CN102040529A - 一种辛弗林盐酸盐的合成方法 - Google Patents

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杨海刚
徐伟
郑列伟
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Abstract

本发明公开了一种有机化学合成方法，具体是辛弗林盐酸盐的化学合成方法。本发明是依据Hoesch(赫斯)酰化反应原理，以苯酚为主原料，与氯化氢在Lewis酸催化剂的存在下与腈类化合物(N-甲基氨基乙腈盐酸盐)反应生成相应的酮亚胺，再经水解则得到具有羟基的芳香酮：1-(4-羟基苯基)-2-(甲基氨基)乙酮盐酸盐；再将中间体在水中，经Pd/C催化氢化得到辛弗林盐酸盐。本发明的优点是原料来源丰富，价廉，具有原料价廉、路线短、收率高、适合大规模化生产等优点。本发明所制备的产品可用于制药等。

Description

一种辛弗林盐酸盐的合成方法
技术领域
本发明属于有机化学合成领域，具体是辛弗林盐酸盐的化学合成方法。
技术背景
辛弗林，别名对羟福林，辛内福林，交感醇，脱氧肾上腺素。其来源于芸香科植物酸橙(Citrus aurantium L.)的干燥幼果，为肾上腺素α-受体兴奋剂，具有收缩血管、产生升高血压的作用。辛弗林已收载于北欧三国药典和德国药典，它是天然的兴奋剂，无任何副作用和阳性反应，临床用于治疗支气管哮喘及手术和麻醉时低血压、虚脱及休克、体位性低血压等，并广泛用于医药、食品、饮料等保健行业。国外研究发现辛弗林除具有升压、抗休克作用外，还具有以下作用：提高新陈代谢、增加热量消耗、提高能量水平、氧化脂肪、减肥。因此，辛弗林常用为减肥药物中的有效成分。而其盐酸盐，具有纯度高、性质稳定、易保存等优点，使其具有更广泛的应用价值。
由于植物来源有限，植物提取辛弗林盐酸盐势必会破坏人类赖以生存的生态环境，采用化学合成方法进行辛弗林盐酸盐的合成研究，具有非常重大的社会效益以及良好的经济效益。
发明内容
本发明提供一种辛弗林盐酸盐的化学合成方法，该方法高效，低成本且适合大规模工业化生产，得到的产品质量稳定，含量大于98.5％。
辛弗林盐酸盐的化学结构式如下：
Figure BSA00000339269100011
分子式为C9H13NO2.HCl，分子量为203.67。
一种辛弗林盐酸盐的化学合成方法，其特征在于包括下述步骤：
1)酰化反应：
以苯酚为主原料，在Lewis酸催化剂的存在下与N-甲基氨基乙腈盐酸盐在非极性溶剂中反应，经反应得到酮亚胺，再经水解得到具有羟基的芳香酮：1-(4-羟基苯基)-2-(甲基氨基)乙酮盐酸盐；
其中，Lewis酸为三氯化铝、氯化铁、氯化锌、三氟化硼或四氯化钛，反应温度为0～25℃，反应时间为18～24h，水解温度30～65℃；所用的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳或甲苯的一种或混合物；
具体反应如下：
Figure BSA00000339269100021
2)还原反应：
将中间体1-(4-羟基苯基)-2-(甲基氨基)乙酮盐酸盐溶解在一定体积比的水和甲醇的混合溶剂中，投入高压釜，用5％的Pd/C催化氢化得到辛弗林盐酸盐；
其中，反应压力控制1.9±0.1Mpa；反应温度为15～50℃；反应时间为8～24h；水和甲醇的体积比为1∶0.5～1∶5；
具体反应如下：
Figure BSA00000339269100022
有益效果：本发明方法以苯酚为起始原料，经酰化、还原两步反应人工合成得到辛弗林盐酸盐，具有原料价廉、路线短、收率高、适合大规模化生产等优点。
具体实施方式
下面通过实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明，但本发明并不限于该实施例。
实施例1
酰化反应
