CN102079749A - 利福平原料药≤0.3g/ml及≥0.8g/ml密度规格的生产方法 - Google Patents

利福平原料药≤0.3g/ml及≥0.8g/ml密度规格的生产方法 Download PDF

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一种利福平原料药≤0.3g/ml及≥0.8g/ml密度规格的生产方法，其重结晶过程得到≤0.3g/ml密度利福平原料药产品的步骤为：把利福平粗品用正丁醇在搅拌下溶解，保持温度，溶解完全；控制溶液浓度；有大量晶核形成，调搅拌转速，循环降温；离心机分离得湿品，经真空干燥而得。其重结晶过程得到≥0.8g/ml密度利福平原料药产品的步骤为：把利福平粗品用丙酮在搅拌下溶解，保持温度，溶解完全；控制溶液浓度；把事先做好清洁干燥的不锈钢圆筒放入溶液中，循环降温，把不锈钢圆筒拿出备用，在连续搅拌下放入离心机分离得湿品，经真空干燥而得。它能有目的、有效地生产出上述密度规格的利福平原料药，且原料药晶体均匀整齐，流动性好，杂质低，含量高。

Description

利福平原料药≤0.3g/ml及≥0.8g/ml密度规格的生产方法
技术领域
本发明涉及一种利福平原料药的生产方法，特别涉及利福平原料药制作中重结晶的生产方法。
背景技术
利福平是一种半合成抗生素类原料药，用于结核杆菌、麻风杆菌、金黄色葡萄球菌感染治疗，亦可用于厌氧菌感染治疗。合成方法以利福霉素S-Na盐为起始物，经酸化、环合、缩合、粗结晶、重结晶、真空干燥等环节组成。已有的利福平原料药的生产方法主要是制得利福平粗品后用有机溶剂正丁醇或丙酮溶解，再降温结晶经离心分离烘干而得到。由于结晶条件及结晶过程的控制的原因，上述原方法得到的利福平原料药密度在0.35g/ml～0.75g/ml之间，且生产出利福平原料药的密度不能得到有效地控制，不能满足制剂生产及国际市场的更多需求。且低密度利福平晶形差无光泽、流动性差、含量偏低，影响到下道工序制剂生产收率也偏低，成本也高。CN1358724A公开了一种利福平高密度原粉I型晶体的改进工艺，用利福霉素为原料合成利福平，由溶解、酸化、环合、缩合、粗结晶、分离洗涤、转晶、分离、干燥各单元过程构成，在转晶过程中包括如下步骤：(A)用正丁醇作溶剂，溶液浓度6～18％并控制溶解温度在72℃以上，溶解完全；(B)溶解完全后5至25分钟，加粗晶量的2～10％(重量)的晶种，晶种的粒度能通过大于等于150目，搅拌速度小于20转/分钟；(C)在结晶过程中的溶液浓度保持在相同的范围内，控制降温速度小于6℃/小时，并降温在10℃以下分离，可得到高密度(≥0.7g/ml)的I型晶体。此技术对于如何能有目的、有效地生产出≤0.3g/ml和≥0.8g/ml密度规格的利福平原料药，并且使原料药晶体均匀整齐、杂质低并未给出具体的指导方案。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于，提供一种利福平原料药≤0.3g/ml及≥0.8g/ml密度规格的生产方法，该生产方法能有目的、有效地生产出≤0.3g/ml和≥0.8g/ml密度规格的利福平原料药，且原料药(粉子)晶体均匀整齐，流动性好，杂质低，含量高。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
一种利福平原料药≤0.3g/ml及≥0.8g/ml密度规格的生产方法(合成方法)，以利福霉素S-Na盐为起始物，经酸化、环合、缩合、粗结晶、离心分离得到利福平粗品，粗品再经重结晶得到利福平原料药产品，其技术方案是重结晶过程包括得到≤0.3g/ml密度利福平原料药产品的步骤以及得到≥0.8g/ml密度利福平原料药产品的步骤，具体是：
