CN110078669A - 一种洛硝哒唑及其氘代衍生物的绿色合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学合成技术领域，公开了一种洛硝哒唑及其氘代衍生物的绿色合成方法。该方法包括以下步骤：将4‑硝基咪唑和甲醇或氘代甲醇在催化剂作用下发生氮甲基化反应或氮氘代甲基化反应，生成1‑甲基‑5‑硝基咪唑或1‑三氘甲基‑5‑硝基咪唑；将所得产物和多聚甲醛发生亲核加成反应，生成1甲基‑2‑羟甲基‑5‑硝基咪唑或1‑三氘甲基‑2‑羟甲基‑5‑硝基咪唑；将亲核加成的产物和尿素在促进剂存在条件下加热反应，生成洛硝哒唑或其氘代衍生物。本发明所用到的原料几乎都是绿色试剂，原料易得、价格低廉；条件简单、易于操作、污染小，三步反应仅有的副产物是水和氨气，后处理方法简单，产品易于提纯，收率较为理想。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，特别涉及一种洛硝哒唑及其氘代衍生物的绿色合成方法。
背景技术
洛硝哒唑(Ronidazole)，化学名为1-甲基-2-氨基甲酰氧基-5-硝基咪唑。硝基咪唑类药物是一种广泛用于禽畜和人类疾病预防和治疗的抗生素药物，洛硝哒唑具有抗寄生虫(火鸡鞭毛虫、滴虫病)、抗熏浆菌及抗细菌作用，特别对猪痢疾密螺旋体病非常有效；此外，也是一种较好的生长促进剂。
另外，研究发现这些硝基咪唑类化合物具有潜在的致癌性和致突变性，因此欧盟、美国和我国等相继对该类药物的使用作出了明确的规定，因此检测养殖动物中硝基咪唑类药物的残留对人类健康显得尤为重要。养殖动物组织中洛硝哒唑残留浓度较低，样品基质复杂，干扰物质多等特点。采用同位素内标、气相-质谱法提高检测的稳定性，避免出现可能的误差。因此合成同位素标记的洛硝哒唑有重要的应用价值。
传统的合成方法以4-硝基咪唑为起始物料，经氮甲基化，亲核加成，最后形成氨基甲酸酯这三步反应。其中第一步氮甲基化反应所用的传统甲基化试剂如硫酸二甲酯、三氟甲磺酸甲酯、碘甲烷等都是剧毒或具有高毒性化学品且不廉价，第三步所用的三氯乙酰异氰酸酯或二丁基氧化锡毒性很大且价格也不低廉，不仅增加了成本，也不环保；此外，无水无氧条件也不易于操作。因此，开发一种绿色、低生产成本的洛硝哒唑和同位素标记洛硝哒唑的合成方法对有机合成、药物、肉类食品安全检测等领域都有重要的研究意义和应用价值。
发明内容
为了克服上述现有技术的缺点与不足，本发明的首要目的在于提供一种原料易得、价格低廉、条件简单、易于操作、污染小，三步反应仅有的副产物是水和氨气的绿色、低生产成本的洛硝哒唑及其氘代衍生物合成方法。该方法经过以甲醇或氘代甲醇为(氘)甲基化试剂的氮(氘)甲基化反应，与多聚甲醛发生类似Aldol的亲核加成反应，促进剂促进伯醇与尿素分子间的脱氨反应得到洛硝哒唑或洛硝哒唑的氘代衍生物。后处理方法简单，产品易于提纯，收率较为理想。
本发明的目的通过下述方案实现：
一种洛硝哒唑的绿色合成方法，其包括以下步骤：
步骤1：将4-硝基咪唑和甲醇在催化剂作用下发生氮甲基化反应，生成1-甲基-5-硝基咪唑；
步骤2：将1-甲基-5-硝基咪唑和多聚甲醛发生亲核加成反应，生成1-甲基-2-羟甲基-5-硝基咪唑；
步骤3：将1-甲基-2-羟甲基-5-硝基咪唑和尿素在促进剂存在条件下加热反应，生成目标产物洛硝哒唑。
合成路线的反应式如下所示：
将上述洛硝哒唑的合成方法的步骤1中的甲醇替换为氘代甲醇，即可得到洛硝哒唑的氘代衍生物(D3-洛硝哒唑)。
一种洛硝哒唑的氘代衍生物(D3-洛硝哒唑)的绿色合成方法，其包括以下步骤：
步骤1：将4-硝基咪唑和氘代甲醇在催化剂作用下发生氮氘代甲基化反应，生成1-三氘甲基-5-硝基咪唑；
步骤2：将1-三氘甲基-5-硝基咪唑和多聚甲醛发生亲核加成反应，生成1-三氘甲基-2-羟甲基-5-硝基咪唑；
