CN104072423A - 一种新型天然抗氧化剂麦角硒因的化学合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种新型天然抗氧化剂麦角硒因的化学合成方法。其先以2，5-二苯甲酰胺基-4-酮戊酸甲酯(V)与硒基氰酸钾反应制备化合物IV，再与叔丁醇反应合成式III化合物，然后与甲醛和三乙酰氧基硼氢化钠反应得到式II化合物，式II化合物与碘甲烷反应制备式I化合物，最后与酸反应得到麦角硒因。该方法首次化学合成得到麦角硒因纯品，反应条件较温和，所使用的试剂比较便宜易得，产率较高。
Description
技术领域
本发明属于食品添加剂领域，具体涉及一种新型天然抗氧化剂麦角硒因的制备方法。
背景技术
硒是人和动物必需的微量元素之一。人和动物从食物中摄取硒的推荐范围为0.1-1mg/kg(Journal of Analytical Atomic Spectrometry，2006，21，639-654)。硒的生物利用度和毒性不仅取决于硒的总量，而且与其存在的形态密切相关。硒在人体内以硒代半胱氨酸的形式成为含硒酶/硒蛋白的活性中心(Journal of Biological Chemistry，2009，284，723-727；Cellular and Molecular Life Sciences，2009，66，2457-2478)。硒有多种免疫与生物学功能，尤其是预防心血管病、抗肿瘤、抗病毒性疾病以及抗衰老等作用。硒的另一种生物学意义是它通过直接与无机砷、汞等进行反应而起解毒作用(Applied Organometallic Chemistry，2002，16，701-707；Environmental Research，2008，107，45-52)。近年来，硒的抗癌作用已经越来越多的成为研究主题(Proceedings of the Nutrition Society，2005，64，527-542)。因此，含硒药物和添加剂等是当今的研究热点。与无机硒化合物相比，有机硒化合物的生物活性强、毒性低、吸收率高、污染小，具有很大的研究意义。
2010年，日本科学家采用固相萃取和形态分析手段，在金枪鱼的血液中发现了一种新的含硒化合物(Journal of Biological Chemistry，2010，285，18134-18138)。这种化合物具有与麦角硫因相似的化学结构，被命名为麦角硒因(Selenoneine)。麦角硒因是一种天然氨基酸，其分子结构中含有咪唑-2-硒酮基 团(式1)。麦角硒因分子结构中的硒酮基团会发生硒醇-硒酮的共振互变平衡，在金枪鱼的血液中存在自氧化的二聚体形式(autoxidized dimmer)。麦角硒因是第一例从动物体内得到的天然的含硒骨架的杂环化合物。
式1麦角硒因(Selenoneine)和自氧化的麦角硒因二聚体(autoxidized dimer of Selenoneine)
进一步的研究表明麦角硒因具有很强的抗氧化能力，并结合血红素蛋白质，如血红蛋白和肌红蛋白，以保护它们免受铁离子自动氧化。麦角硒因与自由基和甲基汞反应，可以降低自由基和甲基汞对生物体的毒性。因此，人和动物通过食用鱼类，摄入麦角硒因，可以降低氧化DNA中的核苷酸的活性氧自由基，从而抑制细胞癌变、慢性疾病和老化(World journal of biological chemistry，2010，1，144-50)。
2011年，日本科学家发现海龟的肝脏积累硒，并且主要以麦角硒因的形式存在(Journal of Toxicological Sciences，2011，36，725-731)。他们用玳瑁海龟的肝脏作为硒源，评价了麦角硒因与无机汞和甲基汞形成配合物的能力。
2012年，美国的科学家采用N，N’-二甲基咪唑硒酮(dmise)作为麦角硒因的相似物研究了硒酮与铜的配位化学和抗氧化能力(Dalton Transactions，2012，41，5248-5259)。动力学和电化学的研究预示了铜与麦角硒因的可能的配位化学和反应性。强调了与含硫化合物结构相似的含硒化合物与铜的不同反应活性可能会有不同的抗氧化能力。
