CN115745846A - 一种盐酸二甲双胍的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种盐酸二甲双胍的制备方法，包括如下步骤：乙腈为溶剂，在有机酸、氧和铜盐作用下，双氰胺与二甲胺反应，成盐，制备得盐酸二甲双胍粗品，粗品用乙醇精制获得盐酸二甲双胍。采用本发明的制备方法，反应温度大幅降低，收率和产品纯度高，溶剂、有机酸和铜盐能回收循环利用，无排放，生产成本低。
Description
技术领域
本发明涉及医药化学品合成的技术领域，更具体地，涉及一种盐酸二甲双胍的制备方法。
背景技术
盐酸二甲双胍为降糖药物，具有治疗非胰岛素依赖型糖尿病、提高II型糖尿病患者血糖耐受性、降低基础和餐后血糖的作用，临床效果好且应用广泛。目前具有工业化前景的盐酸二甲双胍的生产方法有溶剂法和熔融法，溶剂法，双氰胺和盐酸二甲胺的反应温度一般为130-160℃，反应时间6-12h或更长，产品收率85％左右；熔融法，双氰胺和盐酸二甲胺的反应温度一般为150-170℃，反应时间20-40min，反应均一性差，容易产生局部温度过高，使物料分解，产生副产物，产品纯度不高。CN105968032B以二甲胺、双氰胺和盐酸为原料，以甲酸等有机酸为催化剂，在高压密闭环境中制备了盐酸二甲双胍，该法因产品溶解在水中易损失，收率不高，且在高压下反应，生产存在安全隐患。CN104788345B以N-甲基吡咯烷酮为溶剂，在高真空状态下，以二甲胺盐酸盐与双氰胺反应制备了盐酸二甲双胍，该法对设备要求苛刻。
总之，现有盐酸二甲双胍制备技术，存在收率低，纯度差，生产周期长，存在安全隐患、污染环境等不足，近年来，随着盐酸二甲双胍在治疗其它病症方面的新突破，对其纯度要求更加严格，开发新工艺制备高纯度高收率盐酸二甲双胍势在必行。
发明内容
本发明的目的是提供一种盐酸二甲双胍的制备方法，该制备方法的操作简单，反应温度低，产品收率和纯度高，环境友好。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种盐酸二甲双胍的制备方法，包括以下步骤：
(1)在反应釜中加入无水乙醇、有机酸和40％二甲胺溶液，搅拌，减压蒸除水和乙醇；
(2)在步骤(1)得到的混合物中再加入乙腈和铜盐，搅拌，通入氧气，加入双氰胺，加热，控制温度65-75℃，反应6-9h，减压蒸干，回收乙腈；
(3)在步骤(2)得到的剩余物中加乙酸乙酯，搅拌，过滤，回收铜盐，有机相加乙酸乙酯氯化氢饱和溶液，搅拌1h，过滤，得到盐酸二甲双胍粗品；滤液回收乙酸乙酯，剩余物有机酸、铜盐经干燥后循环用于下批次盐酸二甲双胍的制备；
(4)将盐酸二甲双胍粗品加入90％-95％乙醇溶液中，加热溶解，加入活性炭，回流30-40分钟，热过滤，滤液冷却至10℃以下，析晶，过滤，滤液回收乙醇，滤饼在75-80℃真空干燥，得盐酸二甲双胍。
作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述有机酸为醋酸、苯甲酸或甲酸中的任意一种。
作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述铜盐为Cu(OAc)2·H2O、CuCl2·2H2O、Cu(NO3)2·3H2O、CuBr2中的任意一种。
作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述有机酸与双氰胺的投料摩尔比为2-5：1。
作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述铜盐与双氰胺的投料摩尔比为0.15-0.25：1。
