CN112645896A - 一种合成4-芳基异恶唑衍生物的方法 - Google Patents

一种合成4-芳基异恶唑衍生物的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN112645896A
CN112645896A CN202011489521.XA CN202011489521A CN112645896A CN 112645896 A CN112645896 A CN 112645896A CN 202011489521 A CN202011489521 A CN 202011489521A CN 112645896 A CN112645896 A CN 112645896A
Authority
CN
China
Prior art keywords
methylphenyl
synthesizing
ether
alkynone
propylamino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202011489521.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN112645896B (zh
Inventor
李建晓
林梓东
林智聪
江焕峰
伍婉卿
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
South China University of Technology SCUT
Original Assignee
South China University of Technology SCUT
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by South China University of Technology SCUT filed Critical South China University of Technology SCUT
Priority to CN202011489521.XA priority Critical patent/CN112645896B/zh
Publication of CN112645896A publication Critical patent/CN112645896A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN112645896B publication Critical patent/CN112645896B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/54—Improvements relating to the production of bulk chemicals using solvents, e.g. supercritical solvents or ionic liquids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

本发明属于医药、有机化工的技术领域，公开了一种合成4‑芳基异恶唑衍生物的方法。所述合成4‑芳基异恶唑衍生物的方法：保护性氛围下，在溶剂中将O‑苄基炔酮肟醚、二芳基醚衍生物在碱性化合物、钯催化剂的作用下进行反应，后续处理，获得4‑芳基异恶唑衍生物。所述4‑芳基异恶唑衍生物的结构为式I。本发明成功合成4‑芳基异恶唑衍生物，本发明的方法原料价格低廉、容易得到，操作安全简单，官能团容忍性强，底物普适性范围广，具有良好的工业应用前景。

Description

一种合成4-芳基异恶唑衍生物的方法
技术领域
本发明涉及医药、有机化工合成技术领域，具体涉及到一种合成4-芳基异恶唑衍生物的方法。
背景技术
异恶唑化合物是一类重要的五元含氮氧杂环化合物，是许多天然产物和生物活性分子的核心结构骨架，具有显著的抗菌、抗炎症、抗癌症，抗肿瘤，治疗风湿等作用。研究表明，高度官能团化的异恶唑衍生物能够表现出更为显著的生物和药理活性。例如，全取代的异恶唑Oxacillin(苯唑西林)一种β-内酰胺类抗生素，抑制细菌细胞壁的合成(J.Biol.Chem.,2004,279,3398-3407)。并且，4位芳基取代的异恶唑衍生物表现出更加有效的药理活性。例如，Valdecoxib(伐地考昔)是一种选择性COX-2抑制剂，可用于中度或重度术后急性疼痛的治疗(J.Med.Chem.,2000,43,775-777)。
近年来，钯催化异恶唑分子直接的C-H键官能团化反应是构建4芳基异恶唑衍生物的主要合成方法。例如，Nakamura及其合作者发展了Pd/C催化的异恶唑与芳基碘化合物直接C-H键的芳基化反应(Heterocycles,1982,17,235-245)。但是，反应仅合成8种4-芳基异恶唑化合物且产率在30％-48％之间。尽管许多化学家对该反应进行了改进(Org.Lett.,2007,9,1449-1451；Eur.J.Org.Chem.,2009,4041-4050；ACS Catal.,2012,2,1033-1041.)，但是仍然存在诸如底物适用范围窄、反应产率低等不足之处。
