CN110194727A - 一种盐酸二甲双胍的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化学制药技术领域,具体讲,涉及一种盐酸二甲双胍的制备方法,包括以下步骤:采用溶媒法制备盐酸二甲双胍粗品;将盐酸二甲双胍粗品中加入无水乙醇I,升温至回流,在回流状态下滴加水,体系溶清后滴加无水乙醇II,滴加完毕后降温得到盐酸二甲双胍晶体,经抽滤、洗涤、干燥得到盐酸二甲双胍精制品。本发明的制备方法得到的盐酸二甲双胍为白色粉状固体,纯度≥99.99%,关键杂质双氰胺能完全除去,能够满足精制后盐酸二甲双胍的质量要求,并且综合收率高,母液处理简单,对环境无污染。
Description
技术领域
本发明涉及化学制药技术领域,具体讲,涉及一种盐酸二甲双胍的制备方法。
背景技术
盐酸二甲双胍(Metformin HCL),分子式为C4H12ClN5,其结构式如下所示:
盐酸二甲双胍是一种具有治疗肥胖、单纯饮食控制不满意及体育锻炼无效的II型糖尿病患者的降血糖药物。该药物不但可以降低血糖,还能减轻体重,有减轻高胰岛素血症效果。同时还被证明具有明确的保护心血管作用,可以作为II型糖尿病患者的全程治疗的基础药物。此外,作为治疗II型糖尿病的一线药物,可以与其他口服降糖药形成复方制剂,并在临床上有良好的效果。因此,该药目前是全球控制糖尿病的核心药物。
目前盐酸二甲双胍的合成主要是双氰胺和盐酸二甲胺的加成反应,其反应的条件,精制方法不同,得到的产品收率及纯度也大不相同。
现有市场上通过双氰胺和盐酸二甲胺加成制备盐酸二甲双胍的方法主要有两种,即熔融法和溶媒法。
熔融法也叫干法,是在无溶剂的体系中,对反应物进行加热熔融之后进行加成反应的方法,由于反应不需要溶剂,即不引入有毒有害试剂,也不需要考虑溶剂回收、液废处理等问题,能较好的控制“三废”。但是,由于熔融法没有溶剂,反应时流动性差,反应不充分,副反应多,对产品的纯度和收率影响很大,同时,由于不使用溶剂,反应过程缺乏热量控制,反应结束后体系不均匀,操作复杂。
溶媒法的反应过程中使用有机溶剂,作为中间介质不参与反应,能很好的溶解双氰胺和盐酸二甲胺,促使反应均相进行,并且热量稳定,反应进行的很充分,过程控制方便;目前使用的有机溶剂为环己醇、苯类等,对环境不友好,精制需要使用大量醇类。
现有技术生产盐酸二甲双胍存在纯度无法达到要求、成本高、环境污染大等缺陷,最主要的是双氰胺和盐酸二甲胺加成反应后的产品纯度和杂质含量难以符合要求,故寻求一种好的盐酸二甲双胍的精制方法迫在眉睫。
发明内容
为解决上述技术问题,本发明的目的在于提出一种盐酸二甲双胍的制备方法,可制备得到高纯度、无双氰胺检出的盐酸二甲双胍精制品。
为了完成本发明的目的,采用的技术方案为:
本发明提出一种盐酸二甲双胍的制备方法,至少包括以下步骤:
(1)采用溶媒法制备盐酸二甲双胍粗品;
(2)将所述盐酸二甲双胍粗品中加入无水乙醇I,升温至回流,在回流状态下滴加水,体系溶清后滴加无水乙醇II,溶清和滴加过程保持回流状态,滴加完毕后降温得到盐酸二甲双胍晶体,经抽滤、洗涤、干燥得到盐酸二甲双胍精制品;
优选的,所述盐酸二甲双胍粗品与无水乙醇的质量比为1:4~5,所述无水乙醇的质量为所述无水乙醇I与所述无水乙醇II的质量之和;
优选的,所述盐酸二甲双胍粗品与所述水的质量比为1:0.72~0.83。
优选的,在步骤(2)中,所述盐酸二甲双胍粗品与所述无水乙醇I的质量比为1:1~1.5,更优选1:1.2~1.5;所述盐酸二甲双胍粗品与所述无水乙醇II的质量比为1:3~3.5;
所述水优选纯化水。
优选的,在步骤(2)中,所述回流的温度为60~78℃,优选为75~78℃;
优选的,所述溶清的维持时间为30~60分钟。
优选的,在步骤(2)中,降低温度至0~30℃得到盐酸二甲双胍晶体。
优选的,所述降温分两步进行,先自然降温至30~40℃,然后再冰浴降温至0~10℃并保温2~4小时进行析晶。
优选的,在步骤(2)中,所述洗涤的试剂选自乙醇,乙醇与所述盐酸二甲双胍晶体的质量比为1:1~4;优选为1:1~2。
优选的,所述干燥的温度为40~60℃,所述干燥的时间为4~8小时。
优选的,所述盐酸二甲双胍粗品的纯度为99.6%~99.9%,双氰胺含量为0.002%~0.3%;所述盐酸二甲双胍精制品的纯度大于99.99%,双氰胺无法检出。
优选的,得到所述盐酸二甲双胍晶体后,将经抽滤、洗涤后得到的液体干燥,得到固体后用无水乙醇搅拌后降温至2~10℃保温20分钟~1小时,干燥得到盐酸二甲双胍精制品成品;
优选的,母液干燥的方法采用旋转蒸发仪处理;
优选的,得到固体后用无水乙醇搅拌后降温至2~6℃保温10~30分钟。
优选的,所述盐酸二甲双胍精制品的纯度为100%。
优选的,所述制备盐酸二甲双胍粗品的方法至少包括以下步骤:
(1.1)将盐酸二甲胺、双氰胺和环己醇装入反应容器,搅拌升温至130~145℃反应0.5~6小时,优选为125~145℃反应3~4小时;
更优选的,双氰胺、盐酸二甲胺和环己醇的质量比为1:0.7472~1.214:2.4~4.82,优选为1:0.9714~1.079:2.409~3.014;
(1.2)反应结束后,经冷却、抽滤、洗涤、干燥得到所述盐酸二甲双胍粗品;
优选的,所述冷却的温度为70~120℃,优选为90~110℃,更优选为80~100℃;
优选的,所述洗涤的试剂选自乙醇,乙醇的质量为双氰胺的1~4倍,优选为1~2倍;所述干燥的温度为40~60℃,所述干燥的时间4~8小时。
本发明的技术方案至少具有以下有益的效果:
本发明提供的制备方法得到的盐酸二甲双胍为白色粉状固体,纯度(HPLC)≥99.99%,关键杂质双氰胺能完全除去,能够满足精制后盐酸二甲双胍的质量要求。
本发明提供的制备方法的精制过程综合收率能达到96%。
本发明提供的制备方法的母液处理简单,精制使用乙醇能充分回收利用,即一套乙醇回收系统即可保证无水乙醇的利用效率,“三废”污染小,对环境无污染。
本发明提供的制备方法操作简单易控,仅需使用无水乙醇和水,反应温和,有效提高生产安全。
下面结合具体实施例,进一步阐述本申请。应理解,这些实施例仅用于说明本申请而不用于限制本申请的范围。
具体实施方式
本发明实施例涉及一种盐酸二甲双胍的制备方法,通过对盐酸二甲双胍粗品的精制,从而可将关键杂质双氰胺完全除去。具体的,至少包括以下步骤:
(1)采用溶媒法制备盐酸二甲双胍粗品;
(2)将盐酸二甲双胍粗品中加入无水乙醇I,升温至出现回流,回流温度为60~78℃,在回流状态下滴加水,即滴加水的过程中体系温度不低于回流温度,体系溶清后滴加无水乙醇II,溶清状态为肉眼可见清澈透亮无晶体,溶清和滴加过程中保持回流状态,即体系温度不低于回流温度,滴加完毕后降温得到盐酸二甲双胍晶体,经抽滤、洗涤、干燥得到盐酸二甲双胍精制品。
本发明实施例的制备方法适用于采用已有技术制备得到的制备盐酸二甲双胍粗品。进一步可选的,适用于纯度大于99.0%、双氰胺含量为不大于1.0%的盐酸二甲双胍粗品。进一步可选的,为了进一步保证盐酸二甲双胍精制品的纯度,本发明实施例的制备方法更加适用于纯度为99.6%~99.9%、双氰胺含量为0.002%~0.3%的盐酸二甲双胍粗品。
本发明实施例通过先在盐酸二甲双胍粗品中加入第一部分的无水乙醇(无水乙醇I),升温至回流温度后出现回流,在回流状态下再滴加水,待体系溶清后,滴加第二部分的无水乙醇(无水乙醇II),滴加过程体系温度不低于回流温度,滴加完毕后体系自然降温缓慢析晶,然后冰块降温得到盐酸二甲双胍晶体。通过对上述重结晶方法的精密控制,从而得到纯度更高、杂质更少的盐酸二甲双胍晶体,通过后续的抽滤、洗涤、干燥步骤,进一步得到盐酸二甲双胍精制品。本发明实施例通过对重结晶过程的创新设计以及精密控制,将纯度为99.6%~99.9%、双氰胺含量为0.002%~0.3%的盐酸二甲双胍粗品制备成纯度大于99.99%的盐酸二甲双胍精制品,本发明实施例的盐酸二甲双胍精制品中的双氰胺无法检出(高效液相色谱法)。
在上述重结晶过程中,盐酸二甲双胍粗品与无水乙醇I的质量比为1:1~1.5,优选1:1.2~1.5。当无水乙醇I的比例过高或过低时,产品收率都会下降。
进一步可选的,盐酸二甲双胍粗品与水的质量比为1:0.72~0.83;如果水的添加比例过高,产品收率会下降;如果水的添加比例过低,杂质双氰胺会无法完全除去。
进一步可选的,盐酸二甲双胍粗品与无水乙醇II的质量比为1:3~3.5。如果无水乙醇II的添加比例过高,会造成无水乙醇的过度浪费;如果无水乙醇II的添加比例过低,产品收率会下降。
可选的,在步骤(2)中,盐酸二甲双胍粗品与无水乙醇的质量比为1:4~5,无水乙醇的质量为无水乙醇I与无水乙醇II的质量之和。
进一步优选的,水选用纯化水。
可选的,在步骤(2)中,回流的温度为60~78℃,优选为75~78℃。如果温度过高,会造成热能浪费并且有安全风险;如果温度过低,体系不能完全溶清导致杂质不能完全除去。
可选的,在步骤(2)中,溶清的维持时间为30~60分钟,即维持溶清状态30~60分钟再进行后续操作。如果溶清的时间过长,会造成能耗资源浪费;如果溶清的时间过短,杂质会无法完全除去。
可选的,在步骤(2)中,降低温度至0~30℃得到盐酸二甲双胍晶体。进一步优选的,降温分两步进行,先自然降温至30~40℃,然后再用冰浴降温至0~10℃并保温2~4小时进行析晶。本发明实施例通过先自然降温再冰浴降温的方式进行析晶,可更好的控制晶体的粒径,从而提高盐酸二甲双胍晶体的纯度。可选的,在步骤(2)中,洗涤的试剂选自乙醇,乙醇与盐酸二甲双胍晶体的质量比为1:1~4;优选为1:1~2。
优选的,干燥的温度为40~60℃,干燥的时间为4~8小时。
本发明的制备方法还进一步包括母液回收的步骤,具体为:得到盐酸二甲双胍晶体后,将经抽滤、洗涤得到的液体干燥,得到固体后用无水乙醇搅拌后降温至2~10℃保温20分钟~1小时,干燥得到盐酸二甲双胍精制品成品。采用本发明实施例的母液回收方法得到的盐酸二甲双胍精制品的纯度为100%。
优选的,母液干燥的方法采用旋转蒸发仪处理。
优选的,得到固体后用无水乙醇搅拌后降温至2~6℃保温10~30分钟。
通过本发明实施例的重结晶方法和母液回收方法,盐酸二甲双胍的综合收率可达到97%及以上。
本发明实施例中的制备盐酸二甲双胍粗品可采用已有技术制备得到的制备盐酸二甲双胍粗品,也可采用本发明实施例下述方法的制备盐酸二甲双胍粗品。
具体的,本发明实施例的盐酸二甲双胍粗品的制备方法至少包括以下步骤:
(1.1)将盐酸二甲胺、双氰胺和环己醇装入反应容器,搅拌升温至130~145℃反应0.5~6小时;
(1.2)反应结束后,经冷却、抽滤、洗涤、干燥得到盐酸二甲双胍粗品。
进一步可选的,搅拌升温至125~145℃反应3~4小时。如果反应时间过短,则反应不完全对产率带来一定影响,如果反应时间过长,则会造成能耗浪费和副产物的增加。
进一步可选的,在步骤(1.1)中,双氰胺、盐酸二甲胺和环己醇的质量比为1:0.7472~1.214:2.4~4.82;优选为1:0.9714~1.079:2.409~3.014。本发明通过对反应物及溶剂质量的精细控制,可显著提高粗品的产率。
进一步可选的,在步骤(1.2)中,冷却的温度为70~120℃,优选为90~110℃,更优选为80~100℃。如果冷却的温度过高则产物析出受影响导致收率降低,如果冷却的温度过低则会导致杂质含量升高。
进一步可选的,在步骤(1.2)中,洗涤的试剂选自乙醇,乙醇的质量为双氰胺的1~4倍,优选为1~2倍。
进一步可选的,在步骤(1.2)中,干燥的温度为40~60℃,干燥的时间4~8小时。
以下对具体实施例对本发明技术作具体阐述,但本发明的内容不限于此。
实施例1
(一)盐酸二甲双胍粗品的制备:
向1L三口烧瓶中加入双氰胺672g,盐酸二甲胺825g,环己醇2515g,置于油浴环境下,升温至86℃时,体系固体开始溶解,继续升温至114℃时,体系完全溶清,呈微绿色透明状,当升温至140℃~145℃时,色泽变为棕色,在140℃~145℃保温反应4h,观察到在反应进行约1h时体系出现晶体析出,加成反应产物逐渐生成。当保温结束时,降温至100℃,于100℃保温3小时后抽滤,滤饼用2倍双氰胺重量的无水乙醇泡洗两次后放入鼓风干燥箱中,设置干燥温度60℃,干燥时间8h,即得到盐酸二甲双胍粗品。粗品为类白色固体,重量:1159g,收率为87.5%,纯度为99.99%,其中双氰胺为0.01%。
(二)盐酸二甲双胍精制品的制备:
将所得盐酸二甲双胍粗品准确称取1132.7g于250mL三口烧瓶中,加入1699g无水乙醇(无水乙醇I),置于水浴环境中,升温至78℃至体系出现回流,使用滴液漏斗滴加纯化水940g至体系中,观察发现体系逐渐变为澄清透明状,持续溶清状态0.5h,再用滴液漏斗滴加3398g无水乙醇至溶清的体系中,溶清和滴加过程保持回流状态。滴加完毕后分两级降温,一级降温为自然降温,从78℃降至30℃;二级降温采用冰浴降温,从30℃降至5℃,于5℃下保温3h使体系充分析晶,保温结束后,使用2000mL布氏漏斗抽滤,滤饼用1000g无水乙醇泡洗一次后,湿品放入烘箱于60℃下干燥8h,即得到盐酸二甲双胍精制品成品。
盐酸二甲双胍精制品成品呈白色固体,针状晶型,称重:997.1g,收率为88.03%,HPLC检测纯度为100%,双氰胺未检出。
将抽滤洗涤后得到的液体通过旋转蒸发仪处理后,得到的固体使用无水乙醇搅拌后降温至6℃保温0.5h,抽滤干燥,得到盐酸二甲双胍回收成品经过HPLC检测后发现符合药典要求。盐酸二甲双胍回收成品称重:102.4g,纯度为100%。因此整个精制过程包括母液回收,盐酸二甲双胍的综合收率为97.0%。
制备得到的盐酸二甲双胍精制品成品的理化参数如表1所示:
表1
项目 | 标准 | 实施例1 |
吸光系数 | 778~818 | 795 |
干湿 | <0.5% | 0.03% |
熔点 | 220~225℃ | 222.8~224.1℃ |
残渣 | <0.1% | 0.004% |
高效液相色谱测定双氰胺杂质 | 双氰胺<0.02% | 0 |
实施例2
与实施例1相比,区别仅在于:纯化水的添加量为816g。
得到的盐酸二甲双胍精制品成品的参数如表2所示。
实施例3
与实施例1相比,区别仅在于:无水乙醇I的添加量为1132.7g。
得到的盐酸二甲双胍精制品成品的参数如表2所示。
实施例4
与实施例1相比,区别仅在于:无水乙醇I的添加量为1359g。
得到的盐酸二甲双胍精制品成品的参数如表2所示。
实施例5
与实施例1相比,区别仅在于:无水乙醇II的添加量为4490g。
得到的盐酸二甲双胍精制品成品的参数如表2所示。
实施例6:
与实施例1相比,区别仅在于:反应过程中溶清的维持时间为1h。
得到的盐酸二甲双胍精制品成品的参数如表2所示。
实施例7:
与实施例1相比,区别仅在于:反应过程中析晶时间为2h。
得到的盐酸二甲双胍精制品成品的参数如表2所示。
对比例1:
本对比例提供了一种盐酸二甲双胍粗品的制备,与实施例1相比,区别在于:反应体系为双氰胺21g、盐酸二甲胺20.4g、环己醇62.9g,反应温度为125℃,反应时间2h,降温温度为90℃,析晶时间2h,得到的盐酸二甲双胍粗品仅为25.5g,收率为59.2%,纯度为99.79%,双氰胺含量为0.21%。
对比例2:
与实施例1相比,区别仅在于:反应过程中不引入纯化水,且反应体系中盐酸二甲双胍粗品与无水乙醇的质量比为1:1,直接添加无水乙醇,进行回流后降温析晶,其余条件不变。
得到的盐酸二甲双胍精制品成品的参数如表2所示。
对比例3:
与实施例1相比,区别仅在于:反应过程中不引入纯化水,将无水乙醇连续添加完成后进行回流后降温析晶。
得到的盐酸二甲双胍精制品成品的参数如表2所示。
对比例4:
与实施例1相比,区别仅在于:反应过程中盐酸二甲双胍粗品与纯化水的质量比为1:0.85。
得到的盐酸二甲双胍精制品成品的参数如表2所示。
对比例5:
与实施例1相比,区别仅在于:反应过程中盐酸二甲双胍粗品与纯化水的质量比为1:0.70。
得到的盐酸二甲双胍精制品成品的参数如表2所示。
对比例6:
与实施例1相比,区别仅在于:反应过程中盐酸二甲双胍粗品与无水乙醇的质量比为1:3.8。其中,盐酸二甲双胍粗品与无水乙醇I的质量比为1:1.5;盐酸二甲双胍粗品与无水乙醇II的质量比为1:2.3。
得到的盐酸二甲双胍精制品成品的参数如表2所示。
对比例7:
与实施例1相比,区别仅在于:反应过程中盐酸二甲双胍粗品与无水乙醇的质量比为1:3.8。其中,盐酸二甲双胍粗品与无水乙醇I的质量比为1:0.8;盐酸二甲双胍粗品与无水乙醇II的质量比为1:3。
得到的盐酸二甲双胍精制品成品的参数如表2所示。
对比例8:
与实施例1相比,区别仅在于:反应过程中盐酸二甲双胍粗品与无水乙醇的质量比为1:5.1,其中,盐酸二甲双胍粗品与无水乙醇I的质量比为1:1.5;盐酸二甲双胍粗品与无水乙醇II的质量比为1:3.6。
得到的盐酸二甲双胍精制品成品的参数如表2所示。
对比例9:
与实施例1相比,区别仅在于:反应过程中盐酸二甲双胍粗品与无水乙醇的质量比为1:5.1,其中,盐酸二甲双胍粗品与无水乙醇I的质量比为1:2.1;盐酸二甲双胍粗品与无水乙醇II的质量比为1:3。
得到的盐酸二甲双胍精制品成品的参数如表2所示。
对比例10:
与实施例1相比,区别仅在于:反应过程中盐酸二甲双胍粗品与无水乙醇I的质量比为1:2;盐酸二甲双胍粗品与无水乙醇II的质量比为1:2。
得到的盐酸二甲双胍精制品成品的参数如表2所示。
对比例11:
与实施例1相比,区别仅在于:反应过程中盐酸二甲双胍粗品与无水乙醇I的质量比为1:2;盐酸二甲双胍粗品与无水乙醇II的质量比为1:3。
得到的盐酸二甲双胍精制品成品的参数如表2所示。
对比例12:
与实施例1相比,区别仅在于:反应过程中溶清的反应温度为60℃。
得到的盐酸二甲双胍精制品成品的参数如表2所示。
对比例13:
与实施例1相比,区别仅在于:反应过程中析晶温度在15℃。
得到的盐酸二甲双胍精制品成品的参数如表2所示。
表2
编号 | 收率 | 纯度 | 双氰胺含量 |
实施例1 | 97.0% | 100% | 0 |
实施例2 | 97.1% | 99.99% | 0.01% |
实施例3 | 94.8% | 100% | 0 |
实施例4 | 95.6% | 100% | 0 |
实施例5 | 96.1% | 100% | 0 |
实施例6 | 95.3% | 100% | 0 |
实施例7 | 95.8% | 100% | 0 |
对比例2 | 97.3% | 99.98% | 0.02% |
对比例3 | 97.3% | 99.98% | 0.02% |
对比例4 | 96.2% | 100% | 0 |
对比例5 | 97.1% | 99.99% | 0.01% |
对比例6 | 94.9% | 100% | 0 |
对比例7 | 94.6% | 100% | 0 |
对比例8 | 96.2% | 100% | 0 |
对比例9 | 92.1% | 100% | 0 |
对比例10 | 92.0% | 100% | 0 |
对比例11 | 95.8% | 100% | 0 |
对比例12 | 96.9% | 99.99% | 0.01% |
对比例13 | 92.6% | 100% | 0 |
经上述对比实验发现,在本发明实施例的重结晶过程中,是否采用乙醇、水、乙醇添加的方法对盐酸二甲双胍精制品的纯度具有显著影响。在本发明实施例优选方案的对比例的实验结果可知,盐酸二甲双胍粗品与无水乙醇的质量比、二甲双胍粗品与水的质量比对盐酸二甲双胍精制品的收率具有显著影响。经过上述实验,实施例1为优选例,收率,纯度各项检测指标均相对最优。
本申请虽然以较佳实施例公开如上,但并不是用来限定权利要求,任何本领域技术人员在不脱离本申请构思的前提下,都可以做出若干可能的变动和修改,因此本申请的保护范围应当以本申请权利要求所界定的范围为准。
Claims (10)
1.一种盐酸二甲双胍的制备方法,其特征在于,至少包括以下步骤:
(1)采用溶媒法制备盐酸二甲双胍粗品;
(2)将所述盐酸二甲双胍粗品中加入无水乙醇I,升温至回流,在回流状态下滴加水,体系溶清后滴加无水乙醇II,溶清和滴加过程保持回流状态,滴加完毕后降温得到盐酸二甲双胍晶体,经抽滤、洗涤、干燥得到盐酸二甲双胍精制品;
优选的,所述盐酸二甲双胍粗品与无水乙醇的质量比为1:4~5,所述无水乙醇的质量为所述无水乙醇I与所述无水乙醇II的质量之和;
优选的,所述盐酸二甲双胍粗品与所述水的质量比为1:0.72~0.83。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,在步骤(2)中,所述盐酸二甲双胍粗品与所述无水乙醇I的质量比为1:1~1.5,更优选1:1.2~1.5;所述盐酸二甲双胍粗品与所述无水乙醇II的质量比为1:3~3.5;
所述水优选纯化水。
3.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,在步骤(2)中,所述回流的温度为60~78℃,优选为75~78℃;
优选的,所述溶清的维持时间为30~60分钟。
4.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,在步骤(2)中,降低温度至0~30℃得到盐酸二甲双胍晶体。
5.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,所述降温分两步进行,先自然降温至30~40℃,然后再冰浴降温至0~10℃并保温2~4小时进行析晶。
6.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,在步骤(2)中,所述洗涤的试剂选自乙醇,乙醇与所述盐酸二甲双胍晶体的质量比为1:1~4;优选为1:1~2;
优选的,所述干燥的温度为40~60℃,所述干燥的时间为4~8小时。
7.根据权利要求1~6任一项所述的制备方法,其特征在于,所述盐酸二甲双胍粗品的纯度为99.6%~99.9%,双氰胺含量为0.002%~0.3%;所述盐酸二甲双胍精制品的纯度大于99.99%,双氰胺无法检出。
8.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,得到所述盐酸二甲双胍晶体后,将经抽滤、洗涤后得到的液体干燥,得到固体后用无水乙醇搅拌后降温至2~10℃保温20分钟~1小时,干燥得到盐酸二甲双胍精制品成品;
优选的,液体干燥的方法采用旋转蒸发仪处理;
优选的,得到固体后用无水乙醇搅拌后降温至2~6℃保温10~30分钟。
9.根据权利要求8所述的制备方法,其特征在于,所述盐酸二甲双胍精制品的纯度为100%。
10.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述制备盐酸二甲双胍粗品的方法至少包括以下步骤:
(1.1)将盐酸二甲胺、双氰胺和环己醇装入反应容器,搅拌升温至130~145℃反应0.5~6小时,优选为125~145℃反应3~4小时;
更优选的,双氰胺、盐酸二甲胺和环己醇的质量比为1:0.7472~1.214:2.4~4.82,优选为1:0.9714~1.079:2.409~3.014;
(1.2)反应结束后,经冷却、抽滤、洗涤、干燥得到所述盐酸二甲双胍粗品;
优选的,所述冷却的温度为70~120℃,优选为90~110℃,更优选为80~100℃;
优选的,所述洗涤的试剂选自乙醇,乙醇的质量为双氰胺的1~4倍,优选为1~2倍;所述干燥的温度为40~60℃,所述干燥的时间为4~8小时。
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