CN106316861B - 一种制备双苯菌胺的方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于有机合成领域，具体地涉及一种制备双苯菌胺的方法。向2,6‑二氯‑3,5‑二硝基甲苯中加入反应溶剂A，于0℃～溶剂A的回流温度下滴(通)入氨水(气)，然后继续反应1～10小时，反应完毕，脱除溶剂，得到中间体取代氨化物；将取代氨化物、3,5‑二氯‑4‑氟硝基苯、碱和反应溶剂B，于室温～溶剂B的回流条件下反应1～20小时，反应完毕，脱除溶剂，经后处理得到粗品，粗品经重结晶得到产品双苯菌胺。本发明方法制得的产品纯度高、收率高，具有原料易得、操作简便、反应条件温和等特点，适宜工业化生产。

Description

一种制备双苯菌胺的方法

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体地涉及一种制备双苯菌胺的方法。

背景技术

中国专利申请CN102199095(A)公开了具有杀菌活性的双苯菌胺(化合物Ⅰ)，结构式如下：

生物试验结果表明，该化合物生物活性优异，杀菌谱广，在1mg/L浓度下对桃褐腐病菌、玉米弯孢病菌、水稻纹枯病菌、西瓜炭疽病菌、玉米小斑病菌、梨黑星病菌、棉花炭疽病菌、棉花黄萎病菌、油菜菌核病菌抑菌率均达到95％以上，具有广阔的市场前景。上述专利申请同时公开了该化合物的制备方法。双苯菌胺(化合物43)制备如下：

文献中报道的双苯菌胺合成方法存在明显的缺点：由于2,6-二氯-3,5-二硝基甲苯(中间体B)含有众多的吸电子基团，导致苯环甲基上的氢很活泼，反应中容易发生副反应，产生杂质，从而反应收率较低(此步平均收率小于50％)，且产品提纯相当困难，产品纯度差(需柱层析提纯)，因而不适合工业化生产需要。

发明内容

本发明目的在于提供一种制备双苯菌胺的方法。

为实现上述目的，本发明采用技术方案为：

一种制备双苯菌胺的方法，反应式如下：

1)向2,6-二氯-3,5-二硝基甲苯中加入反应溶剂A，于0℃～溶剂A的回流温度下通入氨气或氨水，然后继续反应1～10小时，反应完毕，脱除溶剂，得到中间体取代氨化物；其中，氨水(气)在1～10小时内滴(通)入完毕；

所述反应溶剂A选自甲醇、乙醇、丙酮、N,N二甲基甲酰胺、二氯甲烷或二氯乙烷；

2)将取代氨化物、3,5-二氯-4-氟硝基苯、碱和反应溶剂B，于室温～溶剂B的回流条件下反应1～20小时，反应完毕，脱除溶剂，经后处理得到粗品，粗品经重结晶得到产品双苯菌胺；

所述反应溶剂B选自甲醇、乙醇、二甲苯、甲苯、N,N二甲基甲酰胺或二甲亚砜。

优选的制备方法是，

1)向2,6-二氯-3,5-二硝基甲苯中加入反应溶剂A，于0℃～溶剂A的回流温度下通入氨气或氨水，然后继续反应1～8小时，反应完毕，脱除溶剂，得到中间体取代氨化物；其中，氨水(气)在1～8小时内滴(通)入完毕；

所述反应溶剂A选自甲醇、乙醇、丙酮、N,N二甲基甲酰胺、二氯甲烷或二氯乙烷，加入量为2,6-二氯-3,5-二硝基甲苯重量的2～10倍；2,6-二氯-3,5-二硝基甲苯与氨水(气)的摩尔比为1:1.0～5.0；

2)将取代氨化物、3,5-二氯-4-氟硝基苯、碱和反应溶剂B，于室温～溶剂B的回流条件下反应2～15小时，反应完毕，脱除溶剂，加入水降温至45～50℃，静置分层，取下层粘稠有机层加水溶解，再用浓盐酸调节pH值为中性，然后升温至45～50℃，搅拌，降温，抽滤，水洗，干燥得粗品，粗品经重结晶得到产品双苯菌胺；

