CN102952085A - 2-（2-（6-（2- 氰基苯氧基）嘧啶-4-氧基）苯基）乙酸甲酯的合成方法 - Google Patents

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王俊春
李�雨
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Abstract

本发明涉及农业新型高效杀菌剂嘧菌酯的重要中间体，2-（2-（6-（2-氰基苯氧基）嘧啶-4-氧基）苯基）乙酸甲酯的合成方法，包括以下步骤：将2-(2-(6-氯嘧啶-4-氧基)苯基)乙酸甲酯加入到反应釜中，加热使之熔化，然后依次加入邻羟基苯甲腈和碱，温度在100-140℃反应1-6h，所述邻羟基苯甲腈与2-(2-(6-氯嘧啶-4-氧基)苯基)乙酸甲酯摩尔当量比为1.0—1.1，所述碱与2-(2-(6-氯嘧啶-4-氧基)苯基)乙酸甲酯摩尔当量比为0.5-1.0；将反应釜温度控制在80-100℃，加入一定量的重结晶溶剂，继续降温到0-20℃，析出大量固体；过滤，滤饼水洗两次，真空干燥制得产品。本发明的合成方法，反应时间短、收率高可达85-95%、产品纯度高可达97%以上。

Description

2-(2-(6-(2- 氰基苯氧基)嘧啶-4-氧基)苯基)乙酸甲酯的合成方法
技术领域
     本发明涉及农业新型高效杀菌剂嘧菌酯的重要中间体的合成方法，
更具体地说涉及2-（2-（6-（2- 氰基苯氧基）嘧啶-4-氧基）苯基）乙酸
甲酯的合成方法。
背景技术
嘧菌酯是新型高效、广谱、内吸性杀菌剂，可用于茎叶喷雾、种子处理，也可进行士壤处理。它对几乎所有真菌纲（子囊菌纲、担子菌纲、卵菌纲和半知菌类）病害，如白粉病、锈病、颖枯瘸、网斑病、霜霉病、稻瘟病等均有良好的活性，且与目前已有杀菌剂无交互抗性。用于谷物、水稻、葡萄、马铃薯、蔬菜、果树及其它作物，对这些作物安全。而2-（2-（6-（2- 氰基苯氧基）嘧啶-4-氧基）苯基）乙酸甲酯是合成嘧菌酯非常重要的中间体。
我公司原来开发的工艺路线（中国专利申请号CN 101723905A）为：首先采用4，6-二氯嘧啶和邻羟基苯乙酸甲酯、无水碳酸钾在DMF溶剂中反应，反应毕过滤除盐后得到中间产物2-(2-(6-氯嘧啶-4-氧基)苯基)乙酸甲酯的DMF溶液。将邻羟基苯甲腈、无水碳酸钾在甲苯体系反应生成酚钾盐，滴加上一步反应的DMF溶液进一步反应，过滤，脱溶，重结晶得到目标产物。纯度93～95％，收率73～79%。
此方法反应时间短、温度低、收率相对高。但进一步的研究表明此工艺方法也有一些不足之处：
1.           产品纯度较低，93-95%，其中含有1-2%少量的如下结构的杂质，会对将来最终的产品纯度和杂质谱系有影响。
Figure 2012104677623100002DEST_PATH_IMAGE001
       