A、重结晶过程得到≤0.3g/ml密度利福平原料药产品的步骤包括：①把利福平粗品用正丁醇在搅拌下溶解，搅拌速度为60～80转/分钟，溶解过程温度保持在74℃～80℃之间，溶解完毕温度不低于74℃，溶解完全；②控制溶液浓度在25％～30％之间，系统水分不得高于6％；③溶解完毕后15分钟，有大量晶核形成，调搅拌转速为15～20转/分钟，同时夹套用热水循环降温，降温速度为3℃～5℃/小时，待温度在55℃或者55℃以下后，降温速度为5℃～8℃/小时，待温度在35℃或者35℃以下后，改用-10℃冰盐水快速降温到5℃以下；④离心机分离后得湿品，经真空干燥得到≤0.3g/ml密度利福平原料药产品；
B、重结晶过程得到≥0.8g/ml密度利福平原料药产品的步骤包括：(1)把利福平粗品用丙酮在搅拌下溶解，搅拌速度为60～80转/分钟，溶解过程温度保持在51℃～55℃之间，溶解完毕温度不低于51℃，溶解完全；(2)控制溶液浓度在18％～22％之间，系统水分不得高于4％；(3)溶解完毕后，把事先做好清洁干燥的多个不锈钢圆筒放入溶液中，不锈钢圆筒在溶液中的放置数量以溶液刚好浸没这多个不锈钢圆筒为标准(每个不锈钢圆筒都不能露出液面)，放置完毕，夹套用热水循环降温，降温速度为2℃～3℃/小时，待温度在30℃或者30℃以下后，改用-10℃冰盐水快速降温到5℃以下；(4)清理这多个不锈钢圆筒上附着的晶体，先间断开启搅拌，然后把这多个不锈钢圆筒沥干拿出清洗干燥备用，再在连续搅拌下放入离心机分离得湿品，经真空干燥得到≥0.8g/ml密度利福平原料药产品。
上述通过降温速度的控制，可以得到需要的产品密度。
上述技术方案中，所述的步骤A里面的步骤②和步骤③中，控制溶液浓度可以在27％～28％之间，系统水分可以不高于5％(可选择4％～5％)；溶解完毕后15分钟，有大量晶核形成，调搅拌转速可以为15转/分钟，同时夹套用热水循环降温，降温速度可以为4℃/小时，待温度在50℃时，降温速度可以为6℃，待温度在30℃时，改用-10℃冰盐水可以快速降温到4℃。上述的步骤B里面的步骤(2)和步骤(3)中，控制溶液浓度可以在20％～21％之间，系统水分可以不高于3％(可选择2％～3％)；溶解完毕后，把事先做好清洁干燥的不锈钢圆筒放入溶液中，放置完毕，夹套用热水循环降温，降温速度可以为2℃/小时，待温度在28℃时，改用-10℃冰盐水可以快速降温到3℃。上述的步骤B里面的步骤(3)中，所述的每个不锈钢圆筒最好用20目筛网制成，每个不锈钢圆筒的高度可以为20厘米，直径可以为15厘米，材质为316L不锈钢。通过不锈钢圆筒的吸附，控制晶体的形状。
发明的生产方法有目的、有效地生产出了≤0.3g/ml及≥0.8g/ml密度规格的利福平原料药，且原料药(粉子)晶体明显，大小均匀整齐，流动性好，有效地减少了杂质，提高了药物含量。同时又满足了国际市场对≥0.8g/ml密度规格利福平原料药的需求。
具体实施方式
实施例1：利福平原料药≤0.3g/ml及≥0.8g/ml密度规格的生产方法(合成方法)，以利福霉素S-Na盐为起始物，经酸化、环合、缩合、粗结晶、离心分离得到利福平粗品，粗品再经重结晶得到利福平原料药产品。其重结晶过程包括得到≤0.3g/ml密度利福平原料药产品的步骤以及得到≥0.8g/ml密度利福平原料药产品的步骤。具体是：
A、重结晶过程得到≤0.3g/ml密度利福平原料药产品的步骤(依次)包括：①把利福平粗品用正丁醇在搅拌下溶解，(搅拌器的)搅拌速度为70转/分钟，溶解过程温度保持在75℃±1℃，溶解完毕温度为75℃(可选择74℃～80℃之间)，溶解完全。②控制溶液(重量百分比)浓度在27％～28％之间，系统水分不得高于5％(可选择4％～5％)。③溶解完毕后15分钟，有大量晶核形成，调搅拌转速为15转/分钟，同时夹套用热水循环降温，降温速度为4℃/小时，待温度在50℃时，降温速度为6℃/小时，待温度在30℃时，改用-10℃冰盐水快速降温到4℃。④离心机分离后得湿品，经真空干燥得到≤0.3g/ml密度利福平原料药产品。上述通过降温速度的控制，可以得到需要的产品密度。
