CN105622515A

CN105622515A - 一种4(5)-羟甲基咪唑的合成方法

Info

Publication number: CN105622515A
Application number: CN201610114725.2A
Authority: CN
Inventors: 胡海威; 丁靓; 闫永平; 郑辉; 严辉
Original assignee: SUZHOU ITIC MEDCHEM CO Ltd
Current assignee: SUZHOU ITIC MEDCHEM CO Ltd
Priority date: 2016-03-01
Filing date: 2016-03-01
Publication date: 2016-06-01
Anticipated expiration: 2036-03-01
Also published as: CN105622515B

Abstract

本发明公开了一种4(5)-羟甲基咪唑的合成方法，以4，5-二羧酸咪唑为原料，包括脱羧反应、酯化反应和还原反应，通过添加二氧化锰固体、硫酸铁粉末及负载Ni-Cu/SiO₂催化剂催化反应的进行，提高反应效率，并且简化反应操作；同时改进反应工艺：添加硝酸钠固体5促进4(5)-羧酸咪唑的析出、通过添加催化剂降低浓硫酸及用以中和浓硫酸的氢氧化钠溶液的添加，降低反应消耗，提高反应效率，并且简化反应操作，具有较高的工业推广价值。

Description

一种4(5)-羟甲基咪唑的合成方法

技术领域：

本发明涉及一种4(5)-羟甲基咪唑的合成方法，属于化学合成领域。

背景技术：

4(5)-羟甲基咪唑有羟基官能团，因此既具有咪唑的性质，又具有醇的性质，因此在化学反应中得到广泛应用，4(5)-羟甲基咪唑成为重要的化工中间体，市场应用前景广阔，主要用于合成医药、农药、树脂等重要化工产品。4(5)-羟甲基咪唑可合成的法尼基转移酶抑制剂，在医学上有广泛的用途；吲哚和4(5)-羟甲基咪唑合成共扼化合物，能够有效的抑制一些肿瘤细胞中抗药性基因的生长，并且副作用小，从而在癌症治疗中有很好的应用前景；其可用于合成用于抗病菌、真菌引起的农作物疾病类的农药可作为助剂合成高性能高分子材料，是一种重要的化学中间体，在医药，高分子材料及农业作物保护上面具有广泛的用途。

咪唑类化合物广泛存在于生物碱和人体内的氨基酸中，是人体内重要的结构单元，在人体内主要存在于组氨酸中，对人体机能有重要的影响。咪唑类化合物在医药领域有着重要的用途，例如，新型第二代抗组胺药咪唑斯汀对于过敏性鼻炎和慢性特发性尊麻疹有很好的疗效；左旋咪唑可用于治疗生殖器疮疹、慢性乙型肝炎、慢性再生障碍性贫血；咪唑安定具有药效强、心血管副作用小等优点，广泛用于各种情况的安全镇静，特别是手术镇静止痛和治疗癫痈；丙硫咪唑常用于人和动物体内的多种寄生虫的治疗等。

4(5)一羟甲基咪唑的合成方法主要由以下几种：

用D-果糖、甲醛、碱式碳酸铜和氨水在加热下反应，得到Cu与4(5)-羟甲基咪唑络合物，将产物加至含有H₂S的稀盐酸中使Cu与4(5)-羟甲基咪唑分离，并将4(5)-羟甲基咪唑与苦味酸混和，制成4(5)-羟甲基咪唑苦味酸盐，总收率在61-64％，该路线的后处理较为繁琐，且使用剧毒气体H₂S，在生产中不易控制。

上述方法的改进版是采用硫代酞胺代替H₂S，把铜和4(5)-羟甲基咪唑的络合物分解开，并用色谱代替成盐方式分离得到较纯的4(5)-羟甲基咪唑，收率为56-67％。改进后工艺不再使用H₂S，但采用色谱分离，虽能得到纯度高的产品，但并不适合应用于大规模的工业生产。

