CN105968032A - 盐酸二甲双胍的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种盐酸二甲双胍的合成方法，包括以下步骤：(1)在高压密闭环境中，加入二甲胺、双氰胺和盐酸溶液，以及催化剂有机酸加热反应获得盐酸二甲双胍；(2)用乙醇精制获得的盐酸二甲双胍。本发明利用高压反应釜的升温产生的压力，使得二甲胺在水体系中与双氰胺反应生成盐酸二甲双胍，有效降低反应温度，反应收率以双氰胺计高于90％。本发明利用水作为反应溶媒，相对于传统工艺原料成本低，毒性小，反应工序简单和能耗少，废液排放少，易于工业化生产，大大降低了生产成本及环境成本。微量有机酸催化剂的使用，有效的提高了双氰胺在高温水体系中的稳定性，降低了氰胺副反应的发生，简化了提纯工艺。

Description

盐酸二甲双胍的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种盐酸二甲双胍的合成方法。
背景技术
盐酸二甲双胍(商品名：Metformin)自1957年上市以来，在治疗糖尿病的历程中已走过半个世纪，其临床疗效和安全性得到了充分的验证，其适应症也随着各种应用研究的不断开展而延伸。在最新版(2013)的ADA(美国糖尿病协会)糖尿病防治指南中，明确了控制高血糖策略中具体降糖药物的使用前后顺序和路径：生活干预的同时应用二甲双胍作为起始治疗，二甲双胍作为一线治疗药物并贯穿治疗全程，胰岛素强化合并二甲双胍及格列酮类作为最终治疗。在我国2013版的糖尿病防治指南中也明确指出：II型糖尿病的首选治疗药物是二甲双胍。若无禁忌，二甲双胍应一直保留在糖尿病的治疗方案中。
随着经济的快速发展，人民生活方式的转变以及人口老龄化进程的加速，糖尿病已经成为继心脑血管疾病、癌症之后排第三位的严重影响人民身体健康的非传染性疾病。最新的流行病学调查数据显示，在我国20岁以上人群中，糖尿病患病率为9.7％，糖尿病前期为15.5％。在未来几年中，我国将有近9000余万人需要长期服用降糖药物，因此绿色低成本的盐酸二甲双胍药物的开发对于我国的糖尿病防治具有重要意义。
最早关于盐酸二甲双胍的报道是Werner和Bell在1922年报道的一种方法：将双氰胺和盐酸二甲胺直接混合后，在敞口反应釜中加热熔融，在180℃反应3小时后加入乙醇精制，获得盐酸二甲双胍。这一方法得到的盐酸二甲双胍纯度较低，而且含有大量的杂质。后来科学家们对这一合成路径进行的优化和完善，选择不同的有机溶媒将固相合成改进成液相合成，将合成收率提高到了近90％，产品的纯度大大提高，但是存在溶剂回收利用成本高，产品提纯分离工艺复杂且废液易造成环境污染等问题。例如2010年Dushyant等人申请的美国专利S2011/21634中，采用对二甲苯作为反应溶剂，在80-140℃的反应条件下，可以获得高纯度的盐酸二甲双胍。以及一些其他的报道主要集中于利用高沸点的溶媒，如异戊醇、丙三醇、正戊醇、环己醇等替代二甲苯进行工艺改进，除了上述存在的问题外，还存在整体反应温度较高的问题。
发明内容
本发明的目的就是为了解决上述问题，提供一种盐酸二甲双胍的合成方法，生产成本低，能够实现工业化生产，反应温度低，纯度和收率都提高，废水的排放量少。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种盐酸二甲双胍的合成方法，包括以下步骤：
(1)在高压密闭环境中，加入二甲胺、双氰胺和盐酸溶液，以及催化剂有机酸加热反应获得粗品盐酸二甲双胍；