所述反应溶剂B选自甲醇、乙醇、二甲苯、甲苯、N,N二甲基甲酰胺或二甲亚砜，加入量为取代氨化物重量的2～10倍；碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、乙醇钠或氨基钠；取代氨化物、2,6-二氯-3,5-二硝基甲苯和碱的摩尔比为1:1.1～3.0:1.0～3.0。

进一步的优选制备方法是，

1)向2,6-二氯-3,5-二硝基甲苯中加入反应溶剂A，于20℃～溶剂A的回流温度下通入氨气或氨水，然后继续反应1～6小时，反应完毕，脱除溶剂，得到中间体取代氨化物；其中，滴(通)入氨水(气)在2～5小时内滴(通)完毕；

所述反应溶剂A选自甲醇、乙醇、N,N二甲基甲酰胺或二氯乙烷，加入量为2,6-二氯-3,5-二硝基甲苯重量的2～8倍；2,6-二氯-3,5-二硝基甲苯二硝基物与氨水(气)的摩尔比为1:1.0～3.0；

2)将取代氨化物、3,5-二氯-4-氟硝基苯、碱和反应溶剂B，于50℃～溶剂B的回流条件下反应5～15小时，反应完毕，脱除溶剂，加入水降温至45～50℃，静置分层，取下层粘稠有机层加水溶解，再用浓盐酸调节pH值为中性，然后升温至45～50℃，搅拌，降温，抽滤，水洗，干燥得粗品，粗品经重结晶得到产品双苯菌胺；

所述反应溶剂B选自甲醇、乙醇、甲苯、N,N二甲基甲酰胺或二甲亚砜，加入量为取代氨化物重量的3～8倍；碱选自氢氧化钾、碳酸钾、乙醇钠或氨基钠；取代氨化物、2,6-二氯-3,5-二硝基甲苯和碱的摩尔比为1:1.1～2.5:1.5～3.0。

再进一步的优选制备方法是，

1)向2,6-二氯-3,5-二硝基甲苯中加入反应溶剂A，于20～60℃下加入氨气，然后继续反应1～4小时，反应完毕，脱除溶剂，得到中间体取代氨化物；其中，氨气在2～4小时内加入完毕；

所述反应溶剂A选自甲醇、乙醇或N,N二甲基甲酰胺，加入量为2,6-二氯-3,5-二硝基甲苯重量的2～5倍；2,6-二氯-3,5-二硝基甲苯与氨气的摩尔比为1:1.0～2.0；

2)将取代氨化物、3,5-二氯-4-氟硝基苯、碱和反应溶剂B，于60℃～溶剂B的回流条件下反应6～12小时，反应完毕，脱除溶剂，加入水降温至45～50℃，静置分层，取下层粘稠有机层加水溶解，再用浓盐酸调节pH值为中性，然后升温至45～50℃，搅拌，降温，抽滤，水洗，干燥得粗品，粗品经重结晶得到产品双苯菌胺；

所述反应溶剂B选自甲醇、乙醇或N,N二甲基甲酰胺或二甲亚砜，加入量为取代氨化物重量的3～6倍；碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钾；取代氨化物、2,6-二氯-3,5-二硝基甲苯和碱的摩尔比为1:1.1～2.0:2.0～3.0。

最优选制备方法是，

1)向2,6-二氯-3,5-二硝基甲苯中加入反应溶剂A，于20～50℃下2～3小时通入氨气，然后继续反应1～3小时，反应完毕，脱除溶剂，得到中间体取代氨化物；其中，氨气在2～3小时内通入完毕；

所述反应溶剂A选自甲醇或N,N二甲基甲酰胺，加入量为2,6-二氯-3,5-二硝基甲苯重量的2～3倍；2,6-二氯-3,5-二硝基甲苯与氨气的摩尔比为1:1.5～2.0；