作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述二甲胺和双氰胺的投料摩尔比为1.05-1.1：1。
本发明的有益效果：
(1)本发明公开了一种新的盐酸二甲双胍的制备方法，本方法操作简单，反应温度低，产品收率和纯度高，环境友好，适合工业化生产；
(2)本发明的方法制备盐酸二甲双胍，产品收率高达98.3％，在有机酸/铜盐/氧的协同作用，有效的提高了二甲胺和双氰胺的反应活性，提高了产品的收率。铜盐(LnCun,L为酸根)首先与氧作用成高价的铜盐(LnCun+1)，其与二甲胺形成活性中间体(LnCu-NMe2)，LnCu-NMe2与双氰胺的氰基加成，再在有机酸的作用下，脱去铜盐，得到二甲双胍，再与氯化氢成盐，得到盐酸二甲双胍。铜盐/有机酸能回收循环使用多次，无三废排放，生产清洁，生产成本低；
(3)本发明的方法制备盐酸二甲双胍的产品纯度达到99.6％，杂质少；本发明的方法，反应温度大幅降低，在65-75℃低的反应温度下，避免了传统高温生产产生双氰胺多聚物和产品分解产生氨气，进而与盐酸反应产生氯化铵等副产物、导致产品杂质含量高的问题。
具体实施方式
为使本领域普通技术人员对本发明更好的理解，下面将结合具体实施例对本发明进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
一种盐酸二甲双胍的制备方法，包括以下步骤：
在反应釜中，加入50L无水乙醇、冰醋酸(12kg,0.2kmol)和40％二甲胺溶液(11.81kg,0.105kmol)，搅拌，减压蒸除水和乙醇，再加入50L乙腈和Cu(OAc)2·H2O(3.27kg,0.015Kmol)，搅拌，通入氧气，加入双氰胺(8.41kg,0.1kmol)，加热，控制反应温度65℃，反应9h，减压蒸干，回收乙腈，剩余物加乙酸乙酯，搅拌，过滤，回收铜盐，有机相加乙酸乙酯氯化氢饱和溶液，搅拌1h，过滤，得到盐酸二甲双胍粗品；滤液回收乙酸乙酯，剩余物醋酸与Cu(OAc)2·H2O循环用于下批次盐酸二甲双胍的制备；粗品加入65kg95％乙醇溶液中，加热溶解，加入70g活性炭，回流30分钟，热过滤，滤液冷却至10℃以下，析晶，过滤，滤液回收乙醇，滤饼在75-80℃真空干燥，得盐酸二甲双胍白色针状晶体，收率98.0％，纯度99.2％，熔点222-225℃；FT-IR(KBr，cm-1)ν3350，3296，3174，2250，1625，1448，1418，1167，1063；紫外光谱的λmax为233nm；元素分析：C4N5H12Cl，理论值(％)：C 29.00，H 7.25，N42.30，Cl 21.45，实测值(％)：C 29.14，H 7.72，N 42.61，Cl 20.86。
实施例2
在反应釜中，加入50L无水乙醇、前批次反应产生的剩余物冰醋酸和40％二甲胺溶液(11.81kg，0.105kmol)，搅拌，减压蒸除水和乙醇，再加入50L乙腈和前批次反应回收的Cu(OAc)2·H2O，搅拌，通入氧气，加入双氰胺(8.41kg，0.1kmol)，加热，控制反应温度65℃，反应9h，减压蒸干，回收乙腈，剩余物加乙酸乙酯，搅拌，过滤，回收铜盐，有机相加乙酸乙酯氯化氢饱和溶液，搅拌1h，过滤，得到盐酸二甲双胍粗品；滤液回收乙酸乙酯，剩余物醋酸与Cu(OAc)2·H2O循环用于下批次盐酸二甲双胍的制备；粗品加入65kg95％乙醇溶液中，加热溶解，加入70g活性炭，回流30分钟，热过滤，滤液冷却至10℃以下，析晶，过滤，滤液回收乙醇，滤饼在75-80℃真空干燥，得盐酸二甲双胍白色针状晶体，收率98.1％，纯度99.2％，熔点223-225℃。