步骤3：将1-三氘甲基-2-羟甲基-5-硝基咪唑和尿素在促进剂存在条件下加热反应，生成目标产物D3-洛硝哒唑。
合成路线的反应式如下所示：
上述洛硝哒唑的合成方法和洛硝哒唑的氘代衍生物的合成方法，区别仅仅在于步骤1中的原料不同，一个是甲醇，一个是氘代甲醇，其余条件均一致。因此也可以这样表述：
一种洛硝哒唑及其氘代衍生物的绿色合成方法，其包括以下步骤：
步骤1：将4-硝基咪唑和甲醇或氘代甲醇在催化剂作用下发生氮甲基化反应或氮氘代甲基化反应，生成1-甲基-5-硝基咪唑或1-三氘甲基-5-硝基咪唑；
步骤2：将1-甲基-5-硝基咪唑或1-三氘甲基-5-硝基咪唑和多聚甲醛发生亲核加成反应，生成1-甲基-2-羟甲基-5-硝基咪唑或1-三氘甲基-2-羟甲基-5-硝基咪唑；
步骤3：将1-甲基-2-羟甲基-5-硝基咪唑或1-三氘甲基-2-羟甲基-5-硝基咪唑和尿素在促进剂存在条件下加热反应，生成目标产物洛硝哒唑或洛硝哒唑的氘代衍生物(D3-洛硝哒唑)。
步骤1中所述的催化剂可为布朗斯特酸如盐酸、硫酸、对甲苯磺酸等，路易斯酸如溴化亚铁、溴化铁、氯化亚铁、氯化铁、溴化铜、硝酸银等中的至少一种；优选为对甲苯磺酸；
步骤1中所述的甲醇或氘代甲醇既作为反应试剂又作为溶剂；
步骤1中所述的4-硝基咪唑、甲醇(或者氘代甲醇)和催化剂的用量满足：4-硝基咪唑、甲醇(或者氘代甲醇)和催化剂的摩尔比为1：(10～100)：(0.05～1)，优选为1：27～42：0.1；
步骤1中所述的氮甲基化反应或者氮氘代甲基化反应的反应温度为120℃～180℃，优选为150℃，反应时间为5～24h，优选为8h；
步骤1中所述的氘代甲醇可以为CD3OH或CD3OD；
当步骤1中所述的氘代甲醇为CD3OD时，步骤1中发生氮氘代甲基化反应的产物需再与甲醇进行氘氢交换反应才能得到1-三氘甲基-5-硝基咪唑；交换反应的温度为100～160℃，优选为140℃，交换反应的时间为8h；交换反应中甲醇的用量满足甲醇和发生氮氘代甲基化反应的产物的摩尔比不小于40；至少重复交换一次；具体路线如下所示：
步骤2中所述的1-甲基-5-硝基咪唑(或者1-三氘甲基-5-硝基咪唑)和多聚甲醛的摩尔比为1：2～10；优选为1:4.3；
步骤2中所述反应的溶剂为二甲亚砜，N，N-二甲基甲酰胺，1,4-二氧六环中的至少一种，优选为二甲亚砜；溶剂仅作为反应介质，因此可以不用限定溶剂的用量；
步骤2中所述的亲核加成反应的反应温度为100～160℃，优选为130℃，反应时间为24～48h，优选为48h；
步骤3中所述的促进剂为无机碱如氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钾等，路易斯酸如铁、铜、银、锌等过渡金属路易斯酸中的至少一种，优选为氢氧化镁；
步骤3中所述的1-甲基-2-羟甲基-5-硝基咪唑(或者1-三氘甲基-2-羟甲基-5-硝基咪唑)、尿素和促进剂的摩尔比为1：1～10：0.05～2，优选为1：2：1；
步骤3中所述的加热反应的温度为130～200℃，优选为160℃，反应时间为8～48h，优选为12h；
步骤3中所述的反应的溶剂为1,4-二氧六环、二甲亚砜中的至少一种，溶剂仅仅作为反应介质，因此可以不用限定溶剂的用量；
本发明中未指明惰性气体保护的均指在惰性气体或者空气氛围下均可较好的进行反应；
本发明相对于现有技术，具有如下的优点及有益效果：
本发明所用到的原料几乎都是绿色试剂，如甲醇、氘代甲醇、多聚甲醛、尿素、氢氧化镁、一水对甲苯磺酸，又属于大宗化工产品，原料易得、价格低廉；条件简单、易于操作、污染小，三步反应仅有的副产物是水和氨气，后处理方法简单，产品易于提纯，收率较为理想。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例中所用试剂如无特殊说明均可从市场常规购得。
实施例1：洛硝哒唑的合成
步骤1：1-甲基-5-硝基咪唑的制备
