CN107954938A - 一种1h-咪唑-4-甲酸的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种1H‑咪唑‑4‑甲酸的合成方法，包括以下步骤：(1)将盐酸溶液加入反应釜中，搅拌条件下加入三氧化铬，搅拌均匀后，加热至40‑50℃，向其中滴加吡啶，滴加完成后搅拌反应2‑3h，制得PCC(氯铬酸吡啶鎓盐)，加入TiO2，之后在搅拌条件下滴加4‑甲基咪唑的二氯甲烷溶液，40‑50℃条件下反应3‑4h，之后进行过滤，离心，收集有机层，减压蒸馏，制得1H‑咪唑‑4‑甲醛；(2)将制得的1H‑咪唑‑4‑甲醛与二氯甲烷混合，加热至40‑50℃，加入KMnO4混合均匀，搅拌反应3‑4h，过滤，减压蒸馏，重结晶，制得1H‑咪唑‑4‑甲酸。本发明的合成方法操作简单，条件温和，副产物较少，产物纯度高，产物收率较高。

Description

一种1H-咪唑-4-甲酸的合成方法
技术领域
本发明涉及医药中间体领域，特别是涉及一种1H-咪唑-4-甲酸的合成方法。
背景技术
咪唑类化合物是一类具有1,3-两个氮杂原子的五元环，可以看做吡咯环上的一个次甲基被一个叔胺氮取代而成的杂环化合物。咪唑是平面分子，呈近乎规则的五边形，环上具有(4n+2)个π电子的环状封闭共轭体系，因此具有一定的芳香性，同时咪唑是一个富π电子的杂环，6个电子分布在5个原子上，主要集中在氮原子上。
咪唑类化合物广泛存在于生物碱和人体内的氨基酸中，是人体内中重要的结构单元。在人体内主要存在于组氨酸中，对人体机能有重要的影响；在酶中咪唑环可以作为缓冲试剂使用；组氨酸还可以与金属离子形成络合物，这是其他蛋白原氨基酸所不具有的性质；组氨酸还可以参与催化剂作用中的质子转移；另外，组胺的结构与荷尔蒙相关，是血管扩张和影响神经的一个重要元素。咪唑类化合物在医药领域也有着重要的用途，例如，利用其制备的第二代抗组胺药咪唑斯汀对于过敏性鼻炎和慢性特发性荨麻疹有很好的疗效；左旋咪唑可以用于治疗生殖器疱疹、慢性乙型肝炎以及慢性再生障碍性贫血；咪唑安定具有药效强、心血管副作用小等优点广泛应用于各种情况的安全镇定，尤其是手术镇静止痛以及治疗癫痫；丙硫咪唑常用于人和动物体内的多种寄生虫的治疗。
1H-咪唑-4-甲酸又名咪唑-4-羧酸、4-咪唑甲酸等，为咪唑4号或5号位碳上的氢被羧基取代制备而成，是制备美托咪定的重要中间体。美托咪定主要用于镇静剂和止痛剂，主要用于进行全身麻醉的手术患者气管插管和机械通气时的镇静，在临床医学上具有重要的研究价值。目前相关研究报道的1H-咪唑-4-甲酸的合成方法包括：(1)以4-甲基咪唑为原料，在高压条件下，以乙酸钴、乙酸锰和溴化钠作为催化剂，将甲基氧化为羧基，该方法催化剂较为昂贵，操作过程具有安全隐患；(2)以苯并咪唑或咪唑为原料制备咪唑-4,5-二羧酸，之后进行脱羧处理，制得目标产物，该方法反应时间较长，后处理较为繁琐，难以工业化生产。
中国专利CN201610114725.2提供了一种1H-咪唑-4-甲酸的制备方法，其步骤如下：(1)将硝酸铋、钨酸钠溶于去离子水，均化，移至水热反应罐，密封后放入烘箱，反应，冷却至室温，洗涤，烘干，研磨得到钨酸铋粉体；(2)将CTAB加入蒸馏水，搅拌，加入正硅酸乙酯和钨酸铋粉体，继续搅拌，陈化，过滤后洗涤，干燥，焙烧，得到复合催化剂；(3)将2-巯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯、乙醇溶液加入三口瓶，加入复合催化剂，搅拌，冷却，滴加双氧水溶液，加热，旋蒸，搅拌、静置，抽滤后得到1H-咪唑-4-甲酸乙酯；(4)将1H-咪唑-4-甲酸乙酯溶于蒸馏水中，加热，搅拌，加入氢氧化钠溶液继续搅拌，抽滤后旋蒸浓缩，抽滤后洗涤，干燥后重结晶，得到1H-咪唑-4-甲酸。该发明收率较高，而且成本较低。
