CN105085312A - 一种土霉素盐酸盐的制备方法 - Google Patents

Abstract

一种土霉素盐酸盐的制备方法，以土霉素碱为起始原料，依次经过醇溶解、酸醇溶解的溶解工序、活性炭脱色处理、冷却结晶工序、干燥得到土霉素盐酸盐成品，在醇溶解工序中，控制土霉素与醇溶液的质量体积比为1：(7-9)，在酸醇溶解工序中，控制土霉素与酸醇溶液的质量体积比为1：(0.077-0.13)。本发明方法制备的土霉素盐酸盐颗粒大，流动性好，视密度高，生产过程能耗少、成本低，由于采用了乙醇作为结晶溶媒，无毒无害，对环境无污染。

Description

一种土霉素盐酸盐的制备方法

技术领域

本发明属于药物制备的技术领域，涉及抗生素的制备，具体涉及一种土霉素盐酸盐的制备方法，本方法制备的土霉素盐酸盐产品流动性好、视密度高。

背景技术

盐酸土霉素，又称土霉素盐酸盐、盐酸地霉素、盐酸氧四环素，是一种人和动物广泛使用的抗生素，临床用于治疗多种疾病，如立克次氏病，包括流行性斑疹伤寒、地方性斑疹伤寒、恙虫病；肺炎支原体所致感染；衣原体感染，包括鹦鹉热、性病淋巴肉牙肿、非特异性尿道炎、输卵管炎及沙眼；回归热；布鲁菌病；霍乱；鼠疫及兔热病等。盐酸土霉素临床使用的剂型有片剂、胶囊、粉剂、滴眼剂和软膏等。

目前，盐酸土霉素的制备是将土霉素溶于甲醇，在土霉素的甲醇溶液中加入盐酸或盐酸甲醇，生成盐酸土霉素，经过滤、干燥而得，例如，清华大学在中国专利申请CN1090268A(公开日1994年8月3日)中公开了一种制备盐酸土霉素的生产工艺，将母液(含有甲醇、盐酸土霉素、水、CaCl₂以及HCl)、土霉素碱以及酸醇，经活性炭脱色、板式过滤、离心分离、重结晶等从而制备盐酸土霉素。

在实际生产操作过程中，这种制备方法存在有如下不足之处：

①大量使用甲醇溶剂，且甲醇是剧毒；

②得到的是细小的晶体粉末，视密度低，流动性较差，在使用中多有不便。

③结晶时间较长，能耗大。

发明内容

本发明为解决现有技术中制备土霉素盐酸盐时大量使用甲醇溶剂造成环境污染、生产成本高、流动性差的技术问题，提供了一种土霉素盐酸盐的制备方法，避免了甲醇溶剂的使用，减轻了对环境造成的污染，缩短了结晶时间，降低了能耗，节约了生产成本；且产品视密度高，流动性好。

本发明为实现其目的采用的技术方案是：

一种土霉素盐酸盐的制备方法，以土霉素碱为起始原料，依次经过醇溶解、酸醇溶解的溶解工序、活性炭脱色处理、冷却结晶工序、干燥得到土霉素盐酸盐成品，在醇溶解工序中，控制土霉素碱与醇溶液的质量体积比为1：(7-9)，在酸醇溶解工序中，控制土霉素碱与酸醇溶液的质量体积比为1：(0.077-0.13)。

一种土霉素盐酸盐的制备方法，包括以下工序：

A、溶解：将土霉素碱加入醇溶液中，再加入酸醇溶液，搅拌，加热，至全部溶解，得到混合溶液；

B、活性炭脱色处理：向步骤A得到的混合溶液中加入活性炭，过滤，得到土霉素醇溶液；

C、冷却结晶：向步骤B得到的土霉素醇溶液中加入浓盐酸，降温、搅拌结晶，过滤，滤饼用6℃的醇溶液洗涤，得到盐酸土霉素湿品；

D、干燥：将步骤C得到的盐酸土霉素湿品通过真空干燥箱干燥，得到土霉素盐酸盐成品。

所述的醇溶液为乙醇。

所述的酸醇溶液为乙醇与浓度为36-38％的盐酸的混合溶液，其中盐酸和乙醇的体积比为0.08:1。

溶解工序中控制加热温度为40～43℃。

活性炭脱色处理时，控制活性炭的量为土霉素碱量的0.2-0.4％。

步骤C冷却结晶时降温至5-10℃进行结晶，结晶时间为1.5-3h。

步骤C中浓盐酸的质量分数为36-38％，土霉素碱与浓盐酸的质量体积比为1：(0.09-0.14)。低于此范围时收率较低，土霉素转化不完全，影响产品质量。高于此范围，盐酸过量，造成浪费。

