CN107011205A - 一种生产大颗粒盐酸土霉素的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种生产大颗粒盐酸土霉素的方法，包括溶解、活性炭脱色处理、结晶、干燥步骤，当为分批操作时，在结晶步骤中，向滤液中加入上一工艺中产生的母液，本结晶步骤产生的母液留作下一工艺继续使用。本发明生产大颗粒盐酸土霉素的方法，在不改变原有工艺过程基础上，在加酸成盐之前，向滤液中加入滤液体积倍量1～3倍的母液（来自上一轮生产），在有效增加了盐酸土霉素的收率的同时，能生产出流动性好，松密度高，满足客户需求的盐酸土霉素原料药，具有很好的实用性。

Description

一种生产大颗粒盐酸土霉素的方法
技术领域
本发明属于化合物的制备技术领域，具体涉及一种生产大颗粒盐酸土霉素的方法。
背景技术
盐酸土霉素，又称土霉素盐酸盐、盐酸氧四环素，是一种广泛应用的抗生素，临床应用于治疗多种疾病，如立克次式病；肺炎支原体所致感染；衣原体感染等。盐酸土霉素临床使用的剂型有片剂、胶囊、粉剂、软膏等。
目前生产盐酸土霉素原料药的工艺是将土霉素溶解在含有一定酸度的无水甲醇中，加入活性炭进行脱色处理，然后过滤，得滤液，滤液中土霉素和甲醇的质量体积比为1:5；滤液中加入一定量的氯化氢甲醇溶液后，盐酸土霉素晶体析出，降温静置3～5小时，离心分离，得到湿品，干燥后得到盐酸土霉素原料药。这种工艺制备的盐酸土霉素的晶型属于针状单晶体，即使形成多晶体大颗粒，因为小晶体之间结合不牢靠，容易变成细小的单晶体，最终得到是细小的晶体粉末，流动性差，松密度比较低，为0.3-0.4g/mL。然而现在国内外部分盐酸土霉素的客户需求的松密度要大于0.4g/mL，因此，现有工艺还不能满足使用需求。
发明内容
发明目的：针对现有技术中存在的不足，本发明的目的是提供一种生产大颗粒盐酸土霉素的方法，在有效增加了盐酸土霉素的收率的同时，能生产出流动性好，松密度高，满足客户需求的盐酸土霉素原料药。
技术方案：为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案为：
一种生产大颗粒盐酸土霉素的方法，包括溶解、活性炭脱色处理、结晶、干燥步骤，当为分批操作时，在结晶步骤中，向滤液中加入上一工艺中产生的母液，本结晶步骤产生的母液留作下一工艺继续使用。
所述的生产大颗粒盐酸土霉素的方法，步骤如下：
1）溶解：将氯化氢甲醇溶液加入到甲醇中，搅拌10min，得到一定酸度的酸醇溶液，升温至40～45℃，加入土霉素固体，搅拌10min至全部溶解，得混合溶液；
2）活性炭脱色处理：向步骤1）的混合溶液中加入活性炭，温度不变，搅拌10min，再加入硅藻土，过滤，得滤液；
3）结晶：向步骤2）的滤液中先加入上一工艺生产得到的母液，得混合溶液，使得混合溶液中土霉素和甲醇的质量体积比为1:10～1:20，控制温度为40℃，然后加入氯化氢甲醇溶液，搅拌5min，晶体析出，降温静置3～5h，离心分离，滤饼用0℃的甲醇洗涤，得到盐酸土霉素潮品；
4）干燥：将步骤3）的潮品通过干燥设备干燥，得到土霉素盐酸盐成品。
步骤1）中，氯化氢甲醇溶液的酸度为33%。
步骤1）中，酸醇溶液的酸度为0.4%～0.6%，溶解温度为40℃。
步骤1）中，土霉素和甲醇溶剂的质量体积比为1:5。
步骤2）中，活性炭的用量为土霉素碱的0.5～0.8%，硅藻土的用量为土霉素碱的1.0～1.2%。
步骤3）中，母液用量为滤液体积的1～3倍，成盐温度为40℃。
步骤3）中，氯化氢甲醇溶液的用量为土霉素碱的20～30%。
步骤4）中，干燥温度为85～90℃，干燥设备为真空干燥机，烘箱或气流干燥机。
有益效果：与现有技术相比，本发明生产大颗粒盐酸土霉素的方法，在不改变原有工艺过程基础上，在加酸成盐之前，向滤液中加入滤液体积倍量1～3倍的母液（来自上一轮生产），在有效增加了盐酸土霉素的收率的同时，能生产出流动性好，松密度高，满足客户需求的盐酸土霉素原料药，具有很好的实用性。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步的说明。
实施例1
现有的生产盐酸土霉素的方法，步骤如下：
1）将6.07mL的氯化氢甲醇溶液（酸度为33%，体积比）加入到400mL的甲醇中，同时升温至40℃，加入80g土霉素，搅拌至全部溶清，得混合溶液；
2）向步骤1）的混合溶液中加入0.4g活性炭，搅拌10min，后加入0.8g硅藻土，过滤，得到滤液。
3）向步骤2）的滤液中加入16g氯化氢甲醇溶液，搅拌5min，晶体析出，降温至5℃，静置3h，过滤，得到生产母液400mL（备用），滤饼用0℃的甲醇溶液洗涤，得到潮品。
4）将步骤3）潮品通过真空干燥箱88℃干燥4h，得到第一次套用盐酸土霉素干品74g。
5）将生产得到的盐酸土霉素干品进行松密度分析，结果为0.35g/mL。
实施例2
本发明的生产大颗粒盐酸土霉素的方法，步骤如下：
1）将607mL的氯化氢甲醇溶液加入到40L的甲醇中，同时升温至40℃，加入8Kg土霉素，搅拌至全部溶清，得混合溶液。
2）向步骤1）的混合溶液中加入40g活性炭，搅拌10min，后加入80g硅藻土，过滤，得到滤液。
3）向滤液中加入40L母液（实施例1获得的母液或本步骤产生的母液），得混合溶液，搅拌升温至40℃，向混合溶液中加入1.7Kg氯化氢甲醇溶液，搅拌5min，晶体析出，降温至5℃，静置3h，过滤，得到生产母液80L（留用），滤饼用0℃的甲醇溶液洗涤，得到潮品。
4）将步骤3）潮品通过真空干燥箱85℃干燥4h，得到第一次套用盐酸土霉素干品7.6Kg。
5）将生产得到的盐酸土霉素干品进行松密度分析，结果为0.47 g/mL。
实施例3
本发明的生产大颗粒盐酸土霉素的方法，步骤如下：
1）将5L的氯化氢甲醇溶液加入到400L的甲醇中，同时升温至40℃，加入80Kg土霉素，搅拌至全部溶清，得混合溶液。
2）向步骤1）的混合溶液中加入400g活性炭，搅拌10min，后加入800g硅藻土，过滤，得到滤液。
3）向滤液中加入400L母液（实施例1获得的母液、实施例2获得的母液或本步骤产生的母液），得混合溶液，搅拌升温至45℃，向混合溶液中加入16Kg氯化氢甲醇溶液，搅拌5min，晶体析出，降温至5℃，静置3h，过滤，得到生产母液800L（留用），滤饼用5℃的甲醇溶液洗涤，得到潮品。
4）将步骤3）潮品通过真空干燥箱90℃干燥4h，得到第一次套用盐酸土霉素干品73Kg。
5）将生产得到的盐酸土霉素干品进行松密度分析，结果为0.45 g/mL。