二芳基醚衍生物在自然界中存在非常丰富，在农药、医药、生命科学等领域均有重要的应用，并且是一种最丰富的芳香化合物可再生的来源。已报道的二芳基醚衍生物主要是转化为苯酚、苯、环己醇、环己烷、环己基醚等化学品(J.Am.Chem.Soc.,2012,134,20768-20775；ChemCatChem,2012,4,64-68；Angew.Chem.Int.Ed.,2013,52,12674-12678；Angew.Chem.Int.Ed.,2017,56,2110-2114)。
到目前为止尚未有利用二芳基醚合成4-芳基异恶唑衍生物的合成报道。因此，以二芳基醚衍生物为底物，发展操作简单、原料简单易得的合成方法构建结构多样化的4-芳基异恶唑衍生物仍然是具有挑战性的研究课题。
发明内容
为了克服现有技术的缺点和不足，本发明的目的在于提供一种合成4-芳基异恶唑衍生物的方法。本发明以二芳基醚衍生物为芳基源底物，将O-苄基炔酮肟醚与二芳基醚衍生物进行反应，获得结构多样化的4-芳基异恶唑。该方法原料易得、操作简单、官能团容忍性强，为具有潜在生物和药理活性的异恶唑衍生物的高效合成提供重要的技术支撑。
本发明的目的通过以下技术方案实现：
一种合成4-芳基异恶唑衍生物的方法，包括以下步骤：
保护性氛围下，在溶剂中将O-苄基炔酮肟醚、二芳基醚衍生物在碱性化合物、钯催化剂的作用下进行反应，后续处理，获得4-芳基异恶唑衍生物。
所述二芳基醚衍生物的结构为Ar-O-Ar，Ar为取代或未取代的芳基或环烯烃基；芳基包括噻吩基，失去一个氢的芳烃基；Ar优选为苯基、对甲基苯基、对叔丁基苯基、对氯苯基、间氯苯基、对甲氧基苯基、对腈基苯基，3-噻吩基、环己烯基等。
所述O-苄基炔酮肟醚的结构为
Figure BDA0002840332440000021
其中结构中“Bn”为苄基；R1为苯基、对甲基苯基、间甲基苯基、邻甲基苯基、对乙基苯基、对叔丁基苯基、对三氟甲硫基苯基
Figure BDA0002840332440000022
环己基、环戊基、环丁基、甲基或苯乙烯基(Ph-CH＝CH-)等。
R2为环丙基、环丁基、环己基、丙基、叔丁基、苯基、对甲基苯基、间甲基苯基、对乙氧基苯基、对氟苯基、对溴苯基、对三氟甲基苯基、3-噻吩基等。
所述碱性化合物为碳酸钠、碳酸氢钠、氟化钾、碳酸铯、碳酸钾、三乙胺或吡啶；
所述催化剂为氯化钯、二氯二(三苯基膦)钯(即二(三苯基膦)二氯化钯)、三氟乙酸钯、二氯二(乙腈)钯、二氯二(苯腈)钯、二(烯丙基)二氯化钯(即烯丙基氯化钯二聚体)或氮杂环卡宾氯化钯；
所述反应的条件：反应的温度为100～150℃，优选为125～145℃；反应的时间为10～16h。
所述反应在氮气氛围中进行。
所述溶剂为有机溶剂或离子液体，优选为离子液体；
所述有机溶剂为乙二醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲苯或1,4-二氧六环；所述离子液体优选为咪唑型离子液体；
所述咪唑型离子液体优选为1-丙胺基-3-甲基咪唑型离子液体；包括1-丙胺基-3-甲基咪唑氯盐，1-丙胺基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐，1-丙胺基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐，1-丙胺基-3-甲基咪唑溴盐中一种以上。
所述O-苄基炔酮肟醚与二芳基醚的摩尔比为1：(1～3)。
所述催化剂与O-苄基炔酮肟醚的摩尔比为0.01～0.05：1。
所述后续处理是指将反应完后的产物进行冷却，浓缩，柱层析提纯。
所述柱层析的洗脱液为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，石油醚和乙酸乙酯的体积比为(20～200):1。
所述4-芳基异恶唑的结构为式I：
Figure BDA0002840332440000031
该结构中R1、R2、Ar如前述O-苄基炔酮肟醚与二芳基醚所定义。
所述4-芳基异恶唑通过上述方法得到。
本发明的合成方法的反应方程式：
Figure BDA0002840332440000032
本发明的原理是保护性氛围中以钯为催化剂，以O-苄基炔酮肟醚和二芳基醚为原料，通过钯催化的环化/芳基化串联反应“一步”法合成系列4-芳基异恶唑衍生物。本发明的方法中所有原料廉价易得，方法简单易行，操作安全，因而具有潜在的应用价值。
本发明相对于现有的技术，具有以下优点及效果：
本发明成功合成4-芳基异恶唑衍生物，本发明的方法原料价格低廉、容易得到，操作安全简单，官能团容忍性强，底物普适性范围广，反应条件温和，具有良好的工业应用前景。
附图说明
图1是实施例15所得产物氢谱图；
图2是实施例15所得产物碳谱图；
图3是实施例16所得产物氢谱图；
图4是实施例16所得产物碳谱图；
图5是实施例17所得产物氢谱图；
图6是实施例17所得产物碳谱图；
图7是实施例18所得产物氢谱图；
图8是实施例18所得产物碳谱图；
图9是实施例19所得产物氢谱图；
图10是实施例19所得产物碳谱图；