以1，3一二羟基丙酮和醋酸甲脒为起始原料，在液氨中70-90℃下反应6h，除去氨气，加入热的异丙醇溶解反应物，通入无水HCI至pH值为1-2，冷却析出白色4(5)-羟甲基咪唑盐酸盐晶体。该工艺收率为80-85％，目前该工艺路线已经工业化。

用L-树胶醛糖、L-山梨糖、D-果糖等单糖与醋酸甲脒在液氨下反应得到了相应的咪唑多元醇和4(5)一羟甲基咪唑的混合物，，该工艺对于制备相应的咪唑单糖有一定的前景，其极低的产率不适合用于制备4(5)-羟甲基咪唑。

μ-二溴二-[(1，2，3-η)-3-甲基-2-丁烯基]二镍和1-三苯甲游基-咪唑-4(5)-甲醇作为原料，合成4(5)-羟甲基咪唑，该工艺起始原料复杂，整个过程操作繁琐，且所得产物为混和物，因此不适合用于4(5)-羟甲基咪唑的合成。

以4(5)-羧酸咪唑乙酯为原料，用LiALH4在乙醚中常温下还原，待反应完全后将混和液过滤，滤渣用热甲醇洗涤过滤，收集所有滤液浓缩并真空干燥得到产物4(5)-羟甲基咪唑，该工艺收率高达92％。

浙江大学方俊在2007年公开了一种4(5)-羟甲基咪唑的合成工艺，以4，5-二羧酸咪唑为原料，包括以下操作步骤：

脱羧反应:4，5-二羧酸咪唑40g，醋酐1200mL，回流10h，过滤并将滤液浓缩至干，所得固体加至50％的乙醇溶液回流，过滤并将滤液自然冷却过夜，过滤得固体；酯化反应:4(5)-羧酸咪唑50g，乙醇l000mL和浓硫酸60mL，加热回流2h，5％浓度NaOH溶液调节至pH＝8，减压浓缩至干，加入少量水回流，自然冷却过夜并过滤得固体；还原反:LiAlH₄10g，乙醚300mL和4(5)-羧酸咪唑乙酯28g，常温反应1.5h，小心滴加25mL水后过滤，滤渣溶于30OmL甲醇中并过滤，收集所得乙醚和甲醇滤液浓缩至干，将所得固体溶于30OmL乙醇中加热回流，后将溶液浓缩至约30mL，冷却并过滤得固体。该方法的总收率为49.6％，是本发明的最接近现有技术，该发明以4，5-二羧酸咪唑为原料对反应工艺进行了较为深入的探索研究，进行了较大的工艺改进，取得了较好的工艺条件，但是其原料昂贵，工业废液产生过多，操作较为复杂并且收率不够理想，不利于工业化推广。

发明内容：

本发明所解决的技术问题：

本发明针对现有技术的不足，优化反应工艺条件，改进反应工艺，为反应添加催化剂，降低能耗，提高效率，并且简化反应操作、提高反应收率。

本发明提供如下技术方案：

一种4(5)-羟甲基咪唑的合成方法，以4，5-二羧酸咪唑为原料，包括脱羧反应、酯化反应和还原反应，包括以下操作步骤：

第一步：脱羧反应:

将4，5-二羧酸咪唑40g、醋酐1200mL、二氧化锰固体5-8g混合加热回流8h，过滤并将滤液浓缩至干，向所得固体中加入50％的乙醇水溶液600mL加热回流2h，加热回流后趁热过滤并向滤液中添加硝酸钠固体5-10g搅拌均匀，自然冷却过夜，过夜后再次过滤得固体4(5)-羧酸咪唑；

第二步：酯化反应:

将4(5)-羧酸咪唑50g，乙醇l000mL，浓硫酸30mL和硫酸铁粉末10-12g混合加热回流2h，回流反应后冷却至室温滴加5％质量浓度的浓度NaOH水溶液调节pH为7，减压浓缩至干得到混合固体，加入30mL水回流至混合固体全部溶解后将溶液自然冷却过夜并过滤得4(5)-羧酸咪唑乙酯；