2)将取代氨化物、3,5-二氯-4-氟硝基苯、碱和反应溶剂B，于80～130℃下反应7～10小时，反应完毕，脱除溶剂，加入水降温至45～50℃，静置分层，取下层粘稠有机层加水溶解，再用浓盐酸调节pH值为中性，然后升温至45～50℃，搅拌，降温，抽滤，水洗，干燥得粗品，粗品经重结晶得到产品双苯菌胺；

所述反应溶剂B选自N,N二甲基甲酰胺或二甲亚砜，加入量为取代氨化物重量的4～5倍；碱选自碳酸钾；取代氨化物、2,6-二氯-3,5-二硝基甲苯和碱的摩尔比为1:1.1～1.5:2.0～2.5。

本发明的制备方法具有如下有益效果：

本发明提供的制备方法，操作简便，条件温和，收率和纯度较高,适宜工业化推广应用，产品总收率大于78％，含量大于95％。具体为：

1.通过采用本发明的工艺技术制备双苯菌胺，使得该化合物的合成工艺有了较大的突破，不仅收率和含量有了较大的提高，而且成本也有了较大的降低，满足工业化生产双苯菌胺的需要。

2.双苯菌胺成本的降低，使其在同类的杀菌剂中具有更好的竞争优势，从而为我国农业病虫草害的防治增添了一个新的品种，具有广阔的市场前景。

具体实施方式

以下实施例用于进一步说明本发明，但本发明绝非仅限于此。

实施例1

将126g(0.5mol)2,6-二氯-3,5-二硝基甲苯加入到500mL的反应瓶中，再加入250mLDMF，升温至50℃，于2小时内通入氨气大约13.0g(0.75mol)，气体通完后保温1小时取样分析。HPLC分析反应完毕，减压蒸馏，0.09MPa下脱溶至100℃，至无明显馏分分出为止。大约脱除200mLDMF。停止脱溶，降温，在容器内温度降到80℃，向反应瓶中加入300mL的水，50℃搅拌1小时，降温至室温，过滤、60mL水洗、干燥得取代氨化物108.4g，收率89.1％，纯度95.1％。

将116g(0.5mol)上述方式获得的取代氨化物、126g(0.6mol)3,5-二氯-4-氟硝基苯、138g(1.0mol)碳酸钾和500mLDMF放入1000mL的四口烧瓶中，升温至100℃反应。反应10小时，取样分析，原料含量≤2％时，视为反应完全。减压蒸馏，0.09MPa下脱溶至100℃，至无明显馏分分出为止。加入500mL的水，降温至40℃，静置分层。将下层粘稠有机层放入1000mL的四口烧瓶中，加入500mL水，用36％盐酸调节pH值为6～7。升温至50℃，搅拌1小时，降温，抽滤，水洗，干燥得双苯菌胺粗品202.4g，含量93.7％。该粗品加入反应瓶中，加入100mL甲醇，加热回流1小时。降温，过滤，滤饼用20mL甲醇洗涤，干燥得亮黄色固体186.3g收率84.9％，纯度96.1％。

实施例2

向300L反应釜中加入2,6-二氯-3,5-二硝基甲苯48kg、DMF100kg，搅拌下于3小时内向反应瓶内通入干燥的氨气6.5kg(0.38kmol)。此反应为放热反应，反应温度为20℃，最高不超过40℃。然后继续反应2小时，液相色谱跟踪反应进程。反应结束后，鼓入空气1小时，以赶走多余的氨气。

减压蒸溶剂，真空0.095MPa，DMF的回收率在80％左右时结束蒸馏。蒸完溶剂后在80℃下慢慢加入110L水，不能太快，否则温度下降太快容易生成大块固体，然后在60℃搅拌0.5小时。降温到20℃，过滤，20L水洗，烘干得43kg取代氨化物，收率95.9％，纯度98.1％。

向300L的反应釜中依次加入DMF100kg、取代氨化物23kg、无水碳酸钾28kg和3,5-二氯-4-氟硝基苯23kg，搅拌下升温至115℃反应，保温10小时取样，液相色谱跟踪。

