CN113292460A - 一种盐酸二甲双胍的制备方法 - Google Patents

一种盐酸二甲双胍的制备方法 Download PDF

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金鑫
王振刚
庞博
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07C277/08—Preparation of guanidine or its derivatives, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted guanidines
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton

Abstract

本发明提供了一种盐酸二甲双胍的制备方法，包括以下步骤：A、向二甲胺水溶液滴加浓盐酸溶液，制得盐酸二甲胺；B、将盐酸二甲胺反应液中的水分除去，用溶剂异戊醇溶解盐酸二甲胺后与双氰胺反应，制得盐酸二甲双胍粗品；C、将粗品离心用异戊醇淋洗除杂、甩干，得盐酸二甲双胍粗品湿品；D、向其中加入精制用量纯化水后升温溶清，静置分相；E、将水相进行精制得到盐酸二甲双胍成品。本发明通过用精制量纯化水升温溶解盐酸二甲双胍粗品后利用异戊醇与水不互溶，通过静置分层将异戊醇分离掉，水相检测合格进一步精制，全过程都是在设备内部完成，不涉及溶剂的挥发，并且操作简单用时短、能耗低；2、减少精制过程中有机溶剂的使用，更经济环保。

Description

一种盐酸二甲双胍的制备方法
技术领域
本发明属于原料药制备技术领域，具体地涉及一种盐酸二甲双胍的制备方法。
背景技术
目前，盐酸二甲双胍的合成路线只有一条，都是由二甲胺与盐酸生成盐酸二甲胺，盐酸二甲胺再与双氰胺生成盐酸二甲双胍。工艺的主要区别在于所用溶剂以及具体的操作过程的差异。
传统工艺存在的问题多为：1、所用主溶剂在整个工艺过程中存在环境污染的问题；2、精制溶剂的回收套用问题，国内允许精制溶剂的回收套用，但是要进行质量控制，欧美已经不推荐精制溶剂的回收套用。
例如，现在普遍的采用的盐酸二甲双胍制备方法，将盐酸二甲双胍粗品中异戊醇的除去用双锥真空干燥，在湿品由离心机转移到双锥的过程中会有异戊醇的蒸气散发出来污染周围环境，尤其是异戊醇溶剂本身是让人不愉快的气味，对于整个生产环境与人员的影响较大；同时，双锥真空干燥需要在60～80℃干燥8～10小时，整个干燥过程的加热与设备的能耗以及蒸气尾气的处理，都极大的增加了成产成本。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有技术中存在的缺点，提供了一种绿色环保、溶剂处理易控制的盐酸二甲双胍的制备方法。
本发明采用的技术方案为：
一种盐酸二甲双胍的制备方法，包括以下步骤：A、在反应釜中向二甲胺水溶液滴加浓盐酸溶液，制得盐酸二甲胺；
B、将上述盐酸二甲胺反应液中的水分除去，用溶剂异戊醇溶解盐酸二甲胺后与双氰胺反应，制得盐酸二甲双胍粗品；
C、将上述盐酸二甲双胍粗品离心，再用异戊醇淋洗除杂，再将盐酸二甲双胍粗品甩干，得到盐酸二甲双胍粗品湿品；
D、将上述盐酸二甲双胍粗品湿品直接加入到反应釜内，再加入精制用量纯化水后升温溶清，静置分相，得到水相和有机相，其中有机相为异戊醇溶液；
E、将上述水相进行活性炭脱色、结晶、离心过滤、干燥，得到盐酸二甲双胍成品。
进一步地，所述D步骤中盐酸二甲双胍在纯化水中升温溶清的温度为70～100℃；静置分相时保温85～95℃。
进一步地，所述C步骤中异戊醇的温度为10～80℃。