第三步：还原反应:

将负载Ni-Cu/SiO2催化剂8-12g、乙醚300mL冰浴条件下混合，再缓慢加入4(5)-羧酸咪唑乙酯28g，常温搅拌反应2h，反应后滴加25mL水后过滤，滤渣溶于30OmL甲醇中并且过滤，收集所得乙醚和甲醇滤液浓缩至干，将所得固体溶于30OmL乙醇中加热回流，后将溶液浓缩至30mL，冷却过夜并过滤得4(5)-羟甲基咪唑。

优选的，所述第一步中二氧化锰固体为分析纯试剂，其中二氧化锰有效成分含量≥90％，铁含量≤0.005％，铜含量≤0.001％，铅含量≤0.001％，镍含量≤0.001％，钴含量≤0.001％，钼含量≤0.001％。

优选的，所述第二步中硫酸铁粉末为分析纯试剂，其中有效成分含量以铁计为21-23％，砷含量≤0.0005％，硝酸盐含量≤0.02％，氯化物含量≤0.003％，碱金属及碱士金属≤0.1％，水不溶物含量≤0.01％，铜(Cu)含量≤0.005％，锌(Zn)含量≤0.005。

优选的，所述第三步中负载Ni-Cu/SiO₂催化剂的制备方法包括以下步骤：

称取1.268g的硝酸铜与1.652g硝酸镍溶于10mL去离子水中，再将得到的溶液逐滴加入到3gSi0₂中，并用玻璃棒快速搅拌，将所得混合物置于空气中陈化12h后放入120℃烘箱中加热12h，再于500℃下焙烧3h，制得催化剂前体，将催化剂前体于lOOmL/min氢气在350℃下还原lh后制得。

优选的，所述第一步中将4，5-二羧酸咪唑40g、醋酐1200mL、二氧化锰固体8g混合加热回流8h，过滤并将滤液浓缩至干。

优选的，所述第三步中将将负载Ni-Cu/SiO2催化剂10g、乙醚300mL冰浴条件下混合，再缓慢加入4(5)-羧酸咪唑乙酯28g，常温搅拌反应2h。

咪唑类化合物是一类具有1，3一两个氮杂原子的五元环，可以看作毗咯环上的一个次甲基被一个叔胺氮取代而成的杂环化合物。系统命名为1，3-二唑，其一价自由基称为咪唑基。咪唑是平面分子，呈近乎规则的五边形，环上具有(4n+2)个π电子的环状封闭共辆体系，因此具有一定芳香性，同时咪唑是一个富个π电子的杂环，6个电子分布在5个原子上，主要集中在氮原子上。亲电取代应该发生在咪唑分子的4-位或5-位上，而在两个氮原子中间的2-位碳，π电子密度小于1，亲核反应主要发生在这个位置，同时叔胺的引入，使环的芳香性和碱性都增加，两个氮原子具有两重性，使其既是比毗咯更强的碱，又是酸，容易转化为对应的负离子，因此环上的氮原子上容易发生烷基化和酞基化反应，这也是组氨酸具有重要生物活性的原因。

4(5)-羟甲基咪唑有羟基官能团，因此既具有咪唑的性质，又具有醇的性质，同时4(5)-羟甲基咪唑是不对称取代咪唑，环上N-氢具有很明显的互变异构现象，质子在1位和3位之间的快速迁移，由于羟甲基的存在，使其存在互变异构的平衡体系，使C-4位和C-5位相同，为互变异构体，无法分离得到单一体，因此用4(5)-羟甲基咪唑来命名。

咪唑类化合物是热力学稳定的化合物，咪唑本身在500℃以才能分解，羧酸化合物一般也是稳定的，但是羧基的α-位上有重键时也易脱羧，特别是当芳环邻对位有给电子基团时二元羧酸受热后，由于两个羧基的位置不同，而发生不同的作用，有的脱水，有的脱羧，有的同时脱水脱羧，因此反应条件的选择至关重要，4，5-二羧酸咪唑在醋酐中回流反应，4位上的羧基脱去一个CO₂，另一个羧基与1位胺基发生亲核取代生成5，10一二咪唑环[1，5-a，1’5’-d]吡嗪-2，5-二酮，在乙醇溶液中得到4(5)-羧酸咪唑。

