CN110563728B - 一种利格列汀中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提出了一种利格列汀中间体的制备方法，包括如下步骤：(1)将2‑溴‑4‑甲基咪唑、N‑甲基脲与氧化剂反应得到化合物Ⅱ；(2)在碱存在下，化合物Ⅱ与溴源反应得到化合物Ⅲ；(3)在碱存在下，化合物Ⅲ与1‑溴‑2‑丁炔反应得到化合物Ⅳ，即利格列汀关键中间体。本发明方法具有起始原料便宜易得、步骤简化、原子利用率高、反应条件温和、产率高和适合工业化生产等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种利格列汀中间体的制备方法，属于医约化工技术领域。
背景技术
利格列汀(linagliptin)化学名为8-[(3R)-3氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3，7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-1H-嘌呤-2，6二酮，由勃林格殷格翰公司和礼来公司联合研发，2011年5月美国FDA批准上市。木品系二肽基肽酶IV(dipeptidylpeptidase-IV，DPP-1V)抑制剂，主要用于结合饮食和体育锻炼控制成年2型糖尿病患者的血糖水平。其作用机制是通过抑制DPPIV，减少胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的降解，增加GLP-1的血浆浓度，改善餐后血糖控制，这是治疗2型糖尿病的新途径。该药疗效确切，不良反应少，利于口服吸收，可保护心血管，降低血压，具有高活性，选择性和长效性的特点。
化合物IV作为利格列汀的关键中间体，文献(CN 102807568，CN 105968112，CN105440034，CN 104211702，Journal of Medical Chemistry，52(20)，6433-6446，2009)，报道了利格列汀关键中间体的制备方法。已知合成路线一中直接采用8-溴-3-甲基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮作为原料，在氮气保护下，与2-丁炔在金属铜的作用下制备利格列汀中间体，收率为91.1％，该方法采用价格昂贵的8-溴-3-甲基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，造成了工业生产成本偏高的问题，体系需采用氮气保护，对操作要求较高，且缩合过程使用了铜试剂，然而在嘌啉结构中，铜与嘌啉的中N和O易形成较为稳定的络合，易导致重金属超标，在合成利格列汀的过程中难以除去。合成路线二中以6-氨基-1-甲基脲嘧啶为起始原料与亚硝酸钠反应得到相应的亚硝基的化合物，紧接着一次经过还原，环合，溴代，取代得到利格列汀中间体，收率为52.6％。该方法路线很长，收率不高，开且使用易爆的亚硝酸类化合物，在一定程度上限制了该方法的工业化应用。
路线一：
路线二：
目前关于利格列汀的制备过程，尽管报道了许多方法，但还存在反应条件与操作要求高、起始原料昂贵且原子利用率低、金属污染和产率低等问题。
发明内容
发明目的：本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种新颖的构建利格列汀中间体的方法，该方法工艺简单，原料易得，环境友好，操作可控，收率及纯度较高，适合工业化生产。
为了解决上述技术问题，本发明公开了一种利格列汀中间体的制备方法，它包括如下步骤：
(1)将式I所示的2-溴-4-甲基咪唑、N-甲基脲与氧化剂反应得到式II所示的化合物；
(2)在碱存在下，将步骤(1)制备得到的化合物II与溴源反应得到式III所示的化合物；
(3)在碱存在下，将步骤(2)制备得到的化合物III与1-溴-2-丁炔反应得到式IV所示的化合物，即利格列汀中间体；
步骤(1)中，所述的2-溴-4-甲基咪唑也可为化学式I’所示的结构，其中I与I’是是互变异构体，可以相互转换，在反应过程中I会转换为化合物I’进行反应。
步骤(1)为氧化剂参与的氧化反应，其中，所述的氧化剂为叔丁基过氧化氢、过氧化苯甲酸叔丁酯、二叔丁基过氧化物和过氧化氢中的任意一种或几种，优选叔丁基过氧化氢。
步骤(1)中，2-溴-4-甲基咪唑与N-甲基脲的摩尔比为1∶1～1∶2，2-溴-4-甲基咪唑与氧化剂的摩尔比为1∶1.5～1∶3；其中，2-溴-4-甲基咪唑与N-甲基脲的摩尔比优选为1∶1.2，2-溴-4-甲基咪唑与氧化剂的摩尔比优选为1∶2。
步骤(1)中，反应溶剂为乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氧六环中的任意一种或几种，控制反应溶剂的添加量使2-溴-4-甲基咪唑的浓度为0.2～0.8mmol/mL；反应温度为60～100℃，反应时间为8～10h；其中，反应溶剂优选为乙腈，反应温度优选为70℃，2-溴-4-甲基咪唑的浓度优选0.5mmol/mL。