发明内容
本发明的目的是提供一种1H-咪唑-4-甲酸的合成方法，该合成方法操作简单，条件温和，副产物较少，产物纯度高，产物收率较高。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种1H-咪唑-4-甲酸的合成方法，包括以下步骤：
(1)将盐酸溶液加入反应釜中，搅拌条件下加入三氧化铬，搅拌均匀后，加热至40-50℃，向其中滴加吡啶，滴加完成后搅拌反应2-3h，制得PCC(氯铬酸吡啶鎓盐)，加入TiO2，之后在搅拌条件下滴加4-甲基咪唑的二氯甲烷溶液，40-50℃条件下反应3-4h，之后进行过滤，离心，收集有机层，减压蒸馏，制得1H-咪唑-4-甲醛；
(2)将制得的1H-咪唑-4-甲醛与二氯甲烷混合，加热至40-50℃，加入KMnO4混合均匀，搅拌反应3-4h，过滤，减压蒸馏，重结晶，制得1H-咪唑-4-甲酸。
优选的，所述步骤(1)中盐酸溶液的浓度为6mol/L，三氧化铬与盐酸溶液使用量的质量体积比为400-450g/L。
优选的，所述步骤(1)中三氧化铬与吡啶的质量比为1.2-1.3:1。
优选的，所述步骤(1)中TiO2与4-甲基咪唑的使用量摩尔比为2:3。
优选的，所述步骤(1)中三氧化铬与4-甲基咪唑的使用量摩尔比为1.2-1.5:1。
优选的，所述步骤(1)中4-甲基咪唑的二氯甲烷溶液中4-甲基咪唑的质量浓度为17-20％。
优选的，所述步骤(2)中1H-咪唑-4-甲醛与KMnO4的使用摩尔为1:1.8-2.0。
本发明具有以下有益效果，本申请采用将4-甲基咪唑首先氧化成为1H-咪唑-4-甲醛，之后再进一步氧化生成1H-咪唑-4-甲酸，利用PCC和KMnO4进行分步氧化，氧化反应的选择性较高，并且不会破坏咪唑环的结构，副产物较少，产物转化率高，收率较高。并且，本申请的反应过程所需要的条件较为温和，操作过程安全无危险，后处理步骤简单，适用于大规模的工业化生产。
具体实施方式
为了更好的理解本发明，下面通过实施例对本发明进一步说明，实施例只用于解释本发明，不会对本发明构成任何的限定。
实施例1
一种1H-咪唑-4-甲酸的合成方法，包括以下步骤：
(1)将盐酸溶液加入反应釜中，搅拌条件下加入三氧化铬，搅拌均匀后，加热至40℃，向其中滴加吡啶，滴加完成后搅拌反应2h，制得PCC(氯铬酸吡啶鎓盐)，加入TiO2，之后在搅拌条件下滴加4-甲基咪唑的二氯甲烷溶液，40℃条件下反应3h，之后进行过滤，离心，收集有机层，减压蒸馏，制得1H-咪唑-4-甲醛；
(2)将制得的1H-咪唑-4-甲醛与二氯甲烷混合，加热至40℃，加入KMnO4混合均匀，搅拌反应3h，过滤，减压蒸馏，重结晶，制得1H-咪唑-4-甲酸。
步骤(1)中盐酸溶液的浓度为6mol/L，三氧化铬与盐酸溶液使用量的质量体积比为400g/L；三氧化铬与吡啶的质量比为1.2:1；TiO2与4-甲基咪唑的使用量摩尔比为2:3三氧化铬与4-甲基咪唑的使用量摩尔比为1.2:1；4-甲基咪唑的二氯甲烷溶液中4-甲基咪唑的质量浓度为17％。
步骤(2)中1H-咪唑-4-甲醛与KMnO4的使用摩尔为1:1.8。