图11是实施例20所得产物氢谱图；
图12是实施例20所得产物碳谱图；
图13是实施例21所得产物氢谱图；
图14是实施例21所得产物碳谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细地描述，但本发明的实施方式不限于此。反应官能团容忍性强是指对易于转化的基团如卤素，氯、溴均能保留；对含氮、含硫、含氧的杂环也能适用；对于含有烯烃的取代基，烯基也能保留而未被氧化或转化。从所提供的实施例中可以看出，本发明的方法官能团容忍性强。
实施例1
氮气氛围中，在15mL反应容器中加入1％(1,3-二苯基O-苄基炔酮肟醚摩尔用量的1％)氯化钯、0.20mmol碳酸钠、0.10mmol 1,3-二苯基炔酮肟、0.10mmol二苯基醚，1mLDMSO，在100℃搅拌反应12小时后停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为50：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率12％。
实施例2
氮气氛围中，在15mL反应容器中加入1％(1,3-二苯基O-苄基炔酮肟醚摩尔用量的1％)二氯二(苯腈)化钯、0.20mmol碳酸钠、0.10mmol 1,3-二苯基炔酮肟、0.10mmol二苯基醚，1mL DMSO，在100℃搅拌反应12小时后停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为50：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率20％。
实施例3
氮气氛围中，在15mL反应容器中加入1％(1,3-二苯基O-苄基炔酮肟醚摩尔用量的1％)氮杂环卡宾氯化钯、0.20mmol碳酸钠、0.10mmol 1,3-二苯基炔酮肟、0.10mmol二苯基醚，1mL DMSO，在100℃搅拌反应12小时后停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为50：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率32％。
实施例4
氮气氛围中，在15mL反应容器中加入1％(1,3-二苯基O-苄基炔酮肟醚摩尔用量的1％)氮杂环卡宾氯化钯、0.20mmol碳酸钠、0.10mmol 1,3-二苯基炔酮肟、0.10mmol二苯基醚，1mL乙二醇，在100℃搅拌反应12小时后停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为50：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率36％。
实施例5
氮气氛围中，在15mL反应容器中加入1％(1,3-二苯基O-苄基炔酮肟醚摩尔用量的1％)氮杂环卡宾氯化钯、0.20mmol碳酸钠、0.10mmol 1,3-二苯基炔酮肟、0.10mmol二苯基醚，1mL 1-丙胺基-3-甲基咪唑溴盐，在100℃搅拌反应12小时后停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为50：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率48％。
实施例6
氮气氛围中，在15mL反应容器中加入1％(1,3-二苯基O-苄基炔酮肟醚摩尔用量的1％)氮杂环卡宾氯化钯、0.20mmol氟化钾、0.10mmol 1,3-二苯基炔酮肟、0.10mmol二苯基醚，1mL 1-丙胺基-3-甲基咪唑溴盐，在100℃搅拌反应12小时后停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为50：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率50％。
实施例7
氮气氛围中，在15mL反应容器中加入1％(1,3-二苯基O-苄基炔酮肟醚摩尔用量的1％)氮杂环卡宾氯化钯、0.20mmol吡啶、0.10mmol 1,3-二苯基炔酮肟、0.10mmol二苯基醚，1mL 1-丙胺基-3-甲基咪唑溴盐，在100℃搅拌反应12小时后停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为50：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率51％。
实施例8
氮气氛围中，在15mL反应容器中加入3％(1,3-二苯基O-苄基炔酮肟醚摩尔用量的3％)氮杂环卡宾氯化钯、0.20mmol吡啶、0.10mmol 1,3-二苯基炔酮肟、0.10mmol二苯基醚，1mL 1-丙胺基-3-甲基咪唑溴盐，在100℃搅拌反应12小时后停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为50：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率52％。
实施例9
