CN110256299A - 盐酸二甲双胍的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种盐酸二甲双胍的制备方法。该制备方法包括：利用微波加热包含双氰胺和盐酸二甲胺的原料并使二者在100～160℃之间进行反应，得到包含盐酸二甲双胍的产物体系。采用微波加热的方式对双氰胺和盐酸二甲胺进行加热，相对于常规加热方式需要热量从外部向内逐渐传递的方式，微波加热可以直接加热到反应物内部各部位，从而可以使反应物内部温度更加均匀，进而减少杂质的产生。因此，通过使用微波加热合成二甲双胍盐酸盐可以提高二甲双胍盐酸盐的纯度，并且适用于熔融法、溶剂法，从而大大降低生产难度，简化工艺流程，为工业化提供更多的可行性方案。该制备方法适用于熔融法、溶剂法，从而大大降低生产难度。
Description
技术领域
本发明涉及盐酸二甲双胍的合成领域，具体而言，涉及一种盐酸二甲双胍的制备方法。
背景技术
二甲双胍主要用于单纯饮食控制及体育锻炼治疗无效的2型糖尿病，特别是肥胖的2型糖尿病。其与胰岛素合用，可减少胰岛素用量，防止低血糖发生。并且其与磺酰脲类降血糖药合用，具协同作用。二甲双胍盐酸盐已经成为糖尿病治疗的基石，而且也成为糖尿病新药研发的参照基准，对新的口服降糖药物的评价是确认其疗效“不亚于二甲双胍”。2001年，格华止销售额达到创纪录的27亿美元，增幅达到了42％，处方量超过口服降糖药总处方量的三分之一，成为当时口服降糖药中的首选药物。
现有技术有高纯度盐酸二甲双胍的生产方法有溶剂法、熔融法及溶媒高压合成法。其中，公开号为CN104788345A的中国专利公布了是以N-甲基吡咯烷酮为溶剂，双氰胺和盐酸二甲胺为溶质以溶剂法合成盐酸二甲双胍的方法，具体地，将上述各物料加入合成釜反应，经过搅拌、冷却、甩干、洗涤、结晶、干燥步骤，制备盐酸二甲双胍。公开号为CN108178738A的中国专利申请公布了一种熔融法合成盐酸二甲双胍的方法和系统，其中使用螺旋装置合成盐酸二甲双胍，其合成系统包括反应装置，反应装置设置有加料口和反应物料排出口，用于采用熔融法合成盐酸二甲双胍，其中，反应装置的内部设置有螺旋卸料部件，以将盐酸二甲双胍从反应物料排出口排出。将反应原料从加料口加入，螺旋卸料部件能够将反应产物通过螺旋挤压的形式从反应物料排出口排出，从而解决了固体物料的搅拌阻力大，无法进行搅拌的问题。公开号CN105968032B的中国专利公布了通过水为溶媒的高压合成方法，在高压密闭环境中，加入二甲胺、双氰胺和盐酸溶液，以及催化剂有机酸加热反应获得盐酸二甲双胍。
传统的溶剂法反应时间长，对于商业化的产品来说，由于在反应釜内受热内部与外部受热不均匀，反应时间过长，导致产品产生的杂质比较多；同时反应引入有机溶剂，如N-甲基吡咯烷酮、甲苯等均对人体有微量毒性。固体熔融法采用了螺旋挤压装置，此装置在工业化中产能受限，对机械材料要求高，会引入重金属杂质，密闭性无法得到保障；反应时，固体两相会有瞬间放热，过热会导致产品变质，从机械设备角度上很难将热量从螺旋反应器中导出，无法做到精准控温。水溶高压法的缺点在于工艺安全系数较低，不适合连续化工业生产，同时会产生大量的废酸，增加了后续废水处理的成本，并不符合绿色化学的合成工艺。
由此可见，现有技术生产盐酸二甲双胍存在的纯度低、收率低、周期长、成本高、生产存在安全隐患、污染环境等不足。在盐酸二甲双胍的生产中，最关键的是双氰胺与盐酸二甲胺的加成反应，为了提高加成反应效率，国内外对原料盐酸二甲胺制备、成品干燥等研究、应用已日趋成熟，但其研究价值不如双氰胺与盐酸二甲胺的加成反应。近几年来，盐酸二甲双胍在用作制备治疗帕金森病药物方面研究有突破性进展，对其纯度和杂质含量提出了更严格的要求；另外盐酸二甲双胍在合成其它药物方面也有了新的发展，制备盐酸二甲双胍含量高、双氰胺、二甲胺、四聚氰胺等杂质含量低的产品是国内外同行业关注、研究的焦点课题。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种盐酸二甲双胍的制备方法，以解决现有技术制备方法得到的盐酸二甲双胍的纯度低的问题。