向10ml封管中加入4-硝基咪唑200mg(1.77mmol)、对甲苯磺酸一水合物33.6mg(0.18mmol)和3ml甲醇，于空气环境下密闭加热至150℃,反应8h，冷却，旋掉大部分溶剂，用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)和乙酸乙酯(30ml*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析提纯[乙酸乙酯/正己烷(体积比)为3:1]得1-甲基-5-硝基咪唑167mg，收率74％。
所得1-甲基-5-硝基咪唑的核磁氢谱数据如下：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.98(d,J＝0.8Hz,1H)，7.55(s,1H)，4.00(s,3H)；ESI-MS：128.0(M+1)
步骤2：1-甲基-2-羟甲基-5-硝基咪唑的制备
称取1-甲基-5-硝基咪唑160mg(1.26mmol)和多聚甲醛162mg(5.41mmol)于封管，用3ml二甲亚砜DMSO溶解，130℃下反应48h，冷却后用水(30ml)和乙酸乙酯(30ml*3)萃取，合并有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤(50ml*3),无水硫酸钠干燥有机相后过滤，滤液浓缩，残留物经硅胶柱层析提纯(纯乙酸乙酯)得化合物1-甲基-2-羟甲基-5-硝基咪唑122mg，收率62％。
所得1-甲基-2-羟甲基-5-硝基咪唑的核磁氢谱数据为：1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.99(s,1H),5.65(t,J＝5.8Hz,1H),4.56(d,J＝5.8Hz,2H),3.90(s,3H)；ESI-MS:158.1(M+1)
步骤3：1-甲基-2-氨基甲酰氧基-5-硝基咪唑(洛硝哒唑)的制备
向10ml封管中加入1-甲基-2-羟甲基-5-硝基咪唑110mg(0.70mmol)、尿素84mg(1.4mmol)、氢氧化镁40.6mg(0.70mmol)和3ml 1,4-二氧六环，160℃下反应12小时，冷却，旋掉大部分溶剂，加入30ml水再用乙酸乙酯萃取(30ml*3)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩，残留物经硅胶柱层析提纯(纯乙酸乙酯)得化合物1-甲基-2-氨基甲酰氧基-5-硝基咪唑(洛硝哒唑)99mg，收率71％。
所得1-甲基-2-氨基甲酰氧基-5-硝基咪唑(洛硝哒唑)的核磁氢谱数据为：1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.04(s,1H),6.76(s,2H),5.09(s,2H),3.89(s,3H)；ESI-MS:201.1(M+1)。
实施例2：D3-洛硝哒唑的合成
步骤1：1-三氘甲基-5-硝基咪唑的制备
向10ml封管中加入4-硝基咪唑200mg(1.77mmol)、对甲苯磺酸一水合物33.6mg(0.18mmol)和2ml CD3OH，于空气环境下密闭加热至150℃,反应8h，冷却，旋掉大部分溶剂，用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)和(30ml*3)乙酸乙酯萃取,有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析提纯[乙酸乙酯/正己烷(体积比)为3:1]得标题化合物1-(三氘甲基)-5-硝基咪唑163mg,收率69％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.98(s,1H),7.54(s,1H).