步骤D的干燥温度为60-80℃，干燥时间为6-8h。温度低于60℃时，烘干所需时间较长，电力消耗较大；高于80℃，会造成产品中杂质含量过高(430nm杂质吸收)。在60-80℃之间，处于乙醇的沸点，使乙醇挥发完全，同时产品质量符合中国药典要求，减少烘干时间，节约能源。

本发明的有益效果是：本发明方法制备的土霉素盐酸盐颗粒大，流动性好，视密度高，生产过程能耗少、成本低，由于采用了乙醇作为结晶溶媒，无毒无害，对环境无污染。

传统工艺中人们普遍认为土霉素在甲醇中的溶解度比乙醇大，认为甲醇中结晶出的产品生物利用度和溶出速率都较乙醇好，因而人们根深蒂固的思想是选用甲醇作为结晶溶媒，而发明人为了克服这种技术偏见，大胆尝试、突破创新，用乙醇来作为结晶溶媒，并严格控制各工艺参数获得了预料不到的技术效果。例如：在冷却结晶过程中向步骤B得到的土霉素醇溶液中加入浓盐酸，降温至5-10℃进行搅拌结晶，过滤，滤饼用6℃的醇溶液洗涤，有利于结晶时间的缩短，减少了冷盐水的使用时间，降低了能耗，节约了成本。当结晶温度低于5℃时收率增加不明显，而且会增加冷却水使用量，增加成本；高于此温度产品收率降低；该结晶温度的控制对结晶时间及收率有着深远的影响，在此温度条件下，结晶时间仅需1.5-3h，相较于甲醇4h的结晶时间明显缩短，而结晶时间少于1.5h，收率低，多于3h，收率与1.5-3h相当，增加不明显。乙醇与土霉素碱质量体积比为1：(7-9)和土霉素碱与酸醇溶液的质量体积比为1：(0.077-0.13)的控制有利于结晶收率的提高，发明人长期研究表明当乙醇与土霉素碱质量体积比低于此范围时，土霉素无法完全溶解在乙醇中，无法进行下一步操作，浪费原料，增加成本；高于此范围产品，乙醇溶液无法达到饱和溶液，造成结晶收率较低，增加成本。而土霉素碱与酸醇溶液的质量体积比低于1：(0.077-0.13)此范围时收率较低，而且会增加冷却水使用量，增加成本；高于此范围产品收率降低。因而，乙醇与土霉素碱质量体积比与土霉素碱与酸醇溶液的质量体积比的控制对结晶收率有着至关重要的作用，本比例的确定并非一朝一夕的试验所能得到的，其中克服的困难难以用文字来表达。最终本发明通过以乙醇来作为结晶溶媒，严格控制各工艺的有效参数，使得制备的土霉素盐酸盐的晶型为许多晶体颗粒紧密聚集在一起的多晶体，颗粒较大，流动性较好，而且土霉素盐酸盐的视密度可达0.8013g/mL。

具体实施方式

本发明为解决现有技术中制备土霉素盐酸盐时大量使用甲醇溶剂造成环境污染、生产成本高、流动性差的技术问题，提供了一种土霉素盐酸盐的制备方法，避免了甲醇溶剂的使用，减轻了对环境造成的污染，缩短了结晶时间，降低了能耗，节约了生产成本；且产品视密度高，流动性好。下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。