为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种盐酸二甲双胍的制备方法，该制备方法包括：利用微波加热包含双氰胺和盐酸二甲胺的原料并使二者在100～160℃之间进行反应，得到包含盐酸二甲双胍的产物体系。
进一步地，上述制备方法包括：将双氰胺和盐酸二甲胺混合形成第一混合体系；微波加热熔融第一混合体系得到待反应体系；将待反应体系的温度控制在100～160℃之间进行反应，得到产物体系。
进一步地，上述制备方法包括：将溶剂、双氰胺和盐酸二甲胺混合形成第二混合体系；微波加热第二混合体系使双氰胺和盐酸二甲胺溶解在溶剂中，形成待反应体系；将待反应体系的温度控制在100～160℃之间进行反应，得到产物体系。
进一步地，上述制备方法在微波加热之前向溶剂中加入盐酸二甲双胍晶核或者在待反应体系升温至100～160℃时加入盐酸二甲双胍晶核，优选盐酸二甲双胍晶核与双氰胺的重量比为0.015～0.045:100。
进一步地，上述溶剂选自乙醇、环己醇、均三甲苯、联苯和N-甲基吡咯烷酮中的任意一种，优选双氰胺与溶剂的摩尔比为1:1～1:5，更优选为1:1～1:3。
进一步地，上述双氰胺和盐酸二甲胺的摩尔比为1:1～1:2。
进一步地，采用间歇微波加热和外冷凝配合的方式控制上述待反应体系的温度在100～160℃之间，优选在155～160℃之间。
进一步地，形成上述待反应体系的过程以及待反应体系反应的过程在搅拌的条件下进行，优选形成待反应体系的过程中搅拌的速度为300～400rpm，优选待反应体系反应的过程中搅拌的速度为100～400rpm，更优选在待反应体系反应过程的析晶段搅拌的速度为100～300rpm。
进一步地，上述微波加热的功率为100～1000W。
进一步地，上述待反应体系反应过程中控制反应压力在95～105KPa之间。
进一步地，在上述待反应体系中有晶体析出后保温30～60min。
进一步地，上述制备方法还包括从产物体系中提纯盐酸二甲双胍的过程，优选提纯盐酸二甲双胍的过程包括：将产物体系降温至85～95℃后将产物体系与乙醇混合，形成固液混合体系；对固液混合体系进行固液分离得到固体产物和液态分离物；利用乙醇对固体产物进行洗涤、固液分离和干燥，得到提纯的盐酸二甲双胍。
应用本发明的技术方案，采用微波加热的方式对双氰胺和盐酸二甲胺进行加热，相对于常规加热方式需要热量从外部向内逐渐传递的方式，微波加热可以直接加热到反应物内部各部位，从而可以使反应物内部温度更加均匀，进而减少杂质的产生。具体地，微波可以快速的加热两种反应物从而使反应物达到熔融状态或快速运动状态，并且通过微波更快的激发反应物原子之间的振动，从而越过反应能级，快速产生产物。同时，由于微波加热的可控程度较高，在温度达到反应所需温度时停止微波加热，一旦热源撤离，利用反应本身的放热即可维持预设的反应温度并持续进行反应，在需要加热时再次开启微波即可，进而可以进一步减少杂质的产生。而且由于微波加热效率较高，因此使用微波加热的方式合成二甲双胍盐酸盐可以大大缩短反应时间。因此，通过使用微波加热合成二甲双胍盐酸盐可以提高二甲双胍盐酸盐的纯度，并且适用于熔融法、溶剂法，从而大大降低生产难度，简化工艺流程，为工业化提供更多的可行性方案。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将结合实施例来详细说明本发明。
如本申请背景技术所分析的，现有技术的盐酸二甲双胍的合成方法所得到的盐酸二甲双胍中双氰胺、二甲胺等杂质含量较高，导致盐酸二甲双胍的纯度较低，为了解决该问题本申请提供了一种盐酸二甲双胍的制备方法。在本申请一种典型的实施方式中，该制备方法包括：利用微波加热包含双氰胺和盐酸二甲胺的原料并使二者在100～160℃之间进行反应，得到包含主产物为盐酸二甲双胍的产物体系。