B、重结晶过程得到≥0.8g/ml密度利福平原料药产品的步骤(依次)包括：(1)把利福平粗品用丙酮在搅拌下溶解，(搅拌器的)搅拌速度为70转/分钟，溶解过程温度保持在52℃±1℃，溶解完毕温度为52℃(可选择51℃～55℃之间)，溶解完全。(2)控制溶液(重量百分比)浓度在20％～21％之间，系统水分不得高于3％(可选择2％～3％)。(3)溶解完毕后，把事先做好清洁干燥的多个不锈钢圆筒放入溶液中，所述的每个不锈钢圆筒用20目筛网制成，每个不锈钢圆筒的高度为20厘米，直径为15厘米，材质为316L不锈钢。这样，每个不锈钢圆筒整体呈圆筒形(只有一个圆周面，没有两头端面)，为圆筒筛。不锈钢圆筒在溶液中的放置数量以溶液刚好浸没这多个不锈钢圆筒为标准(为宜)，每个不锈钢圆筒都不能露出液面。本实施例中不锈钢圆筒的数量为160个。通过不锈钢圆筒的吸附，控制晶体的形状。放置完毕，夹套用热水循环降温，降温速度为2℃/小时，待温度在28℃时，改用-10℃冰盐水快速降温到3℃。(4)清理这多个不锈钢圆筒上附着的晶体，先间断开启搅拌，然后把这多个不锈钢圆筒沥干拿出清洗干燥备用，再在连续搅拌下放入离心机分离得湿品，经真空干燥得到≥0.8g/ml密度利福平原料药产品。上述通过降温速度的控制，可以得到需要的产品密度。
实施例2：利福平原料药≤0.3g/ml及≥0.8g/ml密度规格的生产方法(合成方法)，以利福霉素S-Na盐为起始物，经酸化、环合、缩合、粗结晶、离心分离得到利福平粗品，粗品再经重结晶得到利福平原料药产品。其重结晶过程包括得到≤0.3g/ml密度利福平原料药产品的步骤以及得到≥0.8g/ml密度利福平原料药产品的步骤。具体是：
A、重结晶过程得到≤0.3g/ml密度利福平原料药产品的步骤(依次)包括：①把利福平粗品用正丁醇在搅拌下溶解，(搅拌器的)搅拌速度为60转/分钟(或者80转/分钟)，溶解过程温度保持在78℃～80℃之间，溶解完毕温度不低于78℃(或者74℃或者80℃)，溶解完全。②控制溶液(重量百分比)浓度在29％～30％之间，系统水分不得高于6％(可选择5％～6％)。③溶解完毕后15分钟，有大量晶核形成，调搅拌转速为20转/分钟，同时夹套用热水循环降温，降温速度为5℃/小时，待温度在55℃或者55℃以下(可选择45℃～55℃，比如50℃)后，降温速度为8℃/小时，待温度在35℃或者35℃以下(可选择30℃～35℃，比如32℃)后，改用-10℃冰盐水快速降温到5℃以下(可选择4℃～5℃，比如4℃)。④离心机分离后得湿品，经真空干燥得到≤0.3g/ml密度利福平原料药产品。上述通过降温速度的控制，可以得到需要的产品密度。
B、重结晶过程得到≥0.8g/ml密度利福平原料药产品的步骤包括：(1)把利福平粗品用丙酮在搅拌下溶解，(搅拌器的)搅拌速度为80转/分钟(或者60转/分钟)，溶解过程温度保持在54℃～55℃之间，溶解完毕温度不低于54℃(或者51℃或者55℃)，溶解完全。(2)控制溶液(重量百分比)浓度在18％～19％之间，系统水分不得高于4％(可选择3％～4％)。(3)溶解完毕后，把事先做好清洁干燥的多个不锈钢圆筒放入溶液中，所述的每个不锈钢圆筒用20目筛网制成，每个不锈钢圆筒的高度为20厘米，直径为15厘米，材质为316L不锈钢。这样，每个不锈钢圆筒整体呈圆筒形(只有一个圆周面，没有两头端面)，为圆筒筛。