氮气氛围中，在15mL反应容器中加入5％(1,3-二苯基O-苄基炔酮肟醚摩尔用量的5％)氮杂环卡宾氯化钯、0.20mmol吡啶、0.10mmol 1,3-二苯基炔酮肟、0.10mmol二苯基醚，1mL 1-丙胺基-3-甲基咪唑溴盐，在100℃搅拌反应12小时后停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为50：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率52％。
实施例10
氮气氛围中，在15mL反应容器中加入3％(1,3-二苯基O-苄基炔酮肟醚摩尔用量的3％)氮杂环卡宾氯化钯、0.20mmol吡啶、0.10mmol 1,3-二苯基炔酮肟、0.10mmol二苯基醚，1mL 1-丙胺基-3-甲基咪唑溴盐，在125℃搅拌反应12小时后停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为50：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率56％。
实施例11
氮气氛围中，在15mL反应容器中加入3％(1,3-二苯基O-苄基炔酮肟醚摩尔用量的3％)氮杂环卡宾氯化钯、0.20mmol吡啶、0.10mmol 1,3-二苯基炔酮肟、0.10mmol二苯基醚，1mL 1-丙胺基-3-甲基咪唑溴盐，在150℃搅拌反应12小时后停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为50：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率54％。
实施例12
氮气氛围中，在15mL反应容器中加入3％(1,3-二苯基O-苄基炔酮肟醚摩尔用量的3％)氮杂环卡宾氯化钯、0.20mmol吡啶、0.10mmol 1,3-二苯基炔酮肟、0.10mmol二苯基醚，1mL 1-丙胺基-3-甲基咪唑溴盐，在140℃搅拌反应12小时后停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为50：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率60％。
实施例13
氮气氛围中，在15mL反应容器中加入3％(1,3-二苯基O-苄基炔酮肟醚摩尔用量的3％)氮杂环卡宾氯化钯、0.20mmol吡啶、0.10mmol 1,3-二苯基炔酮肟、0.10mmol二苯基醚，1mL 1-丙胺基-3-甲基咪唑溴盐，在140℃搅拌反应16小时后停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为50：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率61％。
实施例14
氮气氛围中，在15mL反应容器中加入3％(1,3-二苯基O-苄基炔酮肟醚摩尔用量的3％)氮杂环卡宾氯化钯、0.20mmol吡啶、0.10mmol 1,3-二苯基炔酮肟、0.20mmol二苯基醚，1mL 1-丙胺基-3-甲基咪唑溴盐，在140℃搅拌反应12小时后停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为50：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率78％。
实施例15
氮气氛围中，在15mL反应容器中加入3mol％(1,3-二苯基O-苄基炔酮肟醚摩尔用量的3％)氮杂环卡宾氯化钯、0.20mmol吡啶、0.10mmol 1,3-二苯基炔酮肟、0.30mmol二苯基醚，1mL 1-丙胺基-3-甲基咪唑溴盐，在140℃搅拌反应12小时后停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为50：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率80％。
实施例15所得产物的结构表征数据如下(核磁谱图如图1(氢-谱图)和图2(碳-谱图)所示)：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.55(dd,J＝8.0,1.6Hz,2H),7.44(dd,J＝8.2,1.4Hz,2H),7.41-7.37(m,3H),7.36-7.31(m,4H),7.31(dd,J＝8.0,1.8Hz,2H),7.27(dd,J＝8.2,1.8Hz,2H).
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝165.6,162.2,130.6,130.5,129.8,129.4,129.1,129.0,128.7,128.5,128.4,128.2,127.9,126.9,115.3.
IR(KBr):3046,2926,1554,1462,756cm-1.
MS(EI,70eV):m/z(％)＝297[M+],269,180,105,77.