本申请采用微波加热的方式对双氰胺和盐酸二甲胺进行加热，相对于常规加热方式需要热量从外部向内逐渐传递的方式，微波加热可以直接加热到反应物内部各部位，从而可以使反应物内部温度更加均匀，进而减少杂质的产生。具体地，微波可以快速的加热两种反应物从而使反应物达到熔融状态或快速运动状态，并且通过微波更快的激发反应物原子之间的振动，从而越过反应能级，快速产生产物。同时，由于微波加热的可控程度较高，在温度达到反应所需温度时停止微波加热，一旦热源撤离，利用反应本身的放热即可维持预设的反应温度并持续进行反应，在需要加热时再次开启微波即可，进而可以进一步减少杂质的产生。而且由于微波加热效率较高，因此使用微波加热的方式合成二甲双胍盐酸盐可以大大缩短反应时间。因此，通过使用微波加热合成二甲双胍盐酸盐可以提高二甲双胍盐酸盐的纯度，并且适用于熔融法、溶剂法，从而大大降低生产难度，简化工艺流程，为工业化提供更多的可行性方案。
如前所述，本申请的制备方法可应用于熔融法或溶剂法合成盐酸二甲双胍，在一种实施例中，上述制备方法包括：将双氰胺和盐酸二甲胺混合形成第一混合体系；微波加热熔融第一混合体系得到待反应体系；将待反应体系的温度控制在100～160℃之间进行反应，得到产物体系。由于微波加热的高效率和加热的均匀性，可以使得双氰胺和盐酸二甲胺快速熔融并且快速地发生反应，进而减少副反应的发生，提高产物纯度。
在另一种实施例中，上述制备方法包括：将溶剂、双氰胺和盐酸二甲胺混合形成第二混合体系；微波加热第二混合体系使双氰胺和盐酸二甲胺溶解在溶剂中，形成待反应体系；将待反应体系的温度控制在100～160℃之间进行反应，得到产物体系。上述制备方法为溶剂法，将双氰胺和盐酸二甲胺溶解在溶剂中形成第二混合体系，然后进行微波加热，可以使分散的双氰胺和盐酸二甲胺快速被加热至反应温度并振动起来参与反应；同时，在溶剂中各物料的传质更为高效，其产物的纯度改善程度更为明显。
本申请的制备方法，随着反应的进行，上述待反应体系会在一段时间后析出晶体，优选在待反应体系中有晶体析出后保温30～60min，可以使得反应进行完全。
为了进一步加快晶体析出以及产物生成，优选上述制备方法在微波加热之前向溶剂中加入盐酸二甲双胍晶核或者在待反应体系升温至100～160℃时加入盐酸二甲双胍晶核，优选盐酸二甲双胍晶核与双氰胺的重量比为0.0015～0.0045:100。
本申请溶剂法所采用的溶剂可以选用常规溶剂法所采用的溶剂，优选地，上述溶剂选自乙醇、环己醇、均三甲苯、联苯和N-甲基吡咯烷酮中的任意一种，由于微波加热的优势，可以使得溶剂的选用不那么严苛，上述各溶剂在应用于本申请中时均可得到较高纯度的盐酸二甲双胍。另外，为了进一步提高物料的分散性，优选双氰胺与溶剂的摩尔比为1:1～1:5；为了提高产物收率，更优选为1:1～1:3。
本申请中双氰胺和盐酸二甲胺的用量可以以现有技术为参考，为了节约成本，优选上述双氰胺和盐酸二甲胺的摩尔比为1:1～1:2，进一步优选为1:1～1:1.2。
为了进一步精确控制反应过程的温度，优选采用间歇微波加热和外冷凝配合的方式控制待反应体系的温度在100～160℃之间，优选在155～160℃之间。具体地，利用微波加热待反应体系至反应所需温度，当超过该温度时停止微波加热，由于反应放热如果温度持续升高，利用外冷凝设备对物料进行冷却使其温度控制在反应所需温度区间，通过该过程使得实际反应温度的控制较为严格，进而进一步减少了杂质的生成。上述外冷凝可以采用水冷装置、风冷装置或抽真空冷却装置实现，具体实现方式可以参考现有技术，在此不再赘述。