Figure 529904DEST_PATH_IMAGE002
                            
2 、  反应用DMF做溶剂，反应完后需要脱溶等操作，后处理相对复杂。
3  、 反应收率73～79%，比较低，需要进一步研究提高收率，降低成本。
发明内容
为了解决上述现有技术中存在的问题，本发明目的是提供一种2-（2-（6-（2-氰基苯氧基）嘧啶-4-氧基）苯基）乙酸甲酯的合成方法。此方法采用无溶剂法本体合成，产品纯度和收率均大幅度提高，反应时间短，后处理简单，成本低，提高了生产能力。
为了实现上述发明目的,本发明采取的技术方案是：2-（2-（6-（2- 氰基苯氧基）嘧啶-4-氧基）苯基）乙酸甲酯的合成方法，包括以下步骤：
（a）、将原料2-(2-(6-氯嘧啶-4-氧基)苯基)乙酸甲酯加入到反应釜中，加热使之熔化，然后依次加入原料邻羟基苯甲腈和碱，温度控制在 100-140℃时间控制在1-6h，反应用气相色谱跟踪，确定反应终点，所述邻羟基苯甲腈与2-(2-(6-氯嘧啶-4-氧基)苯基)乙酸甲酯摩尔当量比为1.0—1.1，所述碱与2-(2-(6-氯嘧啶-4-氧基)苯基)乙酸甲酯摩尔当量比为0.5-1.0；（b）、将反应釜温度控制在80-100℃，加入一定量的重结晶溶剂，继续降温到0-20℃，析出大量固体；（c）、过滤，滤饼水洗两次，真空干燥制得产品。
所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种。
所述 重结晶溶剂选自甲醇、乙醇或甲苯中的一种。
本发明的合成方法反应方程式如下：
Figure 2012104677623100002DEST_PATH_IMAGE003
本发明有益效果是：2-（2-（6-（2- 氰基苯氧基）嘧啶-4-氧基）苯基）乙酸甲酯的合成方法，包括以下步骤：（a）、将原料2-(2-(6-氯嘧啶-4-氧基)苯基)乙酸甲酯加入到反应釜中，加热使之熔化，然后依次加入原料邻羟基苯甲腈和碱，温度控制在 100-140℃时间控制在1-6h，反应用气相色谱跟踪，确定反应终点，所述邻羟基苯甲腈与2-(2-(6-氯嘧啶-4-氧基)苯基)乙酸甲酯摩尔当量比为1.0—1.1，所述碱与2-(2-(6-氯嘧啶-4-氧基)苯基)乙酸甲酯摩尔当量比为0.5-1.0；（b）、将反应釜温度控制在80-100℃，加入一定量的重结晶溶剂，继续降温到0-20℃，析出大量固体；（c）、过滤，滤饼水洗两次，真空干燥制得产品。与已有技术相比,本发明的合成方法：反应时间短、收率高可达85-95%、产品纯度高可达97%以上。
具体实施方式
实施例1
将287.0g（1mol，97%，1eq)原料2-(2-(6-氯嘧啶-4-氧基)苯基)乙酸甲酯加入到1000ml四口瓶中，油浴加热使之熔化，然后依次加入原料B邻羟基苯甲腈129.2g（1.02mol，1.02eq），无水碳酸钾82.8g(0.6mol，94%，0.6eq)。保持内温100-110℃反应2h，保持内温110-120℃反应2-3h，反应用气相色谱跟踪，确定反应终点。 
将反应体系温度降至90℃左右，加入360ml甲醇进行重结晶，用冰水浴降温至0-5℃，保持1小时。抽滤，将得到的固体真空干燥后用500-600ml水分两次洗，得到黄色固体真空干燥。产物熔点85-87℃。产品HPLC外标定量，纯度为97.6%，收率为87.0%。
实施例2
将原料2-(2-(6-氯嘧啶-4-氧基)苯基)乙酸甲酯57.4g（0.20mol,97%,1eq）加入到500ml四口瓶中，油浴加热使之熔化，然后依次加入原料B水杨腈32.8g(0.22mol,1.1eq)及无水碳酸钾22.0g(0.16mol,94%,0.8eq)。保持140℃反应1小时。
加入100ml甲醇进行重结晶，用冰水浴降温约半小时。抽滤，将得到的固体真空干燥后用400ml水洗涤，抽滤，50℃真空干燥得到固体产品，HPLC外标纯度97%，收率为89%。
实施例3
将原料2-(2-(6-氯嘧啶-4-氧基)苯基)乙酸甲酯57.4g（0.20mol,97%,1eq）加入到500ml四口瓶中，油浴加热使之熔化，然后依次加入原料B 30.4g(0.204mol,1.02eq)水杨腈及氢氧化钾12.8g(0.22mol,96%,1.1eq)。保持120℃反应2小时。
加入100ml甲醇进行重结晶，用冰水浴降温约半小时。抽滤，将得到的固体真空干燥后用300ml水洗涤，抽滤，50℃真空干燥得到固体产品，HPLC外标纯度98.5%，收率为94.6%。
实施例4
    将原料2-(2-(6-氯嘧啶-4-氧基)苯基)乙酸甲酯57.4g（0.20mol,97%,1eq）加入到500ml四口瓶中，油浴加热使之熔化，然后依次加入原料B 30g(0.20mol,1.0eq)及8.1g氢氧化钠(0.20mol,99%,1.0eq)。保持110℃反应5小时。
加入100ml甲醇进行重结晶，用冰水浴降温约半小时。抽滤，将得到的固体真空干燥后用300ml水洗涤，抽滤，50℃真空干燥得到固体产品，HPLC外标纯度97.2%，收率为87%。
实施例5
将原料2-(2-(6-氯嘧啶-4-氧基)苯基)乙酸甲酯57.4g（0.20mol,97%,1eq）加入到500ml四口瓶中，油浴加热使之熔化，然后依次加入原料B 30.4g(0.204mol,1.02eq)水杨腈及无水碳酸钠21.4g(0.20mol,99%,1.0eq)。保持105℃反应6小时。
加入100ml乙醇进行重结晶，用冰水浴降温约半小时。抽滤，将得到的固体真空干燥后用300ml水洗涤，抽滤，50℃真空干燥得到固体产品，HPLC外标纯度97%，收率为85%。
实施例6
向10L玻璃夹套反应釜内投入原料2-(2-(6-氯嘧啶-4-氧基)苯基)乙酸甲酯2.44kg（1.0eq， 8.63mol ,98.68%）,加热至釜内物料全部熔融，开动搅拌。加入邻羟基苯甲腈1049g（1.02eq ，8.80mol），立即溶解，分三次加入无水碳酸钾共0.72kg（0.6eq，5.18mol，99%），将釜温升温至120℃保温反应，GC检测。5h原料反应完，停止反应。降温至90℃，滴加甲醇2.5Kg，加热回流30min，降温至5℃以下保持1小时，放料，抽滤，水洗除盐，产品真空烘干，LC外标定量98%，收率91.2%。