HRMS-ESI(m/z):calcd for C21H15NNaO(M+Na)+:320.1046,found:320.1042.
根据以上数据推断所得产物的结构如下：
Figure BDA0002840332440000081
实施例16
氮气氛围中，在15mL反应容器中加入3％(4-苯基-3-丁炔-2-酮O-苄基肟醚摩尔量的3％)氮杂环卡宾氯化钯、0.20mmol吡啶、0.10mmol 4-苯基-3-丁炔-2-酮O-苄基肟醚、0.30mmol二苯基醚，1mL 1-丙胺基-3-甲基咪唑溴盐，在140℃搅拌反应12小时后停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为100：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率85％。
实施例16所得产物的结构表征数据如下(核磁谱图如图3(氢-谱图)和图4(碳-谱图)所示)：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.57(dd,J＝8.0,1.6Hz,2H),7.50-7.42(m,3H),7.40-7.29(m,5H),2.28(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝164.3,160.1,134.8,130.7,129.9,129.7,129.1,128.6,128.1,126.9,116.2,10.7.
IR(KBr):3048,2928,1563,1550,1456,1416,755cm-1.
MS(EI,70eV):m/z(％)＝235[M+],206,165,105,77.
HRMS-ESI(m/z):calcd for C16H13NNaO(M+Na)+:258.0889,found:258.0886.
根据以上数据推断所得产物的结构如下：
Figure BDA0002840332440000091
实施例17
氮气氛围中，在15mL反应容器中加入3％(4-(3-噻吩基)-3-丁炔-2-酮O-苄基肟醚摩尔量的3％)氮杂环卡宾氯化钯、0.20mmol吡啶、0.10mmol 4-(3-噻吩基)-3-丁炔-2-酮O-苄基肟醚、0.30mmol二苯基醚，1mL 1-丙胺基-3-甲基咪唑溴盐，在140℃搅拌反应12小时后停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为50：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率83％。
实施例17所得产物的结构表征数据如下(核磁谱图如图5(氢-谱图)和图6(碳-谱图)所示)：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.59(d,J＝8.0Hz,2H),7.50-7.44(m,2H),7.41(dd,J＝4.8,3.2Hz,1H),7.35(dt,J＝14.8,6.8Hz,6H),7.16(d,J＝2.8Hz,1H),6.97(d,J＝4.8Hz,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝165.8,162.4,130.1,129.9,129.5,129.1,129.0,128.7,128.5,128.3,127.9,126.9,126.7,125.4,110.3.
IR(KBr):3045,2920,1556,1462,1416,765cm-1.
MS(EI,70eV):m/z(％)＝303[M+],275,171,105,77.
HRMS-ESI(m/z):calcd for C19H13NNaOS(M+Na)+:326.0610,found:326.0606.
根据以上数据推断所得产物的结构如下：
Figure BDA0002840332440000101
实施例18
氮气氛围中，在15mL反应容器中加入3％(4-(4-氯苯基)-3-丁炔-2-酮O-苄基肟醚摩尔量的3％)氮杂环卡宾氯化钯、0.20mmol吡啶、0.10mmol 4-(4-氯苯基)-3-丁炔-2-酮O-苄基肟醚、0.30mmol二苯基醚，1mL 1-丙胺基-3-甲基咪唑溴盐，在140℃搅拌反应12小时后停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为80：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率77％。
实施例18所得产物的结构表征数据如下(核磁谱图如图7(氢-谱图)和图8(碳-谱图)所示)：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.58-7.52(m,2H),7.44(d,J＝8.4Hz,2H),7.41-7.31(m,3H),7.25(d,J＝8.4Hz,2H),2.26(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝164.6,159.9,134.2,131.2,129.9,129.4,129.1,128.8,127.6,126.9,115.0,10.6.
IR(KBr):3056,2928,1566,1453,1416,756cm-1.
HRMS-ESI(m/z):calcd for C16H12ClNNaO(M+Na)+:292.0500,found:292.0502.