为了进一步提高物料接触的均匀性，优选形成待反应体系的过程以及待反应体系反应的过程在搅拌的条件下进行，优选形成待反应体系的过程中搅拌的速度为300～400rpm，优选待反应体系反应的过程中搅拌的速度为100～400rpm，更优选在待反应体系反应过程的析晶段搅拌的速度为100～300rpm，优选为150～250rpm。在析晶段降低搅拌速度，有利于晶粒的生长，但是，如果搅拌速度过慢将使得产物纯度降低。本申请采用现有技术中商品化的微波加热设备实施上述加热，为了更好地适应双氰胺和盐酸二甲胺的反应速率，优选上述微波加热的功率为100～1000W，更优选为500W。当采用较高功率的微波进行加热时，微波加热开关控制需要更为精确，可以设计温度传感器与微波加热器进行电连接，实现自动控制。
另外，为了减少副反应的发生，优选待反应体系反应过程中控制反应压力在95～105KPa之间，具体地可以在反应过程中使用敞口的反应容器使得反应压力在常压左右。本申请经过上述过程所得到的产物体系，经过现有技术中常规的提纯方法提纯后，所得到的盐酸二甲双胍的纯度可以一般达到99％以上，为了更稳定地控制产物纯度，优选上述制备方法还包括从产物体系中提纯盐酸二甲双胍的过程，优选提纯盐酸二甲双胍的过程包括：将产物体系降温至85～95℃后将产物体系与乙醇混合，形成固液混合体系；对固液混合体系进行固液分离得到固体产物和液态分离物；利用乙醇对固体产物进行洗涤、固液分离和干燥，得到提纯的盐酸二甲双胍。上述固液分离可以为过滤或者离心。
以下将结合实施例和对比例，进一步说明本申请的有益效果。
实施例1
将双氰胺(120g)、盐酸二甲胺(139.7g)、环己醇(360ml)摩尔比1：1：3加入玻璃反应釜进行混合形成混合体系，将混合体系在微波加热以及400rpm转速搅拌的条件下进行溶解形成待反应体系，利用微波加热将待反应体系的升温至155℃，155℃时加入5mg盐酸二甲双胍作为晶核，控制待反应体系在155～160℃下、以400rpm转速搅拌18min左右后产生大量固体，然后降低搅拌速度至200rpm并通过微波加热和外冷凝设备冷凝配合的方式将温度控制在155～160℃之间，该温度控制总时长60min得到产物体系。然后将产物体系降温至90℃，向其中加入3v(360ml)乙醇进行搅拌洗涤、过滤得滤饼，该滤饼经过2v(240ml)乙醇搅拌洗涤，过滤干燥，经核磁验证所得产物为盐酸二甲双胍。上述微波加热的功率为500W，反应釜在反应过程中敞口设置，以控制反应过程中压力为常压左右。
实施例2
将双氰胺(120g)、盐酸二甲胺(139.7g)，摩尔比1：1加入陶瓷反应釜混合形成混合体系，将该混合体系在微波加热以及400rpm转速搅拌的条件下进行熔融形成待反应体系，熔融后继续加热并升温至155℃时加入2mg盐酸二甲双胍作为晶核，控制待反应体系在155～160℃下、以400rpm转速搅拌15min左右后产生大量固体，然后降低搅拌速度至200rpm并通过微波加热和外冷凝设备冷凝配合的方式将温度控制在155～160℃之间，该温度控制总时长30min得到产物体系。然后将产物体系降温至90℃，向其中加入3v(360ml)乙醇进行搅拌洗涤，由于产物体系中的固体太硬需要强力搅拌打散，然后过滤得滤饼，该滤饼经过2v(240ml)乙醇搅拌洗涤，过滤干燥，经核磁验证所得产物为盐酸二甲双胍。上述微波加热的功率为500W，反应釜在反应过程中敞口设置，以控制反应过程中压力为常压左右。
实施例3
将双氰胺(1g)、盐酸二甲胺(1.16g)、乙醇(5ml)摩尔比1：1.2：5加入PTFE反应釜进行混合后加入3mg盐酸二甲双胍作为晶核形成混合体系，将混合体系在微波加热以及400rpm转速搅拌的条件下进行溶解形成待反应体，继续升温至155～160℃，控制PTFE反应釜压力在1.0～1.5Mpa之间，在155～160℃下、以400rpm转速搅拌反应18min左右后产生大量固体，然后降低搅拌速度至250rpm并通过微波加热和外冷凝设备冷凝配合的方式将温度控制在155～160℃之间，该温度控制总时长60min得到产物体系。然后将产物体系降温至90℃，进行搅拌降温，过滤得滤饼，滤饼经过2v(2ml)乙醇搅拌洗涤，过滤干燥，经核磁验证所得产物为盐酸二甲双胍。上述微波加热的功率为500W。