Claims (3)

1.2-（2-（6-（2- 氰基苯氧基）嘧啶-4-氧基）苯基）乙酸甲酯的合成方法，其特征在于包括以下步骤：
（a）、将原料2-(2-(6-氯嘧啶-4-氧基)苯基)乙酸甲酯加入到反应釜中，加热使之熔化，然后依次加入原料邻羟基苯甲腈和碱，温度控制在 100-140℃时间控制在1-6h，反应用气相色谱跟踪，确定反应终点，所述邻羟基苯甲腈与2-(2-(6-氯嘧啶-4-氧基)苯基)乙酸甲酯摩尔当量比为1.0—1.1，所述碱与2-(2-(6-氯嘧啶-4-氧基)苯基)乙酸甲酯摩尔当量比为0.5-1.0；
（b）、将反应釜温度控制在80-100℃，加入一定量的重结晶溶剂，继续降温到0-20℃，析出大量固体；
（c）、过滤，滤饼水洗两次，真空干燥制得产品。
2.根据权利要求1所述2-（2-（6-（2- 氰基苯氧基）嘧啶-4-氧基）苯基）乙酸甲酯的合成方法，其特征在于：所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种。
3.根据权利要求1所述2-（2-（6-（2- 氰基苯氧基）嘧啶-4-氧基）苯基）乙酸甲酯的合成方法，其特征在于：所述重结晶溶剂选自甲醇、乙醇或甲苯中的一种。
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