根据以上数据推断所得产物的结构如下：
Figure BDA0002840332440000111
实施例19
氮气氛围中，在15mL反应容器中加入3mol％(4-(4-甲基苯基)-3-丁炔-2-酮O-苄基肟醚摩尔量的3％)氮杂环卡宾氯化钯、0.20mmol吡啶、0.10mmol4-(4-氯苯基)-3-丁炔-2-酮O-苄基肟醚、0.30mmol二苯基醚，1mL 1-丙胺基-3-甲基咪唑溴盐，在140℃搅拌反应12小时后停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为60：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率81％。
实施例19所得产物的结构表征数据如下(核磁谱图如图9(氢-谱图)和图10(碳-谱图)所示)：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.58(d,J＝7.2Hz,2H),7.35(d,J＝6.8Hz,3H),7.27(d,J＝7.8Hz,2H),7.21(d,J＝7.8Hz,2H),2.45(s,3H),2.27(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝164.1,160.3,137.9,129.8,129.7,129.6,128.6,128.1,127.5,126.8,116.2,21.4,10.7.
IR(KBr):3056,2928,1550,1458,1412,760cm-1.
MS(EI,70eV):m/z(％)＝249[M+],234,105,77.
HRMS-ESI(m/z):calcd for C17H15NNaO(M+Na)+:272.1046,found:272.1040.
根据以上数据推断所得产物的结构如下：
Figure BDA0002840332440000112
实施例20
氮气氛围中，在15mL反应容器中加入3mol％氮杂环卡宾氯化钯、0.20mmol吡啶、0.10mmol 4-苯基-3-丁炔-2-酮O-苄基肟醚、0.30mmol二环己烯基醚，1mL 1-丙胺基-3-甲基咪唑溴盐，在140℃搅拌反应12小时后停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为100：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率74％。
实施例20所得产物的结构表征数据如下(核磁谱图如图11(氢-谱图)和图12(碳-谱图)所示)：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.79(d,J＝7.2Hz,2H),7.54-7.35(m,3H),5.82(s,1H),2.29-2.21(m,5H),2.15-2.07(m,2H),1.78-1.71(m,4H).
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝163.2,160.1,130.3,129.4,128.7,128.5,127.9,126.4,118.1,28.9,25.6,22.9,21.9,10.3.
IR(KBr):3044,2928,1560,1473,1256,749cm-1.
MS(EI,70eV):m/z(％)＝239[M+],207,170,141,105,77.
HRMS-ESI(m/z):calcd for C16H17NNaO(M+Na)+:262.1202,found:262.1198.
根据以上数据推断所得产物的结构如下：
Figure BDA0002840332440000121
实施例21
氮气氛围中，在15mL反应容器中加入3mol％氮杂环卡宾氯化钯、0.20mmol吡啶、0.10mmol 4-苯基-3-丁炔-2-酮O-苄基肟醚、0.30mmol二(3-噻吩基)醚，1mL 1-丙胺基-3-甲基咪唑溴盐，在140℃搅拌反应12小时后停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为100：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率78％。
实施例21所得产物的结构表征数据如下(核磁谱图如图13(氢-谱图)和图14(碳-谱图)所示)：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.61(d,J＝7.2Hz,2H),7.48-7.42(m,1H),7.38(d,J＝6.4Hz,3H),7.29(s,1H),7.04(d,J＝4.8Hz,1H),2.30(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝164.6,160.2,130.2,129.8,128.7,128.5,127.9,126.9,126.5,124.4,111.4,10.8.
IR(KBr):3052,2930,1642,1558,1480,1414,1245,756cm-1.
MS(EI,70eV):m/z(％)＝241[M+],171,136,105,77,51.
HRMS-ESI(m/z):calcd for C14H11NNaOS(M+Na)+:264.0454,found:264.0450.