实施例4
将双氰胺(1g)、盐酸二甲胺(1.16g)、异丙醇(5ml)摩尔比1：1：5加入玻璃反应釜进行混合后加入3mg盐酸二甲双胍作为晶核形成混合体系，将混合体系在微波加热以及400rpm转速搅拌的条件下进行溶解形成待反应体系，继续升温至155～160℃，控制玻璃反应釜压力在1.0～1.5Mpa之间，在155～160℃下、以400rpm转速搅拌反应18min左右后产生大量固体，然后降低搅拌速度至200rpm并通过微波加热和外冷凝设备冷凝配合的方式将温度控制在155～160℃之间，该温度控制总时长60min得到产物体系。然后将产物体系降温至90℃，进行搅拌降温，过滤得滤饼，滤饼经过2v(2ml)乙醇搅拌洗涤，过滤干燥，经核磁验证所得产物为盐酸二甲双胍。上述微波加热的功率为500W。
实施例5
将双氰胺(120g)、盐酸二甲胺(139.7g)、均三甲苯(120ml)摩尔比1：1：1加入玻璃反应釜进行混合形成混合体系，将混合体系在微波加热以及400rpm转速搅拌的条件下进行溶解形成待反应体系，利用微波加热将待反应体系的升温至155℃，155℃时加入5mg盐酸二甲双胍作为晶核，控制待反应体系在155～160℃下、以400rpm转速搅拌18min左右后产生大量固体，然后降低搅拌速度至200rpm并通过微波加热和外冷凝设备冷凝配合的方式将温度控制在155～160℃之间，该温度控制总时长60min得到产物体系。然后将产物体系降温至90℃，向其中加入3v(360ml)乙醇进行搅拌洗涤、过滤得滤饼，该滤饼经过2v(240ml)乙醇搅拌洗涤，过滤干燥，经核磁验证所得产物为盐酸二甲双胍。上述微波加热的功率为500W，反应釜在反应过程中敞口设置，以控制反应过程中压力为常压左右。
实施例6
将双氰胺(120g)、盐酸二甲胺(139.7g)、联苯(120ml)摩尔比1：1：1加入玻璃反应釜进行混合形成混合体系，将混合体系在微波加热以及400rpm转速搅拌的条件下进行溶解形成待反应体系，利用微波加热将待反应体系的升温至155℃，155℃时加入5mg盐酸二甲双胍作为晶核，控制待反应体系在155～160℃下、以400rpm转速搅拌18min左右后产生大量固体，然后降低搅拌速度至200rpm并通过微波加热和外冷凝设备冷凝配合的方式将温度控制在155～160℃之间，该温度控制总时长60min得到产物体系。然后将产物体系降温至90℃，向其中加入3v(360ml)乙醇进行搅拌洗涤、过滤得滤饼，该滤饼经过2v(240ml)乙醇搅拌洗涤，过滤干燥，经核磁验证所得产物为盐酸二甲双胍。上述微波加热的功率为500W，反应釜在反应过程中敞口设置，以控制反应过程中压力为常压左右。
实施例7
将双氰胺(120g)、二甲胺盐酸盐(139.7g)、N-甲基吡咯烷酮(360ml)摩尔比1：1：3加入玻璃反应釜进行混合形成混合体系，将混合体系在微波加热以及400rpm转速搅拌的条件下进行溶解形成待反应体系，利用微波加热将待反应体系的升温至155℃，155℃时加入5mg盐酸二甲双胍作为晶核，控制待反应体系在155～160℃下、以400rpm转速搅拌18min左右后产生大量固体，然后降低搅拌速度至200rpm并通过微波加热和外冷凝设备冷凝配合的方式将温度控制在155～160℃之间，该温度控制总时长60min得到产物体系。然后将产物体系降温至90℃，向其中加入3v(360ml)乙醇进行搅拌洗涤、过滤得滤饼，该滤饼经过2v(240ml)乙醇搅拌洗涤，过滤干燥，经核磁验证所得产物为盐酸二甲双胍。上述微波加热的功率为500W，反应釜在反应过程中敞口设置，以控制反应过程中压力为常压左右。
实施例8