步骤(1)中，所述的反应可以为加入搅拌，本发明对搅拌速率没有具体的要求，只需要将各物质搅动起来，增加传质作用。
步骤(1)中，在反应结束后，需要对产物进一步洗涤纯化，具体步骤为：反应完冷却至室温，加入乙酸乙酯稀释反应液，以饱和氯化钠水溶液洗涤一次，再水洗两次，减压旋蒸掉乙酸乙酯得到粗产物。粗产物用二氯甲烷与环己烷重结晶，即得化合物II，其收率高达86％，纯度达到99％。
步骤(2)中，所述的碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)中的任意一种或几种，所述的溴源为N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、溴化钠、溴化钾、溴素中的任意一种或几种；其中，所述的碱优选碳酸钾，所述的溴源优选NBS。
步骤(2)中，化合物II与碱的摩尔比为1∶1～1∶3，化合物II与溴源的摩尔比为1∶2～1∶4；其中，化合物II与碱的摩尔比优选为1∶2，化合物II与溴源的摩尔比优选为1∶2.5。
步骤(2)中，反应溶剂为二氯乙烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氧六环中的一种或几种，控制反应溶剂的添加量使化合物II的浓度为0.2～0.8mmol/mL；反应温度为40～80℃，反应时间为5～7h；其中，反应溶剂优选为二氯乙烷，反应温度优选60℃，化合物II浓度优选0.5mmol/mL。
步骤(2)中，所述的反应可以为加入搅拌，木发明对搅拌速率没有具体的要求，只需要将各物质搅动起来，增加传质作用。
步骤(2)中，在反应结束后，需要对产物进一步洗涤纯化，具体步骤为：反应完冷却至室温，加入乙酸乙酯稀释反应液，以饱和氯化钠水溶液洗涤一次，再水洗两次，减压旋蒸掉乙酸乙酯得到粗产物。粗产物用二氯甲烷与环己烷重结晶，即得化合物III，其收率高达92％，纯度达到99％。
步骤(3)中，所述的碱为乙酸钠、碳酸钠、氢氧化钠、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)中的任意一种或几种，优选碳酸钠。
步骤(3)中，化合物III与碱的摩尔比为1∶1.2～1∶2.5，化合物III与1-溴-2-丁炔的摩尔比为1∶1～1∶2.5；其中，化合物III与碱的摩尔比优选为1∶1.5，化合物III与1-溴-2-丁炔的摩尔比优选为1∶1.2。
步骤(3)中，反应溶剂为甲苯、乙腈、二甲基亚砜、丙酮中的任意一种或几种，控制反应溶剂的添加量使化合物III的浓度为0.2～0.8mmol/mL；反应温度为30～60℃，反应时间4～6h；其中，反应溶剂优选丙酮，反应温度优选40℃，化合物III浓度优选0.5mmol/mL。
步骤(3)中，所述的反应可以为加入搅拌，本发明对搅拌速率没有具体的要求，只需要将各物质搅动起来，增加传质作用。
步骤(3)中，反应完冷却至室温，抽滤，滤饼用甲醇洗涤，得到粗产物淡黄色固体，粗产物用二氯甲烷与环己烷重结晶，即得化合物IV，其收率高达95％，纯度达到99％。
上述利格列汀中间体的具体反应过程如下：
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下的优势：
(1)本发明提供的方法原材料廉价易得；
(2)木发明提供的方法反应条件温和，下艺简单，环境友好，操作简便，产物收率及纯度较高，有良好的工业化前景。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的木发明。
实施例1：式II化合物的制备
将2-溴-4-甲基咪唑(1.610g，10mmol)，N-甲基脲(0.889g，12mmol)，叔丁基过氧化氢(70％，2.574g，20mmol)，20mL乙腈依次加入到100mL烧瓶中，将反应体系加热至70℃，搅拌反应8h，反应完冷却至室温，加入80mL乙酸乙酯稀释反应液，以饱和氯化钠水溶液洗涤一次，再水洗两次，减压旋蒸掉乙酸乙酯得到粗产物。粗产物用二氯甲烷与环己烷重结晶，得到2.372g化合物II，收率96％，纯度99％。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ13.00(s，1H)，12.27(s，1H)，8.19(s，1H)，7.87(s，1H)，2.75(s，3H)。质谱(ESI)：m/z＝246.9828(M+H)。
实施例2：化合物II的制备
将2-溴-4-甲基咪唑(1.610g，10mmol)，N-甲基脲(0.889g，12mmol)，叔丁基过氧化氧(70％，2.574g，20mmol)，20mL乙腈依此加入到100mL烧瓶中，将反应体系加热至90℃，搅拌反应8h，反应完冷却至室温，加入80mL乙酸乙酯稀释反应液，以饱和氯化钠水溶液洗涤一次，再水洗两次，减压旋蒸掉乙酸乙酯得到粗产物。粗产物用二氯甲烷与环己烷重结晶，得到2.223g化合物II，收率90％，纯度99％。
实施例3：化合物II的制备