(2)用乙醇精制获得的盐酸二甲双胍。
优选：步骤(1)中二甲胺、双氰胺和盐酸溶液的质量比(4～5)：(8～9)：(10～12)，优选为45：84：110(优点：保证原料的充分反应，避免双氰胺在高温酸性条件下的水解)。
优选：所述盐酸的质量分数为20％-30％，更优选：30％。(优点：在该发明中原料比的条件下，使用该质量分数的盐酸中的水分，提供反应溶媒，成本低，浓度小)。
优选：所述催化剂有机酸的pKa为3.5-4.5，所述的有机酸选自甲酸、柠檬酸、乳酸、甘油酸、葡萄糖酸，更优选为甲酸(优点:此类有机酸可以作为双氰胺溶液在高温条件下的稳定剂，避免双氰胺水解副反应的发生。同时此类酸在水体系中具有较好的溶解度,便于后期分离提纯)。
优选：所述催化剂有机酸的投料量与双氰胺的质量比为0.1％-0.5％，更优选为0.2％(优点：催化剂投入量越大，双氰胺在高温条件下稳定性越强，但浓度过高的情况下会发生甲酸与双氰胺之间的副反应，且后续提纯过程中增加分离难度)。
优选：所述步骤(1)的反应条件为：反应温度120-130℃，反应时间1-2小时，反应压力为0.3-0.5MPa。
优选：步骤(2)的具体步骤为：将步骤(1)反应后得到的溶液转移至反应釜中，加入与盐酸投料体积比为6-4:0.5-1.5(优选5:1)的质量分数为95％乙醇，加热回流反应20-40min(优选30min)后，将混合液经滤筒热过滤至结晶釜，滤液在结晶釜中冷却至室温，析出白色晶体，离心分离后，在80-85℃条件下真空烘干即可得到盐酸二甲双胍。
本发明的有益效果：
1、本发明利用高压反应釜的升温产生的压力，在催化剂作用下，使得二甲胺在水体系中与双氰胺反应生成盐酸二甲双胍，有效降低反应温度，反应收率以双氰胺计高于90％。
2、本发明利用水作为反应溶媒，相对于传统工艺原料成本低，毒性小，反应工序简单和能耗少，废液排放少，易于工业化生产，大大降低了生产成本及环境成本。
3、微量有机酸催化剂的使用，有效的提高了双氰胺在高温水体系中的稳定性，降低了氰胺副反应的发生，简化了提纯工艺。
3、整个反应在封闭的反应体系中进行，只有少量的盐酸溶液中含水，提纯工艺使用的乙醇可以通过重蒸循环利用，废水排放量少，少量废液易于生化处理。
附图说明
图1为本发明实施例1合成产物的13C NMR谱图；
图2为本发明实施例1合成产物的FTIR谱图；
图3为本发明实施例1合成产物的高效液相色谱图(色谱条件：检测波长232nm；流动相纯甲醇/水＝1：1；C18柱；测试样品纯度高于98％)；
图4为本发明对比例2合成产物的高效液相色谱图(色谱条件：检测波长232nm；流动相纯甲醇/水＝1：1；C18柱；测试样品纯度高于95％)。
具体实施方式
下面结合附图与实施例对本发明作进一步说明。
实施例1：
(1)向20L带机械搅拌器的反应釜中依次加入2.3Kg二甲胺、4.2Kg双氰胺、30％盐酸水溶液5.5Kg，0.0084Kg质量分数为88％甲酸，搅拌缓慢加热至130℃，保温1.5小时，缓慢冷却至室温；
(2)将步骤(1)得到的乳白色混合物转移至50L玻璃反应釜中，加入28Kg 95％乙醇，加热回流搅拌30min后冷却析晶，白色固体经离心分离后，经真空干燥得到白色盐酸二甲双胍7.6Kg(以双氰胺计收率为93％)
由图1和图2可以看出，本发明制备的产物为盐酸二甲双胍，由图3得出，通过高效液相色谱图可以看出纯度高于95％。
实施例2：
(1)向20L带机械搅拌器的反应釜中依次加入2.3Kg二甲胺、4.2Kg双氰胺、30％盐酸水溶液5.5Kg，0.0084Kg质量分数88％甲酸，搅拌缓慢加热至120℃，保温1.5小时，缓慢冷却至室温；