将双氰胺(120g)、盐酸二甲胺(139.7g)、环己醇(360ml)摩尔比1：1.2：3加入玻璃反应釜进行混合形成混合体系，将混合体系在微波加热以及400rpm转速搅拌的条件下进行溶解形成待反应体系，利用微波加热将待反应体系的升温至155℃，控制待反应体系在155～160℃下、以400rpm转速搅拌25min左右后产生大量固体，然后降低搅拌速度至200rpm并通过微波加热和外冷凝设备冷凝配合的方式将温度控制在155～160℃之间，该温度控制总时长80min得到产物体系。然后将产物体系降温至90℃，向其中加入3v(360ml)乙醇进行搅拌洗涤、过滤得滤饼，该滤饼经过2v(240ml)乙醇搅拌洗涤，过滤干燥，经核磁验证所得产物为盐酸二甲双胍。上述微波加热的功率为500W，反应釜在反应过程中敞口设置，以控制反应过程中压力为常压左右。
实施例9
将双氰胺(120g)、盐酸二甲胺(139.7g)、环己醇(360ml)摩尔比1：1.2：3加入玻璃反应釜进行混合形成混合体系，将混合体系在微波加热以及400rpm转速搅拌的条件下进行溶解形成待反应体系，利用微波加热将待反应体系的升温至150℃，150℃时加入5mg盐酸二甲双胍作为晶核，控制待反应体系在155～160℃下、以400rpm转速搅拌18min左右后产生大量固体，然后降低搅拌速度至250rpm并通过微波加热和外冷凝设备冷凝配合的方式将温度控制在155～160℃之间，该温度控制总时长60min得到产物体系。然后将产物体系降温至90℃，向其中加入3v(360ml)乙醇进行搅拌洗涤、过滤得滤饼，该滤饼经过2v(240ml)乙醇搅拌洗涤，过滤干燥，经核磁验证所得产物为盐酸二甲双胍。上述微波加热的功率为500W，反应釜在反应过程中敞口设置，以控制反应过程中压力为常压左右。
实施例10
将双氰胺(120g)、盐酸二甲胺(139.7g)、环己醇(360ml)摩尔比1：1：3加入玻璃反应釜进行混合形成混合体系，将混合体系在微波加热以及300rpm转速搅拌的条件下进行溶解形成待反应体系，利用微波加热将待反应体系的升温至155℃，155℃时加入5mg盐酸二甲双胍作为晶核，控制待反应体系在155～160℃下、以300rpm转速搅拌20min左右后产生大量固体，然后降低搅拌速度至100rpm并通过微波加热和外冷凝设备冷凝配合的方式将温度控制在155～160℃之间，该温度控制总时长90min得到产物体系。然后将产物体系降温至90℃，向其中加入3v(360ml)乙醇进行搅拌洗涤、过滤得滤饼，该滤饼经过2v(240ml)乙醇搅拌洗涤，过滤干燥，经核磁验证所得产物为盐酸二甲双胍。上述微波加热的功率为500W，反应釜在反应过程中敞口设置，以控制反应过程中压力为常压左右。
实施例11
将双氰胺(120g)、盐酸二甲胺(139.7g)、环己醇(360ml)摩尔比1：1：3加入陶瓷反应釜进行混合形成混合体系，将混合体系在微波加热以及400rpm转速搅拌的条件下进行溶解形成待反应体系，利用微波加热将待反应体系的升温至155℃，155℃时加入5mg盐酸二甲双胍作为晶核，控制待反应体系在155～160℃下、以300rpm转速搅拌18min左右后产生大量固体，然后降低搅拌速度至300rpm并通过微波加热和外冷凝设备冷凝配合的方式将温度控制在155～160℃之间，该温度控制总时长50min得到产物体系。然后将产物体系降温至90℃，向其中加入3v(360ml)乙醇进行搅拌洗涤、过滤得滤饼，该滤饼经过2v(240ml)乙醇搅拌洗涤，过滤干燥，经核磁验证所得产物为盐酸二甲双胍。上述微波加热的功率为500W，反应釜在反应过程中敞口设置，以控制反应过程中压力为常压左右。
实施例12
将双氰胺(120g)、盐酸二甲胺(139.7g)、环己醇(360ml)摩尔比1：1：3加入陶瓷反应釜进行混合形成混合体系，将混合体系在微波加热以及500rpm转速搅拌的条件下进行溶解形成待反应体系，利用微波加热将待反应体系的升温至155℃，155℃时加入5mg盐酸二甲双胍作为晶核，控制待反应体系在155～160℃下、以300rpm转速搅拌18min左右后产生大量固体，然后降低搅拌速度至150rpm并通过微波加热和外冷凝设备冷凝配合的方式将温度控制在155～160℃之间，该温度控制总时长80min得到产物体系。然后将产物体系降温至90℃，向其中加入3v(360ml)乙醇进行搅拌洗涤、过滤得滤饼，该滤饼经过2v(240ml)乙醇搅拌洗涤，过滤干燥，经核磁验证所得产物为盐酸二甲双胍。上述微波加热的功率为500W，反应釜在反应过程中敞口设置，以控制反应过程中压力为常压左右。