二氧化锰是八面体，氧原子在八面体角顶上，锰原子在八面体中，八面体共棱连接形成单链或双链，这些链和其它链共顶，形成空隙的隧道结构，八面体或成六方密堆积，或成立方密堆积，通常用在干电池中作为去极化剂，是玻璃工业中的良好脱色剂，可将低价铁盐氧化成高铁盐，使玻璃的蓝绿色转为弱黄色。电子工业中用以制锰锌铁氧体磁性材料。炼钢工业中用作铁锰合金的原料，浇铸工业的增热剂。防毒面具中用作一氧化碳的吸收剂。化学工业中用作氧化剂(如紫红素合成)、有机合成的催化剂、油漆和油墨的干燥剂。也用作火柴工业的助燃剂，陶瓷、搪瓷的釉药和锰盐的原料，还用于烟火，水的净化除铁、医药、肥料及织物印染等方面。在有机合成中，二氧化锰被用作氧化剂：不饱和脂肪醇的氧化，用二氧化锰能将烯丙基醇转化为α，β-乙烯基醛，当醇或胺存在时，酰基氰化物会醇解或氨解得到相应的α，β-乙烯基酯和氨；炔丙基醇可以被二氧化锰氧化成烷基醛和酮，而不稳定的炔丙基醛能进一步得到Michael产物；苯基醇和杂环醇的氧化，共轭芳醛或酮可以由二氧化锰氧化芳基醇得到，而同时很多其它的官能团却不会参与反应，饱和醇的氧化，饱和的脂肪醇和脂肪环醇与二氧化锰反应可以高产率得到饱和的醛或酮，1，2-二醇很容易被二氧化锰氧化为醛或酮，而1，2-环二醇则反应生成二醛或者是二酮，这在很大程度上决定于反应物的结构，胺与炔的合成在硼氢化钠存在下，α，β-不饱和烯醇氧化后可以与胺进一步反应等，本发明采用二氧化锰催化4，5-二羧酸咪唑的脱羧反应，利用其特殊的分子结构和溶剂极性，有效的将4，5-二羧酸咪唑4位上的羧基准确脱去一个CO₂，同时降低反应时间，提高反应效率，增加反应收率。

4(5)-羧酸咪唑与乙醇在浓硫酸的催化下，脱水生成4(5)-羧酸咪唑乙酯，决定反应速度的一步与4(5)-羧酸咪唑和乙醇的浓度有关，属于S_N2反应，由于反应过程可逆，因此在反应过程中需加入过量的乙醇既作反应物，也作溶剂，使反应平衡偏向正反应方向。本发明在酯化反应过程中添加浓硫酸及硫酸铁粉末，提高硫酸根离子的浓度，减少浓硫酸的使用量，同时减少后续中和过程添加氢氧化钠的添加量，减少废液的产生，具有较高的经济效益。下有技术中硫酸铁主要用作分析测定，在有机化学领域可以用作聚合催化剂，本发明过程采用硫酸铁添加催化酯化反应的进行，同时反应后采用氢氧化钠中和过程调节pH值为7，可以将将硫酸铁回收后重复利用。

NaBH₄和LiAlH₄同属于金属氢化物还原剂,都是通过氢负离子转移到带正电的原子上面进行亲核加成反应，是两种最常用的金属氢化物还原剂，本发明采用负载Ni-Cu/SiO₂催化剂催化还原，提高还原效率，降低经济成本，具有较高的经济效益。Ni-Cu/SiO₂催化剂现有技术主要用于催化加氢，例如催化乙炔选择性加氢，本发明将其应用于催化4(5)-羧酸咪唑乙酯的还原反应，催化活性高，选择性强，并且具有较高的机械强度，可以显著提高反应收率。