但是，由于目前缺乏麦角硒因的标准品以及麦角硒因的分离纯化只限于实验室分析检测水平上，从而限制了对麦角硒因在人体中的存在、分布、生物转 化过程和对人体的影响的研究，以及在医药、饲料和食品添加剂等方面的应用。
至今，国内外还没有任何有关麦角硒因的合成报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型天然抗氧化剂麦角硒因的化学合成方法。
本发明的目的可以通过以下措施达到：
一种麦角硒因的化学合成方法，其先以2，5-二苯甲酰胺基-4-酮戊酸甲酯(V)与硒基氰酸钾反应制备化合物IV，再与叔丁醇反应合成式III化合物，然后与甲醛和三乙酰氧基硼氢化钠反应得到式II化合物，式II化合物与碘甲烷反应制备式I化合物，最后与酸反应得到麦角硒因。
化合物2，5-二苯甲酰胺基-4-酮戊酸甲酯(V)由已知方法制得，可参照专利US20090093642。
麦角硒因的化学合成方法的反应过程可用下式总体概括：
本发明中的各步反应详述如下：
(a)2，5-二苯甲酰胺基-4-酮戊酸甲酯(V)先在惰性气体保护下与稀盐酸在于90～100℃反应，再在80～90℃下与硒基氰酸钾反应，制备化合物IV；其中化合物V与硒基氰酸钾的摩尔比为1∶1～3。
一种更优选的反应过程为：氮气保护下，将1倍量的2，5-二苯甲酰胺基-4-酮戊酸甲酯(V)(物质的量为单位)溶于稀盐酸，先在90～100℃下搅拌反应 12～24h，然后冷却至0～5℃，过滤，向滤液中加入1～3倍量的硒基氰酸钾(物质的量为单位)，在80～90℃搅拌反应2～6h，最后经分离提纯得到式IV的化合物。反应选用的稀盐酸质量百分数为10％～30％。
(b)化合物IV与叔丁醇和浓盐酸在惰性气体保护下于80～90℃反应得到式III化合物；其中化合物IV、叔丁醇与浓盐酸的摩尔比为1∶1.5～4∶3～6。
一种更优选的反应过程为：氮气保护下，将1倍量的化合物IV(物质的量为单位)溶于水，然后加入1.5～4倍量的叔丁醇(物质的量为单位)和3～6倍量的浓盐酸(物质的量为单位)，在80～90℃搅拌反应2～6h，最后经分离提纯得到式III的化合物。
(c)化合物III与甲醛在惰性气体保护及三乙酰氧基硼氢化钠的作用下于10～20℃反应得到式II化合物；其中化合物III、甲醛与三乙酰氧基硼氢化钠的摩尔比为1∶2.5～5∶2.5～5。
一种更优选的反应过程为：氮气保护下，将1倍量的化合物III(物质的量为单位)和2.5～5倍量的甲醛溶于有机溶剂，在-5～5℃下，加入2.5～5倍量的三乙酰氧基硼氢化钠(物质的量为单位)，在10～20℃搅拌反应6～12h，最后经分离提纯得到式II的化合物。反应选用的有机溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或1，4-二氧六环，优选四氢呋喃。
(d)化合物II与甲基化试剂在惰性气体保护下于10～30℃反应制备式I化合物；其中化合物II和甲基化试剂的摩尔比为1∶1～3。
一种更优选的反应过程为：氮气保护下，将1倍量的化合物II(物质的量为单位)溶于有机溶剂，用碱调pH至8-10，然后加入1～3倍量的甲基化试剂(物质的量为单位)，在10～30℃下搅拌反应24～48h，最后经分离提纯得到式I的化合物。反应选用的有机溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、 二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮或乙腈，优选甲醇。反应选用的碱为氢氧化铵、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、甲醇钠、甲醇钾或三乙胺，优选氢氧化铵。反应选用的甲基化试剂为碘甲烷、硫酸二甲酯或碳酸二甲酯，优选碘甲烷。
(e)化合物I与2-硒基丙酸在惰性气体保护下于浓盐酸中回流反应制备麦角硒因；其中化合物I、2-硒基丙酸与浓盐酸的摩尔比为1∶10～30∶30～60。