反应完成后减压蒸除溶剂，真空度0.095MPa，DMF的回收率在80％时结束蒸馏。蒸完溶剂后向反应釜内加入100L水，搅拌降温到40℃，把物料放入开口的200L的大塑料桶中处理。

上层水层分出。向塑料桶中加入100L温度为50℃的水，用36％盐酸调节pH为6～7，搅拌降温，抽滤，10L水洗，干燥。

把两批烘干后的粗品加入300L反应釜中，加入120L甲醇，加热回流1小时。降温，过滤，滤饼用30L甲醇洗涤，干燥得亮黄色固体，含量大于95％。如有必要的话，可以进行二次精制。第二次仍采用上述方法，得产品68kg，收率81.5％，纯度98.0％。

对照例

取60％的氢化钠40g(1mol)于四口烧瓶中，加入150mLDMF搅拌，分批加入2,6-二氯-4-硝基苯胺104g(0.5mol)，加完后室温下搅拌30分钟，在30分钟内将151g(0.6mol)2,6-二氯-3,5-二硝基甲苯分批加入，然后在40℃下继续反应3小时。取样分析，原料含量≤2％时，视为反应完全。反应完毕后，减压蒸馏，0.09MPa下脱溶至100℃，至无明显馏分分出为止。降温，加入1000mL水，用乙酸乙酯萃取2次，每次1000mL。先常压脱溶，再减压脱净溶剂，得到红褐色粘稠半固体。然后用THF进行重结晶，得到黄色固体932g，收率42.1％，纯度95.1％。

Claims (5)

1.一种制备双苯菌胺的方法，其特征在于：反应式如下：

1）向2,6-二氯-3,5-二硝基甲苯中加入反应溶剂A，于0℃～溶剂A的回流温度下通入氨气或氨水，然后继续反应1～10小时，反应完毕，脱除溶剂，得到中间体取代氨化物；

所述反应溶剂A选自甲醇、乙醇、丙酮、N,N二甲基甲酰胺、二氯甲烷或二氯乙烷；

2）将取代氨化物、3,5-二氯-4-氟硝基苯、碱和反应溶剂B，于室温～溶剂B的回流条件下反应1～20小时，反应完毕，脱除溶剂，经后处理得到粗品，粗品经重结晶得到产品双苯菌胺；

所述反应溶剂B选自甲醇、乙醇、二甲苯、甲苯、N,N二甲基甲酰胺或二甲亚砜。

2.根据权利要求1所述的制备双苯菌胺的方法，其特征在于：

1）向2,6-二氯-3,5-二硝基甲苯中加入反应溶剂A，于0℃～溶剂A的回流温度下通入氨气或氨水，然后继续反应1～8小时，反应完毕，脱除溶剂，得到中间体取代氨化物；

所述反应溶剂A选自甲醇、乙醇、丙酮、N,N二甲基甲酰胺、二氯甲烷或二氯乙烷，加入量为2,6-二氯-3,5-二硝基甲苯重量的2～10倍；2,6-二氯-3,5-二硝基甲苯与氨水或氨气的摩尔比为1:1.0～5.0；

2）将取代氨化物、3,5-二氯-4-氟硝基苯、碱和反应溶剂B，于室温～溶剂B的回流条件下反应2～15小时，反应完毕，脱除溶剂，加入水降温至45～50℃，静置分层，取下层粘稠有机层加水溶解，再用酸调节pH值为中性，然后升温至45～50℃，搅拌，降温，抽滤，水洗，干燥得粗品，粗品经重结晶得到产品双苯菌胺；

所述反应溶剂B选自甲醇、乙醇、二甲苯、甲苯、N,N二甲基甲酰胺或二甲亚砜，加入量为取代氨化物重量的2～10倍；碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、乙醇钠或氨基钠；取代氨化物、2,6-二氯-3,5-二硝基甲苯和碱的摩尔比为1:1.1～3.0:1.0～3.0。