根据以上数据推断所得产物的结构如下：
Figure BDA0002840332440000131
本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种合成4-芳基异恶唑衍生物的方法，其特征在于：包括以下步骤：
保护性氛围下，在溶剂中将O-苄基炔酮肟醚、二芳基醚衍生物在碱性化合物、钯催化剂的作用下进行反应，后续处理，获得4-芳基异恶唑衍生物；
所述O-苄基炔酮肟醚的结构为
Figure FDA0002840332430000011
其中R1为苯基、对甲基苯基、间甲基苯基、邻甲基苯基、对乙基苯基、对叔丁基苯基、对三氟甲硫基苯基、环己基、环戊基、环丁基、甲基或苯乙烯基；
R2为环丙基、环丁基、环己基、丙基、叔丁基、苯基、对甲基苯基、间甲基苯基、对乙氧基苯基、对氟苯基、对溴苯基、对三氟甲基苯基、3-噻吩基；
所述二芳基醚衍生物的结构为Ar-O-Ar，Ar为取代或未取代的芳基或环烯烃基。
2.根据权利要求1所述合成4-芳基异恶唑衍生物的方法，其特征在于：
所述二芳基醚衍生物的结构为Ar-O-Ar，Ar为苯基、对甲基苯基、对叔丁基苯基、对氯苯基、间氯苯基、对甲氧基苯基、对腈基苯基，3-噻吩基、环己烯基；
所述钯催化剂为氯化钯、二氯二(三苯基膦)钯、三氟乙酸钯、二氯二(乙腈)钯、二氯二(苯腈)钯、二(烯丙基)二氯化钯或氮杂环卡宾氯化钯；
所述碱性化合物为碳酸钠、碳酸氢钠、氟化钾、碳酸铯、碳酸钾、三乙胺或吡啶。
3.根据权利要求1所述合成4-芳基异恶唑衍生物的方法，其特征在于：所述溶剂为有机溶剂或离子液体。
4.根据权利要求3所述合成4-芳基异恶唑衍生物的方法，其特征在于：所述的有机溶剂为乙二醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲苯或1,4-二氧六环；所述离子液体为咪唑型离子液体。
5.根据权利要求4所述合成4-芳基异恶唑衍生物的方法，其特征在于：所述咪唑型离子液体为1-丙胺基-3-甲基咪唑型离子液体。
6.根据权利要求5所述合成4-芳基异恶唑衍生物的方法，其特征在于：
所述1-丙胺基-3-甲基咪唑型离子液体包括1-丙胺基-3-甲基咪唑氯盐，1-丙胺基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐，1-丙胺基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐，1-丙胺基-3-甲基咪唑溴盐中一种以上。
7.根据权利要求1所述合成4-芳基异恶唑衍生物的方法，其特征在于：
所述反应的温度为100～150℃，反应的时间为10～16h；
所述O-苄基炔酮肟醚与二芳基醚的摩尔比为1：(1～3)；
所述钯催化剂与O-苄基炔酮肟醚的摩尔比为(0.01～0.05)：1。
8.根据权利要求1所述合成4-芳基异恶唑衍生物的方法，其特征在于：所述后续处理是指将反应完后的产物进行冷却，浓缩，柱层析提纯。
9.一种由权利要求1～8任一项所述的方法合成得到的4-芳基异恶唑衍生物。
10.根据权利要求9所述4-芳基异恶唑衍生物，其特征在于：其结构为式I：
Figure FDA0002840332430000021
其中R1为苯基、对甲基苯基、间甲基苯基、邻甲基苯基、对乙基苯基、对叔丁基苯基、对三氟甲硫基苯基、环己基、环戊基、环丁基、甲基或苯乙烯基；
R2为环丙基、环丁基、环己基、丙基、叔丁基、苯基、对甲基苯基、间甲基苯基、对乙氧基苯基、对氟苯基、对溴苯基、对三氟甲基苯基、3-噻吩基；
Ar为取代或未取代的芳基或环烯烃基。
CN202011489521.XA 2020-12-16 2020-12-16 一种合成4-芳基异恶唑衍生物的方法 Active CN112645896B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011489521.XA CN112645896B (zh) 2020-12-16 2020-12-16 一种合成4-芳基异恶唑衍生物的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011489521.XA CN112645896B (zh) 2020-12-16 2020-12-16 一种合成4-芳基异恶唑衍生物的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN112645896A true CN112645896A (zh) 2021-04-13
CN112645896B CN112645896B (zh) 2022-10-25

Family

ID=75354392