1-三氘甲基-5-硝基咪唑的制备也可由经步骤a和步骤b两步反应得到：
步骤a：1-三氘甲基-4-氘-5-硝基咪唑的制备
向10ml封管中加入4-硝基咪唑200mg(1.77mmol)、对甲苯磺酸一水合物33.6mg(0.18mmol)和2ml CD3OD，于空气环境下密闭加热至150℃,反应8h，冷却，旋掉大部分溶剂，用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)和(30ml*3)乙酸乙酯萃取,有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析提纯[乙酸乙酯/正己烷(体积比)为3:1]得标题化合物1-三氘甲基-4-氘-5-硝基咪唑171mg(4位氘/氢约为85/15),总收率71％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.98(s,1H)；
步骤b：1-三氘甲基-5-硝基咪唑的制备
向10ml封管中加入1-三氘甲基-4-氘-5-硝基咪唑160mg(4位氘/氢约为85/15)和3ml CH3OH，于空气环境下加热至140℃密闭反应8h，冷却，旋干溶剂，再加入3ml CH3OH于空气环境下加热至140℃密闭反应8h，冷却,旋干溶剂，真空干燥得标题化合物1-三氘甲基-5-硝基咪唑155mg,收率97％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.98(s,1H),7.54(s,1H)；ESI-MS:131.1(M+1)。
步骤2：1-三氘甲基-2-羟甲基-5-硝基咪唑的制备
称取1-三氘甲基-5-硝基咪唑156mg(1.20mmol)和多聚甲醛155mg(5.16mmol)于封管，用3ml DMSO溶解，130℃下反应48h，冷却后用水30ml和乙酸乙酯(30ml*3)萃取，合并有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤(50ml*3),无水硫酸钠干燥有机相后过滤，滤液浓缩，残留物经硅胶柱层析提纯(纯乙酸乙酯)得标题化合物1-三氘甲基-2-羟甲基-5-硝基咪唑118mg，收率61％.1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.99(s,1H),5.65(t,J＝5.8Hz,1H),4.56(d,J＝5.7Hz,2H)；ESI-MS:161.1(M+1)；
步骤3：1-三氘甲基-2-氨基甲酰氧基-5-硝基咪唑(D3-洛硝哒唑)的制备
向10ml封管中加入1-三氘甲基-2-羟甲基-5-硝基咪唑110mg(0.69mmol)、尿素83.0mg(1.4mmol)、氢氧化镁40.0mg(0.69mmol)和3ml 1,4-二氧六环，160℃下反应12小时，冷却，旋掉大部分溶剂，加入30ml水再用乙酸乙酯(30ml*3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩，残留物经硅胶柱层析提纯(纯乙酸乙酯)得标题化合物1-三氘甲基-2-氨基甲酰氧基-5-硝基咪唑(D3-洛硝哒唑)95mg，收率68％。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.05(s,1H),6.84(s,2H),5.10(s,2H)；ESI-MS:204.1(M+1)。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种洛硝哒唑及其氘代衍生物的绿色合成方法，其特征在于包括以下步骤：
步骤1：将4-硝基咪唑和甲醇或氘代甲醇在催化剂作用下发生氮甲基化反应或氮氘代甲基化反应，生成1-甲基-5-硝基咪唑或1-三氘甲基-5-硝基咪唑；
步骤2：将1-甲基-5-硝基咪唑或1-三氘甲基-5-硝基咪唑和多聚甲醛发生亲核加成反应，生成1-甲基-2-羟甲基-5-硝基咪唑或1-三氘甲基-2-羟甲基-5-硝基咪唑；
步骤3：将1-甲基-2-羟甲基-5-硝基咪唑或1-三氘甲基-2-羟甲基-5-硝基咪唑和尿素在促进剂存在条件下加热反应，生成目标产物洛硝哒唑或洛硝哒唑的氘代衍生物。
2.根据权利要求1所述的洛硝哒唑及其氘代衍生物的绿色合成方法，其特征在于：
步骤1中所述的氘代甲醇为CD3OH或CD3OD；