将2-溴-4-甲基咪唑(1.610g，10mmol)，N-甲基脲(1.111g，15mmol)，叔丁基过氧化氢(70％，2.574g，20mmol)，20mL二氧六环依此加入到100mL烧瓶中，将反应体系加热至100℃，搅拌反应10h，反应完冷却至室温，加入80mL乙酸乙酯稀释反应液，以饱和氯化钠水溶液洗涤一次，再水洗两次，减压旋蒸掉乙酸乙酯得到粗产物。粗产物用二氯甲烷与环己烷重结晶，得到1.976g化合物II，收率80％，纯度99％。
实施例4：化合物III的制备
将化合物II(2.471g，10mmol)，碳酸钾(2.764g，20mmol)，NBS(4.450g，25mmol)，20mL二氯乙烷，依此加入到100mL烧瓶中，将反应体系加热至60℃，搅拌反应5h，反应完冷却至室温，加入80mL乙酸乙酯稀释反应液，以饱和氯化钠水溶液洗涤一次，再水洗两次，减压旋蒸掉乙酸乙酯得到粗产物。粗产物用乙酸乙酯与止己烷重结晶，得到2.377g化合物III，收率97％，纯度99％。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.00(s，1H)，11.18(s，1H)，3.31(s，3H)。
实施例5：化合物III的制备
将化合物II(2.471g，10mmol)，碳酸钾(3.455g，25mmol)，NBS(5.339g，30mmol)，20mL二氯乙烷，依此加入到100mL烧瓶中，将反应体系加热至60℃，搅拌反应5h，反应完冷却至室温，加入80mL乙酸乙酯稀释反应液，以饱和氯化钠水溶液洗涤一次，再水洗两次，减压旋蒸掉乙酸乙酯得到粗产物。粗产物用乙酸乙酯与正己烷重结晶，得到2.230g化合物III，收率91％，纯度99％。
实施例6：化合物III的制备
将化合物II(2.471g，10mmol)，碳酸钾(2.764g，20mmol)，溴化钠(2.572g，25mmol)，20mL二氧六环，依此加入到100mL烧瓶中，将反应体系加热至80℃，搅拌反应5h，反应完冷却至室温，加入80mL乙酸乙酯稀释反应液，以饱和氯化钠水溶液洗涤一次，再水洗两次，减压旋蒸掉乙酸乙酯得到粗产物。粗产物用乙酸乙酯与正己烷重结晶，得到2.156g化合物III，收率88％，纯度99％。
实施例7：化合物IV的制备
将化合物III(2.450g，10mmol)，1-溴-2-丁炔(1.596g，12mmol)，碳酸钠(1.590g，15mmol)，20mL丙酮，依此加入到100mL烧瓶中，将反应体系加热至40℃，搅拌反应4h，反应完冷却至室温，抽滤，滤饼用甲醇洗涤，得到粗产物淡黄色固体，粗产物用二氯甲烷与环己烷重结品，得到2.912g化合物IV，收率98％，纯度99.9％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.26(s，1H)，5.00(d，2H，J＝2.5Hz)，3.31(s，3H)，1.80(t，3H，J＝2.5Hz)。
实施例8：化合物IV的制备
将化合物III(2.450g，10mmol)，1-溴-2-丁炔(1.596g，12mmol)，乙酸钠(1.230g，15mmol)，20mL丙酮，依此加入到100mL烧瓶中，将反应体系加热至50℃，搅拌反应4h，反应完冷却至室温，抽滤，滤饼用甲醇洗涤，得到粗产物淡黄色固体，粗产物用二氯甲烷与环己烷重结晶，得到2.674g化合物IV，收率90％，纯度99.9％。
实施例9：化合物IV的制备
将化合物III(2.450g，10mmol)，1-溴-2-丁炔(1.596g，12mmol)，乙酸钠(1.230g，15mmol)，20mL甲苯，依此加入到100mL烧瓶中，将反应体系加热至60℃，搅拌反应4h，反应完冷却至室温，抽滤，滤饼用甲醇洗涤，得到粗产物淡黄色固体，粗产物用二氯甲烷与环己烷重结晶，得到2.703g化合物IV，收率91％，纯度99.9％。
本发明提供了种利格列汀中间体的制备方法的思路及方法，具体实现该技术方案的方法和途径很多，以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。本实施例中未明确的各组成部分均可用现有技术加以实现。
Claims (8)
1.一种利格列汀中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将式Ⅰ所示的2-溴-4-甲基咪唑、N-甲基脲与氧化剂反应得到式Ⅱ所示的化合物；
(2)在碱存在下，将步骤(1)制备得到的化合物Ⅱ与溴源反应得到式Ⅲ所示的化合物；
(3)在碱存在下，将步骤(2)制备得到的化合物Ⅲ与1-溴-2-丁炔反应得到式Ⅳ所示的化合物，即利格列汀中间体；
步骤(1)中，所述的氧化剂为叔丁基过氧化氢；
步骤(2)中，所述的碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯中的任意一种或几种组合；
步骤(3)中，所述的碱为乙酸钠、碳酸钠、氢氧化钠、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯中的任意一种或几种。
