滴加完毕之后，将温度升至60-68℃至体系澄清透明，保持搅拌0.5小时，然后将溶液趁热压滤至反应液暂存釜中，压滤结束后将反应液暂存釜中的反应液以1.5-2.0BV/h的流速通过离子交换树脂进行脱色进入结晶釜。
脱色结束后将结晶釜中的溶液体系升温至68℃保持搅拌1小时，然后以5-8℃/h的降温速率降至41℃，加入少量右旋硫辛酸钠晶种并保持在41℃搅拌1小时，然后继续以3-5℃/h的降温速率降至8-12℃保持搅拌结晶1-3小时，然后过滤，收集滤饼，母液回收套用。将滤饼在35-40℃下经沸腾干燥5-6小时得最终产品右旋硫辛酸钠盐。
本实施例中最后得到右旋硫辛酸钠盐10.7kg，HPLC外标含量（右旋硫辛酸标准品）85.4%，收率96.7%。
实施例7
向一反应釜中抽入35.0kg的异丙醇，启动搅拌，在搅拌状态下分批加入10.0kg右旋硫辛酸，加料完成后升温至45-50℃，搅拌至固体物料全部溶解后保温待用。
向一配碱釜中抽入5.0kg纯化水，启动搅拌，打开冷却循环，在搅拌状态下缓慢加入2.0kg氢氧化钠固体，在整个配置过程中始终保持体系温度在35℃以下。
上述两种物料都配置好以后，将配置好的右旋硫辛酸异丙醇溶液以200L/h的流速滴加至氢氧化钠水溶液中，在整个滴加过程中搅拌速度控制在800rpm，体系温度控制在45-55℃。滴加完毕之后，将温度升至60-68℃至体系澄清透明，保持搅拌0.5小时，然后将溶液趁热压滤至反应液暂存釜中，压滤结束后将反应液暂存釜中的反应液以1.5-2.0BV/h的流速通过离子交换树脂进行脱色进入结晶釜。
脱色结束后将结晶釜中的溶液体系升温至68℃保持搅拌1小时，然后以5-8℃/h的降温速率降至41℃，加入少量右旋硫辛酸钠晶种并保持在41℃搅拌1小时，然后继续以3-5℃/h的降温速率降至8-12℃保持搅拌结晶1-3小时，然后过滤，收集滤饼，母液回收套用。将滤饼在35-40℃下经沸腾干燥5-6小时得最终产品右旋硫辛酸钠盐。
本实施例中最后得到右旋硫辛酸钠盐10.7kg，HPLC外标含量（右旋硫辛酸标准品）90.8%，收率96.7%。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种制备右旋硫辛酸钠盐的方法，其特征在于，它包括以下步骤：
（1）先将右旋硫辛酸和异丙醇按比例在45-50℃下配置成一定浓度的均一溶液；
（2）在步骤（1）的同时，配置一定浓度的碱水溶液，配置温度控制在35℃以下；
（3）将步骤（1）配置好的右旋硫辛酸异丙醇溶液按适当的流速滴加至步骤（2）配置的碱水溶液中，在整个滴加过程中搅拌速度控制在一定范围内，体系温度控制在45-55℃；
（4）滴加完毕之后，升温至60-68℃至体系澄清透明，然后再保持搅拌0.5小时，然后将溶液趁热压滤至一个洁净容器中，然后将洁净容器中的溶液以一定的流速通过离子交换树脂脱色进入另一洁净的反应釜；
（5）将反应釜中的溶液体系升温至68℃，然后保持搅拌1小时，然后进行阶梯式降温，降至预设温度后保持搅拌结晶0.5-1小时，然后过滤，收集滤饼，母液回收套用；
（6）滤饼经沸腾干燥得最终产品。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤（1）中右旋硫辛酸和异丙醇的重量比为1：2-5。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤（2）中碱为碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠中的一种，碱水的浓度为0.01-0.05mol/L。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤（1）和（2）中右旋硫辛酸和碱的摩尔比为1：1.00-1.10。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤（3）中右旋硫辛酸异丙醇溶液的滴加流速控制在100-300L/h，搅拌速度控制在500-1000rpm。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤（4）中进入离子交换树脂脱色的进料流量为0.5-4BV/h。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤（5）中阶梯式降温速率在加晶种前是5-8℃/h，加晶种后为3-5℃/h，冷却的预设温度为8-12℃。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤（6）中沸腾干燥的气体为氮气，温度控制在35-40℃，干燥时间为5-6小时。
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Application publication date: 20200505 |