向反应釜中，依次加入120kg二氯甲烷、38.5kg苯酚和35kg N-甲基氨基乙腈盐酸盐。降温至5±5℃，分批慢慢加入106kg无水三氯化铝，控制温度10±10℃，加料完结，通氯化氢气体直到不吸收为止。20±5℃保温反应18小时，在另一反应釜中加入220kg的饮用水，通冰盐水温度降至5±5℃，把保温反应好的物料抽入此釜中，缓慢抽入，控制温度在40±10℃，加料完毕，升温至60±5℃保温半小时。待反应结束，通冷却水降温至25±5℃，离心，甩干，得中间体1-(4-羟基苯基)-2-(甲基氨基)乙酮盐酸盐粗品，用适量甲醇重结晶。收率80％。
实施例2
酰化反应
向反应釜中，依次加入120kg二氯乙烷、38.5kg苯酚和35kgN-甲基氨基乙腈盐酸盐。降温至5±5℃，分批慢慢加入无水三氯化铝，控制温度10±10℃，加料完结，通氯化氢气体直到不吸收为止。20±5℃保温反应18小时，在另一反应釜中加入220kg的饮用水，通冰盐水温度降至5±5℃，把保温反应好的物料抽入此釜中，缓慢抽入，控制温度在40±10℃，加料完毕，升温至60±5℃保温半小时。待反应结束，通冷却水降温至25±5℃，离心，甩干，得中间体1-(4-羟基苯基)-2-(甲基氨基)乙酮盐酸盐粗品，用适量甲醇重结晶。收率85％。
实施例3
酰化反应
向反应釜中，依次加入120kg二氯乙烷、38.5kg苯酚和35kgN-甲基氨基乙腈盐酸盐。降温至5±5℃，分批慢慢加入无水氯化锌，控制温度10±10℃，加料完结，通氯化氢气体直到不吸收为止。20±5℃保温反应24小时，在另一反应釜中加入220kg的饮用水，通冰盐水温度降至5±5℃，把保温反应好的物料抽入此釜中，缓慢抽入，控制温度在40±10℃，加料完毕，升温至60±5℃保温半小时。待反应级数，通冷却水降温至25±5℃，离心，甩干，得中间体1-(4-羟基苯基)-2-(甲基氨基)乙酮盐酸盐粗品，用适量甲醇重结晶。收率75％。
实施例4
还原反应
将上述实施例1制备得到的中间体用100kg饮用水溶解，抽入氢化釜中，钯炭用甲醇稀释抽入釜内，再抽入剩余甲醇(共计100kg)。用氮气置换3次，再用氢气置换2次，开搅拌，室温下，加氢至1.9±0.1Mpa直通氢反应24h。反应完毕，放入开口桶中，先抽滤至压滤釜中，再加入1kg活性炭，压滤至开口桶中，抽入水浴浓缩釜中，蒸馏至干。再抽入0.5倍重量乙醇，水浴蒸馏带水至干，后抽入0.8倍重量的乙醇，常压升温至有乙醇馏出，静止，抽入0.8倍乙酸乙酯，搅拌冷却至30±5℃，离心，把离心物料重新投入反应釜抽入1.5倍的丙酮升温至45±5℃搅拌30分钟趁热离心得料，进烘房烘干。收率为95％。
实施例5
还原反应
将上述实施例2制备得到的中间体用100kg饮用水溶解，抽入氢化釜中，钯炭用甲醇稀释抽入釜内，再抽入剩余甲醇(共计200kg)。用氮气置换3次，再用氢气置换2次，开搅拌，加氢至1.9±0.1Mpa慢慢升温至50℃，通氢反应8h。反应完毕，放入开口桶中，先抽滤至压滤釜中，再加入1kg活性炭，压滤至开口桶中，抽入水浴浓缩釜中，蒸馏至干。再抽入0.5倍重量乙醇，水浴蒸馏带水至干，后抽入0.8倍重量的乙醇，常压升温至有乙醇馏出，静止，抽入0.8倍乙酸乙酯，搅拌冷却至30±5℃，离心，把离心物料重新投入反应釜抽入1.5倍的丙酮升温至45±5℃搅拌30分钟趁热离心得料，进烘房烘干。收率为90％。
实施例6
还原反应
将上述实施例3制备得到的中间体用50kg饮用水溶解，抽入氢化釜中，钯炭用甲醇稀释抽入釜内，再抽入剩余甲醇(共计200kg)。用氮气置换3次，再用氢气置换2次，开搅拌，室温下，加氢至1.9±0.1Mpa直通氢反应18h。反应完毕，放入开口桶中，先抽滤至压滤釜中，再加入1kg活性炭，压滤至开口桶中，抽入水浴浓缩釜中，蒸馏至干。再抽入0.5倍重量乙醇，水浴蒸馏带水至干，后抽入0.8倍重量的乙醇，常压升温至有乙醇馏出，静止，抽入0.8倍乙酸乙酯，搅拌冷却至30±5℃，离心，把离心物料重新投入反应釜抽入1.5倍的丙酮升温至45±5℃搅拌30分钟趁热离心得料，进烘房烘干。收率为80％。

Claims (5)