(2)将步骤(1)得到的乳白色混合物转移至50L玻璃反应釜中，加入28Kg 95％乙醇，加热回流搅拌30min后冷却析晶，白色固体经离心分离后，经真空干燥得到白色盐酸二甲双胍7.45Kg(以双氰胺计收率为91％)
由图4得出，通过高效液相色谱图可以看出纯度高于95％。
实施例3：
(1)向20L带机械搅拌器的反应釜中依次加入2.3Kg二甲胺、4.2Kg双氰胺、20％盐酸水溶液8.3Kg，0.0084Kg质量分数88％甲酸，搅拌缓慢加热至130℃，保温1.5小时，缓慢冷却至室温；
(2)将步骤(1)得到的乳白色混合物转移至50L玻璃反应釜中，加入28Kg 95％乙醇，加热回流搅拌30min后冷却析晶，白色固体经离心分离后，经真空干燥得到白色盐酸二甲双胍7.3Kg(以双氰胺计收率为88％)
实施例4：
(1)向20L带机械搅拌器的反应釜中依次加入2.3Kg二甲胺、4.2Kg双氰胺、30％盐酸水溶液5.0Kg，0.0084Kg质量分数88％甲酸，搅拌缓慢加热至130℃，保温1.5小时，缓慢冷却至室温；
(2)将步骤(1)得到的乳白色混合物转移至50L玻璃反应釜中，加入28Kg 95％乙醇，加热回流搅拌30min后冷却析晶，白色固体经离心分离后，经真空干燥得到白色盐酸二甲双胍7.2Kg(以双氰胺计收率为87％)
实施例5：
(1)向20L带机械搅拌器的反应釜中依次加入2.3Kg二甲胺、4.2Kg双氰胺、30％盐酸水溶液5.5Kg，0.0084Kg质量分数88％甲酸，搅拌缓慢加热至130℃，保温1.5小时，缓慢冷却至室温；
(2)将步骤(1)得到的乳白色混合物转移至50L玻璃反应釜中，加入40Kg 95％乙醇，加热回流搅拌30min后冷却析晶，白色固体经离心分离后，经真空干燥得到白色盐酸二甲双胍7.7Kg(以双氰胺计收率为94％)
实施例6：
(1)向20L带机械搅拌器的反应釜中依次加入2.3Kg二甲胺、4.2Kg双氰胺、30％盐酸水溶液5.5Kg，0.0084Kg质量分数88％甲酸，搅拌缓慢加热至130℃，保温1.5小时，缓慢冷却至室温；
(2)将步骤(1)得到的乳白色混合物转移至50L玻璃反应釜中，加入18Kg 95％乙醇，加热回流搅拌30min后冷却析晶，白色固体经离心分离后，经真空干燥得到白色盐酸二甲双胍7.2Kg(以双氰胺计收率为87％)
实施例7：
(1)向20L带机械搅拌器的反应釜中依次加入2.3Kg二甲胺、4.2Kg双氰胺、30％盐酸水溶液5.5Kg，0.0084Kg 88％甲酸，搅拌缓慢加热至130℃，保温1小时，缓慢冷却至室温；
(2)将步骤(1)得到的乳白色混合物转移至50L玻璃反应釜中，加入28Kg 95％乙醇，加热回流搅拌30min后冷却析晶，白色固体经离心分离后，经真空干燥得到白色盐酸二甲双胍7.2Kg(以双氰胺计收率为87％)
实施例8：
(1)向20L带机械搅拌器的反应釜中依次加入2.3Kg二甲胺、4.2Kg双氰胺、30％盐酸水溶液5.5Kg，0.0084Kg 88％甲酸，搅拌缓慢加热至130℃，保温3小时，缓慢冷却至室温；
(2)将步骤(1)得到的乳白色混合物转移至50L玻璃反应釜中，加入28Kg 95％乙醇，加热回流搅拌30min后冷却析晶，白色固体经离心分离后，经真空干燥得到白色盐酸二甲双胍7.6Kg(以双氰胺计收率为93％)
实施例9：