当步骤1中所述的氘代甲醇为CD3OD时，步骤1中发生氮氘代甲基化反应后的产物还需再与甲醇进行氘氢交换反应才能得到1-三氘甲基-5-硝基咪唑；其中交换反应的温度为100～160℃，交换反应的时间为8h；交换反应中甲醇的用量满足甲醇和发生氮氘代甲基化反应的产物的摩尔比不小于40；交换反应至少重复一次。
3.根据权利要求1或2所述的洛硝哒唑及其氘代衍生物的绿色合成方法，其特征在于：
步骤1中所述的催化剂为布朗斯特酸、路易斯酸中的至少一种；
步骤2中所述反应的溶剂为二甲亚砜，N，N-二甲基甲酰胺，1,4-二氧六环中的至少一种；
步骤3中所述的促进剂为无机碱、路易斯中的至少一种；
步骤3中所述的反应的溶剂为1,4-二氧六环、二甲亚砜中的至少一种。
4.根据权利要求1或2所述的洛硝哒唑及其氘代衍生物的绿色合成方法，其特征在于：
步骤1中所述的催化剂为盐酸、硫酸、对甲苯磺酸、溴化亚铁、溴化铁、氯化亚铁、氯化铁、溴化铜、硝酸银中的至少一种；
步骤2中所述反应的溶剂为二甲亚砜，N，N-二甲基甲酰胺，1,4-二氧六环中的至少一种；
步骤3中所述的促进剂为氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钾、铁、铜、银、锌中的至少一种；
步骤3中所述的反应的溶剂为1,4-二氧六环、二甲亚砜中的至少一种。
5.根据权利要求1或2所述的洛硝哒唑及其氘代衍生物的绿色合成方法，其特征在于：
步骤1中所述的4-硝基咪唑、甲醇和催化剂的用量满足：4-硝基咪唑、甲醇和催化剂的摩尔比为1：(10～100)：(0.05～1)；
步骤1中所述的4-硝基咪唑、氘代甲醇和催化剂的用量满足：4-硝基咪唑、氘代甲醇和催化剂的摩尔比为1：(10～100)：(0.05～1)；
步骤1中所述的氮甲基化反应或者氮氘代甲基化反应的反应温度为120℃～180℃，反应时间为5～24h。
6.根据权利要求1或2所述的洛硝哒唑及其氘代衍生物的绿色合成方法，其特征在于：
步骤1中所述的4-硝基咪唑、甲醇和催化剂的用量满足：4-硝基咪唑、甲醇和催化剂的摩尔比为1：27～42：0.1；
步骤1中所述的4-硝基咪唑、氘代甲醇和催化剂的用量满足：4-硝基咪唑、甲醇和催化剂的摩尔比为1：27～42：0.1；
步骤1中所述的氮甲基化反应或者氮氘代甲基化反应的反应温度为150℃，反应时间为8h。
7.根据权利要求1或2所述的洛硝哒唑及其氘代衍生物的绿色合成方法，其特征在于：
步骤2中所述的1-甲基-5-硝基咪唑和多聚甲醛的摩尔比为1：2～10；
步骤2中所述的1-三氘甲基-5-硝基咪唑和多聚甲醛的摩尔比为1：2～10；
步骤2中所述的亲核加成反应的反应温度为100～160℃，反应时间为24～48h。
8.根据权利要求1或2所述的洛硝哒唑及其氘代衍生物的绿色合成方法，其特征在于：
步骤2中所述的1-甲基-5-硝基咪唑和多聚甲醛的摩尔比为1：4.3；
步骤2中所述的1-三氘甲基-5-硝基咪唑和多聚甲醛的摩尔比为1：4.3；
步骤2中所述的亲核加成反应的反应温度为130℃，反应时间为48h。
9.根据权利要求1或2所述的洛硝哒唑及其氘代衍生物的绿色合成方法，其特征在于：
步骤3中所述的1-甲基-2-羟甲基-5-硝基咪唑、尿素和促进剂的摩尔比为1：1～10：0.05～2；
步骤3中所述的1-三氘甲基-2-羟甲基-5-硝基咪唑、尿素和促进剂的摩尔比为1：1～10：0.05～2；
步骤3中所述的加热反应的温度为130～200℃，反应时间为8～48h。
10.根据权利要求1或2所述的洛硝哒唑及其氘代衍生物的绿色合成方法，其特征在于：
步骤3中所述的1-甲基-2-羟甲基-5-硝基咪唑、尿素和促进剂的摩尔比为1：2：1；
步骤3中所述的1-三氘甲基-2-羟甲基-5-硝基咪唑、尿素和促进剂的摩尔比为1：2：1；
步骤3中所述的加热反应的温度为160℃，反应时间为12h。
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2019
- 2019-05-30 CN CN201910461880.5A patent/CN110078669B/zh active Active
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Also Published As
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