进一步地，所述结晶的具体过程为：60℃～70℃析出固体，继续2h降温至-2℃～2℃恒温搅拌养晶3h；所述干燥时用80℃流化床。
进一步地，所述B步骤中反应温度为128～133℃，反应时间为12h；反应结束后降温至40℃～45℃，于40℃～45℃恒温搅拌养晶2h，得盐酸二甲双胍粗品。
本发明获得的有益效果为：1、本发明通过用精制量纯化水升温溶解盐酸二甲双胍粗品的湿品后利用异戊醇与水不互溶，通过静置分层将异戊醇相分离掉，水相检测合格进一步精制，全过程都是在密闭设备内部完成，不涉及溶剂的挥发，并且操作简单用时短、能耗低；2、盐酸二甲双胍粗品中的杂质在粗品离心后通过60℃、2倍量的异戊醇淋洗来将最大的脂溶性杂质B去除至小于0.1％，后用1倍量的纯化水进行精制，制得的成品质量与传统工艺粗品直接用50％乙醇溶液精制的成品有关物质水平一致。
具体实施方式
下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。
一、关于盐酸二甲双胍粗品湿品(盐酸二甲双胍中间体M2，以下简称中间体M2)中溶剂异戊醇的去除方式的比较研究：
实施例1：采用传统工艺去除异戊醇：
将溶解盐酸二甲胺的异戊醇溶液升温至128℃～133℃，维持搅拌下加入双氰胺，重新升温至130℃开始计时反应，于128℃～133℃搅拌反应12h，每隔1h取反应液中控，至双氰胺残留不得过1.0％时完成反应，关闭夹套蒸汽阀，降温至釜内温度至40℃～45℃，于40℃～45℃恒温搅拌养晶2h，离心过滤用异戊醇淋洗滤饼，离心至无液体流出，得湿品，称重装盘，在80℃下鼓风干燥，干燥至固体干燥失重不得过0.5％(快速水分测定仪10min/105℃)，收料装袋称重，得盐酸二甲双胍中间体M2。
盐酸二甲双胍中间体M2的干燥失重为0.15％(快速水分测定仪10min/105℃)，成品的溶剂残留为0.0009％，限度为小于0.1％，符合要求。
实施例2：采用本发明工艺去除异戊醇：
将盐酸二甲胺的异戊醇溶液升温至128℃～133℃，维持搅拌下加入双氰胺，重新升温至130℃开始计时反应，于128℃～133℃搅拌反应12h，每隔1h取反应液中控，至双氰胺残留不得过1.0％时完成反应，关闭夹套蒸汽阀，降温至釜内温度至40℃～45℃，于40℃～45℃恒温搅拌养晶2h，离心过滤用异戊醇淋洗滤饼，离心至无液体流出，得盐酸二甲双胍中间体M2湿品，向洁净的1500L搪瓷釜中加入纯化水529.0kg，搅拌下将盐酸二甲双胍中间体M2湿品直接从离心机卸入1500L搪瓷釜中，开出水阀，开夹套蒸汽阀，将釜内温度升温至90℃，至固体溶清，转移至1500L分液釜进行保温85℃～95℃静置分层，水相送样检测，得成品水相。
成品水相的溶剂残留为0.609％，成品的溶剂残留为0.006％，限度为小于0.1％，符合要求。
二、关于中间体M2中杂质的去除方式的研究：
实施例3：将盐酸二甲胺的异戊醇溶液升温至128℃～133℃，维持搅拌下加入双氰胺，重新升温至130℃开始计时反应，于128℃～133℃搅拌反应12h，每隔1h取反应液中控，至双氰胺残留不得过1.0％时完成反应，关闭夹套蒸汽阀，降温至釜内温度至40℃～45℃，于40℃～45℃恒温搅拌养晶2h，离心过滤用20℃，2倍量的异戊醇淋洗滤饼，离心至无液体流出，得中间体M2湿品。
实施例4：将盐酸二甲胺的异戊醇溶液升温至128℃～133℃，维持搅拌下加入双氰胺，重新升温至130℃开始计时反应，于128℃～133℃搅拌反应12h，每隔1h取反应液中控，至双氰胺残留不得过1.0％时完成反应，关闭夹套蒸汽阀，降温至釜内温度至40℃～45℃，于40℃～45℃恒温搅拌养晶2h，离心过滤用60℃，2倍量的异戊醇淋洗滤饼，离心至无液体流出，得中间体M2湿品。