实施例3
在反应釜中，加入50L无水乙醇、冰醋酸(30kg，0.5kmol)和40％二甲胺溶液(12.37kg，0.11kmol)，搅拌，减压蒸除水和乙醇，再加入50L乙腈和Cu(OAc)2·H2O(5.45kg，0.025Kmol)，搅拌，通入氧气，加入双氰胺(8.41kg，0.1kmol)，加热，控制反应温度70℃，反应8h，减压蒸干，回收乙腈，剩余物加乙酸乙酯，搅拌，过滤，回收铜盐，有机相加乙酸乙酯氯化氢饱和溶液，搅拌1h，过滤，得到盐酸二甲双胍粗品；滤液回收乙酸乙酯，剩余物醋酸与Cu(OAc)2·H2O循环用于下批次盐酸二甲双胍的制备；粗品加入70kg90％乙醇溶液中，加热溶解，加入65g活性炭，回流40分钟，热过滤，滤液冷却至10℃以下，析晶，过滤，滤液回收乙醇，滤饼在75-80℃真空干燥，得盐酸二甲双胍白色针状晶体，收率98.3％，纯度99.5％，熔点224-225℃。
实施例4
在反应釜中，加入50L无水乙醇、冰醋酸(24kg，0.4kmol)和40％二甲胺溶液(12.03kg，0.107kmol)，搅拌，减压蒸除水和乙醇，再加入50L乙腈和Cu(OAc)2·H2O(4.36kg,0.02Kmol)，搅拌，通入氧气，加入双氰胺(8.41kg，0.1kmol)，加热，控制反应温度75℃，反应6h，减压蒸干，回收乙腈，剩余物加乙酸乙酯，搅拌，过滤，回收铜盐，有机相加乙酸乙酯氯化氢饱和溶液，搅拌1h，过滤，得到盐酸二甲双胍粗品；滤液回收乙酸乙酯，剩余物醋酸与Cu(OAc)2·H2O循环用于下批次盐酸二甲双胍的制备；粗品加入70kg90％乙醇溶液中，加热溶解，加入70g活性炭，回流40分钟，热过滤，滤液冷却至10℃以下，析晶，过滤，滤液回收乙醇，滤饼在75-80℃真空干燥，得盐酸二甲双胍白色针状晶体，收率98.3％，纯度99.6％，熔点224-225℃。
实施例5
在反应釜中，加入50L无水乙醇、苯甲酸(48.8kg，0.4kmol)和40％二甲胺溶液(12.03kg，0.107kmol)，搅拌，减压蒸除水和乙醇，再加入50L乙腈和CuCl2·2H2O(3.41kg，0.02Kmol)，搅拌，通入氧气，加入双氰胺(8.41kg，0.1kmol)，加热，控制反应温度75℃，反应7h，减压蒸干，回收乙腈，剩余物加乙酸乙酯，搅拌，过滤，回收铜盐，有机相加乙酸乙酯氯化氢饱和溶液，搅拌1h，过滤，得到盐酸二甲双胍粗品；滤液回收乙酸乙酯，剩余物苯甲酸与CuCl2·2H2O循环用于下批次盐酸二甲双胍的制备；粗品加入70kg90％乙醇溶液中，加热溶解，加入70g活性炭，回流30分钟，热过滤，滤液冷却至10℃以下，析晶，过滤，滤液回收乙醇，滤饼在75-80℃真空干燥，得盐酸二甲双胍白色针状晶体，收率93.6％，纯度99.5％，熔点223-224℃。
实施例6
在反应釜中，加入50L无水乙醇、苯甲酸(48.8kg，0.4kmol)和40％二甲胺溶液(12.14kg，0.108kmol)，搅拌，减压蒸除水和乙醇，再加入50L乙腈和CuBr2(4.46kg，0.02Kmol)，搅拌，通入氧气，加入双氰胺(8.41kg，0.1kmol)，加热，控制反应温度75℃，反应7h，减压蒸干，回收乙腈，剩余物加乙酸乙酯，搅拌，过滤，回收铜盐，有机相加乙酸乙酯氯化氢饱和溶液，搅拌1h，过滤，得到盐酸二甲双胍粗品；滤液回收乙酸乙酯，剩余物苯甲酸与CuBr2循环用于下批次盐酸二甲双胍的制备；粗品加入70kg90％乙醇溶液中，加热溶解，加入70g活性炭，回流30分钟，热过滤，滤液冷却至10℃以下，析晶，过滤，滤液回收乙醇，滤饼在75-80℃真空干燥，得盐酸二甲双胍白色针状晶体，收率89.4％，纯度99.0％，熔点223-225℃。