制得的1H-咪唑-4-甲酸收率为93.1％，纯度为99.2％，HNMR(500MHz，D2O)，7.67(s，1H，5-H)，8.57(s，1H，2-H)。
实施例2
一种1H-咪唑-4-甲酸的合成方法，包括以下步骤：
(1)将盐酸溶液加入反应釜中，搅拌条件下加入三氧化铬，搅拌均匀后，加热至50℃，向其中滴加吡啶，滴加完成后搅拌反应3h，制得PCC(氯铬酸吡啶鎓盐)，加入TiO2，之后在搅拌条件下滴加4-甲基咪唑的二氯甲烷溶液，50℃条件下反应4h，之后进行过滤，离心，收集有机层，减压蒸馏，制得1H-咪唑-4-甲醛；
(2)将制得的1H-咪唑-4-甲醛与二氯甲烷混合，加热至50℃，加入KMnO4混合均匀，搅拌反应4h，过滤，减压蒸馏，重结晶，制得1H-咪唑-4-甲酸。
步骤(1)中盐酸溶液的浓度为6mol/L，三氧化铬与盐酸溶液使用量的质量体积比为450g/L；三氧化铬与吡啶的质量比为1.3:1；TiO2与4-甲基咪唑的使用量摩尔比为2:3三氧化铬与4-甲基咪唑的使用量摩尔比为1.5:1；4-甲基咪唑的二氯甲烷溶液中4-甲基咪唑的质量浓度为20％。
步骤(2)中1H-咪唑-4-甲醛与KMnO4的使用摩尔为1:2.0。
制得的1H-咪唑-4-甲酸收率为93.8％，纯度为99.1％。
实施例3
一种1H-咪唑-4-甲酸的合成方法，包括以下步骤：
(1)将盐酸溶液加入反应釜中，搅拌条件下加入三氧化铬，搅拌均匀后，加热至40℃，向其中滴加吡啶，滴加完成后搅拌反应3h，制得PCC(氯铬酸吡啶鎓盐)，加入TiO2，之后在搅拌条件下滴加4-甲基咪唑的二氯甲烷溶液，40℃条件下反应4h，之后进行过滤，离心，收集有机层，减压蒸馏，制得1H-咪唑-4-甲醛；
(2)将制得的1H-咪唑-4-甲醛与二氯甲烷混合，加热至40℃，加入KMnO4混合均匀，搅拌反应4h，过滤，减压蒸馏，重结晶，制得1H-咪唑-4-甲酸。
步骤(1)中盐酸溶液的浓度为6mol/L，三氧化铬与盐酸溶液使用量的质量体积比为400g/L；三氧化铬与吡啶的质量比为1.3:1；TiO2与4-甲基咪唑的使用量摩尔比为2:3三氧化铬与4-甲基咪唑的使用量摩尔比为1.2:1；4-甲基咪唑的二氯甲烷溶液中4-甲基咪唑的质量浓度为20％。
步骤(2)中1H-咪唑-4-甲醛与KMnO4的使用摩尔为1:1.8。
制得的1H-咪唑-4-甲酸收率为94.3％，纯度为99.3％。
实施例4
一种1H-咪唑-4-甲酸的合成方法，包括以下步骤：
(1)将盐酸溶液加入反应釜中，搅拌条件下加入三氧化铬，搅拌均匀后，加热至50℃，向其中滴加吡啶，滴加完成后搅拌反应2h，制得PCC(氯铬酸吡啶鎓盐)，加入TiO2，之后在搅拌条件下滴加4-甲基咪唑的二氯甲烷溶液，50℃条件下反应3h，之后进行过滤，离心，收集有机层，减压蒸馏，制得1H-咪唑-4-甲醛；
(2)将制得的1H-咪唑-4-甲醛与二氯甲烷混合，加热至50℃，加入KMnO4混合均匀，搅拌反应3h，过滤，减压蒸馏，重结晶，制得1H-咪唑-4-甲酸。
步骤(1)中盐酸溶液的浓度为6mol/L，三氧化铬与盐酸溶液使用量的质量体积比为450g/L；三氧化铬与吡啶的质量比为1.2:1；TiO2与4-甲基咪唑的使用量摩尔比为2:3三氧化铬与4-甲基咪唑的使用量摩尔比为1.5:1；4-甲基咪唑的二氯甲烷溶液中4-甲基咪唑的质量浓度为17％。
步骤(2)中1H-咪唑-4-甲醛与KMnO4的使用摩尔为1:2.0。
制得的1H-咪唑-4-甲酸收率为94.0％，纯度为99.2％。
实施例5