一种更优选的反应过程为：氮气保护下，将1倍量的化合物I(物质的量为单位)和10～30倍量的2-硒基丙酸(物质的量为单位)溶于30～60倍量的浓盐酸(物质的量为单位)，回流反应16～32h，最后经分离提纯得到麦角硒因。
本发明的有益效果：该方法首次化学合成得到麦角硒因纯品，反应条件较温和，所使用的试剂比较便宜易得，产率较高。
具体实施方式
以下具体实施例用来进一步说明本发明。
实施例1：2-硒代-L-组氨酸(化合物IV)的合成
氮气保护下，往500mL三口烧瓶中加入2，5-二苯甲酰胺基-4-酮戊酸甲酯(V)15.91g(43.2mmol)、100mL浓盐酸和82mL水，反应液于90～95℃搅拌反应15h，再冷却至0～5℃，过滤除去示溶固体，向滤液中加入40mL水和硒基氰酸钾14.41g(100mmol)，再于80～90℃搅拌反应3h。冷却至室温，加入乙酸钠8.20g(100mmol)，于5℃静置过夜，最后经过滤得固体IV，产率50％，核磁数据(1HNMR，500MHz，内标TMS，溶剂D2O)如下：δppm6.62(s，1H，CH of imidazole)，3.75(dd，1H，CH)，2.92(dd，1H，CH2-a)，2.76(dd，3H，CH2-b)。
实施例2：2-叔丁硒基-L-组氨酸(化合物III)的合成
氮气保护下，往250mL三口烧瓶中依次加入化合物(IV)4.31g(18.4mmol)，34mL蒸馏水，叔丁醇4.44g(60mmol)和浓盐酸8.02g(82.4mmol)，于85～90℃搅拌反应3h。减压蒸去溶剂，用乙酸钠溶液调pH至5.0，减压蒸干溶剂得固体III，产率75％，核磁数据(1HNMR，500MHz，内标TMS，溶剂D2O)如下：δppm6.95(s，1H，CH ofimidazole)，4.12(dd，1H，CH)，2.86(dd，1H，CH2-a)，2.63(dd，3H，CH2-b)，1.32(s，9H，CH3of t-Bu)。
实施例3：2-叔丁硒基-N，N-二甲基-L-组氨酸(化合物II)的合成
氮气保护下，往250mL三口烧瓶中加入化合物(III)5.0g(17.2mmol)，60mL四氢呋喃和37％甲醛溶液6.5g(80mmol)，在0～5℃下，分批加入三乙酰氧基硼氢化钠12.0g(56.6mmol)，反应液于10℃搅拌反应8h，再冷却至-10℃，用2mol/L的盐酸调pH至1，减压蒸去溶剂，向残余物中加入100mL甲醇，过滤，滤液用乙酸钠溶液调pH至5.0，减压蒸干溶剂得固体II，产率85％，核磁数据(1HNMR，500MHz，内标TMS，溶剂D2O)如下：δppm7.12(s，1H，CH of imidazole)，3.65(dd，1H，CH)，2.81(dd，1H，CH2-a)，2.62(dd，3H，CH2-b)，2.27(s，6H，CH3of N-(CH3)2)，1.37(s，9H，CH3of t-Bu)。
实施例4：2-叔丁硒基-N，N，N-三甲基-L-组氨酸(化合物I)的合成
氮气保护下，往250mL三口烧瓶中加入化合物(II)3.18g(10mmol)和60mL甲醇，用氢氧化铵调pH至8.5～9.0，再加入碘甲烷2.13g(15mmol)，于室温搅拌反应24h，过滤，滤液经减压蒸干得固体I，产率85％，核磁数据(1HNMR，500MHz，内标TMS，溶剂D2O)如下：δppm7.06(s，1H，CH of imidazole)，3.77(dd，1H，CH)，3.20(s，9H，CH3)，3.06(dd，1H，CH2-a)，2.93(dd，3H，CH2-b)，1.34(s，9H，CH3of t-Bu)。
实施例5：麦角硒因的合成
氮气保护下，往250mL三口烧瓶中依次加入浓盐酸34.3mL(415mmol)，2-硒基丙酸21.2g(140mmol)和化合物(I)2.86g(8.6mmol)，回流反应18h，减压蒸去过量HCl，残余物用50mL水-乙酸乙酯(1∶1，v/v)溶液洗涤，水层用15％氢氧化铵溶液调pH至7，减压脱除溶剂，往残余物中加入30mL无水乙醇，室温搅拌反应12h，过滤得固体麦角硒因，产率55％，核磁数据(1HNMR，500MHz，内标TMS，溶剂D2O)如下：δppm6.98(s，1H，CH ofimidazole)，3.83(dd，1H，CH)，3.16(s，9H，CH3)，3.11(dd，1H，CH2-a)，2.95(dd，3H，CH2-b)。