Claims (9)

1.一种生产大颗粒盐酸土霉素的方法，包括溶解、活性炭脱色处理、结晶、干燥步骤，其特征在于，当为分批操作时，在结晶步骤中，向滤液中加入上一工艺中产生的母液，本结晶步骤产生的母液留作下一工艺继续使用。
2.根据权利要求1所述的生产大颗粒盐酸土霉素的方法，其特征在于，步骤如下：
1）溶解：将氯化氢甲醇溶液加入到甲醇中，搅拌10min，得到一定酸度的酸醇溶液，升温至40～45℃，加入土霉素固体，搅拌10min至全部溶解，得混合溶液；
2）活性炭脱色处理：向步骤1）的混合溶液中加入活性炭，温度不变，搅拌10min，再加入硅藻土，过滤，得滤液；
3）结晶：向步骤2）的滤液中先加入上一工艺生产得到的母液，得混合溶液，使得混合溶液中土霉素和甲醇的质量体积比为1:10～1:20，控制温度为40℃，然后加入氯化氢甲醇溶液，搅拌5min，晶体析出，降温静置3～5h，离心分离，滤饼用0℃的甲醇洗涤，得到盐酸土霉素潮品；
4）干燥：将步骤3）的潮品通过干燥设备干燥，得到土霉素盐酸盐成品。
3.根据权利要求2所述的生产大颗粒盐酸土霉素的方法，其特征在于，步骤1）中，氯化氢甲醇溶液的酸度为33%。
4.根据权利要求2所述的生产大颗粒盐酸土霉素的方法，其特征在于，步骤1）中，酸醇溶液的酸度为0.4%～0.6%，溶解温度为40℃。
5.根据权利要求2所述的生产大颗粒盐酸土霉素的方法，其特征在于，步骤1）中，土霉素和甲醇溶剂的质量体积比为1:5。
6.根据权利要求2所述的生产大颗粒盐酸土霉素的方法，其特征在于，步骤2）中，活性炭的用量为土霉素碱的0.5～0.8%，硅藻土的用量为土霉素碱的1.0～1.2%。
7.根据权利要求2所述的生产大颗粒盐酸土霉素的方法，其特征在于，步骤3）中，母液用量为滤液体积的1～3倍，成盐温度为40℃。
8.根据权利要求2所述的生产大颗粒盐酸土霉素的方法，其特征在于，步骤3）中，氯化氢甲醇溶液的用量为土霉素碱的20～30%。
9.根据权利要求2所述的生产大颗粒盐酸土霉素的方法，其特征在于，步骤4）中，干燥温度为85～90℃，干燥设备为真空干燥机，烘箱或气流干燥机。
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