CN115232138B - 一种石杉碱甲中间体及其原料的无毒合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种石杉碱甲中间体及其原料的无毒合成工艺。以1,4‑环己二酮单乙二醇缩酮和卤代丙腈为原料，制备1,5,7,8‑四氢‑2H‑螺[喹啉‑6,2'‑[1,3]二氧戊环基]‑2‑酮(中间体III)，避免了剧毒易挥发丙烯腈的使用；用DMC代替剧毒或贵重的硫酸二甲酯或碘甲烷试剂制备2‑甲氧基‑6‑[1,3]二氧戊环基‑5,6,7,8‑四氢喹啉(中间体IV)，然后直接水解得2‑甲氧基‑7,8‑二氢喹啉‑6(5H)‑酮(产品I)，后处理方便，过程环保高效。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种石杉碱甲中间体及其原料的无毒合成工艺，特别是一种石杉碱甲中间体2-甲氧基-7,8-二氢喹啉-6(5H)-酮的合成方法。
背景技术
石杉碱甲是从我国中草药蛇足石杉中提取的一种高效、高选择性的乙酰胆碱酯酶抑制剂。临床研究表明，石杉碱甲对老年及老年前期记忆障碍有一定的疗效，它可以有效缓解老年性记忆功能减退，显著改善老年痴呆病人的记忆、认知和行为功能。有鉴于此，国内于1995年成功地开发应用于治疗阿尔茨海默病。与美国FDA批准的同类型药物相比，石杉碱甲具有作用时间长、易透过血脑脊液屏障、口服生物利用度高以及不良反应少等优点。除抑制乙酰胆碱酯酶活性外,石杉碱甲还可通过抗氧化应激和抗细胞凋亡途径对神经元产生保护作用,对多种实验性记忆损害均有改善作用。
随着我国社会日趋老龄化，一个不可忽视的老年痴呆症发病率也在逐年增高。因此，寻找治疗老年痴呆症的有效药物，已成为医药领域的研究热点。目前石杉碱甲大多从千层塔系草本植物中提取，所用植物长于丘陵阴湿处，生长周期长达8-10年，因此，单纯的分离提取，已难以满足市场需求。作为一种公认最有发展前途的治疗老年痴呆的药物，化学合成法制备合格的石杉碱甲已迫在眉睫，并具有良好的市场开发应用前景。
2-甲氧基-7,8-二氢喹啉-6(5H)-酮(I)是石杉碱甲工艺中的关键中间体。现有工艺主要包括：1,4-环己二酮单乙二醇缩酮(II)与丙烯腈反应得到1,5,7,8-四氢-2H-螺[喹啉 -6,2'-[1,3]二氧戊环基]-2-酮(III)；后者在硫酸二甲酯或碘甲烷存在下发生甲基化反应，得到2-甲氧基-7,8-二氢-5H-螺[喹啉-6,2'-[1,3]二氧戊环](IV)；随后发生水解反应得到2- 甲氧基-7,8-二氢喹啉-6(5H)-酮(I)。上述工艺存在原材料剧毒或者昂贵等问题。故本发明提出一种操作简单、过程环保、产物收率高、无剧毒原材料的1,5,7,8-四氢-2H-螺[喹啉-6,2'-[1,3]二氧戊环基]-2-酮(III)及2-甲氧基-7,8-二氢喹啉-6(5H)-酮(I)的制备方法。
发明内容
本发明的第一个目的是针对所要解决的技术问题是避免原材料剧毒或者昂贵等问题，提供一种操作简单、过程环保、产物收率高的1,5,7,8-四氢-2H-螺[喹啉-6,2'-[1,3]二氧戊环基]-2-酮(III)的制备方法。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种1,5,7,8-四氢-2H-螺[喹啉-6,2'-[1,3]二氧戊环基]-2-酮(III)的制备方法，包括以下步骤：
将1,4-环己二酮单乙二醇缩酮、卤代丙腈、四氢吡咯和溶剂混合，通过调节反应温度，依次进行取代和环合反应，得到1,5,7,8-四氢-2H-螺[喹啉-6,2'-[1,3]二氧戊环基]-2- 酮(III)。