实施例13
与实施例1不同之处在于，上述微波加热的功率为100W，待反应体系在搅拌30min左右后产生大量固体。
实施例14
与实施例1不同之处在于，上述微波加热的功率为1000W，待反应体系在搅拌10min左右后产生大量固体。
实施例15
将双氰胺(120g)、盐酸二甲胺(139.7g)、环己醇(360ml)摩尔比1：1：3加入玻璃反应釜进行混合形成混合体系，将混合体系在微波加热以及400rpm转速搅拌的条件下进行溶解形成待反应体系，利用微波加热将待反应体系的升温至100℃，100℃时加入5mg盐酸二甲双胍作为晶核，控制待反应体系在100～110℃下、以400rpm转速搅拌12h左右后产生大量固体，然后降低搅拌速度至200rpm并通过微波加热和外冷凝设备冷凝配合的方式将温度控制在100～110℃之间，该温度控制总时长12h得到产物体系。然后将产物体系降温至90℃，向其中加入3v(360ml)乙醇进行搅拌洗涤、过滤得滤饼，该滤饼经过2v(240ml)乙醇搅拌洗涤，过滤干燥，经核磁验证所得产物为盐酸二甲双胍。上述微波加热的功率为500W，反应釜在反应过程中敞口设置，以控制反应过程中压力为常压左右。
对上述各实施例所得到的产物进行纯度和收率检测、计算，所得结果见表1。
表1
| 实施例 | 体系纯度(HPLC)(％) | 收率(％) | 一次纯化后纯度(％) |
| 1 | 93.8 | 86.3 | 99.98 |
| 2 | 91.69 | 87 | 99.98 |
| 3 | 68.5 | 61 | 99.98 |
| 4 | 66.7 | 60 | 99.82 |
| 5 | 92.7 | 89 | 99.89 |
| 6 | 92.3 | 87.6 | 99.76 |
| 7 | 92.1 | 87.2 | 99.93 |
| 8 | 92.42 | 87.42 | 99.96 |
| 9 | 92.96 | 89.73 | 99.96 |
| 10 | 90.24 | 84.75 | 99.92 |
| 11 | 94.06 | 86.9 | 99.99 |
| 12 | 94.1 | 85.61 | 99.99 |
| 13 | 92.3 | 85.2 | 99.98 |
| 14 | 93.9 | 86.3 | 99.98 |
| 15 | 85.24 | 82.4 | 99.98 |
根据上述各实施例的对比可以看出，溶剂的选择对于盐酸二甲双胍的收率和纯度会有一定的影响；晶核的加入对于纯度和反应收率没有实质影响，其主要作用是缩短反应时间；并且反应过程中如果压力过高，会导致盐酸二甲双胍的收率降低；另外，搅拌速度的变化会对反应时间、收率和纯度有所影响。
从以上的描述中，可以看出，本发明上述的实施例实现了如下技术效果：
本申请采用微波技术加热，微波技术穿透性强，能使物料体系达到内部、外部几乎同时加热的状态，形成体热源状态，大大缩短了常规加热中的热传导时间，且使物料内外加热均匀一致，产生的副产物少和转化率高。物料体系内的分子、离子在微波高频电场的作用下反复快速取向转动，或者吸收微波能量后使热运动能量增加，而也能提高分子的反应效率。微波加热的热惯性小，微波对体系是瞬时加热升温，能耗低，经济环保。另一方面，微波的功率随时可调，不存在“余热”现象，极有利于自动控制和连续化生产的需要。
另外本申请的制备方法适用于熔融法或溶剂法，尤其是采用熔融法或者环己醇为溶剂极大的降低了其可能会引入的生物毒性，降低其后处理难度。本技术可才用常压(标准大气压)下实现反应，同时运用微波技术、冷凝技术，极大提升了其工艺安全性。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (12)