实施例7
在反应釜中，加入50L无水乙醇、冰醋酸(24kg，0.4kmol)和40％二甲胺溶液(12.03kg，0.107kmol)，搅拌，减压蒸除水和乙醇，再加入50L乙腈和Cu(NO3)2·3H2O(4.83kg，0.02Kmol)，搅拌，通入氧气，加入双氰胺(8.41kg，0.1kmol)，加热，控制反应温度75℃，反应6h，减压蒸干，回收乙腈，剩余物加乙酸乙酯，搅拌，过滤，回收铜盐，有机相加乙酸乙酯氯化氢饱和溶液，搅拌1h，过滤，得到盐酸二甲双胍粗品；滤液回收乙酸乙酯，剩余物冰醋酸与Cu(NO3)2·3H2O循环用于下批次盐酸二甲双胍的制备；粗品加入65kg90％乙醇溶液中，加热溶解，加入70g活性炭，回流30分钟，热过滤，滤液冷却至10℃以下，析晶，过滤，滤液回收乙醇，滤饼在75-80℃真空干燥，得盐酸二甲双胍白色针状晶体，收率90.7％，纯度99.2％，熔点224-225℃。
实施例8
在反应釜中，加入50L无水乙醇、苯甲酸(48.8kg，0.4kmol)和40％二甲胺溶液(12.03kg，0.107kmol)，搅拌，减压蒸除水和乙醇，再加入50L乙腈和Cu(OAc)2·H2O(4.36kg，0.02Kmol)，搅拌，加入双氰胺(8.41kg，0.1kmol)，通入氧气，加热，控制反应温度75℃，反应6h，减压蒸干，回收乙腈，剩余物加乙酸乙酯，搅拌，过滤，回收铜盐，有机相加乙酸乙酯氯化氢饱和溶液，搅拌1h，过滤，得到盐酸二甲双胍粗品；滤液回收乙酸乙酯，剩余物苯甲酸与Cu(OAc)2·H2O循环用于下批次盐酸二甲双胍的制备；粗品加入70kg90％乙醇溶液中，加热溶解，加入70g活性炭，回流40分钟，热过滤，滤液冷却至10℃以下，析晶，过滤，滤液回收乙醇，滤饼在75-80℃真空干燥，得盐酸二甲双胍白色针状晶体，收率97.4％，纯度99.2％，熔点224-225℃。
实施例9
在反应釜中，加入50L无水乙醇、甲酸(18.4kg,0.4kmol)和40％二甲胺溶液(12.03kg,0.107kmol)，搅拌，减压蒸除水和乙醇，再加入50L乙腈和Cu(OAc)2·H2O(4.36kg，0.02Kmol)，搅拌，通入氧气，加入双氰胺(8.41kg，0.1kmol)，加热，控制反应温度75℃，反应6h，减压蒸干，回收乙腈，剩余物加乙酸乙酯，搅拌，过滤，回收铜盐，有机相加乙酸乙酯氯化氢饱和溶液，搅拌1h，过滤，得到盐酸二甲双胍粗品；滤液回收乙酸乙酯，剩余物甲酸与Cu(OAc)2·H2O循环用于下批次盐酸二甲双胍的制备；粗品加入70kg90％乙醇溶液中，加热溶解，加入70g活性炭，回流40分钟，热过滤，滤液冷却至10℃以下，析晶，过滤，滤液回收乙醇，滤饼在75-80℃真空干燥，得盐酸二甲双胍白色针状晶体，收率98.2％，纯度99.4％，熔点224-225℃。
对比例1
在反应釜中，加入50L乙腈和Cu(OAc)2·H2O(4.36kg，0.02Kmol)，通入二甲胺(12.03kg，0.107kmol)，搅拌，通入氧气，加入双氰胺(8.41kg，0.1kmol)，加热，控制反应温度75℃，反应6h，减压蒸干，回收乙腈，剩余物加乙酸乙酯，搅拌，过滤，回收铜盐，有机相加乙酸乙酯氯化氢饱和溶液，搅拌1h，过滤，得到盐酸二甲双胍粗品；粗品加入70kg90％乙醇溶液中，加热溶解，加入70g活性炭，回流40分钟，热过滤，滤液冷却至10℃以下，析晶，过滤，滤液回收乙醇，滤饼在75-80℃真空干燥，得盐酸二甲双胍白色针状晶体，收率55.9％。
对比例2