优选地，所述取代反应的温度为50～90℃，反应时间为3～8小时。
优选地，所述环合反应的温度为130～160℃，反应时间为5～30小时。
优选地，所述的卤代丙腈为氯代丙腈或溴代丙腈中的一种或二种；所述的1,4-环己二酮单乙二醇缩酮与卤代丙腈的摩尔比为1：1～2.5。
优选地，所述的1,4-环己二酮单乙二醇缩酮与四氢吡咯的摩尔比为1：1～2。
优选地，所述溶剂为异丙醇、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚、二乙二醇单甲醚中的一种或多种；所述的1,4-环己二酮单乙二醇缩酮与溶剂的重量比为1： 4～6。
本发明的第二个目的是提供了一种2-甲氧基-7,8-二氢喹啉-6(5H)-酮(I)的制备方法，包括以下步骤：
将1,5,7,8-四氢-2H-螺[喹啉-6,2'-[1,3]二氧戊环基]-2-酮(III)、碳酸二甲酯(DMC)、溶剂和碱投入反应釜中，在一定温度下反应一段时间，反应后水洗，有机相干燥浓缩。
将浓缩液加入磷酸水溶液水解处理后经后处理得到2-甲氧基-7,8-二氢喹啉-6(5H)- 酮(I)。
优选地，所述反应的温度为75～100℃，时间为7～15小时。
优选地，所述碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、碳酸银中的的一种或多种。所述的1,5,7,8-四氢-2H-螺[喹啉-6,2'-[1,3]二氧戊环基]-2-酮与碱的摩尔比为1：2～6。
优选地，所述的1,5,7,8-四氢-2H-螺[喹啉-6,2'-[1,3]二氧戊环基]-2-酮与DMC的摩尔比为1：1～6；。
优选地，所述溶剂为氯苯、四氯乙烯、1,2-二氯乙烷、二氯苯中的一种或多种；所述的1,5,7,8-四氢-2H-螺[喹啉-6,2'-[1,3]二氧戊环基]-2-酮与溶剂的重量比为1：4～8；
优选地，所述水解反应磷酸水溶液的浓度为25％，所述1,5,7,8-四氢-2H-螺[喹啉-6,2'-[1,3]二氧戊环基]-2-酮和磷酸水溶液的质量比为1：5，反应温度为75-80℃，反应时间为10小时。
优选地，所述水解处理后的后处理还包括：将所述反应液依次进行冷却、调节pH值和精制。
X＝卤元素。
与现有技术相比，本发明具有以下优势：
1、以1,4-环己二酮单乙二醇缩酮和卤代丙腈为原料，制备1,5,7,8-四氢-2H-螺[喹啉-6,2'-[1,3]二氧戊环基]-2-酮(中间体III)，避免了剧毒易挥发丙烯腈的使用；
2、用DMC代替剧毒或贵重的硫酸二甲酯或碘甲烷试剂制备2-甲氧基-6-[1,3]二氧戊环基-5,6,7,8-四氢喹啉(中间体IV)，然后直接水解得2-甲氧基-7,8-二氢喹啉-6(5H)-酮(产品I)，后处理方便，过程环保高效。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
第一方面，提供了一种2-甲氧基-7,8-二氢喹啉-6(5H)-酮的制备方法，包括以下步骤：
将1,4-环己二酮单乙二醇缩酮、卤代丙腈、四氢吡咯和溶剂混合，通过调节反应温度，依次进行取代和环合反应，得到1,5,7,8-四氢-2H-螺[喹啉-6,2'-[1,3]二氧戊环基]-2- 酮(III)。
优选地，所述取代反应的温度为50～90℃，反应时间为3～8小时。
优选地，所述环合反应的温度为130～160℃，反应时间为5～30小时。
优选地，所述的卤代丙腈为氯代丙腈或溴代丙腈中的一种或二种；所述的1,4-环己二酮单乙二醇缩酮与卤代丙腈的摩尔比为1：1～2.5。
