CN115974726A - 分离盐酸二甲双胍粗品的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种分离盐酸二甲双胍粗品的方法，分离盐酸二甲双胍粗品的方法，它包括：1）取340~350g二甲胺盐酸盐，搅拌条件下加入500~600g有机溶媒，再加入330~340g双氰胺；加热，反应温度控制在128~132ºC，反应5~7h，固体逐渐析出；2）降温，冷却至90ºC以下，加入750~850g水，继续降温，至析出的固体全部溶解；3）升温至共沸，停止加热；4）有机相和无机相分层后，分别回收有机相和无机相；5）无机相缓慢冷却至0~10℃，固体重新析出，过滤，得到固体盐酸二甲双胍粗品；回收滤液；优点在于：有机溶媒可回收循环利用，粗品产率高，并且经分离的粗品无需干燥直接精制，缩短了工艺流程。
Description
技术领域
本发明属于化学制药分离提纯领域，具体涉及分离盐酸二甲双胍粗品的方法。
背景技术
19世纪末至20世纪初，欧洲化学研究者从山羊豆提取出多种胍类化合物，并发现二甲双胍(C4H11N5·HCl)有很强的降血糖作用，从此盐酸二甲双胍成为治疗II型糖尿病的一线及全程药物。
目前，国内盐酸二甲双胍生产工艺，第一步成盐，在低温下用约40 %二甲胺水溶液与浓盐酸进行成盐反应，然后常压或减压蒸尽水，获得二甲胺盐酸盐；第二步加成，在醇或芳烃作溶媒，保温回流下，二甲胺盐酸盐与双氰胺进行加成反应，反应完毕后，再经冷却、过滤，获得含有溶媒盐酸二甲双胍粗品。粗品滤液经蒸馏回收溶媒，再重新作溶媒；第三步精制，粗品干燥后，用80~85 %的乙醇作为精制溶剂，经活性炭脱色、过滤除炭渣、冷却滤液结晶、过滤、洗涤、干燥，获得盐酸二甲双胍产品。
在二甲胺盐酸盐与双氰胺进行加成反应过程中，同时发生分解，产生多种有机胺盐酸盐和铵盐副产物；发生氧化反应副产物，产生N-亚硝基二甲胺(NDMA)副产物；环合反应，产生三聚氰胺副产物。这些副产物作为杂质存在于粗品滤液中，直接套用作溶媒，影响二甲胺盐酸盐与双氰胺进行加成反应进行，因此必须经蒸馏去除杂质后，再重新作溶媒。
由于过滤分离的粗品，在出料和输送过程中，产生溶媒的无组织排放，导致工作环境污染严重，存在可燃、爆炸和危害工人健康等安全问题。粗品滤液蒸馏回收溶媒后产生釜残，增加固废排放量，以及由于溶媒与精制溶剂化学成分不同，所以含有溶媒盐酸二甲双胍粗品必须经过干燥，除尽溶媒才能进行精制，造成高能耗、溶媒回收率低和环境污染等严重问题。
发明内容
本发明目的是提供分离盐酸二甲双胍粗品的方法。
分离盐酸二甲双胍粗品的方法，它包括：
1）取340~350g二甲胺盐酸盐，搅拌条件下加入500~600g有机溶媒，再加入330~340g双氰胺，形成有机溶液；加热，反应温度控制在128~132ºC，反应5~7h，固体逐渐析出；
2）降温，冷却至90ºC以下，加入750~850g水，继续降温，至析出的固体全部溶解；
3）升温至共沸，停止加热；
4）有机相和无机相分层后，分别回收有机相和无机相；
5）无机相缓慢冷却至0~10℃，固体重新析出，过滤，得到固体盐酸二甲双胍粗品；回收滤液；
步骤1）所述的有机溶媒为异戊醇或二甲苯；
步骤2）所述的继续降温，至温度40~55℃；
步骤3）所述的共沸，采用共沸回流装置；
步骤4）所述的回收有机相，可作为有机溶媒循环利用；
步骤5）所述的回收滤液，可替代步骤2）所述的水循环利用。