1.一种盐酸二甲双胍的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：
利用微波加热包含双氰胺和盐酸二甲胺的原料并使二者在100～160℃之间进行反应，得到包含盐酸二甲双胍的产物体系。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：
将所述双氰胺和所述盐酸二甲胺混合形成第一混合体系；
微波加热熔融所述第一混合体系得到待反应体系；
将所述待反应体系的温度控制在100～160℃之间进行反应，得到所述产物体系。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：
将溶剂、所述双氰胺和所述盐酸二甲胺混合形成第二混合体系；
微波加热所述第二混合体系使所述双氰胺和所述盐酸二甲胺溶解在所述溶剂中，形成待反应体系；
将所述待反应体系的温度控制在100～160℃之间进行反应，得到所述产物体系。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法在微波加热之前向所述溶剂中加入盐酸二甲双胍晶核或者在所述待反应体系升温至100～160℃时加入盐酸二甲双胍晶核，优选所述盐酸二甲双胍晶核与所述双氰胺的重量比为0.0015～0.0045:100。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自乙醇、环己醇、均三甲苯、联苯和N-甲基吡咯烷酮中的任意一种，优选所述双氰胺与所述溶剂的摩尔比为1:1～1:5，更优选为1:1～1:3。
6.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，所述双氰胺和所述盐酸二甲胺的摩尔比为1:1～1:2。
7.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，采用间歇所述微波加热和外冷凝配合的方式控制所述待反应体系的温度在100～160℃之间，优选在155～160℃之间。
8.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，形成所述待反应体系的过程以及所述待反应体系反应的过程在搅拌的条件下进行，优选形成所述待反应体系的过程中所述搅拌的速度为300～400rpm，优选所述待反应体系反应的过程中所述搅拌的速度为100～400rpm，更优选在所述待反应体系反应过程的析晶段所述搅拌的速度为100～300rpm。
9.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述微波加热的功率为100～1000W。
10.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，所述待反应体系反应过程中控制反应压力在95～105KPa之间。
11.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，在所述待反应体系中有晶体析出后保温30～60min。
12.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括从所述产物体系中提纯所述盐酸二甲双胍的过程，优选所述提纯盐酸二甲双胍的过程包括：
将所述产物体系降温至85～95℃后将所述产物体系与乙醇混合，形成固液混合体系；
对所述固液混合体系进行固液分离得到固体产物和液态分离物；
利用乙醇对所述固体产物进行洗涤、固液分离和干燥，得到提纯的所述盐酸二甲双胍。
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