实施例1

A、溶解：将50g土霉素碱加入到350mL乙醇中，再加入3.85mL盐酸-乙醇混合溶液，搅拌，加热至41℃，至全部溶解，得到混合溶液；

B、活性炭脱色处理：向步骤A得到的混合溶液中加入0.1g活性炭，过滤，得到土霉素乙醇溶液；

C、冷却结晶：向步骤B得到的土霉素乙醇溶液中加入5mL浓盐酸，搅拌、降温至6℃结晶，1.5h后过滤，滤饼用6℃乙醇洗涤，得到盐酸土霉素湿品；

D、干燥：将步骤C得到的盐酸土霉素湿品通过真空干燥箱60℃干燥6h，得到土霉素盐酸盐成品48克，检测符合中国药典标准。

将上述实施例进行盐酸土霉素流动性进和视密度检测，结果如下：

1、流动性检测结果：本实施例结晶出的盐酸土霉素晶型属于许多晶体颗粒紧密聚集在一起的多晶体，颗粒较大，流动性较好。

2、视密度检测结果：即质量/体积。本实施例结晶出的盐酸土霉素的视密度为0.8073g/mL。

实施例2

A、溶解：将50g土霉素碱加入到405mL乙醇中，再加入4.5mL盐酸-乙醇混合溶液，搅拌，加热至43℃，至全部溶解，得到混合溶液；

B、活性炭脱色处理：向步骤A得到的混合溶液中加入0.16g活性炭，过滤，得到土霉素乙醇溶液；

C、冷却结晶：向步骤B得到的土霉素乙醇溶液中加入6mL浓盐酸，搅拌、降温至10℃结晶，3h后过滤，滤饼用6℃乙醇洗涤，得到盐酸土霉素湿品；

D、干燥：将步骤C得到的盐酸土霉素湿品通过真空干燥箱80℃干燥7h，得到土霉素盐酸盐成品45克，检测符合中国药典标准。

将上述实施例进行盐酸土霉素流动性进和视密度检测，结果如下：

1、流动性检测结果：本实施例结晶出的盐酸土霉素晶型属于许多晶体颗粒紧密聚集在一起的多晶体，颗粒较大，流动性较好。

2、视密度检测结果：即质量/体积。本实施例结晶出的盐酸土霉素的视密度为0.8091g/mL。

实施例3

A、溶解：将50g土霉素碱加入到450mL乙醇中，再加入6.5mL盐酸-乙醇混合溶液，搅拌，加热至42℃，至全部溶解，得到混合溶液；

B、活性炭脱色处理：向步骤A得到的混合溶液中加入0.2g活性炭，过滤，得到土霉素乙醇溶液；

C、冷却结晶：向步骤B得到的土霉素乙醇溶液中加入7mL浓盐酸，搅拌、降温至10℃结晶，2h后过滤，滤饼用6℃乙醇洗涤，得到盐酸土霉素湿品；

D、干燥：将步骤C得到的盐酸土霉素湿品通过真空干燥箱70℃干燥7.5h，得到土霉素盐酸盐成品42克，检测符合中国药典标准。

将上述实施例进行盐酸土霉素流动性进和视密度检测，结果如下：

1、流动性检测结果：本实施例结晶出的盐酸土霉素晶型属于许多晶体颗粒紧密聚集在一起的多晶体，颗粒较大，流动性较好。

2、视密度检测结果：即质量/体积。本实施例结晶出的盐酸土霉素的视密度为0.8013g/mL。

实施例4

A、溶解：将50g土霉素碱加入到375mL乙醇中，再加入4mL盐酸-乙醇混合溶液，搅拌，加热至42℃，至全部溶解，得到混合溶液；

B、活性炭脱色处理：向步骤A得到的混合溶液中加入0.2g活性炭，过滤，得到土霉素乙醇溶液；

C、冷却结晶：向步骤B得到的土霉素乙醇溶液中加入4.5mL浓盐酸，搅拌、降温至7℃结晶，2.1h后过滤，滤饼用6℃乙醇洗涤，得到盐酸土霉素湿品；

D、干燥：将步骤C得到的盐酸土霉素湿品通过真空干燥箱76℃干燥6.5h，得到土霉素盐酸盐成品47克。

将上述实施例进行盐酸土霉素流动性进和视密度检测，结果如下：

1、流动性检测结果：本实施例结晶出的盐酸土霉素晶型属于许多晶体颗粒紧密聚集在一起的多晶体，颗粒较大，流动性较好。

2、视密度检测结果：即质量/体积。本实施例结晶出的盐酸土霉素的视密度为0.8056g/mL。

实施例5

A、溶解：将50g土霉素碱加入到425mL乙醇中，再加入5mL盐酸-乙醇混合溶液，搅拌，加热至41℃，至全部溶解，得到混合溶液；

B、活性炭脱色处理：向步骤A得到的混合溶液中加入0.2g活性炭，过滤，得到土霉素乙醇溶液；

C、冷却结晶：向步骤B得到的土霉素乙醇溶液中加入6.5mL浓盐酸，搅拌、降温至8℃结晶，2.2h后过滤，滤饼用6℃乙醇洗涤，得到盐酸土霉素湿品；