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202011489521.XA Active CN112645896B (zh) 2020-12-16 2020-12-16 一种合成4-芳基异恶唑衍生物的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN112645896B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113402477A (zh) * 2021-05-14 2021-09-17 华南理工大学 一种单氟烯烃修饰的杂原子中环内酯或内酰胺衍生物及其合成方法与应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108863969A (zh) * 2018-06-30 2018-11-23 华南理工大学 一种4-烯丙基-3,5-二取代异噁唑的合成方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108863969A (zh) * 2018-06-30 2018-11-23 华南理工大学 一种4-烯丙基-3,5-二取代异噁唑的合成方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JIANXIAO LI ET AL.: "Palladium-Catalyzed Cascade Cyclization/Alkynylation and Alkenylation of Alkynone O-Methyloximes with Terminal Alkynes", 《ADV. SYNTH. CATAL.》 *
JOHN F. HANSEN ET AL.: "Halogenation of vinyl ketoximes.Synthesis of isoxazoles and prepation and silver ion-promoted reactions of 4-halo-2-isoxazolines", 《JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY》 *
M. KIDWAI ET AL.: "AN EXPEDITIOUS SOLVENTLESS SYNTHESIS OF ISOXAZOLES", 《ORGANIC PREPARATIONS AND PROCEDURES INTERNATIONAL: THE NEW JOURNAL FOR ORGANIC SYNTHESIS》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113402477A (zh) * 2021-05-14 2021-09-17 华南理工大学 一种单氟烯烃修饰的杂原子中环内酯或内酰胺衍生物及其合成方法与应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN112645896B (zh) 2022-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101153012B (zh) 一种决奈达隆关键中间体的新的制备方法
EP3529230B1 (en) Synthesis of bicyclo(2.2.2)octanes
CN112645958A (zh) 一种手性螺环吡唑啉酮化合物及制备方法
CN112645896B (zh) 一种合成4-芳基异恶唑衍生物的方法
CN113527124A (zh) 一种依度沙班手性叠氮中间体化合物的制备方法
CN113185472B (zh) 一种合成4-烷氧基烯基异噁唑衍生物的方法
CN115572300A (zh) 一种磺酰胺基取代多环喹唑啉酮化合物的合成方法
CN111646964A (zh) 一种碱催化的合成2h-吡喃-2-酮衍生物新方法
CN113666883B (zh) 一种合成4-乙烯基异噁唑衍生物的方法
CN113912577A (zh) 洛克米兰醇中间体、洛克米兰醇及其衍生物和制备与应用
CN109705050B (zh) 一种合成4-烃硫基异恶唑的方法
CN111592507A (zh) 一种绿色简单制备多取代呋喃的新方法
Katritzky et al. A Novel Heterocycle-Stabilized Homoenolate Anion and Its Applications in the Syntheses of. beta.-Propenoylcarboxylic Esters, Cyclopropanecarboxylic Esters, 1-Vinyl-1-ethoxy Epoxides, and. gamma.-Lactones
CN106317024A (zh) 克唑替尼中间体、制备方法以及克唑替尼的制备方法
CN115772177A (zh) 一种螺吡喃类化合物的合成方法
CN112480004B (zh) 一种5-三氟甲基取代吡唑衍生物及其合成方法与应用
CN104478799B (zh) 1,4-二烯丙基异喹啉的制备方法
CN108864173B (zh) 由取代的芳基亚磺酸钠转化为芳基三正丁基锡的方法
CN114605361A (zh) 一种合成γ-羟基-γ-全氟甲基丁烯内酯类化合物的方法
CN111018795B (zh) 一种碱性条件下合成喹喔啉-3-酮的方法
CN104803907B (zh) 一种吲哚去芳构化合成取代环丙烷化合物的方法
CN111303096A (zh) 一种多取代1,3-二氢萘并[2,3-c]呋喃衍生物的合成方法
CN114907282B (zh) 一种合成4-苯基烯基异噁唑衍生物的方法
CN111057002B (zh) 一种2-氨基喹诺酮类化合物的合成方法
CN112125843B (zh) 一种3-羟甲基-4-苯基-3,4-二氢喹啉酮化合物的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant