CN1984895A - 昔萘福林衍生物的合成及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供昔萘福林，昔萘福林衍生物，昔萘福林和昔萘福林衍生物的盐，包括它们的中间体的新合成。昔萘福林结构中氮原子上的一个或两个取代基经修饰得昔萘福林衍生物。昔萘福林衍生物用于治疗动物的由β3肾上腺素受体调节的疾病，状况或功能失调。昔萘福林衍生物更适宜用于脂肪分解和/或减肥。

Description

昔萘福林衍生物的合成及应用
摘要
本发明提供昔萘福林，昔萘福林衍生物，昔萘福林和昔萘福林衍生物的盐，包括它们的中间体的新合成。昔萘福林结构中氮原子上的一个或两个取代基经修饰得昔萘福林衍生物。昔萘福林衍生物用于治疗动物的由β3肾上腺素受体调节的疾病，状况或功能失调。昔萘福林衍生物更适宜用于脂肪分解和/或减肥。
背景技术
[0001]合成药物西布曲明(Sibutramine)和奥利司汀(Orlistat)是近年上市治疗肥胖的长线药物。天然产物麻黄，伪麻黄和咖啡因曾经广泛应用于组合配方中作为减重产品，但它们有副作用，包括引起死亡。
[0002]近年来，从传统中药枳实里提取的另一天然产物昔萘福林(Synephrine)，作为营养保健品或食物补充剂用于调节食欲，体重和运动功能在市场上越来越流行.(Jones，美国专利US6224873，2001)。
发明内容
[0003]本发明的一个方面是昔萘福林，昔萘福林的衍生物及其中间体的全新合成方法.术语″昔萘福林衍生物″是指由如下式(I)代表的昔萘福林，昔萘福林的衍生物，和它们的盐；以及所有的立体异构体。
[0004]式(I)及其合成路线由如下路线1所示，其中式(III)和式(VI)中的″X″代表卤素取代(即氯代，溴代，碘代和氟代)：
步骤1：
Figure A2005800143270020Q1
步骤2：
步骤3：
Figure A20058001432700211
路线1
[0005]申请者确信如下合成也是全新的：(1)由式II合成式III的化合物(即路线1中的步骤1)；(2)由式III的化合物合成式VI的化合物；和/或(3)因此，由式II合成式VI的化合物。在路线1中，R1和R2可以相同或不同，R1和R2可以是分开单独的，也可以是键合在一起的。
[0006]如果R1和R2是分开单独的，R1和R2将从以下组合中选择：
[0007](a)氢原子；
[0008](b)C1到C6的烃基，此烃基可以是非取代的，或者是被从以下(k)项中独立选择的1至2个取代基取代；
[0009](c)C1到C6的烃基，此烃基并与苯环偶联，该苯环可以是非取代的，或者该苯环被从以下(k)项中独立选择的1至5个取代基取代；
[0010](d)C1到C6的烃基，此烃基并与5-或6-员芳杂环偶联，芳杂环含有1至2个杂原子，杂原子可任意选为氧，硫或氮原子。5-或6-员芳杂环可以是非取代的，或者被从以下(k)项中独立选择的1至4个取代基取代；
[0011](e)C1到C6的烃基，此烃基并与5-或6-员非芳香杂环偶联，非芳香杂环含有1至2个杂原子，杂原子可任意选为氧，硫或氮原子。5-或6-员非芳香杂环可以是非取代的，或者被从以下(k)项中独立选择的1至4个取代基取代；
[0012](f)C3到C6的环烷烃。该环烷烃可以是非取代的，或者是被从以下(k)项中独立选择的1至2个取代基取代；
[0013](g)C3到C6的环烷烃，该环烷烃与苯环稠合。该苯环可以是非取代的，  或者该苯环被从以下(k)项中独立选择的1至5个取代基取代；
 [0014](h)苯基，该苯环可以是非取代的，或者被从以下(k)项中独立选择的1至5个取代基取代；
[0015](i)5-或6-员芳香杂环，芳香杂环含有1至2个杂原子，杂原子可任意选为氧，硫或氮原子，5-或6-员芳香杂环可以是非取代的，或者被从以下(k)项中独立选择的1至4个取代基取代；
[0016](j)5-或6-员非芳香杂环，非芳香杂环含有1至2个杂原子，杂原子可任意选为氧，硫或氮原子，5-或6-员非芳香杂环可以是非取代的，或者被从以下(k)项中独立选择的1至4个取代基取代；
[0017](k)在以上(b)至(j)项中，如有取代基，取代基可任意选为羟基，卤素，氰基，硝基，氨基，苯基，苄基，三氟甲基，C1至C6的烷烃基，C1至C6的烷氧基，C1至C6的羟烷基，C1至C6的氨烷基。
[0018]如果R1和R2键合在一起，它们键合形成5-或6-员杂环，该杂环包含分子式中(例如式I，IV和V)已有的一个氮原子，另外的杂原子可任意选为氧，硫或氮原子。杂环可以是非取代的，或者被从以下任意选择的1至4个取代基所取代：羟基，卤素，氰基，硝基，氨基，苯基，苄基，三氟甲基，C1至C6的烷烃基，C1至C6的烷氧基，C1至C6的羟烷基，C1至C6的氨烷基。
[0019]在这里昔萘福林衍生物包括已知的和新的昔萘福林衍生物，因此本发明的另一方面是提供新的昔萘福林衍生物。
[0020]本发明的另一方面是提供包括已知的和新的昔萘福林衍生物的新用途，用于动物，更适于哺乳动物，最适合于人类促进脂肪崩溃或体重减轻。
[0021]本发明的另一方面是提供一种治疗动物，更适于哺乳动物，最适合于人类的由β3肾上腺素受体调控的疾病，状况或失调的方法，包括给予动物一定的有效治疗剂量的已知的和新的昔萘福林衍生物，它们的盐，它们的溶剂化物或水合物；昔萘福林衍生物的前药，它们的盐，它们的溶剂化物或水合物；以及所有的立体异构体。所指的状况包括肥胖和糖尿病.也提供所有前述的药学可接受的药物组合物。
[0022]本发明的另一方面是提供一种筛选昔萘福林衍生物的方法，用于获得对促进脂肪崩溃或体重减轻有用的刺激剂，而且这些刺激剂并不升高动物血压。
附图说明
[0023]图1.图示异丙去甲昔萘福林盐酸盐促进人脂肪细胞脂水解的效果。
发明的详细叙述
[0024]本发明涉及对所有发表物和专利申请的参考文献，在同样程度上单独或合并引用。
[0025]定义
[0026]术语″动物″包括哺乳动物和人类；哺乳动物是更首选的动物，人类是最首选动物。
[0027]术语″水合物″指溶剂分子是水的复合物。
[0028]″前药″是可以在体内转化生成昔萘福林衍生物，或药学上可接受的昔萘福林衍生物的盐，水合物，或溶剂化物的化合物。
[0029]术语″溶剂化物″是指具有一个或多个溶剂分子的分子复合物.首选的溶剂分子是药学中普遍使用的对动物接受者无害的溶剂，例如水和乙醇。
[0030]除非特别指出，否则，术语″昔萘福林衍生物″是指由如下式I所示的昔萘福林和它的衍生物，它们的盐，以及所有的立体异构体(包括非对映异构体和对映异构体)，互变异构体，和前述的同位素标记物.因此这儿提出的化合物包括纯的立体异构体和立体异构体混合物.纯的立体异构体化合物的非限制性例子是：光学纯异构体.立体异构体混合物的非限制性例子是：任何比率的对映异构体混合物和非对映异构体混合物.立体异构体形态被特别理解为分子中的原子或基团以相同的方式链接但是具有不同的空间组合(空间构象)的化合物.因此昔萘福林衍生物可以是纯的立体异构体化合物和立体异构体混合物的形态；昔萘福林衍生物的前药，昔萘福林衍生物的盐，溶剂化物和水合物，和昔萘福林衍生物的盐，溶剂化物和水合物的前药也包括纯的立体异构体化合物和立体异构体混合物的形态。R1和R2进一步在以下作定义。
[0031]
Figure A20058001432700231
[0032]″Bamethan″是化学名″2-正丁胺基-1-(4-羟基苯基)-乙醇″的普通名，山如下分子式(7)表达：
[0033]
Figure A20058001432700232
[0034]″乙基去甲昔萘福林″是化学名″2-乙胺基-1-(4-羟基苯基)-乙醇”的普通名，由如下分子式(5)表达：
[0035]
[0036]“异丙基去甲昔萘福林”和“异丙基章胺”是化学名“2-异丙胺基-1-(4-羟基苯基)-乙醇”的普通名，由如下分子式(1)表达：
[0037]
[0038]“章胺”，也叫“去甲昔萘福林”是化学名“2-氨基-1-(4-羟基苯基)-乙醇”的普通名，由如下分子式(6)表达：
[0039]
[0040]“苯基叔丁基去甲昔萘福林”是化学名“2-苯基叔丁胺基-1-(4-羟基苯基)-乙醇”的普通名，由如下分子式(9)表达：
[0041]
[0042]“丙基去甲昔萘福林”是化学名“2-丙胺基-1-(4-羟基苯基)-乙醇”的普通名，由如下分子式(8)表达：
[0043]
Figure A20058001432700241
[0044]“叔丁基去甲昔萘福林”是化学名“2-叔丁胺基-1-(4-羟基苯基)-乙醇”的普通名，由如下分子式(3)表达：
[0045]
Figure A20058001432700242
[0046]“昔萘福林”是化学名“2-甲胺基-1-(4-羟基苯基)-乙醇”的普通名，由如下分子式(4)表达：
[0047]
Figure A20058001432700243
[0048]术语“激动剂”是指完全激动剂和部份激动剂。
[0049]用语“被β3肾上腺素受体调控”或“β3肾上腺素受体的调控”指的是β3肾上腺素受体的激活或钝化.例如，能够调控β3肾上腺素受体的化合物可以作为激动剂，部分激动剂，逆转剂，拮抗剂，部份拮抗剂，等等。
[0050]用语“药学上可接受的”是指物质或组合物在化学上和毒理学上与制剂其它组合成份和/或用此制剂治疗的动物是兼容的。
[0051]术语″处理″或″治疗″包括预防治疗，也就是预防药。
[0052]用语″治疗有效量″是指本发明中一定量的化合物(i)治疗或预防特定疾病，状况或失调，(ii)削弱，改善或消除特定疾病，状况或失调的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟这里所指的特定疾病，状况或失调的一种或多种症状的发作。
[0053]昔萘福林衍生物及其合成方法
[0054]一些昔萘福林衍生物(例如天然生成的章胺)可以从天然植物中获得，但因天然含量底，很难提取和纯化得到相当量的产品。有些昔萘福林衍生物可从天然产生的章胺半合成，而有些则是有机全合成得到。
[0055]Adamski等(美国专利US3,860,651，“胺的还原烃化”，1975年1月14日)报道了由烷醇胺盐酸盐与酮在钯炭和氢气存在下反应制备paraproterenol及相关化合物的改进方法。Paraproterenol也叫异丙基去甲昔萘福林或异丙基章胺。Adamski的方法实际上是由章胺半合成异丙基去甲昔萘福林，但章胺的天然宋源极稀少，其本身就需要一种有效的制备方法。
[0056]Moore等(美国专利US2,460,144，“羟苯基氨基链烷醇”1949年1月25日)描述在水溶液中钯炭催化氢化还原羟苯基—氨基链烷酮制备羟苯基-氨基链烷醇，但Moore的方法有局限，催化氢化不能用于底物分子有敏感基团，例如苄醚和烯丙基醚。而且Moore并没指出如何得到羟苯基-氨基链烷酮。。
[0057]Fodor等[G.Fodor，等，“肾上腺素类似物的合成”，J.Am.Chem.Soc.，71：1045-8(1949)]描述了用二氧化硒氧化对羟基苯乙酮为对羟苯酮醛，然后与胺作还原胺化反应制备肾上腺素类似物。但羟基苯乙酮并非最基础化学原料，而且二氧化硒十分昂贵。
[0058]Asscher等报道苯酚或其衍生物与氨基乙氰在氯化氢气体和二氯化锌或三氯化铝催化下发生Houben-Hoesch反应合成α-氨基-p-对羟基苯乙酮，然后还原得相应的氨基乙醇化合物[Asscher等，“α-氨基-p-对羟基苯乙酮的新合成及其还原为相应的氨基乙醇化合物”，Neth.Rec.Trav.Chim，68：960-8(1949)].Asscher等的合成方法似乎简易，但氨基乙氰的制备并不容易，必需应用极毒的化学品氰化钠，而且也使用有毒溶剂，例如硝基苯和氯苯.另外两个专利报道了相似的方法：Asscher等US2,585,988，“氨基酮的制备方法”，1952年1月19日；Grayson等EP0431871A2，“一个酮的制备方法”，1991年6月12日。
[0059]Molteni等则描述了另一合成方法，用羟基苯甲酸或羟基苯甲酰氯为起始原料[Molteni等GB1,425,049，“取代的2-羟基-2-苯乙基胺”，1976年2月18日].但该方法需5至6步反应得到取代的2-氨基烷醇，而且偶氮甲烷很不容易操作。
[0060]Satzinger等报道由烃基亚硝酸酯与对羟基苯乙酮反应制备中间体arylisonitrosoalkanone，然后还原即得取代2-氨基烷醇(例如章胺).但是反应必须在强酸性条件下进行，对设备腐蚀严重，而且也用到昂贵的溶剂(DMF，HMPT，DMSO)[Satzinger等US3,966,813，″1-(m-和p-羟苯基)-2-氨基乙醇的制备过程″，1976年6月29日].另一专利也报道了相似的方法：Tafesh等US5,466,873，″芳酮胺的制备过程″，1995年11月14日。
[0061]因此从以上可见昔萘福林，章胺及其衍生物难于制备，在工业中还没有一个通用的和能实际可行的方法制备这些化合物。
[0062]因此本发明的一个方面是提供昔萘福林衍生物，包括昔萘福林及其氮原子上作各种修饰而得的昔萘福林类似物的相对简洁实用的合成方法(如路线1所示).除非特别指明，否则，术语″昔萘福林衍生物″是指是指由如下式I所示的昔萘福林和它的衍生物，它们的盐，以及所有的立体异构体(包括非对映异构体和对映异构体)，互变异构体，和前述的同位素标记物.因此这儿提出的化合物包括纯的立体异构体和立体异构体混合物.纯的立体异构体化合物的非限制性例子是：光学纯异构体.立体异构体混合物的非限制性例子是：任何比率的对映异构体混合物和非对映异构体混合物.立体异构体形态被特别理解为分子中的原子或基团以相同的方式链接但是具有不同的空间组合(空间构象)的化合物.因此昔萘福林衍生物可以是纯的立体异构体化合物和立体异构体混合物的形态；昔萘福林衍生物的前药，昔萘福林衍生物的盐，溶剂化物和水合物，和昔萘福林衍生物的盐，溶剂化物和水合物的前药也适合着种形态。
[0063]
[0064]因此虽为方便见，在如下讨论中仅用分子式I，但应当理解为它的盐也在权利要求中.另外，昔萘福林衍生物的例子通常以游离碱分子的形式提供，但应当理解为昔萘福林衍生物的盐也包括在“昔萘福林衍生物”的定义中.因此在讨论化合物，它们的盐及合成时，应当理解为昔萘福林衍生物的盐和游离碱的形式都可应用.药学上可接受的昔萘福林衍生物的盐，非限制性的例子是昔萘福林衍生物的无毒性的盐，这些盐包括从有机酸和无机酸衍生而来，非限制性的例子是氢盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸，甲磺酸，醋酸，二氯乙酸，酒石酸，乳酸，琥珀酸，柠檬酸，马来酸，富马酸，山梨酸，乌头酸，水杨酸邻苯二甲酸.这些盐可以在昔萘福林衍生物的分离纯化过程中制备，也可用化学中常用的技术，将昔萘福林衍生物与上述适当的有机酸或无机酸反应而得。
[0065]在如下分子式I的R1和R2的描述中，提供了一些化学结构式作为非限制性的昔萘福林衍生物的可能的化学结构。
[0066]在分子式I中R1和R2可以相同或不同，R1和R2可以是分开单独的，也可以是键合在一起的。
[0067]如果R1和R2是分开单独的，R1和R2将从以下组合中选择：
[0068](a)氢原子；
[0069]举例来说，昔萘福林衍生物由如下分子式代表：
Figure A20058001432700262
[0070](b)C1到C6的烃基，此烃基可以是非取代的，或者是被从以下(k)项中独立选择的1至2个取代基取代；
[0071]举例来说，昔萘福林衍生物由如下分子式代表：
[0072]
[0073](c)C1到C6的烃基，此烃基并与苯环偶联，该苯环可以是非取代的，或者该苯环被从以下(k)项中独立选择的1至5个取代基取代；
[0074]举例来说，昔萘福林衍生物由如下分子式代表：
[0075]
[0076](d)C1到C6的烃基，此烃基并与5-或6-员芳杂环偶联，芳杂环含有1至2个杂原子，杂原子可任意选为氧，硫或氮原子；5-或6-员芳杂环可以是非取代的，或者被从以下(k)项中独立选择的1至4个取代基取代
[0077]举例来说，昔萘福林衍生物由如下分子式代表：
[0078]
[0079](e)C1到C6的烃基，此烃基并与5-或6-员非芳香杂环偶联，非芳香杂环含有1至2个杂原子，杂原子可任意选为氧，硫或氮原子；5-或6-员非芳香杂环可以是非取代的，或者被从以下(k)项中独立选择的1至4个取代基取代；
[0080]举例来说，昔萘福林衍生物由如下分子式代表：
[0081]
[0082](f)C3到C6的环烷烃.该环烷烃可以是非取代的，或者是被从以下(k)项中独立选择的1至2个取代基取代：
[0083]举例来说，昔萘福林衍生物由如下分子式代表：
[0084]
[0085](g)C3到C6的环烷烃，该环烷烃与苯环稠合.该苯环可以是非取代的，或者该苯环被从以下(k)项中独立选择的1至5个取代基取代；
[0086]举例来说，昔萘福林衍生物由如下分子式代表：
[0087]
Figure A20058001432700283
[0088](h)苯基，该苯环可以是非取代的，或者被从以下(k)项中独立选择的1至5个取代基取代；
[0089]举例来说，昔萘福林衍生物由如下分子式代表：
[0090]
Figure A20058001432700291
[0091](i)5-或6-员芳香杂环，芳香杂环含有1至2个杂原子，杂原子可任意选为氧，硫或氮原子；5-或6-员芳香杂环可以是非取代的，或者被从以下(k)项中独立选择的1至4个取代基取代；
[0092]举例来说，昔萘福林衍生物由如下分子式代表：
[0093]
Figure A20058001432700292
[0094](j)5-或6-员非芳香杂环，非芳香杂环含有1至2个杂原子，杂原子可任意选为氧，硫或氮原子；5-或6-员非芳香杂环可以是非取代的，或者被从以下(k)项中独立选择的1至4个取代基取代；
[0095]举例来说，昔萘福林衍生物由如下分子式代表：
[0096]
Figure A20058001432700293
[0097](k)在以上(b)至(j)项中，如有取代基，取代基可任意选为羟基，卤素，氰基，硝基，氨基，苯基，苄基，三氟甲基，C1至C6的烷烃基，C1至C6的烷氧基，C1至C6的羟烷基，C1至C6的氨烷基。
[0098]如果R1和R2键合在一起，它们键合形成5-  或6-员杂环，该杂环包含分子式中(例入式I，IV和V)已有的一个氮原子，另外的杂原子可任意选为氧，硫或氮原子.杂环可以是非取代的，或者被从以下任意选择的1至4个取代基所取代：羟基，卤素，氰基，硝基，氨基，苯基，苄基，三氟甲基，C1至C6的烷烃基，C1至C6的烷氧基，C1至C6的羟烷基，C1至C6的氨烷基。
[0099]举例来说，昔萘福林衍生物由如下分子式代表：
[0100]
[0101]非限制性的昔萘福林衍生物的通用例子由如下G1至G5表示，其中″R″任选为：氢，羟基，卤素，氰基，硝基，氨基，苯基，苄基，三氟甲基，C1至C6的烷烃基，C1至C6的烷氧基，C1至C6的羟烷基，C1至C6的氨烷基.″Y″任选为：CH，CH2，N，NH，O，and S。
[0102]
[0103]昔萘福林衍生物例如下：
[0104]
Figure A20058001432700321
[0105]申请者进一步确信，在这儿提示的昔萘福林衍生物有一些是全新的：例如以上的分子式(28)至(92).
[0106]  三步法合成昔萘福林衍生物(路线1示)。
[0107]合成昔萘福林衍生物的新方法包括如下路线1所示的三个步骤.其中R1和R2与以上对分子式1的R1和R2的描述相同；″X″是卤素取代(即氯代，溴代，碘代和氟代).申请者确信如下的合成也是新的：(1)由式II合成式III的化合物(即路线1中的步骤1)；(2)由式III的化合物合成式VI的化合物；和/或(3)因此，由式II合成式VI的化合物.
步骤1：
式II    式III
步骤2：
路线1
[0108]步骤1：在Friedel-Crafts反应条件下，用路易斯酸催化，用溶剂或不用溶剂，式II的苯酚与卤乙酰卤反应制备2-卤-1-(4-卤乙酰氧苯)-乙酮中间体，该中间体由式III代表，其中″X″是卤素取代基。
[0109]步骤1中，卤乙酰卤的非限制性例子是那些氯代，溴代，碘代或氟代物，例如溴乙酰溴。首选的卤乙酰卤是氯乙酰氯，它相对便宜。所用的卤乙酰卤与苯酚的摩尔比优选的量为1至6，更优选的量为1.1至3。
[0110]催化剂可以是现行技术中所知的任何路易斯酸。可用路易斯酸非限制性例子是：氯化铝，溴化铝，氯化锌，氯化铁，氯化錫，氯化钛和三氟化硼.其中氯化铝更适宜.路易斯酸与苯酚的摩尔比为1至6，优选的量为2至3.
[0111]步骤1可以在没有溶剂情况下实施，但在惰性有机溶剂中会使反应进行得更顺利.有机溶剂的非限制性例子是：四氯乙烷，二氯乙烷，二硫化碳，硝基苯，乙醚，二氧六环.优选为二氯乙烷.溶剂体积用量优选为总反应体积的0.5至10倍，更优选为总反应体积的0.5至2倍。溶剂更适宜用无水溶剂。
[0112]反应适宜的温度为0至100℃，更适宜的温度为室温至50℃。反应适宜的时间是0.5至20小时，反应更适宜的时间是2至6小时。反应适宜的压力是1至2atm。
[0113]步骤2：反应中间体(由路线1的式III代表)与胺(由路线1的式IV代表)反应(可有或没有溶剂和碱性催化剂)制备酮中间体(由路线1的式V代表)，其中R1和R2与以上式I中的定义相同。
[0114]步骤2中所用的胺的非限制性例子是：烷基胺(非限制性例子包括甲胺，乙胺，币丙胺，异丙胺，正丁胺，异丁胺，叔丁胺)；环烷基胺(非限制性例子包括环丙胺，环丁胺，环戊胺，环己胺)；芳烷基胺(非限制性例子包括苯胺，苄胺，苯乙胺，3-甲基苄胺，3，5-二甲基苄胺)；和取代或非取代杂环胺(非限制性例子包括吡咯烷，哌啶，吗啉，哌嗪，2-甲基哌啶，3-甲基哌啶，N-甲基哌嗪)。
[0115]反应可以不需催化剂。但有机或无机碱性催化剂到可使用。又些情况下有机或无机碱性催化剂的存在可使反应进行更顺利。非限制性有机碱性催化剂的例子是：三乙胺，吡啶，噠嗪。非限制性无机碱性催化剂的例子是：氨，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，碳酸钠，碳酸钾。
[0116]反应中间体(由路线1的式III代表)与胺(由路线1的式IV代表)之间的反应可以在没有溶剂的的条件下进行，因为反应物胺本身可以作为溶剂。但是在适当的溶剂存在下进行反应会更优越。反应中可用溶剂的非限制性例子是：水；甲醇，乙醇，异丙醇等醇类；二氧六环，乙醚等醚类；乙酸乙酯等酯类；苯，甲苯，二甲苯等芳香碳氢化物；乙氰等氰类。水，甲醇，乙醇为首选。
[0117]相对式III化合物，式IV化合物的摩尔数可以相等，也可大为过量。  更适宜的量为式IV化合物的摩尔数比式III化合物的大2至20倍。
[0118]步骤2的反应温度是从室温到回流温度，更适宜的温度是从室温到约100℃。反应体系的压力适宜为从1 to 8atm。
[0119]步骤3路线1中反应所得的式V的酮中间体被还原即得昔萘福林衍生物。还原方法非限制性例子是：先有剂术中已有催化剂存在下氢化还原，还原试剂还原。氢化还原的催化剂可以是非手性和手性催化剂(手性催化剂将在下节″立体异构体混合物和纯的立体异构体″中进一步讨论)。
[0120]氢化还原反应可在催化剂存在下进行，催化剂非限制性例子是：钯黑，钯碳，Raney镍，氧化铂，铂黑。例如5％或10％钯碳，活性Raney镍，或其它现先行技术所知的氢化催化剂。催化剂与酮中间体(路线1的式V)的量适宜为0.001至5，更的量适宜为0.01至1摩尔比。
[0121]还原试剂的非限制性例子是：氢化硼钠，氢化锂铝。还原试剂与酮中间体(式V)的摩尔比可适宜为1至10，更适宜为2至4。
[0122]反应溶剂的非限制性例子为：水，甲醇，乙醇，丙醇和其它醇类。但当用氢化铝锂为还原试剂时，适宜的溶剂是非水溶剂，非限定性例子是无水乙醚和四氢呋喃。
[0123]还原反应适宜的温度为0℃到100℃，更适宜为室温到50℃。对用催化氢化还原，氢气压力从1到100atm，更适宜为1到50atm。
[0124]为说明以上方法，以下选苯酚为起始原料作为非限制性例子说明昔萘福林衍生物的制备：
[0125]这是仅有三步的合成路线，从价廉易得的苯酚和卤乙酰卤为起始源料。步骤1是在Friedel-Crafts反应条件下进行的，苯酚与卤乙酰卤在路易斯酸催化下缩合得到新化合物中间体2-卤-1-(4-卤乙酰氧苯)-乙酮(路线1的式III，其中″x″是卤素取代，即氯代，溴代，碘代和氟代)。在步骤2中，当2-卤-1-(4-卤乙酰氧苯)-乙酮与胺反应时，实际的反应物是2-卤-1-(4-羟基苯基)-乙酮(路线1的式VI)，式VI首先由式III在反应混合物中水解产生。在该步骤中，式III作为式VI的前体。
[0126]作为本发明的一个体现，为使合成过程易于实施，路线1中原位先水解产生的式VI没有被分离出来。因此式III化合物直接转化成式V化合物。但是，申请者将式III化合物水解，分离纯化，然而以甲醇或其它醇重结晶，从而获得了式VI。例如式III化合物与碱反应制得式VI。可以用有机或无机碱，非限制性的例如：氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠。如下例3是该反应的一个例子。式VI的化合物同式IV的胺反应制得式V。
[0127]如下作为非限制性例子讨论2-氯-1-(4-氯乙酰氧苯)-乙酮(路线1式III的一个例子，其中″X″是氯取代)和2-氯-1-(4-羟基苯基)-乙酮(路线1式VI的一个例子，其中″X″是氯取代)的制备。
[0128]以苯酚用Friedel-Crafts反应制备2-氯-1-(4-羟基苯基)-乙酮曾经被Wilds等报道[A.L.Wilds等，”3-(p-羟基苯基)-环戊酮-1及其相关化合物的合成”，J.Am.Chem.Soc.，67：286-290(1945)]但Wilds等报道的收率仅40％，产物熔点147-151℃，且需要用混合溶剂多次重结晶。Ludwig等报道了分离2-卤-1-(4-羟基苯基)-乙酮及其对应的位置异构体2-卤-1-(2-羟基苯基)-乙酮的方法，二异构体是苯酚或苯甲醚与卤乙酰卤发生Friedel-Crafts反应时产生的[Ludwig等，US2,838,570，″制备纯的卤甲基(p-羟基苯基)酮，1958年6月10日；Ludwig等，DE 935,3632，1955年11月17日]。这两个专利提示，在Friedel-Crafts反应中没有有区域选择性，异构体的分离相对复杂，耗时，昂贵和收率低。Gurjar等也报道从苯酚经Friedel-Crafts反应制备2-卤-1-(4-羟基苯基)-乙酮，但他们的收率仅50％[Gurjar等，”(±)-Metoprolol的新路线”Synthetic Communications，1990，20(22)，3489-3496]。
[0129]当申请者重复Wilds等和Gurjar等的方法时，得到的结果并不满意：反应物变成黑色粘稠混合物，薄层分析产物点很小，粘稠混合物使分离纯化很困难，产物2-氯-1-(4-羟基苯基)-乙酮的收率极低。
[0130]而且，以上Wilds等；Ludwig等，US2,838,570；Ludwig等，DE935,363；和Gurjar等的报道合成2-氯-1-(4-羟基苯基)-乙酮(例子2的化合物)要求相对高的反应温度(70℃)，因此熟悉本领域者很难考虑到低温会对该反应有效。
[0131]本申请者观察到相对高的温度破坏反应导致粘稠物。但当申请者应用相对低的温度和改变反应条件，申请者发现新的合成方法没有产生2-氯-1-(4-羟基苯基)-乙酮(例子2的化合物)，而是产生了2-氯-1-(4-氯乙酰氧苯基)-乙酮(例子1的化合物)，这是一个新的化合物。申请者也注意到，新合成方法没有粘稠物，后处理方法简单，只将反应混合物搅拌倒入盐酸水中，过滤，重结晶即得，收率也好。申请者进一步发明了该新反应方法，因此2-氯-1-(4-羟基苯基)-乙酮很容易就由2-氯-1-(4-氯乙酰氧苯基)-乙酮在碱性条件进一步水解而且得，而且收率提高，反应中没有粘稠物产生。申请者新的合成方法不仅适合于制备前述氯化物，而且适合于用相应的卤乙酰卤制备前述所有的卤化物，也就是合成路线1的式III和式VI中的”X″可以是任何卤代，即氯代，溴代，碘代和氟代。
[0132]在步骤3中，将步骤2中产生的酮中间体(由式V代表)还原即得昔萘福林衍生物(由式I代表)
[0133]出于说明的目的，路线1描述的方法提出一种合成昔萘福林衍生物及其关键中间体的方法，并对它们的游离碱和盐都适用。对每步反应更具体的描述，见以下的例子，如例12到20提供了一些昔萘福林衍生物的游离碱和盐的制备方法。那些对本领域熟悉者应意识到其它的合成路线也可以应用。虽然在这儿描述了特定的起始原料和试剂，但它们很容易由其它的起始原料和试剂代替并提供相应的衍生物和/或反应条件。另外，用本发明揭示的方法制备的以下化合物，对本领域熟悉者可用熟知的常规方法对这些化合物进一步修饰。因此，基于本申请的教授，对本领域熟悉者可以应用在这儿提供的合成方法，如有必要，用现行已知方法对本合成方法修饰，来制备不同的昔萘福林衍生物。
[0134]立体异构体混合物和纯的立体异构体
[0135]在这里揭示的昔萘福林衍生物包括它们的立体异构体混合物和纯的立体异构体。上述方法可以制造立体异构体混合物。纯的立体异构体可用已知的技术将立体异构体混合物拆分而得，例如将立体异构体混合物与光学活性酸形成的非对映异构体分级结晶，然后再转化为纯的立体异构体碱(Fabian，GB816，857，”消旋体氨基醇的拆分”，1959年，7月22日)。纯的立体异构体也可用不对称催化剂催化氢化而得[T.Ohkuma，et al.，Asymmetric Hydrogenation，Ch.1，Secs.1.4.2 to1.4.2.2，of Catalytic Asymmetric Synthesis.2nd ed.，I.Ojimaed.(Wiley-VCH，John Wiley & Sons，Inc.，Publication，New York，2000)]。
[0136]昔萘福林衍生物促进脂肪崩溃或体重减轻的应用
[0137]昔萘福林衍生物可归类为拟交感胺衍生物。这里提供的昔萘福林衍生物有些已知具有纯的β-肾上腺素受体活性，有些甚至特定作用于β3-受体。例如Anderson[W.G.Anderson，″The Sympathomimetic Activity ofN-Isopropyloctopamine In Vtro″，J.Pharmacol.Exptl.Therap.，225(3)：553-558(1983)]报道N-异丙基章胺具有纯的β-肾上腺素受体活性。Carpene等[C.Carpene et al.，″Selective activation ofβ3-adrenoceptors by octopamine：comparative studies in mammalianfat cells″， Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol，359：310-321(1999)]报道章胺能选择性作用于β3-肾上腺素受体。
[0138]已经相当确定的是，β-肾上腺素受体激动剂是最重要的脂肪动员刺激剂之一，特别是β3-肾上腺素受体仅调控脂肪水解和生热作用。相反的是，α2-肾上腺素受体激动剂则抑制脂肪水解[S.W.Coppack，et al.，″In vivo regulation oflipolysis in humans″，J.Lipid Res.，35：177-193(1994)]。因此，一个同时具有α-和β-肾上腺素受体活性的物质，例如昔萘福林，定然不是满意的促进脂肪崩溃或体重减轻的试剂。另一方面，氨基上没有取代基的另一天然产物章胺，具有纯的β3-肾上腺素受体激动活性。但不幸的是，章胺只对老鼠脂肪细胞水解有效，对人类脂肪细胞水解的促进作用却甚微[C.Carpene et al.，Naunyn-SchmiedebergsArch Pharmacol，supra]。
[0139]尽管如此，以上文献对昔萘福林衍生物的讨论并没有涉及于动物中作为促进脂肪崩溃或体重减轻的应用或功效。申请人构想，通过昔萘福林氮原子上的取代基的修饰，可得到昔萘福林衍生物，这些昔萘福林衍生物将具有纯的β-甚至β3-肾上腺素受体活性，因此可用于动物中，更适合用于哺乳动物，最适合用于人类动员脂肪和促进脂肪崩溃或体重减轻。并不局限于以上构想，申请人进一步构想，具有在哺乳动物和人类脂肪组织中有肾上腺素能脂肪水解体外活性，并能在体内刺激提高血浆中游离脂肪酸水平的昔萘福林衍生物，是首要的侯选者用于动物作脂肪崩溃剂或体重减轻剂。因此，尽管科学文献并没有揭示昔萘福林衍生物用于动物作为脂肪崩溃剂或体重减轻剂，但申请人因发现有些昔萘福林衍生物具有如申请人预期性质而受到鼓舞。见，例如Pilkington等，Cernohorsky等，Muhlbachova等，和Wenkeova等揭示的昔萘福林[式(4)，见上]，乙基去甲昔萘福林[式(5)，见上]，丙基去甲昔萘福林[式(8)，见上]，异丙基去甲昔萘福林[式(1)，见上]，Bamethan  [式(7)，见上]，叔丁基去甲昔萘福林[式(3)，见上]，和苯基叔丁基去甲昔萘福林[式(9)，见上]在体外具有脂肪动员特性。异丙基去甲昔萘福林，Bamethan和昔萘福林可以提高体内血浆游离脂肪酸的水平[Moore等，US2,460,144，同上；T.R.E.pilkington等，″Effect of sympathomimetic compounds with β-adrenergic effectson plasma free fatty acids in man″，J.Lipid.Res.，7(1)：73-76(1966)；M.Cernohorsky等，″The effects of some derivatives ofnoradrenaline and 2-mino-1-p-hydroxy-phenylethanol on the invitro mobillisation of fat″，J.Pharm.Pharmac.，18：188-9(1966)；E.Muhlbachova等，″Lipid-Mobilizing Effects of Adrenaline，Noradrenaline，Isoproterenol and Isopropylnorsynephrine inRabbit Adipose Tissue In Vivo″Physiologia Bohemoslovaca，22(5)：503-510(1973)；J.Wenkeova等，″Adrenergic Lipolysis in HumanAdipose Tissue In Vitro″，  Eur.J.Pharmacology，30(1)：49-55(1975).]
[0140]申请人在如下例21中的试验证实了其构想。其中异丙基去甲昔萘福林盐酸盐促进人类脂肪细胞水解的能力远超昔萘福林盐酸盐。而且，申请人注意到，异丙基去甲昔萘福林和其盐具有当前使用的昔萘福林所不具有的优越性，那就是在兔子体内实验显示异丙基去甲昔萘福林及其盐并不升高血压[见，Muhlbachova等，同上，其中样品为异丙基去甲昔萘福林硫酸盐]。另一方面，申请人注意到，昔萘福林在中国用于升高血压已有长期的历史[X.W.Zhao等″Anti-shock effects of syntheticeffective compositions of fructus aurantii immaturus.Experimental study and clinical observation″，Chin.Med.J.(Engl)，102(2)：91-93(1989)]。由于升高血压，特别是对于身体超重者是非常危险的，申请人意识到高效率和低副作用对于作为药物或食品补充剂就非常重要。因而本发明的另一目的是提供已知的或新的没有或几乎没有副作用的昔萘福林衍生物用于促进体重减轻。因此，作为本发明的一个体现，适宜进一步测试这些昔萘福林衍生物对受试者的生理学效果，例如当昔萘福林衍生物对血压的影响还未知或还没有报道，就需要测试受试者的血压。可以用文献报道的方法测试(例如Muhlbachova等的报道，同上)，或用临床中对人类的测试方法。
[0141]如上所示，有些昔萘福林衍生物是已知的，有些是新的。因此本发明提供一些已知的或新的昔萘福林衍生物作为动物，更适宜于哺乳动物，最适宜于人类的脂肪崩溃剂或体重减轻剂的新应用。更一般地将，本发明的一个方面是提供受益于具有β-甚至β3-肾上腺素受体活性的昔萘福林衍生物的治疗动物的疾病，状况或失调的方法。包括给予动物一定量的，适宜的是有效治疗剂量的昔萘福林衍生物，或昔萘福林衍生物的组合物，更适宜的是指前述的药学上可接受的组合物形式。这些疾病，状况或失调，包括肥胖和糖尿病是指可受益于具有β-甚至只有β3-肾上腺素受体活性的化合物。基于本发明的揭示，对本领域熟悉者应明白除了已知的和新的昔萘福林衍生物，以下物质也可应用：昔萘福林衍生物的溶剂化物或水合物；昔萘福林衍生物的前药，它们的盐，溶剂化物或水合物；以及立体异构体(包括非对映异构体和对映异构体)；前述的互变异构体，和同位素标记物。如前述的解释，这儿揭示的化合物包括纯的立体异构体和立体异构体混合物。适宜地，这些化合物是以药学上可接受的组合物形式。如下提供更详细的说明。
[0142]筛选昔萘福林衍生物促进脂肪崩溃或体重减轻活性的非限制性例子。
[0143]本发明进一步提供筛选作为动物，更适于哺乳动物，最适合于人类脂肪崩溃或体重减轻剂的昔萘福林衍生物的方法。作为起始点，申请人相信具有体外在哺乳动物和/或人类脂肪组织中肾上腺素能脂肪水解性质，在体内促进血浆游离脂肪酸水平的昔萘福林衍生物将可能作为动物，更适于哺乳动物，最适合于人类脂肪崩溃或体重减轻剂；这些化合物可以进一步用已知的方法筛选，包括本发明中揭示的方法。
[0144]为方便的缘故，在以下讨论中，仅用昔萘福林衍生物为例，但如前述，如下的物质可用于替代昔萘福林衍生物：昔萘福林衍生物的溶剂化物或水合物；昔萘福林衍生物的前药，它们的盐，溶剂化物或水合物；以及立体异构体(包括非对映异构体和对映异构体)；前述的互变异构体，和同位素标记物。化合物可以是纯的立体异构体和立体异构体混合物。
[0145]为使易于筛选和确认昔萘福林衍生物脂肪崩溃或体重减轻的功效，本发明提供了筛选试验方法(可以是已知的试验方法，也可以是如下例21和22的简单试验)宋筛选确认对促进脂肪崩溃或体重减轻有用的昔萘福林衍生物。这些昔萘福林衍生物可进一步用已知的方法筛选其脂肪崩溃或体重减轻的功效，例如Carpene等揭示的方法(Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol，同上)。昔萘福林衍生物促进脂肪崩溃或体重减轻的功效可用测试其促进脂肪细胞水解的能力[例如，Carpene描述的体外测试方法，″Assays of adrenergic receptors：including lipolysisand binding measurements″，from Methods in Molecular Biology，vol.155：Adipose Tissue Protocols，Chapter 10，pp.129-140，G.Ailhaud ed.(Humana Press Inc.，Totowa，New Jersey，(2000))]，它们对受试者体内血浆中游离脂肪酸水平提升的效果[A.Antonis，″Semiautomatedmethod for the colorimetric determination of plasma free fattyacids″，J.Lipid.Res.，6(2)：307-312(1965)；Pilkington，etal.，同上。]，和它们在临床研究或试验中对体重减轻的效果[C.M.Colker，″Effects of citrus aurantium extracts，caffeine，and St.John′sWort on body fat loss，lipid levels，and mood states inoverweight healthy adults″，Current Therapeutic Res.，60(3)，145-153(1999)]来衡量。如此一步一步的已知筛选方法可使对本领域熟练者筛选，选择和确认每个昔萘福林衍生物对脂肪崩溃或体重减轻的功效。
[0146]昔萘福林衍生物促进人类脂肪细胞水解活性的测试，是筛选测试方法的一个非限制性说明例子，通过与体外基础脂水解水平(没有药物)和最大脂水解水平的(10μM参考标准物异丙肾上腺素促进的脂水解)的比较可研究昔萘福林衍生物的剂量-效应关系(5个浓度点)。
[0147]已知的药学和/或临床试验[见，举例来说，Muhlbachova等，同上，Antonis等，同上，pilkington，同上，和Colker，同上，的描述]可用宋决定昔萘福林衍生物的毒性和功效，以及用于动物，更适宜于哺乳动物，最适宜于人类的促进脂肪崩解或体重减轻合适的剂量。例如，Jones，US6,224,873B1，同上提供了一个临床试验体重减轻的方法，如其例子5，该方法经修改后可供本发明筛选所用，举例来说，用昔萘福林衍生物替代Jones的化合物。在药学和/或临床试验的基础上，本领域的专业人员可获得有效剂量。例如，在开始时，所给予的昔萘福林衍生物的有效剂量可为每天0.01mg至约20mg/kg，更适宜为0.1mg至约10mg/kg，最适宜为0.5mg至约5mg/kg体重。取决于药学和/或临床试验结果，以上剂量可上下调节。
[0148]在临床应用中，剂量和剂量摄取方法必须根据专业人员对每个病例的判断作仔细调节，并考虑受试者的年龄，体重和状况，给药的途经，和疾病，状况或失调的本质和严重程度。作为前述的一般性讨论，即抗肥胖化合物，见，例如Pfizer Products，Inc.WO 03/072572 A1，″Beta3-Adrenergic Receptor Agosnists″，publ.September 4，2003；和Jones，US6,224,873B1，同上。
[0149]给药途径可以是口腔给药，透皮吸收，直肠内给药，和非肠道给药(即肌肉内给药，静脉内给药，皮下给药)。一般的讲，如昔萘福林衍生物经口腔给药，这将是首选途经，而且需要相对大的剂量来达到经非肠道给药相对小的剂量就能产生的效果。根据GLP，首选给予的剂量是让化合物达到的血药浓度能产生脂肪崩解或体重减轻的效果，同时并不引起毒性作用或不需要的副作用。
[0150]昔萘福林衍生物可用含有能促进脂肪崩解或体重减轻的有效剂量的昔萘福林衍生物的药物组合物的形式给药。以下描述药物组合物和给药途径的非限制性例子。其它已知的药物组合物形式和给药途径也可用作昔萘福林衍生物的给药方式。能产生如此效果的昔萘福林衍生物的药物组合物含有至少0.5％至95％的昔萘福林衍生物并与一种药物载体组合，载体含有一种或多种固体，半固体，液体的稀释剂，赋形剂，填充剂，润滑剂，崩解剂，湿润剂，和/或无毒的惰性的药学中可接受的制剂辅料。这样的药学组合物适宜以单位剂量的形式。单一剂量适宜于含有能产生预期效果的充足剂量。药物组合物单位剂量能提供约1.5mg至1400mg，更适宜为约3.0mg至700mg，最适宜为约5.0mg至140mg的活性成份，该药物组合物首选制备为传统的片剂，包衣片剂，菱形剂，胶囊，粉末，透皮贴剂；在稀释剂中形成水性或油混性悬剂，糖浆剂，西也剂，和水溶液。可服组合物更适宜为片剂和胶囊，并含有传统的赋形剂，例如粘合剂(例如糖浆，阿拉伯胶，凝胶，三梨醇糖，或PVP聚乙烯吡咯烷酮)，添充剂(例如乳糖，食糖，玉米淀粉，磷酸钙，三梨醇糖，或甘醇)，润滑剂(例如硬脂酸镁，滑石粉，聚乙二醇或硅胶)，崩解剂(例如淀粉)和润湿润剂(例如硫酸月桂酯钠)。合适的载体(例如稀释剂和赋形剂)是那些本领域的专业人员所熟知的，包括糖类，蜡，水溶性和/或可膨胀性聚合物，亲水性或疏水性材，凝胶，油，溶剂水，等等。总的而言，作为载体，安全溶剂是无毒的水溶液例如水，和其它可溶于水或能与水混合的溶剂。合适的水溶液包括水，乙醇，聚丙烯醇，聚乙二醇(例如PEG400，PEG300)等，以及前述的混合物。昔萘福林衍生物具有通常药学载体的溶液或混悬剂一般用作非肠道给药的要物组合物，例如水溶液用于静脉注射，或油混悬剂用与肌肉注射。这样的组合物具有预期的澄明度，稳定性，非肠道给药的适应性。这样的组合物以溶解0.01％到约20％，更适宜为0.1％到约10％，最适宜为0.5％到约5％重量比的活性昔萘福林衍生物于水或多羟基脂肪醇载体，例如甘油，丙稀基甘醇，聚乙二醇等或它们的混合物。作为促进脂肪崩解或体重减轻的药物组合物中可以组合有其它的减肥剂，例如MCR-4激动剂；也可组合其它的药物，例如抗抑郁剂。进一步更详细的其它已知的药物给药途径，药物成分，载体，稀释剂，赋形剂，减肥剂，或其它药物，如果可包括在本发明的组合物和组合物类型(如固体，液体，混悬剂)中，都可使用。例如在Pfizer Prodcuts，Inc.，WO03/072572 A1，同上，和Jones，US 6,224,873B1，同上，中揭示的方法。
[0151]发明中药学上可接受的组合物也包含草药或食品。进一步讲，组合物中可含有一个或多个昔萘福林衍生物，并可以含有对动物，更适宜对哺乳动物，最适宜对人类有益的，特别是体重减轻或提高身体功能的草药或食品。基于此，适宜的草药或食品是那些含有甲基黄嘌呤，例如咖啡因，可可碱，茶碱的物质，它们通过抑制磷酸二酯酶宋加强昔萘福林衍生物的升热作用和昔萘福林衍生物对β3-受体的作用。同时，甲基黄嘌呤类物质对α-受体的作用可以减少或消除不期望的对心血管系统的作用，例如减肥或提高身体功能过程中不期望的外周血管收缩而导致血压升高。这里指的合适的草药或食品包括，但并不仅限于此，Paullinia cupana (Guarana)，Ilex paraguariensis(Mate)，Cola nitida，Cola acuminata，Camellia sinensis(茶)，Coffea arabica (咖啡)and Theobroma cacao(可可粉)。草药或食品可以是天然原料，也可以是其提取物。所选的草药以适当的形式与昔萘福林衍生物混合为固体或液体单位剂量。见，例如Jones，US 6,224,873B1，同上，进一步所提示的组分可用于本发明的组合物中。
[0152]本发明的另一方面是提供可用具β-或仅β3-肾上腺素受体活性昔萘福林衍生物治疗的动物的疾病，状况或失调的方法。一般地讲，这些疾病，状况，或失调是由β3-肾上腺素受体激动剂调节。治疗步骤是给予动物有效治疗剂量的本发明中的化合物。可从具β-或仅β3-肾上腺素受体活性化合物受益的疾病，状况，或失调包括身体超重，肥胖，糖尿病，过敏性肠道综合症，肠道炎症疾病，食道炎，十二指肠炎，Crohn氏疾病，直肠炎，哮喘，肠道自律失调，溃疡，胃炎，高胆固醇，心血管疾病，小便失禁，忧郁症，前列腺疾病，dyslipidemia，脂肪肝，及airway inflammatorydisorder，及WO 03/072572 A1，同上，揭示的由β3-肾上腺素受体激动剂调控的疾病，状况，或失调。临床上已知的处理相关疾病的方法可用于确定剂量，功效，等。
[0153]昔萘福林衍生物还可广泛用于保健品行业食品和/或营养品补充剂，用于促进脂肪崩解或体重减轻。作为有效成分，昔萘福林衍生物可用于食品添加剂，例如用于甜味剂中，蛋糕，饼干，糖块，营养品，茶包，等。它们也可用于饮料中，如茶，咖啡，营养饮品，运动饮品；口香糖；化妆品如防晒霜，保湿因子，皮肤洗液，脸/体霜，口红，适宜为以能产生脂肪崩解效果，而又不引起毒性和不需要的作用。Jones在美国专利US6,224,873中的例1揭示将其体重减轻剂用于茶袋，和决定剂量的方法，让受试者饮用茶水并记录受试者的反应，如饥饿和能量水平的方法。这些方法可应用于本发明中，仅用昔萘福林衍生物替代Jones的活性成分。以上仅作为应用，组合配方，方法，如决定昔萘福林衍生物的功效，毒性，剂量的非限制性例子。其它对本领域专业人员显见的应用，组合配方，方法都包括在本发明范围内。
[0154]本发明进一步由如下例子作例证和说明，但这些例子出于说明目的，绝不构成对本发明范围的限制。
实施例
例1
[0155]新化合物2-氯-1-(4-氯乙酰氧苯)-乙酮的新合成方法(式III的一个例子，其中”X”是氯代)
[0156]本例提供新中间体2-氯-1-(4-氯乙酰氧苯)-乙酮的合成方法，其结构如下：
[0157]
[0158]将9.4g苯酚溶于10ml二氯乙烷，所得溶液用冰浴冷却。然后边搅拌边分次加入33.4g三氯化铝，加完后移去冰浴。再将25.0g氯乙酰氯溶于15ml二氯乙烷的溶液滴加到上述混合物中，约1小时加完。有许多气体产生。反应混合物在25℃搅拌反应5小时后，将反应混合物到入稀的冰盐酸水中，同时搅拌让其充分水解。过滤所得的固体混悬物，并用酸水洗，水洗。干燥后得23.1g淡黄色固体产物，收率94％，熔点105-106℃，1HNMR(CDCl3，ppm)：σ4.34(s，2H)，4.69(s，2H)，7.30(d，2H)，8.04(d，2H)；IR(KBr)：1655cm-1，1670cm-1；MS：M+246。
例2
[0159]已知物2-氯-1-(4-羟基苯基)-乙酮的文献制备方法(式VI的一个例子，其中”X”是氯代)
[0160]本例提供2-氯-1-(4-羟基苯基)-乙酮的文献制备方法，其结构如下：
[0161]
[0162]将9.4g苯酚溶于10ml二氯乙烷，所得溶液用冰浴冷却。然后边搅拌边分次加入33.4g三氯化铝，加完后移去冰浴。再将17.0g氯乙酰氯溶于15ml二氯乙烷的溶液滴加到上述混合物中，约1小时加完。有许多气体产生。反应混合物在65℃搅拌反应12小时。将反应混合物到入稀的冰盐酸水中，不溶的粘稠状物以二氯甲烷提取，二氯甲烷溶液以无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩物以硅胶柱层析分离，然后以甲醇重结晶，得2.25g白色晶体。收率15％，熔点151-152℃，1HNMR(CDCl3，ppm)：σ4.66(s，2H)，6.92(d，2H)，7.92(d，2H)；IR(KBr)：1650cm-1。
例3
[0163]已知物2-氯-1-(4-羟基苯基)-乙酮由水解制备的新方法(式VI的一个例子，其中”X”是氯代)
[0164]本例提供2-氯-1-(4-羟基苯基)-乙酮的新的制备方法，其结构式如上例2。
[0165]10g由例1制备的2-氯-1-(4-氯乙酰氧苯)-乙酮混悬于50ml甲醇，混悬物由冰浴冷却。滴加等摩尔比的5％氢氧化钠溶液，加完后在室温搅拌反应0.5小时。然后蒸馏去大部分溶剂，所的残余物冷冻析晶，过滤得5.9g晶体，收率85％，熔点151-152℃。
例4
[0166]已知物2-异丙氨基-1-(4-羟基苯基)-乙酮盐酸盐的新合成方法(式V盐酸盐的一个例子)
[0167]2-异丙胺基-1-(4-羟基苯基)-乙酮盐酸盐结构式如下：
[0168]
[0169]将2-氯-1-(4-氯乙酰氧苯)-乙酮1.0g混悬于10ml甲醇中，再将5ml异丙胺滴加到混悬液中，混悬物渐溶解，所得的反应混合物在室温搅拌6小时。将过量的异丙胺和溶剂蒸馏除去，残余物溶于稀盐酸后蒸干，然后用甲醇重结晶得产物0.67g，收率72％，熔点256-257℃，1HNMR(D2O，ppm)：σ1.22(d，6H)，3.38(m，1H)，4.54(s，2H)，6.83(d，2H)，7.77(d，2H)；IR(KBr)：1655cm-1，3320cm-1。
例5
[0170]已知物2-异丙氨基-1-(4-羟基苯基)-乙酮盐酸盐的另一新合成方法(式V盐酸盐的一个例子)
[0171]2-异丙氨基-1-(4-羟基苯基)-乙酮盐酸盐(结构式见例4)也可由如下合成：1.0g 2-氯-1-(4-羟基苯基)-乙酮(结构式见例2，这是式VI的一个例子)溶于10mL甲醇，边搅拌边滴加5ml异丙胺。然后室温搅拌3小时。将过量的异丙胺和溶剂蒸馏除去，残余物溶于稀盐酸后蒸干，然后用甲醇重结晶得产物1.0g，收率75％，熔点257-258℃。
例6
[0172]已知物2-甲氨基-1-(4-羟苯基)-乙酮盐酸盐的新合成方法(式V盐酸盐的一个例子)
[0173]2-甲氨基-1-(4-羟苯基)乙酮盐酸盐结构式如下：
[0174]
[0175]将2-氯-1-(4-氯乙酰氧苯)-乙酮1.0g(结构式见例1，这是式III的一个例子)混悬于10ml甲醇中，并将40％的甲胺水溶液20mL在10分钟内滴加到混悬液中。反应液在室温搅拌4小时，蒸除甲胺和溶剂，残余物用乙醇-HCl重结晶，得晶体0.47g，熔点141℃(dec.)，收率71％。
例7
[0176]已知物2-乙氨基-1-(4-羟苯基)-乙酮盐酸盐的新合成方法(式V盐酸盐的一个例子)
[0177]2-乙氨基-1-(4-羟苯基)-乙酮盐酸盐结构式如下：
[0178]
Figure A20058001432700442
[0179]用例4的方法，将异丙胺以乙胺水溶液代替，即可制得2-乙氨基-1-(4-羟苯基)-乙酮盐酸盐。
例8
[0180]已知物2-叔丁氨基-1-(4-羟苯基)-乙酮盐酸盐的新合成方法(式V盐酸盐的一个例子)
[0181]2-叔丁氨基-1-(4-羟苯基)-乙酮盐酸盐的结构式如下：
[0182]
[0183]用例4的方法，将异丙胺以叔丁胺水溶液代替，即可制得2-叔丁氨基-1-(4-羟苯基)-乙酮盐酸盐。
例9
[0184]已知物2-苄氨基-1-(4-羟苯基)-乙酮盐酸盐的新合成方法(式V盐酸盐的一个例子)
[0185]2-苄氨基-1-(4-羟苯基)-乙酮盐酸盐的结构式如下：
[0186]
[0187]2-苄氨基-1-(4-羟苯基)-乙酮盐酸盐可由如下合成：将2-氯-1-(4-氯乙酰氧苯)-乙酮1.0g(结构式见例1)溶于10mL苄胺并在室温搅拌反应1小时。然后加入100mL正己烷搅拌，有大量沉淀析出，过滤。将固体溶于10％HCl 10mL，过滤掉不溶性杂质，滤液蒸干，残余物以甲醇重结晶，得晶体0.66g，熔点245-236℃。
例10
[0188]新化合物2-(2-羟基环戊氨基)-1-(4-羟苯基)-乙酮的新合成方法(式V的一个例子)
[0189]2-(2-羟基环戊氨基)-1-(4-羟苯基)-乙酮的结构式如下：
[0190]
Figure A20058001432700453
[0191]2-(2-羟基环戊氨基)-1-(4-羟苯基)-乙酮可由如下合成：将1.0g 2-氨基环戊醇溶解于25ml甲醇，然后将2-氯-1-(4-氯乙酰氧苯)-乙酮1.2g和三乙胺5ml加入该溶液中，反应混合物在室温搅拌反应5小时。将反应混合物蒸干，再加入25ml水，所得的混合物以氯仿提取，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，残余物经重结晶即得2-(2-羟基环戊氨基)-1-(4-羟苯基)-乙酮。
例11
[0192]新化合物2-哌嗪基-1-(4-羟苯基)-乙酮硫酸盐的新合成方法(式V盐的个例子)
[0193]2-哌嗪基-1-(4-羟苯基)-乙酮硫酸盐的结构式如下：
[0194]
[0195]2-哌嗪基-1-(4-羟苯基)-乙酮硫酸盐由如下合成：将10.0g六水哌嗪溶于35ml甲醇，并将1.0g 2-氯-1-(4-氯乙酰氧苯)-乙酮加入该溶液。反应混合物于室温搅拌反应6小时。然后将混合物在80℃真空蒸馏以除去甲醇和过量的六水哌嗪，残余物混悬于适量的水中，以5％硫酸水溶液调pH5之后，将混悬物蒸干，所得的固体物经甲醇重结晶可得2-哌嗪基-1-(4-羟苯基)-乙酮硫酸盐。
例12
[0196]已知法合成2-异丙氨基-1-(4-羟基苯基)-乙醇盐酸盐，也叫异丙基去甲昔萘福林(式I盐的一个例子)。
[0197]2-异丙氨基-1-(4-羟基苯基)-乙醇盐酸盐结构式如下[这是结构式(1)的一个例子]：
[0198]
[0199]将2-异丙氨基-1-(4-羟基苯基)-乙酮盐酸盐溶于15ml水，并加入50mg5％的钯炭，置换反应釜中的空气后于3个大气压在室温氢化反应8小时。过滤，滤液浓缩至干，然后甲醇重结晶，得无色晶体0.9g，收率90％，熔点151.5-152.5℃。1HNMR(D2O，ppm)：σ1.47(d，6H)，3.08(d，2H)，3.30(m，1H)，4.75(t，1H)，6.74(d，2H)，7.13(d，2H).IR(KBr)：3305cm-1。
例13
[0200]另一已知法合成2-异丙氨基-1-(4-羟基苯基)-乙醇盐酸盐，(式I盐的一个例子)。
[0201]例12中已提供了2-异丙氨基-1-(4-羟基苯基)-乙醇盐酸盐的结构式，本例提供该化合物的另一合成方法。
[0202]将2-异丙氨基-1-(4-羟基苯基)-乙酮盐酸盐溶于15ml甲醇，并加入50mg10％的钯炭，置换反应釜中的空气后于1个大气压在室温氢化反应24小时。过滤，滤液浓缩至干，然后甲醇重结晶，得无色晶体0.91g，收率91％，熔点152-152.5℃。
例14
[0203]2-异丙氨基-1-(4-羟基苯基)-乙醇盐酸盐的新法合成(式I盐的一个例子)。
[0204]例12中已提供了2-异丙氨基-1-(4-羟基苯基)-乙醇盐酸盐的结构式，本例提供该化合物的另一合成方法。
[0205]将1.0g 2-异丙氨基-1-(4-羟基苯基)-乙酮盐酸盐溶于10ml甲醇，再加入0.5g硼氢化钠，反应混合物在室温搅拌反应2小时。加入稀盐酸调pH2-3，然后将混悬合物过滤，滤液浓缩后置冰箱析晶，晶体再用甲醇重结晶，得最终产物，熔点152-152.5℃。
例15
[0206]已知法合成2-甲氨基-1-(4-羟基苯基)-乙醇盐酸盐(式I盐的一个例子)。
[0207]2-甲氨基-1-(4-羟基苯基)-乙醇盐酸盐结构式如下[这是结构式(4)的盐酸盐]：
[0208]
[0209]用例13的方法，将2-甲氨基-1-(4-羟基苯基)-乙酮盐酸盐(结构式如例6)还原可制得2-甲氨基-1-(4-羟基苯基)-乙醇盐酸盐。收率89％，熔点185-180℃。1HNMR(D2O，ppm)：σ62.61(5，3H)，3.12(d，2H)，4.81(m，1H)，6.77(d，2H)，7.15(d，2H)，IR(KBr)：3311 cm-1。另外，例12和14的方法也可用以制备2-甲氨基-1-(4-羟基苯基)-乙醇盐酸盐。
例16
[0210]已知物2-乙氨基-1-(4-羟基苯基)-乙醇盐酸盐的合成(式I盐的一个例子)。
[0211]2-乙氨基-1-(4-羟基苯基)-乙醇盐酸盐的结构式如下[这是结构式(5)的盐酸盐]
[0212]
[0213]用例12，13，或14的方法，将2-乙氨基-1-(4-羟基苯基)-乙酮盐酸盐(结构式见例7)还原即可制得2-乙氨基-1-(4-羟基苯基)-乙醇盐酸盐。
例17
[0214]已知物2-叔丁氨基-1-(4-羟基苯基)-乙醇盐酸盐的合成(式I盐的一个例子)。
[0215]2-叔丁氨基-1-(4-羟基苯基)-乙醇盐酸盐的结构式如下[这是结构式(3)的盐]：
[0916]
Figure A20058001432700473
[0217]用例12，13，或14的方法，将2-叔丁氨基-1-(4-羟基苯基)-乙酮盐酸盐(结构式见例8)还原即可制得2-叔丁氨基-1-(4-羟基苯基)-乙醇盐酸盐。
例18
[0218]  已知物2-苄氨基-1-(4-羟基苯基)-乙醇盐酸盐的新合成(式I盐的一个例子)
[0219]2-苄氨基-1-(4-羟基苯基)-乙醇盐酸盐结构式如下[这是结构式(2)的盐]：
[0220]