本发明提供了分离盐酸二甲双胍粗品的方法，分离盐酸二甲双胍粗品的方法，它包括：1）取340~350g二甲胺盐酸盐，搅拌条件下加入500~600g有机溶媒，再加入330~340g双氰胺，形成有机溶液；加热，反应温度控制在128~132ºC，反应5~7h，固体逐渐析出；2）降温，冷却至90ºC以下，加入750~850g水，继续降温，至析出的固体全部溶解；3）升温至共沸，停止加热；4）有机相和无机相分层后，分别回收有机相和无机相；5）无机相缓慢冷却至0~10℃，固体重新析出，过滤，得到固体盐酸二甲双胍粗品；回收滤液；
本发明根据相似互溶原理，在用不溶于水的醇或芳烃作溶媒条件下，二甲胺盐酸盐与双氰胺加成反应完毕后，加水，将盐酸二甲双胍热溶于水中，趁热分离出的有机溶媒直接。用水替换溶媒后，水作为粗品溶剂，经冷却，过滤，粗品滤液可直接套用。在粗品出料和输送过程中，不产生溶媒的无组织排放。粗品精制用80~85%的乙醇水溶液作溶剂，因此含水粗品不需干燥直接进行精制，缩短了工艺流程，克服了目前分离盐酸二甲双胍粗品的不足之处。
附图说明
图1 本发明盐酸二甲双胍生产工艺流程图。
具体实施方式
实施例1
分离盐酸二甲双胍粗品的方法，具体步骤为：
1）加成反应：将347.29g二甲胺盐酸盐加入至三口瓶中，在搅拌条件下加入515g异戊醇，再加入332.00g双氰胺，加热，二甲胺盐酸盐和双氰胺逐渐溶解，随着反应温度不断升高，逐渐析出晶体，反应温度控制在128~132ºC之间，反应6h后；反应后，采用高效液相色谱仪，按照《中华人民共和国药典(2020版)二部》盐酸二甲双胍有关物质测定方法，采用面积归一化法测试反应液中双氰胺剩余量，当反应液中双氰胺含量<1%时，二甲胺盐酸盐与双氰胺加成反应完毕；
2）将上述反应液冷却至90ºC以下，加入800g水后（温度下降至45.4℃），析出的固体（晶体）逐渐溶解；当温度升至51.3ºC时，固体全部溶解；
3）继续升温至90.2ºC开始共沸回流后，停止加热；
4）趁热分层，分出529.70g有机相热异戊醇(因含水和粗品而增量)，趁热直接用于实施例2的二甲胺盐酸盐和双氰胺加成反应溶媒；
5）分出无机相1396.8g，缓慢冷却至9.8 ºC，抽滤，回收滤液865.56g(因含粗品而增量)用于实施例2分离粗品，获得含水的盐酸二甲双胍粗品504.88 g(部分盐酸二甲双胍溶于粗品滤液和有机溶媒中)。粗品含水为7.79 %，产率为71.19 %；
6)湿粗品干燥后质量分析：双氰胺含量为0.43 %，总杂质含量为1.34 %，熔点为221.3~223.8ºC，盐酸二甲双胍含量为98.23%。
实施例2
分离盐酸二甲双胍粗品，有机溶媒和粗品滤液套用技术方案如下：
1）加成反应：在三口瓶中加入347.29 g二甲胺盐酸盐，在搅拌下趁热加入529.70g热异戊醇溶液（实施例1中分离出）和30.30 g异戊醇，再加入332.00 g双氰胺，加热回流分水，二甲胺盐酸盐和双氰胺逐渐溶解，随着反应温度不断升高逐渐析出晶体，反应温度控制在128~132 ºC之间，反应6 h后，检测反应液中双氰胺剩余量，当反应液中双氰胺含量<1 %时，二甲胺盐酸盐与双氰胺加成反应完毕，反应过程共分出42.36 g水；
2）将上述反应液冷却至90 ºC以下，加入865.56 g粗品滤液、42.36 g分出水和92.08 g水，液体温度下降，析出的固体逐渐溶解，当温度升至79.4 ºC时，固体全部溶解；
3）继续升温至92.5 ºC开始共沸回流，停止加热；