优选地，所述的1,4-环己二酮单乙二醇缩酮与四氢吡咯的摩尔比为1：1～2。
优选地，所述溶剂为异丙醇、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚、二乙二醇单甲醚中的一种或多种；所述的1,4-环己二酮单乙二醇缩酮与溶剂的重量比为1： 4～6。
第二方面，提供了一种2-甲氧基-7,8-二氢喹啉-6(5H)-酮(I)的制备方法，包括以下步骤：
将1,5,7,8-四氢-2H-螺[喹啉-6,2'-[1,3]二氧戊环基]-2-酮(III)、碳酸二甲酯(DMC)、溶剂和碱投入反应釜中，在一定温度下反应一段时间，反应后水洗，有机相干燥浓缩；浓缩液加入磷酸水溶液水解处理后经后处理得到2-甲氧基-7,8-二氢喹啉-6(5H)-酮(I)。
优选地，所述反应的温度为75～100℃，时间为7～15小时。
优选地，所述碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、碳酸银中的的一种或多种。所述的1,5,7,8-四氢-2H-螺[喹啉-6,2'-[1,3]二氧戊环基]-2-酮与碱的摩尔比为1：2～6。
优选地，所述的1,5,7,8-四氢-2H-螺[喹啉-6,2'-[1,3]二氧戊环基]-2-酮与DMC的摩尔比为1：1～6；。
优选地，所述溶剂为氯苯、四氯乙烯、1,2-二氯乙烷、二氯苯中的一种或多种；所述的1,5,7,8-四氢-2H-螺[喹啉-6,2'-[1,3]二氧戊环基]-2-酮与溶剂的重量比为1：4～8；
优选地，所述水解反应磷酸水溶液的浓度为25％，所述1,5,7,8-四氢-2H-螺[喹啉-6,2'-[1,3]二氧戊环基]-2-酮和磷酸水溶液的质量比为1：5，反应温度为75-80℃，反应时间为10小时。
优选地，所述水解处理后的后处理还包括：将所述反应液依次进行冷却、调节pH值和精制。
此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
实施例1：
将78克(0.5摩尔)1,4-环己二酮单乙二醇缩酮和52.5克(0.75摩尔)四氢吡咯加入到压力反应容器中，加入360克乙二醇二甲醚和44.75克(0.5摩尔)氯代丙腈，在70℃反应4小时后，升温至160℃搅拌反应12小时，反应停止后冷却，反应液浓缩后用250克二氯甲烷和120克水萃取，有机相干燥后用80克异丙醇重结晶得1,5,7,8- 四氢-2H-螺[喹啉-6,2'-[1,3]二氧戊环基]-2-酮(III)73.5克，收率71.0％。
将103.5克(0.5摩尔)1,5,7,8-四氢-2H-螺[喹啉-6,2'-[1,3]二氧戊环基]-2-酮、252 克(3.0摩尔)碳酸氢钠、600克氯苯和45克(0.5摩尔)碳酸二甲酯在100℃反应15 小时，反应完毕冷却，过滤，有机相用200克5％的食盐水分别洗涤两次，浓缩得2-甲氧基-6-[1,3]二氧戊环基-5,6,7,8-四氢喹啉浓缩液。
将上述2-甲氧基-6-[1,3]二氧戊环基-5,6,7,8-四氢喹啉浓缩液、621克25％(质量百分比)磷酸水溶液加热75-80℃反应10小时。冷至室温用6M氢氧化钠调至pH至 7.0-7.5，用300mL×3乙酸乙酯萃取，合并有机层，水洗干燥，蒸去溶剂后得2-甲氧基 -7,8-二氢喹啉-6(5H)-酮(产品I)75.2克，收率85.0％。
1H NMR(CDCl3)δ2.68(2H,t,J＝6Hz),δ3.17(2H,t,J＝6Hz),δ3.53(2H,s),δ3.95(3H, s),δ6.63(1H,d,J＝6.5Hz),δ7.32(1H,d,J＝6.5Hz).