3.根据权利要求2所述的制备双苯菌胺的方法，其特征在于：

1）向2,6-二氯-3,5-二硝基甲苯中加入反应溶剂A，于20℃～溶剂A的回流温度下通入氨气或氨水，然后继续反应1～6小时，反应完毕，脱除溶剂，得到中间体取代氨化物；

所述反应溶剂A选自甲醇、乙醇、N,N二甲基甲酰胺或二氯乙烷，加入量为2,6-二氯-3,5-二硝基甲苯重量的2～8倍；2,6-二氯-3,5-二硝基甲苯与氨水或氨气的摩尔比为1:1.0～3.0；

2）将取代氨化物、3,5-二氯-4-氟硝基苯、碱和反应溶剂B，于50℃～溶剂B的回流条件下反应5～15小时，反应完毕，脱除溶剂，加入水降温至45～50℃，静置分层，取下层粘稠有机层加水溶解，再用浓盐酸调节pH值为中性，然后升温至45～50℃，搅拌，降温，抽滤，水洗，干燥得粗品，粗品经重结晶得到产品双苯菌胺；

所述反应溶剂B选自甲醇、乙醇、甲苯、N,N二甲基甲酰胺或二甲亚砜，加入量为取代氨化物重量的3～8倍；碱选自氢氧化钾、碳酸钾、乙醇钠或氨基钠；取代氨化物、2,6-二氯-3,5-二硝基甲苯和碱的摩尔比为1:1.1～2.5:1.5～3.0。

4.根据权利要求3所述的制备双苯菌胺的方法，其特征在于：

1）向2,6-二氯-3,5-二硝基甲苯中加入反应溶剂A，于20～60℃下加入氨气，然后继续反应1～4小时，反应完毕，脱除溶剂，得到中间体取代氨化物；

所述反应溶剂A选自甲醇、乙醇或N,N二甲基甲酰胺，加入量为2,6-二氯-3,5-二硝基甲苯重量的2～5倍；2,6-二氯-3,5-二硝基甲苯与氨水或氨气的摩尔比为1:1.0～2.0；

2）将取代氨化物、3,5-二氯-4-氟硝基苯、碱和反应溶剂B，于60℃～溶剂B的回流条件下反应6～12小时，反应完毕，脱除溶剂，加入水降温至45～50℃，静置分层，取下层粘稠有机层加水溶解，再用浓盐酸调节pH值为中性，然后升温至45～50℃，搅拌，降温，抽滤，水洗，干燥得粗品，粗品经重结晶得到产品双苯菌胺；

所述反应溶剂B选自甲醇、乙醇或N,N二甲基甲酰胺或二甲亚砜，加入量为取代氨化物重量的3～6倍；碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钾；取代氨化物、2,6-二氯-3,5-二硝基甲苯和碱的摩尔比为1:1.1～2.0:2.0～3.0。

5.根据权利要求4所述的制备双苯菌胺的方法，其特征在于：

1）向2,6-二氯-3,5-二硝基甲苯中加入反应溶剂A，于20～50℃下2～3小时通入氨气，然后继续反应1～3小时，反应完毕，脱除溶剂，得到中间体取代氨化物；

所述反应溶剂A选自甲醇或N,N二甲基甲酰胺，加入量为2,6-二氯-3,5-二硝基甲苯重量的2～3倍；2,6-二氯-3,5-二硝基甲苯与氨气的摩尔比为1:1.5～2.0；

2）将取代氨化物、3,5-二氯-4-氟硝基苯、碱和反应溶剂B，于80～130℃下反应7～10小时，反应完毕，脱除溶剂，加入水降温至45～50℃，静置分层，取下层粘稠有机层加水溶解，再用浓盐酸调节pH值为中性，然后升温至45～50℃，搅拌，降温，抽滤，水洗，干燥得粗品，粗品经重结晶得到产品双苯菌胺；

所述反应溶剂B选自N,N二甲基甲酰胺或二甲亚砜，加入量为取代氨化物重量的4～5倍；碱选自碳酸钾；取代氨化物、2,6-二氯-3,5-二硝基甲苯和碱的摩尔比为1:1.1～1.5:2.0～2.5。