4）趁热分层，分出539.66 g有机相趁热用于实施例3二甲胺盐酸盐和双氰胺加成反应溶媒；
5）分出无机相1654.10 g，缓慢冷却至9.8 ºC，抽滤，粗品滤液925.46 g用于实施例3分离粗品，获得含水的盐酸二甲双胍粗品701.15 g；粗品含水为8.54 %，产率为98.06%。
6）湿粗品干燥后质量分析：双氰胺含量为0.51 %，总杂质含量为1.36 %，熔点为221.2~224.1 ºC，盐酸二甲双胍含量为98.13 %。
实施例3
分离盐酸二甲双胍粗品，有机溶媒和粗品滤液套用技术方案如下：
1）加成反应：在三口瓶中加入347.29 g二甲胺盐酸盐，在搅拌下趁热加入539.66热异戊醇溶液（实施例1中分离出）和20.34g异戊醇，再加入332.00 g双氰胺，加热回流分水，二甲胺盐酸盐和双氰胺逐渐溶解，随着反应温度不断升高逐渐析出晶体，反应温度控制在128~132ºC之间，反应6 h后，检测反应液中双氰胺剩余量，当反应液中双氰胺含量<1 %时，二甲胺盐酸盐与双氰胺加成反应完毕，反应过程共分出42.30 g水；
2）将上述反应液冷去至90 ºC以下，加入925.46 g粗品滤液、42.30 g分出水和32.24 g水后，析出的固体逐渐溶解，当温度升至80.6 ºC时，固体全部溶解；
3）继续升温至93.7 ºC开始共沸回流后，停止加热；
4）趁热分层，分出536.05 g有机相趁热用于下批二甲胺盐酸盐和双氰胺加成反应溶媒；
5）分出无机相1661.15 g，缓慢冷却至9.8 ºC，抽滤，粗品滤液928.72 g用于下批分离粗品，获得含水的盐酸二甲双胍粗品700.57g；粗品含水量为8.78 %，产率为97.72 %。
6）湿粗品干燥后质量分析：双氰胺含量为0.34 %，总杂质含量为1.41%，熔点为221.1~224.4ºC，盐酸二甲双胍含量为98.25 %。
实施例4
分离盐酸二甲双胍粗品，用芳烃作为溶媒的技术方案如下：
1）加成反应：在三口瓶中加入347.29 g二甲胺盐酸盐和550 g二甲苯，再加入332.00 g双氰胺，加热，二甲胺盐酸盐和双氰胺逐渐溶解，随着反应温度不断升高逐渐析出晶体，反应温度控制在130~135 ºC之间，反应7h后，检测反应液中双氰胺剩余量，当反应液中双氰胺含量<1 %时，二甲胺盐酸盐与双氰胺加成反应完毕；
2）将上述反应液冷去至92 ºC以下，加入800g水后，析出的固体逐渐溶解，当温度升至49.4 ºC时，固体全部溶解；
3）继续升温至94.2 ºC开始共沸回流后，停止加热；
4）趁热分层，分出562.15 g(因含水和粗品而增量)有机相趁热用于实施例5二甲胺盐酸盐和双氰胺加成反应溶媒；
5）分出无机相1417.16g，缓慢冷却至9.8ºC，抽滤，回收滤液898.18g(因含粗品而增量)用于实施例5分离粗品，获得含水的盐酸二甲双胍粗品496.46g(部分盐酸二甲双胍溶于粗品滤液和有机溶媒中)；粗品含水为8.17 %，产率为69.71 %。
6）湿粗品干燥后质量分析：双氰胺含量为0.43%，总杂质含量为1.41%，熔点为222.2~225.1ºC，盐酸二甲双胍含量为98.16 %。
实施例5
分离盐酸二甲双胍粗品，有机溶媒和粗品滤液套用技术方案如下：
1）在搅拌下，将552.15 g粗品分离获得的热二甲苯溶液（实施例4得到的）和47.85g新二甲苯，趁热加入到盛有347.29 g二甲胺盐酸盐的三口瓶中，再加入332.00 g双氰胺，加热回流分水，二甲胺盐酸盐和双氰胺逐渐溶解，随着反应温度不断升高逐渐析出晶体，反应温度控制在130~135 ºC之间，反应7h后，检测反应液中双氰胺剩余量，当反应液中双氰胺含量<1%时，二甲胺盐酸盐与双氰胺加成反应完毕，反应过程共分出2.32g水；