本发明的有益效果：

1.本发明采用二氧化锰催化4，5-二羧酸咪唑的脱羧反应，利用其特殊的分子结构和溶剂极性，有效的将4，5-二羧酸咪唑4位上的羧基准确脱去一个CO₂，同时降低反应时间，提高反应效率，增加反应收率。

2.本发明在酯化反应过程中添加浓硫酸及硫酸铁粉末，提高硫酸根离子的浓度，减少浓硫酸的使用量，同时减少后续中和过程添加氢氧化钠的添加量，减少废液的产生，具有较高的经济效益，同时采用硫酸铁添加催化酯化反应的进行，反应后采用氢氧化钠中和过程调节pH值为7，可以将将硫酸铁回收后重复利用，环保高效。

3.本发明将其应用于催化4(5)-羧酸咪唑乙酯的还原反应，催化活性高，选择性强，并且具有较高的机械强度，可以显著提高反应收率。

4.本发明同时优化反应工艺条件，改进反应工艺，降低反应消耗，简化反应操作，具有较高的工业推广价值。

附图说明：

图1所示为二氧化锰添加量对4(5)-羧酸咪唑收率的影响；

图2所示为硝酸钠固体添加量对4(5)-羧酸咪唑收率的影响；

图3所示为硫酸铁粉末添加量对4(5)-羧酸咪唑乙酯收率的影响；

图4所示为负载Ni-Cu/SiO₂催化剂添加量对4(5)-羟甲基咪唑收率的影响。

具体实施方式：

下面对本发明的实施例做详细的说明，本实施例在以发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但是本发明的保护范围不限于下述的实施例。实施例中未注明具体条件的实验方案，通常按照常规条件或者制造商所建议的条件实施。

脱羧反应实验

实验一：二氧化锰的催化实验

将4，5-二羧酸咪唑40g、醋酐1200mL、二氧化锰固体混合加热回流8h，过滤并将滤液浓缩至干，向所得固体中加入50％的乙醇水溶液600mL加热回流2h，加热回流后趁热过滤并向滤液中添加硝酸钠固体10g搅拌均匀，自然冷却过夜，过夜后再次过滤得固体4(5)-羧酸咪唑。

添加二氧化锰可以有效提高4(5)-羧酸咪唑的收率，当二氧化锰添加量为5g时，4(5)-羧酸咪唑收率收率可以提高至90％，并且在5-8g添加范围内，随着二氧化锰的添加质量增加，收率也随着提高，当二氧化锰添加量超过8g后，4(5)-羧酸咪唑收率随着降低，本发明采用二氧化锰添加量为5-8g。

实验二：硝酸钠固体添加实验

将4，5-二羧酸咪唑40g、醋酐1200mL、二氧化锰固体6g混合加热回流8h，过滤并将滤液浓缩至干，向所得固体中加入50％的乙醇水溶液600mL加热回流2h，加热回流后趁热过滤并向滤液中添加硝酸钠固体搅拌均匀，自然冷却过夜，过夜后再次过滤得固体4(5)-羧酸咪唑。

添加硝酸钠固体有利于4(5)-羧酸咪唑的析出，提高4(5)-羧酸咪唑的得率，根据实验结果，随着硝酸钠固体的添加，4(5)-羧酸咪唑得率随着提高，但是当硝酸钠固体添加超过10g后，4(5)-羧酸咪唑的得率随着降低，可能是由于硝酸钠固体添加过多，电荷平衡遭到破坏，反而降低了4(5)-羧酸咪唑的析出过程，本发明采用硝酸钠固体添加量为5-10g。

酯化反应实验

实验三：硫酸铁粉末催化实验

将4(5)-羧酸咪唑50g，乙醇l000mL，浓硫酸30mL和硫酸铁粉末混合加热回流2h，回流反应后冷却至室温滴加5％质量浓度的浓度NaOH水溶液调节pH为7，减压浓缩至干得到混合固体，加入30mL水回流至混合固体全部溶解后将溶液自然冷却过夜并过滤得4(5)-羧酸咪唑乙酯。