虽然已经用优选实施例详述了本发明，然而其并非用于限定本发明。任何本领域的技术人员，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，应当可以作出各种修改与变更。因此本发明的保护范围应当视为所附的权利要求书所限定的范围。
Claims (14)
1.一种麦角硒因的化学合成方法，其特征在于先以2，5-二苯甲酰胺基-4-酮戊酸甲酯(V)与硒基氰酸钾反应制备化合物IV，再与叔丁醇反应合成式III化合物，然后与甲醛和三乙酰氧基硼氢化钠反应得到式II化合物，式II化合物与碘甲烷反应制备式I化合物，最后与酸反应得到麦角硒因，其过程为：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于2，5-二苯甲酰胺基-4-酮戊酸甲酯(V)先在惰性气体保护下与稀盐酸在于90～100℃反应，再在80～90℃下与硒基氰酸钾反应，制备化合物IV；其中化合物V与硒基氰酸钾的摩尔比为1∶1～3；该反应选用的稀盐酸质量百分数为10％～30％。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于化合物IV与叔丁醇和浓盐酸在惰性气体保护下于80～90℃反应得到式III化合物；其中化合物IV、叔丁醇与浓盐酸的摩尔比为1∶1.5～4∶3～6。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于化合物III与甲醛在惰性气体保护及三乙酰氧基硼氢化钠的作用下于10～20℃反应得到式II化合物；其中化合物III、甲醛与三乙酰氧基硼氢化钠的摩尔比为1∶2.5～5∶2.5～5；该反应的溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或1，4-二氧六环。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于化合物II与甲基化试剂在惰性气体保护下于10～30℃反应制备式I化合物；其中化合物II和甲基化试剂的摩尔比为1∶1～3；该反应的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮或乙腈；该反应的碱选自氢氧化铵、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、甲醇钠、甲醇钾或三乙胺；该反应的甲基化试剂选自碘甲烷、硫酸二甲酯或碳酸二甲酯。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于化合物I与2-硒基丙酸在惰性气体保护下于浓盐酸中回流反应制备麦角硒因；其中化合物I、2-硒基丙酸与浓盐酸的摩尔比为1∶10～30∶30～60。
7.权利要求1-6中任何一个含硒化合物作为活性组分的药物、功能食品、补剂、食品添加剂、兽药、饲料添加剂和化妆品。
8.权利要求1-6中任何一个含硒化合物作为活性组分的媒介添加剂。
9.权利要求1-6中任何一个含硒化合物作为活性组分的抗氧化剂。
10.用权利要求1-6中的任何一个含硒化合物作为活性组分的血红素蛋白质的METO化抑制剂。
11.权利要求1-6中任何一个含硒化合物作为活性组分的人造血、输液或含有一个运载氧气的组织保存液。
12.权利要求1-6中任何一个含硒化合物作为活性组分的荧光物质、紫外吸收剂、或化学修饰剂。
13.权利要求1-6中任何一个含硒化合物作为硒的浓缩液。
14.权利要求1-6中任何一个含硒化合物的化学制备方法。
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