2）将上述反应液冷去至92 ºC以下，加入887.18 g粗品滤液（实施例4得到的）、2.32 g分出水和101.5 g水后，加入固体逐渐溶解，当温度升至77.8ºC时，固体全部溶解；
3）继续升温至95.5ºC开始共沸回流后，停止加热；
4）趁热分层，分出558.73 g有机相趁热用于下批二甲胺盐酸盐和双氰胺加成反应溶媒；
5）分出无机相1666.43 g，缓慢冷却至9.8 ºC，抽滤，粗品滤液926.85 g用于下批分离粗品，获得含水盐酸二甲双胍粗品703.78 g。粗品含水为9.86 %，产率为97.00 %。
6）湿粗品干燥后质量分析：双氰胺含量为0.61 %，总杂质含量为1.55 %，熔点为220.8~224.3 ºC，盐酸二甲双胍含量为97.84 %。
根据上述实施例和国内现有生产技术对比，可得出以下结论：
1）二甲胺盐酸盐与双氰胺加成反应完毕后，用水代替有机溶媒，将盐酸二甲双胍溶于水中，趁热分离出的有机溶媒。加成反应生成的N-亚硝基二甲胺(NDMA)副产物和三聚氰胺副产物，溶于水相。因此，分离出的有机溶媒不用蒸馏，经直接重复使用，与国内现有生产技术对比对产品产率和质量无影响。而且降低了能量消耗，达到有机釜残的排放；
2）用水替代有机溶媒，在过滤过程中，与国内现有生产技术对比，不产生有机物的无组织排放，无环境污染，改善了生产环境；
3）二甲胺盐酸盐与双氰胺加成反应完毕后，用水代替有机溶媒，水不影响反应过程。虽然副产物溶于水相，但含量极低，粗品滤液经直接重复使用不影响产品产率和质量。
Claims (6)
1.分离盐酸二甲双胍粗品的方法，它包括：
1）取340~350g二甲胺盐酸盐，搅拌条件下加入500~600g有机溶媒，再加入330~340g双氰胺，形成有机溶液；加热，反应温度控制在128~132ºC，反应5~7h，固体逐渐析出；
2）降温，冷却至90ºC以下，加入750~850g水，继续降温，至析出的固体全部溶解；
3）升温至共沸，停止加热；
4）有机相和无机相分层后，分别回收有机相和无机相；
5）无机相缓慢冷却至0~10℃，固体重新析出，过滤，得到固体盐酸二甲双胍粗品；回收滤液。
2.根据权利要求1所述的分离盐酸二甲双胍粗品的方法，其特征在于：步骤1）所述的有机溶媒为异戊醇或二甲苯。
3.根据权利要求2所述的分离盐酸二甲双胍粗品的方法，其特征在于：步骤2）所述的继续降温，至温度40~55℃。
4.根据权利要求3所述的分离盐酸二甲双胍粗品的方法，其特征在于：步骤3）所述的共沸，采用共沸回流装置。
5.根据权利要求1、2、3或4所述的分离盐酸二甲双胍粗品的方法，其特征在于：步骤4）所述的回收有机相，可作为有机溶媒循环利用。
6.根据权利要求5所述的分离盐酸二甲双胍粗品的方法，其特征在于：步骤5）所述的回收滤液，可替代步骤2）所述的水循环利用。
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| 林文清等: "盐酸二甲双胍的制备", 《中国医药工艺杂质》, vol. 26, no. 1, pages 5 - 6 * |
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