一种1H-咪唑-4-甲酸的合成方法，包括以下步骤：
(1)将盐酸溶液加入反应釜中，搅拌条件下加入三氧化铬，搅拌均匀后，加热至40℃，向其中滴加吡啶，滴加完成后搅拌反应2h，制得PCC(氯铬酸吡啶鎓盐)，加入TiO2，之后在搅拌条件下滴加4-甲基咪唑的二氯甲烷溶液，50℃条件下反应4h，之后进行过滤，离心，收集有机层，减压蒸馏，制得1H-咪唑-4-甲醛；
(2)将制得的1H-咪唑-4-甲醛与二氯甲烷混合，加热至50℃，加入KMnO4混合均匀，搅拌反应4h，过滤，减压蒸馏，重结晶，制得1H-咪唑-4-甲酸。
步骤(1)中盐酸溶液的浓度为6mol/L，三氧化铬与盐酸溶液使用量的质量体积比为430g/L；三氧化铬与吡啶的质量比为1.2:1；TiO2与4-甲基咪唑的使用量摩尔比为2:3三氧化铬与4-甲基咪唑的使用量摩尔比为1.3:1；4-甲基咪唑的二氯甲烷溶液中4-甲基咪唑的质量浓度为19％。
步骤(2)中1H-咪唑-4-甲醛与KMnO4的使用摩尔为1:1.9。
制得的1H-咪唑-4-甲酸收率为93.7％，纯度为99.1％。

Claims (7)

1.一种1H-咪唑-4-甲酸的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将盐酸溶液加入反应釜中，搅拌条件下加入三氧化铬，搅拌均匀后，加热至40-50℃，向其中滴加吡啶，滴加完成后搅拌反应2-3h，制得PCC(氯铬酸吡啶鎓盐)，加入TiO2，之后在搅拌条件下滴加4-甲基咪唑的二氯甲烷溶液，40-50℃条件下反应3-4h，之后进行过滤，离心，收集有机层，减压蒸馏，制得1H-咪唑-4-甲醛；
(2)将制得的1H-咪唑-4-甲醛与二氯甲烷混合，加热至40-50℃，加入KMnO4混合均匀，搅拌反应3-4h，过滤，减压蒸馏，重结晶，制得1H-咪唑-4-甲酸。
2.根据权利要求1所述的1H-咪唑-4-甲酸的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中盐酸溶液的浓度为6mol/L，三氧化铬与盐酸溶液使用量的质量体积比为400-450g/L。
3.根据权利要求1所述的1H-咪唑-4-甲酸的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中三氧化铬与吡啶的质量比为1.2-1.3:1。
4.根据权利要求1所述的1H-咪唑-4-甲酸的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中TiO2与4-甲基咪唑的使用量摩尔比为2:3。
5.根据权利要求1所述的1H-咪唑-4-甲酸的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中三氧化铬与4-甲基咪唑的使用量摩尔比为1.2-1.5:1。
6.根据权利要求1所述的1H-咪唑-4-甲酸的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中4-甲基咪唑的二氯甲烷溶液中4-甲基咪唑的质量浓度为17-20％。
7.根据权利要求1所述的1H-咪唑-4-甲酸的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中1H-咪唑-4-甲醛与KMnO4的使用摩尔为1:1.8-2.0。
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