实施例2：
将78克(0.5摩尔)1,4-环己二酮单乙二醇缩酮和70克(1.0摩尔)四氢吡咯加入到压力反应容器中，加入312克异丙醇和134克(1.0摩尔)溴代丙腈，在50℃反应8 小时后，升温至160℃搅拌反应12小时，反应停止后冷却，反应液浓缩后用250克二氯甲烷和120克水萃取，有机相干燥后用80克异丙醇重结晶得1,5,7,8-四氢-2H-螺[喹啉-6,2'-[1,3]二氧戊环基]-2-酮(III)74.7克，收率72.1％。
将103.5克(0.5摩尔)1,5,7,8-四氢-2H-螺[喹啉-6,2'-[1,3]二氧戊环基]-2-酮、加入 159克碳酸钠(1.5摩尔)、828克氯苯和90克(1摩尔)碳酸二甲酯在75℃反应10小时，反应完毕冷却，过滤，有机相用200克5％的食盐水分别洗涤两次，浓缩得2-甲氧基-6-[1,3]二氧戊环基-5,6,7,8-四氢喹啉浓缩液。
将上述2-甲氧基-6-[1,3]二氧戊环基-5,6,7,8-四氢喹啉浓缩液、621克25％(质量百分比)磷酸水溶液加热75-80℃反应10小时。冷至室温用6M氢氧化钠调至pH至 7.0-7.5，用300mL×3乙酸乙酯萃取，合并有机层，水洗干燥，蒸去溶剂后得2-甲氧基 -7,8-二氢喹啉-6(5H)-酮(产品I)69.6克，收率78.7％。
实施例3：
将78克(0.5摩尔)1,4-环己二酮单乙二醇缩酮和35克(0.5摩尔)四氢吡咯加入到压力反应容器中，加入380克二乙二醇二甲醚和134克(1.0摩尔)溴代丙腈，在75℃反应4小时后，升温至160℃搅拌反应5小时，反应停止后冷却，反应液浓缩后用250 克二氯甲烷和120克水萃取，有机相干燥后用80克异丙醇重结晶得1,5,7,8-四氢-2H- 螺[喹啉-6,2'-[1,3]二氧戊环基]-2-酮(III)75.2克，收率72.6％。
将103.5克(0.5摩尔)1,5,7,8-四氢-2H-螺[喹啉-6,2'-[1,3]二氧戊环基]-2-酮、加入 138克碳酸钾(1.0摩尔)、414克氯苯和270克(3.0摩尔)碳酸二甲酯在100℃反应7 小时，反应完毕冷却，过滤，有机相用200克5％的食盐水分别洗涤两次，浓缩得2-甲氧基-6-[1,3]二氧戊环基-5,6,7,8-四氢喹啉浓缩液。
将上述2-甲氧基-6-[1,3]二氧戊环基-5,6,7,8-四氢喹啉浓缩液、621克25％(质量百分比)磷酸水溶液加热75-80℃反应10小时。冷至室温用6M氢氧化钠调至pH至 7.0-7.5，用300mL×3乙酸乙酯萃取，合并有机层，水洗干燥，蒸去溶剂后得2-甲氧基 -7,8-二氢喹啉-6(5H)-酮(产品I)68.3克，收率77.2％。
实施例4：
将78克(0.5摩尔)1,4-环己二酮单乙二醇缩酮和35克(0.5摩尔)四氢吡咯加入到压力反应容器中，加入468克乙二醇单甲醚和167.5克(1.25摩尔)溴代丙腈，在 90℃反应3小时后，升温至130℃搅拌反应30小时，反应停止后冷却，反应液浓缩后用250克二氯甲烷和120克水萃取，有机相干燥后用80克异丙醇重结晶得1,5,7,8-四氢 -2H-螺[喹啉-6,2'-[1,3]二氧戊环基]-2-酮(III)70.1克，收率67.7％。