1.一种辛弗林盐酸盐的化学合成方法，其特征在于包括下述步骤：
1)酰化反应：
以苯酚为主原料，在Lewis酸催化剂的存在下与N-甲基氨基乙腈盐酸盐在非极性溶剂中，通入氯化氢气体反应，直至反应溶液不吸收氯化氢气体；再在15～30℃条件下反应18～24h；然后再将反应得到酮亚胺，再经水解得到1-(4-羟基苯基)-2-(甲基氨基)乙酮盐酸盐；
其中，Lewis酸为三氯化铝、氯化铁、氯化锌、三氟化硼或四氯化钛，Lewis酸与苯酚的摩尔比为1∶1～2；反应温度为0～25℃，反应时间为18～24h，水解温度30～65℃；所用的非极性溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳或甲苯的一种或混合物；
具体反应如下：
Figure FSA00000339269000011
2)还原反应：
将中间体1-(4-羟基苯基)-2-(甲基氨基)乙酮盐酸盐溶解在溶剂中，投入高压釜，用5％的Pd/C催化氢化得到辛弗林盐酸盐；
其中，反应压力控制1.9±0.1Mpa；反应温度为15～50℃；反应时间为8～24h，所用的溶剂为水、甲醇或乙醇的一种或混合物；
具体反应如下：
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，酰化反应中的Lewis酸为三氯化铝。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，酰化反应中的酮亚胺水解是将酮亚胺泵入含有0～10℃的冰盐水容器中，静置30分钟；然后升温至55～65℃，继续保温30分钟进行反应，反应结束后降温至20～30℃。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，还原反应中溶剂为水和甲醇的混合物，其体积比为1∶0.5～1∶5。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，还原反应中溶剂为水和甲醇的混合物，其体积比为1∶1.0～1∶1.5。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102657637A (zh) * 2012-05-22 2012-09-12 重庆工商大学 辛弗林的新应用
CN103012168A (zh) * 2012-11-29 2013-04-03 张家港市大伟助剂有限公司 一种酪胺盐酸盐的制备方法
CN103214381A (zh) * 2013-05-14 2013-07-24 张家港威胜生物医药有限公司 一种制备2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙胺盐酸盐的方法
CN104876828A (zh) * 2015-03-23 2015-09-02 李玉山 一种辛弗林及其盐酸盐、酒石酸盐的合成方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1932347A (en) * 1927-03-21 1933-10-24 Frederick Stearns & Company Beta-alkyl-amino compounds of mono-hydroxy-phenyl-ethanols and process of producing same
US2585988A (en) * 1948-01-28 1952-02-19 Hartford Nat Bank & Trust Co Method of preparing aminoketones
US5276191A (en) * 1989-12-08 1994-01-04 Fine Organics Limited Process for the preparation of ketones
CN1984895A (zh) * 2004-05-04 2007-06-20 盛代（Sspf）国际公司 昔萘福林衍生物的合成及应用

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1932347A (en) * 1927-03-21 1933-10-24 Frederick Stearns & Company Beta-alkyl-amino compounds of mono-hydroxy-phenyl-ethanols and process of producing same
US2585988A (en) * 1948-01-28 1952-02-19 Hartford Nat Bank & Trust Co Method of preparing aminoketones
US5276191A (en) * 1989-12-08 1994-01-04 Fine Organics Limited Process for the preparation of ketones
CN1984895A (zh) * 2004-05-04 2007-06-20 盛代（Sspf）国际公司 昔萘福林衍生物的合成及应用

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
《Recueil》 19491230 M.Asscher A new synthesis of omega-amino-p-hydroxyacetophenones and their reduction to the corresponding aminoethanols 963-964页和967页 1-5 , 第68期 *
M.ASSCHER: "A new synthesis of ω-amino-p-hydroxyacetophenones and their reduction to the corresponding aminoethanols", 《RECUEIL》 *
张炳烛 等: "盐酸昔奈福林", 《中国医药工业杂质》 *
戴立言 等: "2-羟基-2-（4-羟苯基）乙胺盐酸盐的合成", 《农药》 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102657637A (zh) * 2012-05-22 2012-09-12 重庆工商大学 辛弗林的新应用
CN103012168A (zh) * 2012-11-29 2013-04-03 张家港市大伟助剂有限公司 一种酪胺盐酸盐的制备方法
CN103214381A (zh) * 2013-05-14 2013-07-24 张家港威胜生物医药有限公司 一种制备2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙胺盐酸盐的方法
CN104876828A (zh) * 2015-03-23 2015-09-02 李玉山 一种辛弗林及其盐酸盐、酒石酸盐的合成方法

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