未添加硫酸铁粉末，浓硫酸添加量仅30mL时，4(5)-羧酸咪唑乙酯的收率仅为40％左右，随着硫酸铁粉末的添加，4(5)-羧酸咪唑乙酯的收率显著提高最后逐渐趋于平缓，添加硫酸铁粉末，可以有效降低浓硫酸的添加量，并且提高4(5)-羧酸咪唑乙酯的收率，减少浓硫酸添加，相应的后期操作过程中也会减少碱溶液中和过程，减少氢氧化钠溶液的添加量，并且通过调节pH至中性浓缩至干得到目标产物，提高反应效率，降低了副反应的发生，节约成本，提高效率。硫酸铁添加量超过10g，其4(5)-羧酸咪唑乙酯收率达到92％以上，但是当硫酸铁添加量超过12g，其收率提高缓慢，考量经济效益原因，本发明过程采用硫酸铁粉末添加量为10-12g。

还原反应实验

实验四：Ni-Cu/SiO₂催化剂催化实验

将负载Ni-Cu/SiO₂催化剂、乙醚300mL冰浴条件下混合，再缓慢加入4(5)-羧酸咪唑乙酯28g，常温搅拌反应2h，反应后滴加25mL水后过滤，滤渣溶于30OmL甲醇中并且过滤，收集所得乙醚和甲醇滤液浓缩至干，将所得固体溶于30OmL乙醇中加热回流，后将溶液浓缩至30mL，冷却过夜并过滤得4(5)-羟甲基咪唑。

负载Ni-Cu/SiO₂催化剂的制备方法包括以下步骤：

添加负载Ni-Cu/SiO₂催化剂可以有效催化4(5)-羧酸咪唑乙酯的还原，得到4(5)-羟甲基咪唑，随着负载Ni-Cu/SiO₂催化剂添加量的提高，其相应产物收率也提高，根据实验数据，本发明采用负载Ni-Cu/SiO₂催化剂添加质量为8-12g，其中以添加质量为10g时，收率最高。

具体实施例

实施例一：

一种4(5)-羟甲基咪唑的合成方法，包括以下操作步骤：

第一步：脱羧反应:

将4，5-二羧酸咪唑40g、醋酐1200mL、二氧化锰固体5g混合加热回流8h，过滤并将滤液浓缩至干，

向所得固体中加入50％的乙醇水溶液600mL加热回流2h，加热回流后趁热过滤并向滤液中添加硝酸钠固体10g搅拌均匀，自然冷却过夜，过夜后再次过滤得固体4(5)-羧酸咪唑；

第二步：酯化反应:

将4(5)-羧酸咪唑50g，乙醇l000mL，浓硫酸30mL和硫酸铁粉末10g混合加热回流2h，回流反应后冷却至室温滴加5％质量浓度的浓度NaOH水溶液调节pH为7，减压浓缩至干得到混合固体，加入30mL水回流至混合固体全部溶解后将溶液自然冷却过夜并过滤得4(5)-羧酸咪唑乙酯；

第三步：还原反应:

将负载Ni-Cu/SiO2催化剂8g、乙醚300mL冰浴条件下混合，再缓慢加入4(5)-羧酸咪唑乙酯28g，常温搅拌反应2h，反应后滴加25mL水后过滤，滤渣溶于30OmL甲醇中并且过滤，收集所得乙醚和甲醇滤液浓缩至干，将所得固体溶于30OmL乙醇中加热回流，后将溶液浓缩至30mL，冷却过夜并过滤得4(5)-羟甲基咪唑。

实施例二

一种4(5)-羟甲基咪唑的合成方法，包括以下操作步骤：

第一步：脱羧反应:

将4，5-二羧酸咪唑40g、醋酐1200mL、二氧化锰固体6g混合加热回流8h，过滤并将滤液浓缩至干，

向所得固体中加入50％的乙醇水溶液600mL加热回流2h，加热回流后趁热过滤并向滤液中添加硝酸钠固体8g搅拌均匀，自然冷却过夜，过夜后再次过滤得固体4(5)-羧酸咪唑；

第二步：酯化反应:

将4(5)-羧酸咪唑50g，乙醇l000mL，浓硫酸30mL和硫酸铁粉末10.5g混合加热回流2h，回流反应后冷却至室温滴加5％质量浓度的浓度NaOH水溶液调节pH为7，减压浓缩至干得到混合固体，加入30mL水回流至混合固体全部溶解后将溶液自然冷却过夜并过滤得4(5)-羧酸咪唑乙酯；

第三步：还原反应:

将负载Ni-Cu/SiO2催化剂10g、乙醚300mL冰浴条件下混合，再缓慢加入4(5)-羧酸咪唑乙酯28g，常温搅拌反应2h，反应后滴加25mL水后过滤，滤渣溶于30OmL甲醇中并且过滤，收集所得乙醚和甲醇滤液浓缩至干，将所得固体溶于30OmL乙醇中加热回流，后将溶液浓缩至30mL，冷却过夜并过滤得4(5)-羟甲基咪唑。

实施例三

一种4(5)-羟甲基咪唑的合成方法，包括以下操作步骤：

第一步：脱羧反应:

将4，5-二羧酸咪唑40g、醋酐1200mL、二氧化锰固体7g混合加热回流8h，过滤并将滤液浓缩至干，

向所得固体中加入50％的乙醇水溶液600mL加热回流2h，加热回流后趁热过滤并向滤液中添加硝酸钠固体7g搅拌均匀，自然冷却过夜，过夜后再次过滤得固体4(5)-羧酸咪唑；

第二步：酯化反应:

将4(5)-羧酸咪唑50g，乙醇l000mL，浓硫酸30mL和硫酸铁粉末11g混合加热回流2h，回流反应后冷却至室温滴加5％质量浓度的浓度NaOH水溶液调节pH为7，减压浓缩至干得到混合固体，加入30mL水回流至混合固体全部溶解后将溶液自然冷却过夜并过滤得4(5)-羧酸咪唑乙酯；

第三步：还原反应:

将负载Ni-Cu/SiO2催化剂11g、乙醚300mL冰浴条件下混合，再缓慢加入4(5)-羧酸咪唑乙酯28g，常温搅拌反应2h，反应后滴加25mL水后过滤，滤渣溶于30OmL甲醇中并且过滤，收集所得乙醚和甲醇滤液浓缩至干，将所得固体溶于30OmL乙醇中加热回流，后将溶液浓缩至30mL，冷却过夜并过滤得4(5)-羟甲基咪唑。

实施例四

一种4(5)-羟甲基咪唑的合成方法，包括以下操作步骤：

第一步：脱羧反应:

将4，5-二羧酸咪唑40g、醋酐1200mL、二氧化锰固体8g混合加热回流8h，过滤并将滤液浓缩至干，

向所得固体中加入50％的乙醇水溶液600mL加热回流2h，加热回流后趁热过滤并向滤液中添加硝酸钠固体5g搅拌均匀，自然冷却过夜，过夜后再次过滤得固体4(5)-羧酸咪唑；

第二步：酯化反应:

将4(5)-羧酸咪唑50g，乙醇l000mL，浓硫酸30mL和硫酸铁粉末12g混合加热回流2h，回流反应后冷却至室温滴加5％质量浓度的浓度NaOH水溶液调节pH为7，减压浓缩至干得到混合固体，加入30mL水回流至混合固体全部溶解后将溶液自然冷却过夜并过滤得4(5)-羧酸咪唑乙酯；

第三步：还原反应:

将负载Ni-Cu/SiO2催化剂12g、乙醚300mL冰浴条件下混合，再缓慢加入4(5)-羧酸咪唑乙酯28g，常温搅拌反应2h，反应后滴加25mL水后过滤，滤渣溶于30OmL甲醇中并且过滤，收集所得乙醚和甲醇滤液浓缩至干，将所得固体溶于30OmL乙醇中加热回流，后将溶液浓缩至30mL，冷却过夜并过滤得4(5)-羟甲基咪唑。

其中，二氧化锰固体为分析纯试剂，其中二氧化锰有效成分含量≥90％，铁含量≤0.005％，铜含量≤0.001％，铅含量≤0.001％，镍含量≤0.001％，钴含量≤0.001％，钼含量≤0.001％；

硫酸铁粉末为分析纯试剂，其中有效成分含量以铁计为21-23％，砷含量≤0.0005％，硝酸盐含量≤0.02％，氯化物含量≤0.003％，碱金属及碱士金属≤0.1％，水不溶物含量≤0.01％，铜(Cu)含量≤0.005％，锌(Zn)含量≤0.005。

负载Ni-Cu/SiO₂催化剂的制备方法包括以下步骤：

按照所述实施例方法，测定每一步反应的收率，结果见表一。

表一：本发明实施例方法各步骤收率

收率(％)	第一步	第二步	第三步
				实施例一	90.46±0.47	92.17±0.67	95.43±0.54
实施例二	95.16±0.56	92.36±0.46	96.21±0.54
				实施例三	92.76±0.52	93.07±0.46	95.27±0.55
实施例四	91.57±0.70	93.25±0.33	95.08±0.33

本发明实施例方法对产率具有十分明显的提高，具有较高的经济效益。

以上内容仅为本发明的较佳实施方式，对于本领域的普通技术人员，依据本发明的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。

Claims

1.一种4(5)-羟甲基咪唑的合成方法，以4，5-二羧酸咪唑为原料，包括脱羧反应、酯化反应和还原反应，其特征在于，包括以下操作步骤：

第一步：脱羧反应:

第二步：酯化反应:

第三步:还原反应:

2.根据权利要求1所述的一种4(5)-羟甲基咪唑的合成方法，其特征在于：所述第一步中二氧化锰固体为分析纯试剂，其中二氧化锰有效成分含量≥90％，铁含量≤0.005％，铜含量≤0.001％，铅含量≤0.001％，镍含量≤0.001％，钴含量≤0.001％，钼含量≤0.001％。

3.根据权利要求1所述的一种4(5)-羟甲基咪唑的合成方法，其特征在于：所述第二步中硫酸铁粉末为分析纯试剂，其中有效成分含量以铁计为21-23％，砷含量≤0.0005％，硝酸盐含量≤0.02％，氯化物含量≤0.003％，碱金属及碱士金属≤0.1％，水不溶物含量≤0.01％，铜(Cu)含量≤0.005％，锌(Zn)含量≤0.005。

4.根据权利要求1所述的一种4(5)-羟甲基咪唑的合成方法，其特征在于，所述第三步中负载Ni-Cu/SiO₂催化剂的制备方法包括以下步骤：称取1.268g的硝酸铜与1.652g硝酸镍溶于10mL去离子水中，再将得到的溶液逐滴加入到3gSi0₂中，并用玻璃棒快速搅拌，将所得混合物置于空气中陈化12h后放入120℃烘箱中加热12h，再于500℃下焙烧3h，制得催化剂前体，将催化剂前体于lOOmL/min氢气在350℃下还原lh后制得。

5.根据权利要求1所述的一种4(5)-羟甲基咪唑的合成方法，其特征在于：所述第一步中将4，5-二羧酸咪唑40g、醋酐1200mL、二氧化锰固体8g混合加热回流8h，过滤并将滤液浓缩至干。

6.根据权利要求1所述的一种4(5)-羟甲基咪唑的合成方法，其特征在于：所述第三步中将将负载Ni-Cu/SiO2催化剂10g、乙醚300mL冰浴条件下混合，再缓慢加入4(5)-羧酸咪唑乙酯28g，常温搅拌反应2h。