将103.5克(0.5摩尔)1,5,7,8-四氢-2H-螺[喹啉-6,2'-[1,3]二氧戊环基]-2-酮、加入 150克碳酸氢钾(1.5摩尔)、600克四氯乙烯和90克(1.0摩尔)碳酸二甲酯在85℃反应10小时，反应完毕冷却，过滤，有机相用200克5％的食盐水分别洗涤两次，浓缩得2-甲氧基-6-[1,3]二氧戊环基-5,6,7,8-四氢喹啉浓缩液。
将上述2-甲氧基-6-[1,3]二氧戊环基-5,6,7,8-四氢喹啉浓缩液、621克25％(质量百分比)磷酸水溶液加热75-80℃反应10小时。冷至室温用6M氢氧化钠调至pH至 7.0-7.5，用300mL×3乙酸乙酯萃取，合并有机层，水洗干燥，蒸去溶剂后得2-甲氧基 -7,8-二氢喹啉-6(5H)-酮(产品I)69.9克，收率79.0％。
实施例5：
将78克(0.5摩尔)1,4-环己二酮单乙二醇缩酮和35克(0.5摩尔)四氢吡咯加入到压力反应容器中，加入468克二乙二醇单甲醚和167.5克(1.25摩尔)溴代丙腈，在 90℃反应3小时后，升温至130℃搅拌反应30小时，反应停止后冷却，反应液浓缩后用250克二氯甲烷和120克水萃取，有机相干燥后用80克异丙醇重结晶得1,5,7,8-四氢 -2H-螺[喹啉-6,2'-[1,3]二氧戊环基]-2-酮(III)71.6克，收率69.1％。
将103.5克(0.5摩尔)1,5,7,8-四氢-2H-螺[喹啉-6,2'-[1,3]二氧戊环基]-2-酮、加入 325克碳酸铯(1.0摩尔)、600克1,2-二氯乙烷和90克(1摩尔)碳酸二甲酯在75℃反应10小时，反应完毕冷却，过滤，有机相用200克5％的食盐水分别洗涤两次，浓缩得2-甲氧基-6-[1,3]二氧戊环基-5,6,7,8-四氢喹啉浓缩液。
将上述2-甲氧基-6-[1,3]二氧戊环基-5,6,7,8-四氢喹啉浓缩液、621克25％(质量百分比)磷酸水溶液加热75-80℃反应10小时。冷至室温用6M氢氧化钠调至pH至 7.0-7.5，用300mL×3乙酸乙酯萃取，合并有机层，水洗干燥，蒸去溶剂后得2-甲氧基 -7,8-二氢喹啉-6(5H)-酮(产品I)71.1克，收率80.4％。
实施例6：
将78克(0.5摩尔)1,4-环己二酮单乙二醇缩酮和35克(0.5摩尔)四氢吡咯加入到压力反应容器中，加入200克乙二醇单甲醚、200克二乙二醇单甲醚和167.5克(1.25 摩尔)溴代丙腈，在90℃反应3小时后，升温至145℃搅拌反应20小时，反应停止后冷却，反应液浓缩后用250克二氯甲烷和120克水萃取，有机相干燥后用80克异丙醇重结晶得1,5,7,8-四氢-2H-螺[喹啉-6,2'-[1,3]二氧戊环基]-2-酮(III)77.1克，收率 74.4％。
将103.5克(0.5摩尔)1,5,7,8-四氢-2H-螺[喹啉-6,2'-[1,3]二氧戊环基]-2-酮、加入 276克碳酸银(1.0摩尔)、600克二氯苯和90克(1摩尔)碳酸二甲酯在95℃反应12 小时，反应完毕冷却，过滤，有机相用200克5％的食盐水分别洗涤两次，浓缩得2-甲氧基-6-[1,3]二氧戊环基-5,6,7,8-四氢喹啉浓缩液。
将上述2-甲氧基-6-[1,3]二氧戊环基-5,6,7,8-四氢喹啉浓缩液、621克25％(质量百分比)磷酸水溶液加热75-80℃反应10小时。冷至室温用6M氢氧化钠调至pH至 7.0-7.5，用300mL×3乙酸乙酯萃取，合并有机层，水洗干燥，蒸去溶剂后得2-甲氧基 -7,8-二氢喹啉-6(5H)-酮(产品I)73.4克，收率83.0％。