(1)向20L带机械搅拌器的反应釜中依次加入2.3Kg二甲胺、4.2Kg双氰胺、30％盐酸水溶液5.5Kg，0.0042Kg质量分数88％甲酸，搅拌缓慢加热至130℃，保温1.5小时，缓慢冷却至室温；
(2)将步骤(1)得到的乳白色混合物转移至50L玻璃反应釜中，加入28Kg 95％乙醇，加热回流搅拌30min后冷却析晶，白色固体经离心分离后，经真空干燥得到白色盐酸二甲双胍7.3Kg(以双氰胺计收率为88％)
实施例10：
(1)向20L带机械搅拌器的反应釜中依次加入2.3Kg二甲胺、4.2Kg双氰胺、30％盐酸水溶液5.5Kg，0.0021Kg质量分数88％甲酸，搅拌缓慢加热至130℃，保温1.5小时，缓慢冷却至室温；
(2)将步骤(1)得到的乳白色混合物转移至50L玻璃反应釜中，加入28Kg 95％乙醇，加热回流搅拌30min后冷却析晶，白色固体经离心分离后，经真空干燥得到白色盐酸二甲双胍7.5Kg(以双氰胺计收率为92％)
实施例11：
(1)向20L带机械搅拌器的反应釜中依次加入2.3Kg二甲胺、4.2Kg双氰胺、30％盐酸水溶液5.5Kg，0.0084Kg柠檬酸，搅拌缓慢加热至130℃，保温1.5小时，缓慢冷却至室温；
(2)将步骤(1)得到的乳白色混合物转移至50L玻璃反应釜中，加入28Kg 95％乙醇，加热回流搅拌30min后冷却析晶，白色固体经离心分离后，经真空干燥得到白色盐酸二甲双胍7.5Kg(以双氰胺计收率为92％)
实施例12：
(1)向20L带机械搅拌器的反应釜中依次加入2Kg二甲胺、4Kg双氰胺、30％盐酸水溶液5Kg，0.004Kg PKa值为3.5的甲酸，搅拌缓慢加热至130℃，保温1.5小时，缓慢冷却至室温；
(2)将步骤(1)得到的乳白色混合物转移至50L玻璃反应釜中，加入40Kg 95％乙醇，加热回流搅拌30min后冷却析晶，白色固体经离心分离后，经真空干燥得到白色盐酸二甲双胍7.7Kg(以双氰胺计收率为94％)
实施例13：
(1)向20L带机械搅拌器的反应釜中依次加入2.5Kg二甲胺、4.5Kg双氰胺、30％盐酸水溶液6Kg，0.00225Kg PKa值为4.5的甲酸，搅拌缓慢加热至130℃，保温1.5小时，缓慢冷却至室温；
(2)将步骤(1)得到的乳白色混合物转移至50L玻璃反应釜中，加入40Kg 95％乙醇，加热回流搅拌30min后冷却析晶，白色固体经离心分离后，经真空干燥得到白色盐酸二甲双胍7.7Kg(以双氰胺计收率为94％)
对比例1：
(1)在一个1000mL三口烧瓶中，加入正戊醇200mL，双氰胺52.0g将反应混合物在80℃下将盐酸二甲胺50.0g在两小时内分批加入。将反应混合物搅拌三小时后接着升温至105～100℃；然后升温至140℃搅拌4小时后停止加热。在冷的物料中加入100mL水分离，在水层中加入3g活性炭并搅拌使充分吸附杂质，滤纸过滤，并用少量水洗涤烧杯一并过滤。将滤液在55℃旋转蒸发以完全除去水，剩余物加入少量无水乙醇，并过滤得滤饼。；
(2)将步骤(1)中得到的白色固体在溶于水/乙醇为1：5的混合溶液400mL，使之完全溶解，滴加5％盐酸调节PH＝5-6，放置过夜析出大量白色针状结晶，抽滤，结晶用冷的95％无水乙醇洗涤3次，洗涤后得到的滤饼放置烘箱中烘干，称重，得白色盐酸二甲双胍71g，(以双氰胺计收率为69％)。
对比例2：
(1)二甲胺盐酸盐50.g与双氰胺52.0g(摩尔比1：1)的比例物理混合均匀，在1000mL三口烧瓶中，机械搅拌条件下油浴加热至180℃反应3小时，冷却至50℃，趁热加入400mL 95％乙醇，加热回流30min。
(2)30min后趁热过滤，滤去少量不溶固体，冷却析晶，白色固体干燥得到白色盐酸二甲双胍60g(以双氰胺计收率为58％)
对比例3：
(1)向20L带机械搅拌器的反应釜中依次加入2.3Kg二甲胺、4.2Kg双氰胺、30％盐酸水溶液5.5Kg，不添加催化剂，搅拌缓慢加热至130℃，保温1.5小时，缓慢冷却至室温；
(2)将步骤(1)得到的乳白色混合物转移至50L玻璃反应釜中，加入28Kg 95％乙醇，加热回流搅拌30min后冷却析晶，白色固体经离心分离后，经真空干燥得到白色盐酸二甲双胍4.0Kg(以双氰胺计收率为48％)
结果表明：采用本发明的技术方案合成盐酸二甲双胍成本明显优于现有的合成工艺。实施例与对比例相比，证明本发明技术方案的核心在于有机酸催化剂的使用有效的提高了双氰胺在水体系高温条件下的稳定性，避免了双氰胺在高温下各种副反应的发生，提高了产品的纯度。并且利用高压反应釜有效的降低了反应温度，缩短了反应时间，提高了产品收率。
上述虽然结合附图对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对本发明保护范围的限制，所属领域技术人员应该明白，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。

Claims (10)

1.一种盐酸二甲双胍的合成方法，其特征是：包括以下步骤：
(1)在高压密闭环境中，加入二甲胺、双氰胺和盐酸溶液，以及催化剂有机酸加热反应得粗品盐酸二甲双胍；
(2)用乙醇精制获得的盐酸二甲双胍。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征是：所述步骤(1)中二甲胺、双氰胺和盐酸溶液的质量比(4～5)：(8～9)：(10～12)。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征是：所述步骤(1)中二甲胺、双氰胺和盐酸溶液的质量比45：84：110。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征是：所述步骤(1)中盐酸的质量分数为20％-30％。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征是：所述步骤(1)中催化剂有机酸的pKa为3.5-4.5。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征是：所述步骤(1)中催化剂有机酸选自甲酸、柠檬酸、乳酸、甘油酸、葡萄糖酸。
7.如权利要求1所述的合成方法，其特征是：所述步骤(1)中所述催化剂有机酸的投料量与双氰胺的质量比为0.1％-0.5％。
8.如权利要求1所述的合成方法，其特征是：所述步骤(1)中催化剂有机酸的投料量与双氰胺的质量比为0.2％。
9.如权利要求1所述的合成方法，其特征是：所述步骤(1)中反应条件为：反应温度120-130℃，反应时间1-2小时。
10.如权利要求1所述的合成方法，其特征是：所述步骤(2)的具体步骤为：将步骤(1)反应后得到的溶液转移至反应釜中，加入与盐酸投料体积比为6-4:0.5-1.5的质量分数为95％乙醇，加热回流反应20-40min后，将混合液经滤筒热过滤至结晶釜，滤液在结晶釜中冷却至室温，析出白色晶体，离心分离后，在80-85℃条件下真空烘干即可得到盐酸二甲双胍。
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