2.根据权利要求1所述的利格列汀中间体的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，2-溴-4-甲基咪唑与N-甲基脲的摩尔比为1:1～1:2，2-溴-4-甲基咪唑与氧化剂的摩尔比为1:1.5～1:3。
3.根据权利要求1所述的利格列汀中间体的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，反应溶剂为乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氧六环中的任意一种或几种组合；反应温度为60～100℃，反应时间为8～10h。
4.根据权利要求1所述的利格列汀中间体的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的溴源为N-溴代丁二酰亚胺、溴化钠、溴化钾、溴素中的任意一种或几种。
5.根据权利要求1所述的利格列汀中间体的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，化合物Ⅱ与碱的摩尔比为1:1～1:3，化合物Ⅱ与溴源的摩尔比为1:2～1:4。
6.根据权利要求1所述的利格列汀中间体的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，反应溶剂为二氯乙烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氧六环中的一种或几种；反应温度为40～80℃，反应时间为5～7h。
7.根据权利要求1所述的利格列汀中间体的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，化合物Ⅲ与碱的摩尔比为1:1.2～1:2.5，化合物Ⅲ与1-溴-2-丁炔的摩尔比为1:1～1:2.5。
8.根据权利要求1所述的利格列汀中间体的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，反应溶剂为甲苯、乙腈、二甲基亚砜、丙酮中的任意一种或几种；反应温度为30～60℃，反应时间4～6h。
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Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002193945A (ja) * | 2000-12-27 | 2002-07-10 | Kuraray Co Ltd | イミダゾールカルボン酸の製造方法 |
| CN105906627A (zh) * | 2016-03-28 | 2016-08-31 | 赤峰赛林泰药业有限公司 | 一种利格列汀中间体的合成方法 |
| CN107936023A (zh) * | 2017-12-28 | 2018-04-20 | 安庆奇创药业有限公司 | 一种利格列汀中间体的合成方法 |
| CN107954938A (zh) * | 2017-12-01 | 2018-04-24 | 苏州艾缇克药物化学有限公司 | 一种1h-咪唑-4-甲酸的合成方法 |
| JP2018090531A (ja) * | 2016-12-02 | 2018-06-14 | 日立化成テクノサービス株式会社 | 芳香族複素環カルボン酸の製造方法 |
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Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002193945A (ja) * | 2000-12-27 | 2002-07-10 | Kuraray Co Ltd | イミダゾールカルボン酸の製造方法 |
| CN105906627A (zh) * | 2016-03-28 | 2016-08-31 | 赤峰赛林泰药业有限公司 | 一种利格列汀中间体的合成方法 |
| JP2018090531A (ja) * | 2016-12-02 | 2018-06-14 | 日立化成テクノサービス株式会社 | 芳香族複素環カルボン酸の製造方法 |
| CN107954938A (zh) * | 2017-12-01 | 2018-04-24 | 苏州艾缇克药物化学有限公司 | 一种1h-咪唑-4-甲酸的合成方法 |
| CN107936023A (zh) * | 2017-12-28 | 2018-04-20 | 安庆奇创药业有限公司 | 一种利格列汀中间体的合成方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 利格列汀的合成;刘祥生等;《中国医药工业杂志》;20161231;第47卷(第1期);4-7 * |
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