实施例7：
将78克(0.5摩尔)1,4-环己二酮单乙二醇缩酮和35克(0.5摩尔)四氢吡咯加入到压力反应容器中，加入200克乙二醇单甲醚、200克二乙二醇单甲醚和167.5克(1.25 摩尔)溴代丙腈，在90℃反应3小时后，升温至140℃搅拌反应20小时，反应停止后冷却，反应液浓缩后用250克二氯甲烷和120克水萃取，有机相干燥后用80克异丙醇重结晶得1,5,7,8-四氢-2H-螺[喹啉-6,2'-[1,3]二氧戊环基]-2-酮(III)76.9克，收率 74.2％。
将103.5克(0.5摩尔)1,5,7,8-四氢-2H-螺[喹啉-6,2'-[1,3]二氧戊环基]-2-酮、加入 138克碳酸钾(1.0摩尔)、150克碳酸氢钾(1.5摩尔)、600克二氯苯和90克(1摩尔) 碳酸二甲酯在95℃反应12小时，反应完毕冷却，过滤，有机相用200克5％的食盐水分别洗涤两次，浓缩得2-甲氧基-6-[1,3]二氧戊环基-5,6,7,8-四氢喹啉浓缩液。
将上述2-甲氧基-6-[1,3]二氧戊环基-5,6,7,8-四氢喹啉浓缩液、621克25％(质量百分比)磷酸水溶液加热75-80℃反应10小时。冷至室温用6M氢氧化钠调至pH至 7.0-7.5，用300mL×3乙酸乙酯萃取，合并有机层，水洗干燥，蒸去溶剂后得2-甲氧基 -7,8-二氢喹啉-6(5H)-酮(产品I)72.3克，收率81.7％。
上述实施例并非是对于本发明的限制，本发明并非仅限于上述实施例，只要符合本发明要求，均属于本发明的保护范围。
Claims (6)
1.一种1,5,7,8-四氢-2H-螺[喹啉-6,2'-[1,3] 二氧戊环基]-2-酮的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
将1,4-环己二酮单乙二醇缩酮（II）、卤代丙腈、四氢吡咯和溶剂混合，通过调节反应温度，依次进行取代和环合反应，得到1,5,7,8-四氢-2H-螺[喹啉-6,2'-[1,3] 二氧戊环基]-2-酮（III）；
；
其中X=卤元素；
所述取代反应的温度为50~90℃，反应时间为3~8小时；
所述环合反应的温度为130~160℃，反应时间为5~30小时。
2.根据权利要求1所述方法，其特征在于所述的卤代丙腈为氯代丙腈或溴代丙腈中至少一种。
3.根据权利要求1所述方法，其特征在于所述的1,4-环己二酮单乙二醇缩酮与卤代丙腈的摩尔比为1：1～2.5。
4.根据权利要求1所述方法，其特征在于所述的1,4-环己二酮单乙二醇缩酮与四氢吡咯的摩尔比为1：1～2。
5.根据权利要求1所述方法，其特征在于所述溶剂为异丙醇、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚、二乙二醇单甲醚中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述方法，其特征在于所述的1,4-环己二酮单乙二醇缩酮与溶剂的重量比为1：4～6。
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