D、干燥：将步骤C得到的盐酸土霉素湿品通过真空干燥箱68℃干燥8h，得到土霉素盐酸盐成品46克。

将上述实施例进行盐酸土霉素流动性进和视密度检测，结果如下：

1、流动性检测结果：本实施例结晶出的盐酸土霉素晶型属于许多晶体颗粒紧密聚集在一起的多晶体，颗粒较大，流动性较好。

2、视密度检测结果：即质量/体积。本实施例结晶出的盐酸土霉素的视密度为0.8069g/mL。

对比实施例

将250Kg土霉素碱用1200Kg母液溶解，其中含甲醇1107.6Kg，土霉素15Kg，水16.9Kg，CaCl₂60Kg，HCl0.5Kg，再加入酸醇15.1Kg在溶解槽中升温至50℃，搅拌至完全溶解，加入780g活性炭，继续搅拌30min，用板框压滤机进行过滤，所得滤液送入板式膜分离装置，在溶液温度90℃，膜后绝压5KPa下进行渗透蒸发过程，分离出水20Kg,甲醇240Kg，渗透蒸发所得精制液添加适量酸醇后，在-5℃下进行冷冻结晶，所得结晶用离心分离机分离，湿结晶经干燥得盐酸土霉素240Kg。

将上述实施例进行盐酸土霉素流动性进和视密度检测，结果如下：

1、流动性检测结果：该实施例结晶出的盐酸土霉素晶型属于细小的棒状或针状单晶体，颗粒较小，不容易流动。

2、视密度检测结果：即质量/体积。该实施例结晶出的视密度约0.6897g/mL。

通过对比本发明的实施例1-5和对比实施例可知，由甲醇中结晶出的盐酸土霉素晶型属于细小的棒状或针状单晶体，颗粒较小，不容易流动。，视密度低；由乙醇中结晶出的盐酸土霉素晶型属于许多晶体颗粒紧密聚集在一起的多晶体或矩形晶体，颗粒较大，流动性较好，视密度高。

Claims (9)

1.一种土霉素盐酸盐的制备方法，以土霉素碱为起始原料，依次经过醇溶解、酸醇溶解的溶解工序、活性炭脱色处理、冷却结晶工序、干燥得到土霉素盐酸盐成品，其特征在于：在醇溶解工序中，控制土霉素碱与醇溶液的质量体积比为1：(7-9)，在酸醇溶解工序中，控制土霉素碱与酸醇溶液的质量体积比为1：(0.077-0.13)。

2.根据权利要求1所述的一种土霉素盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括以下工序：

A、溶解：将土霉素碱加入醇溶液中，再加入酸醇溶液，搅拌，加热，至全部溶解，得到混合溶液；

B、活性炭脱色处理：向步骤A得到的混合溶液中加入活性炭，过滤，得到土霉素醇溶液；

C、冷却结晶：向步骤B得到的土霉素醇溶液中加入浓盐酸，降温、搅拌结晶，过滤，滤饼用6℃醇溶液洗涤，得到盐酸土霉素湿品；

D、干燥：将步骤C得到的盐酸土霉素湿品通过真空干燥箱干燥，得到土霉素盐酸盐成品。

3.根据权利要求1或2所述的一种土霉素盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述的醇溶液为乙醇。

4.根据权利要求1或2所述的一种土霉素盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述的酸醇溶液为乙醇与浓度为36-38％的盐酸的混合溶液，其中盐酸和乙醇的体积比为0.08:1。

5.根据权利要求2所述的一种土霉素盐酸盐的制备方法，其特征在于，溶解工序中控制加热温度为40～43℃。

6.根据权利要求2所述的一种土霉素盐酸盐的制备方法，其特征在于，活性炭脱色处理时，控制活性炭的量为土霉素碱量的0.2-0.4％。

7.根据权利要求2所述的一种土霉素盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤C冷却结晶时降温至5-10℃进行结晶，结晶时间为1.5-3h。

8.根据权利要求2所述的一种土霉素盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤C中浓盐酸的质量分数为36-38％，土霉素醇碱与浓盐酸的质量体积比为1：(0.09-0.14)。

9.根据权利要求2所述的一种土霉素盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤D的干燥温度为60-80℃，干燥时间为6-8h。