其中20℃异戊醇淋洗的中间体M2湿品的纯度为99.850％，最大单质杂质B为0.060％；60℃异戊醇淋洗的中间体M2湿品的纯度为99.902％，最大单质杂质B为0.028％。
20℃异戊醇淋洗的中间体M2与60℃异戊醇淋洗的中间体M2的有关物质比较详见表1。
表1：不同温度淋洗液的除杂效果比较
Figure BDA0003121670370000051
三、中间体M2进行纯水精制的除杂比较
向洁净的500L搪瓷釜中加入纯化水529.0kg，搅拌下将中间体M2湿品直接从离心机卸入500L搪瓷釜中，开出水阀，开夹套蒸汽阀，将釜内温度升温至90℃，至固体溶清，转移至1500L分液釜进行保温85℃～95℃静置分层，水相送样检测，合格后水相分入2000L搪瓷釜中，开启人孔，加入活性炭15.00kg，关闭人孔，于85℃～95℃恒温搅拌30min。
关蒸汽阀，关出水阀，开启底阀放料，药液通过钛棒过滤器与聚丙烯滤芯脱碳，转入洁净区5000L结晶罐中搅拌，过滤过程需要进行保温75～80℃防止固体析出，向2000L搪瓷釜中加入117.6kg纯化水冲洗釜壁，同样通过钛棒过滤器与聚丙烯滤芯，转入洁净区5000L结晶罐。结晶罐中药液搅拌缓慢降温至60℃～70℃析出固体，继续2h降温至-2℃～2℃恒温搅拌养晶3h。放料至洁净离心机中甩滤，离心至无液体流出，得湿品称重湿整粒，分批在流化床80℃下干燥，干燥至固体干失不超过0.5％(快速水分测定仪10min/105℃)，收料装袋称重，全部干燥完后进行80目粉碎，粉碎后进行2000L总混双锥中混合1h，收料装袋称重，得盐酸二甲双胍成品。
其中精制前中间体M2湿品的纯度为99.850％，最大单质杂质B为0.060％；精制后成品的纯度为99.952％，最大单质杂质B为0.007％。
精制前中间体M2湿品与精制后成品的有关物质比较详见表2。
表2：精制前后的有关物质比较
Figure BDA0003121670370000061
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种盐酸二甲双胍的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
A、在反应釜中向二甲胺水溶液滴加浓盐酸溶液，制得盐酸二甲胺；
B、将上述盐酸二甲胺反应液中的水分除去，用溶剂异戊醇溶解盐酸二甲胺后与双氰胺反应，制得盐酸二甲双胍粗品；
C、将上述盐酸二甲双胍粗品离心，再用异戊醇淋洗除杂，再将盐酸二甲双胍粗品甩干，得到盐酸二甲双胍粗品湿品；
D、将上述盐酸二甲双胍粗品湿品直接加入到反应釜内，再加入精制用量纯化水后升温溶清，静置分相，得到水相和有机相，其中有机相为异戊醇溶液；
E、将上述水相进行活性炭脱色、结晶、离心过滤、干燥，得到盐酸二甲双胍成品。
2.根据权利要求1所述一种盐酸二甲双胍的制备方法，其特征在于：所述D步骤中盐酸二甲双胍在纯化水中升温溶清的温度为70～100℃；静置分相时保温85～95℃。
3.根据权利要求1所述一种盐酸二甲双胍的制备方法，其特征在于：所述C步骤中异戊醇的温度为10～80℃。
4.根据权利要求1所述一种盐酸二甲双胍的制备方法，其特征在于：所述结晶的具体过程为：60℃～70℃析出固体，继续2h降温至-2℃～2℃恒温搅拌养晶3h；所述干燥时用80℃流化床。
5.根据权利要求1所述一种盐酸二甲双胍的制备方法，其特征在于：所述B步骤中反应温度为128～133℃，反应时间为12h；反应结束后降温至40℃～45℃，于40℃～45℃恒温搅拌养晶2h，得盐酸二甲双胍粗品。
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