在反应釜中，加入50L无水乙醇、冰醋酸(24kg，0.4kmol)和40％二甲胺溶液(12.03kg，0.107kmol)，搅拌，减压蒸除水和乙醇，再加入50L乙腈，搅拌，通入氧气，加入双氰胺(8.41kg，0.1kmol)，加热，控制反应温度75℃，反应6h，减压蒸干，回收乙腈，剩余物加乙酸乙酯氯化氢饱和溶液，搅拌1h，过滤，得到盐酸二甲双胍粗品；粗品加入65kg95％乙醇溶液中，加热溶解，加入70g活性炭，回流30分钟，热过滤，滤液冷却至10℃以下，析晶，过滤，滤液回收乙醇，滤饼在75-80℃真空干燥，得盐酸二甲双胍白色针状晶体，收率小于10％。
对比例3
在反应釜中，加入50L无水乙醇、冰醋酸(24kg，0.4kmol)和40％二甲胺溶液(11.81kg，0.105kmol)，搅拌，减压蒸除水和乙醇，再加入50L乙腈和Cu(OAc)2·H2O(4.36kg，0.02Kmol)，搅拌，不通入氧气，加入双氰胺(8.41kg，0.1kmol)，加热，控制反应温度75℃，反应6h，减压蒸干，回收乙腈，剩余物加乙酸乙酯，搅拌，过滤，回收铜盐，有机相加乙酸乙酯氯化氢饱和溶液，搅拌1h，过滤，得到盐酸二甲双胍粗品；粗品加入65kg95％乙醇溶液中，加热溶解，加入70g活性炭，回流30分钟，热过滤，滤液冷却至10℃以下，析晶，过滤，滤液回收乙醇，滤饼在75-80℃真空干燥，得盐酸二甲双胍白色针状晶体，收率18.8％，纯度98.0％，熔点219-223℃。
采用本发明的技术方案制备盐酸二甲双胍的收率、纯度明显优于现有制备技术。实施例与对比例相比，证明本发明技术方案的核心在于有机酸/铜盐/氧的协同作用，有效的提高了二甲胺和双氰胺的反应活性，避免了双氰胺在高温下的各种副反应的发生，提高了产品的收率和纯度。利用高效催化反应，有效的降低了反应温度，降低了能耗，降低了对设备的要求。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (6)
1.一种盐酸二甲双胍的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
(1)在反应釜中加入无水乙醇、有机酸和40％二甲胺溶液，搅拌，减压蒸除水和乙醇；
(2)在步骤(1)得到的混合物中再加入乙腈和铜盐，搅拌，通入氧气，加入双氰胺，加热，控制温度65-75℃，反应6-9h，减压蒸干，回收乙腈；
(3)在步骤(2)得到的剩余物中加乙酸乙酯，搅拌，过滤，回收铜盐，有机相加乙酸乙酯氯化氢饱和溶液，搅拌1h，过滤，得到盐酸二甲双胍粗品；滤液回收乙酸乙酯，剩余物有机酸、铜盐经干燥后循环用于下批次盐酸二甲双胍的制备；
(4)将盐酸二甲双胍粗品加入90％-95％乙醇溶液中，加热溶解，加入活性炭，回流30-40分钟，热过滤，滤液冷却至10℃以下，析晶，过滤，滤液回收乙醇，滤饼在75-80℃真空干燥，得盐酸二甲双胍。
2.根据权利要求1所述的一种盐酸二甲双胍的制备方法，其特征在于，所述有机酸为醋酸、苯甲酸或甲酸中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的一种盐酸二甲双胍的制备方法，其特征在于，所述铜盐为Cu(OAc)2·H2O、CuCl2·2H2O、Cu(NO3)2·3H2O、CuBr2中的任意一种。
4.根据权利要求1所述的一种盐酸二甲双胍的制备方法，其特征在于，所述有机酸与双氰胺的投料摩尔比为2-5：1。
5.根据权利要求1所述的一种盐酸二甲双胍的制备方法，其特征在于，所述铜盐与双氰胺的投料摩尔比为0.15-0.25：1。
6.根据权利要求1所述的一种盐酸二甲双胍的制备方法，其特征在于，所述二甲胺和双氰胺的投料摩尔比为1.05-1.1：1。
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