不锈钢圆筒在溶液中的放置数量以溶液刚好浸没这多个不锈钢圆筒为标准(为宜)，每个不锈钢圆筒都不能露出液面。本实施例中不锈钢圆筒的数量为160个。通过不锈钢圆筒的吸附，控制晶体的形状。放置完毕，夹套用热水循环降温，降温速度为3℃/小时，待温度在30℃或者30℃以下(可选择25℃～30℃，比如29℃)后，改用-10℃冰盐水快速降温到5℃以下(可选择4℃～5℃，比如4℃)。(4)清理这多个不锈钢圆筒上附着的晶体，先间断开启搅拌，然后把这多个不锈钢圆筒沥干拿出清洗干燥备用，再在连续搅拌下放入离心机分离得湿品，经真空干燥得到≥0.8g/ml密度利福平原料药产品。上述通过降温速度的控制，可以得到需要的产品密度。

Claims (4)

1.一种利福平原料药≤0.3g/ml及≥0.8g/ml密度规格的生产方法，以利福霉素S-Na盐为起始物，经酸化、环合、缩合、粗结晶、离心分离得到利福平粗品，粗品再经重结晶得到利福平原料药产品，其特征在于重结晶过程包括得到≤0.3g/ml密度利福平原料药产品的步骤以及得到≥0.8g/ml密度利福平原料药产品的步骤，具体是：
A、重结晶过程得到≤0.3g/ml密度利福平原料药产品的步骤包括：①把利福平粗品用正丁醇在搅拌下溶解，搅拌速度为60～80转/分钟，溶解过程温度保持在74℃～80℃之间，溶解完毕温度不低于74℃，溶解完全；②控制溶液浓度在25％～30％之间，系统水分不得高于6％；③溶解完毕后15分钟，有大量晶核形成，调搅拌转速为15～20转/分钟，同时夹套用热水循环降温，降温速度为3℃～5℃/小时，待温度在55℃或者55℃以下后，降温速度为5℃～8℃/小时，待温度在35℃或者35℃以下后，改用-10℃冰盐水快速降温到5℃以下；④离心机分离后得湿品，经真空干燥得到≤0.3g/ml密度利福平原料药产品；
B、重结晶过程得到≥0.8g/ml密度利福平原料药产品的步骤包括：(1)把利福平粗品用丙酮在搅拌下溶解，搅拌速度为60～80转/分钟，溶解过程温度保持在51℃～55℃之间，溶解完毕温度不低于51℃，溶解完全；(2)控制溶液浓度在18％～22％之间，系统水分不得高于4％；(3)溶解完毕后，把事先做好清洁干燥的多个不锈钢圆筒放入溶液中，不锈钢圆筒在溶液中的放置数量以溶液刚好浸没这多个不锈钢圆筒为标准，放置完毕，夹套用热水循环降温，降温速度为2℃～3℃/小时，待温度在30℃或者30℃以下后，改用-10℃冰盐水快速降温到5℃以下；(4)清理这多个不锈钢圆筒上附着的晶体，先间断开启搅拌，然后把这多个不锈钢圆筒沥干拿出清洗干燥备用，再在连续搅拌下放入离心机分离得湿品，经真空干燥得到≥0.8g/ml密度利福平原料药产品。
2.根据权利要求1所述的生产方法，其特征在于上述的步骤A里面的步骤②和步骤③中，控制溶液浓度在27％～28％之间，系统水分不得高于5％；溶解完毕后15分钟，有大量晶核形成，调搅拌转速为15转/分钟，同时夹套用热水循环降温，降温速度为4℃/小时，待温度在50℃时，降温速度为6℃，待温度在30℃时，改用-10℃冰盐水快速降温到4℃。
3.根据权利要求1所述的生产方法，其特征在于上述的步骤B里面的步骤(2)和步骤(3)中，控制溶液浓度在20％～21％之间，系统水分不得高于3％；溶解完毕后，把事先做好清洁干燥的不锈钢圆筒放入溶液中，放置完毕，夹套用热水循环降温，降温速度为2℃/小时，待温度在28℃时，改用-10℃冰盐水快速降温到3℃。
4.根据权利要求1所述的生产方法，其特征在于上述的步骤B里面的步骤(3)中，所述的每个不锈钢圆筒皆用20目筛网制成，每个不锈钢圆筒的高度为20厘米，直径为15厘米，材质为316L不锈钢。
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