[0221]将1.0g 2-苄氨基-1-(4-羟基苯基)-乙酮盐酸盐(结构式见例9)溶解于甲醇10ml，并将0.45g硼氢化钠加入溶液中，于室温搅拌反应3小时。加入稀盐酸调节pH2-3，然后过滤，滤液蒸尽溶剂，残余物置冰箱中固化，再以甲醇重结晶可得晶体产物。熔点161-162℃。
例19
[0222]新化合物2-(2-羟基环戊氨基)-1-(4-羟基苯基)-乙醇的合成(式I的一个例子)
[0223]2-(2-羟基环戊氨基)-1-(4-羟基苯基)-乙醇的结构式如下[结构式(33)]。
[0224]
Figure A20058001432700482
[0225]用例12，13，或14的方法，将2-(2-羟基环戊氨基)-1-(4-羟基苯基)-乙酮(结构式见例10)还原即可制得2-(2-羟基环戊氨基)-1-(4-羟基苯基)-乙醇。
例20
[0226]新化合物2-哌嗪基-1-(4-羟基苯基)-乙醇硫酸盐的新合成(式I盐的一个例子)
[0227]2-哌嗪基-1-(4-羟基苯基)-乙醇硫酸盐的结构式如下[这是结构式(37)的硫酸盐]：
[0228]
[0229]用例12，13，或14的方法，将2-哌嗪基-1-(4-羟基苯基)-乙酮硫酸盐(结构式见例11)还原即可制得2-哌嗪基-1-(4-羟基苯基)-乙醇硫酸盐。
例21
[0230]昔萘福林衍生物促进人类脂肪细胞水解性能的测试
[0231]昔萘福林衍生物促进脂水解的性能可在人类脂肪细胞中测试。为方便见，在例21到24中，2-异丙氨基-1-(4-羟基苯基)-乙醇盐酸盐(结构式见例12，也叫异丙基去甲昔萘福林盐酸盐)仅用作昔萘福林衍生物非限制性例子。其它的昔萘福林衍生物也可使用，非限制性例子如：乙基去甲昔萘福林(结构式5)，丙基去甲昔萘福林(结构式8)，Bamethan(结构式7)，叔丁基去甲昔萘福林(结构式3)，和苯基叔丁基去甲昔萘福林(结构式9)，叔丁基去甲昔萘福林盐酸盐(其游离碱结构式见以上结构式3)，Bamethan盐酸盐(其游离碱结构式见以上结构式7)，丙基去甲昔萘福林盐酸盐(其游离碱结构式见以上结构式8)。叔丁基去甲昔萘福林盐酸盐，Bamethan盐酸盐，和丙基去甲昔萘福林盐酸盐结构式如下：
[0232]在本例中，将异丙基去甲昔萘福林盐酸盐的脂水解性能与昔萘福林盐酸盐(结构式见例15)的脂水解性能作比较。化合物促进新鲜分离的人类脂肪细胞释放出的丙三醇的量作为促进脂水解的衡量指数，并与基础值(0％，没有药物)和最大值(100％，标准物异丙肾上腺素在同等条件下促进人类脂肪细胞脂水解释放的丙三醇的量)作参考比较。
[0233]从10位健康女性腹部脂肪切除术获得腹部皮下脂肪组织，进一步获得脂肪细胞。获得的脂肪组织在15分钟内送到实验室用作脂肪细胞的制备。用胶原酶消化脂肪组织可获得人类腹部皮下脂肪细胞。脂肪细胞的分离，洗涤，处理，调配全根据Carpene描述的技术操作(“肾上腺素受体的分析：包括脂水解和结合测试”，分子生物学方法，同上)。简言之，向塑料小瓶中加入400μl新制备的脂肪细胞混悬物，并加入4μl即时稀释的待测样品溶液，获得的浓度为最终浓度，轻微摇动在37℃孵化90分钟。最后用Carpene描述的方法测定脂肪细胞释放的丙三醇。
[0234]孵化小瓶中平均脂肪浓度为17.6±1.0mg/400μl，相当于每个小瓶中有约500,000个脂肪细胞。
[0235]结果如图1所示。图示表明异丙基去甲昔萘福林盐酸盐具有很强的脂水解性能，它能高效地促进人类脂肪细胞脂水解。与昔萘福林盐酸盐比较，异丙基去甲昔萘福林盐酸盐促进人类脂肪细胞脂水解的强度是昔萘福林盐酸盐的2倍。异丙基去甲昔萘福林盐酸盐引起的脂水解强度是最大值(标准物异丙肾上腺素在同等条件下促进人类脂肪细胞脂水解的强度)的60％，而昔萘福林盐酸盐引起的脂水解强度仅为30％。而且，异丙基去甲昔萘福林盐酸盐对脂肪细胞的亲合性约为昔萘福林盐酸盐的100倍。在浓度低达1μg/mL时，异丙基去甲昔萘福林盐酸盐的脂水解活性仍远大于昔萘福林盐酸盐在浓度高达100μg/mL时的脂水解活性。因而，本发明提供已知物异丙基去甲昔萘福林盐酸盐的新用途，作为一个理想的昔萘福林衍生物用于促进哺乳动物，特别是人类脂肪崩溃或体重减轻。
例22
[0236]片剂的一个非限制性例子
[0237]昔萘福林衍生物可经处方制成片剂，处方见如下表一。为方便之故，已知物异丙基去甲昔萘福林盐酸盐(结构式见例12)在这儿用作非限制性例子，也可用其它昔萘福林衍生物替代处方中的异丙基去甲昔萘福林盐酸盐。
表1
组分 数量(mg)
异丙基去甲昔萘福林盐酸盐 15
淀粉 80
微晶纤维素 100
硬酯酸镁 15
乳糖 40
总合 250
例23
[0238]胶囊的一个非限制性例子
[0239]昔萘福林衍生物可经处方制成胶囊如下。为方便之故，已知物异丙基去甲昔萘福林盐酸盐(结构式见例12)在这儿用作非限制性例子，也可用其它昔萘福林衍生物替代处方中的异丙基去甲昔萘福林盐酸盐。
[0240]异丙基去甲昔萘福林盐酸盐，玉米淀粉和硬酯酸镁以重量比1∶40∶4混合均匀，所得的混合物装填到0号兰色胶囊中。所得胶囊剂重约300mg。
例24
[0241]对志愿受试者体重减轻效果试验的非限制性例子
[0242]昔萘福林衍生物的功效可用下述试验。
[0243]8个志愿受试者(4男，4女，年龄从23到41，体重指数从26到32)服用两粒例23中的胶囊，每日三次，相当于每次服用13.5mg活性成分，或每天40mg活性成分，共4周，不需要特意限制饮食摄取。在0天，7天，14天，21天，和28天测受试者体重。
[0244]如果在4周服用胶囊期间，受试者体重减轻有显注统计意义(P＜0.05)，将表面昔萘福林衍生物有减重效果。因而据实验人员的判断，可以增加受试者的数目，扩大临床试验。
例25
[0245]体脂的减少
[0246]活性昔萘福林衍生物促进体脂减少可经如下方法测试。每一个笼子饲养5只C57BL/6J ob/ob老鼠(雄性，体重30-40g，Jackson Lab，Bar Harbor，ME)，饲养笼置于环境条件可控的房间，老鼠饲以食物(动物咀嚼粒)和水。昔萘福林衍生物或载体(即0.5％w/v 甲基纤微素/蒸馏水，水，或其它适合的载体)通过灌胃每天给药一次或两次(0.01-20mg/Kg，每组n＝15)，持续三周。每天称量老鼠的体重。食物的摄入量通过每天称量饲料槽中剩下的量，然后计算而得。在试验的末尾，最后一次给药24小时后，将老鼠称重，用颈椎脱臼法致死。剥离皮下脂肪垫称重。每个老鼠脂肪对体重比率用脂肪重量和绝对体重来计算。脂肪垫重量的减少就指示出整个体脂的减少。
[0247]出于使以上说明书清晰和易于理解，虽然本发明通过一些具体细致的例子宋描述，但显而易见的是，本领域技术人员可以对本发明作出各种改变和修饰，只要不脱离本发明精神，均应属于本发明的权利要求的范围。将来因技术的进步而对基于本发明明显作出的改变也将包括在本发明的权利要求的范围。

Claims (24)

1.合成式III化合物的方法，包括式II苯酚与卤乙酰卤在路易斯酸催化剂存在下制备式III化合物，反应图示如下：
式II                                 式III
其中″X″代表卤素取代(即氯代，溴代，碘代和氟代)。
2.合成式I化合物的方法，所指合成方法包括权利要求1作为其步骤1；接着是步骤2，其中式III化合物与式IV胺反应制得式V化合物；然后是步骤3，其中式V化合物经还原反应制得式I化合物；该方法图示如下：
步骤1：
Figure A2005800143270002C2
式II                                式III
步骤2：
Figure A2005800143270002C3
          式III                          式V
步骤3：
      式V                                      式I
在其中：
″X″同权利要求1中的定义，
R1和R2可以相同或不同，R1和R2可以是分开单独的，也可以是键合在一起的.如果R1和R2是分开单独的，R1和R2将从以下组合中选择：
(a)氢原予；
(b)C1到C6的烃基，此烃基可以是非取代的，或者是被从以下(k)项中独立选择的1至2个取代基取代；
(C)C1到C6的烃基，此烃基并与苯环偶联，该苯环可以是非取代的，或者该苯环被从以下(k)项中独立选择的1至5个取代基取代；
(d)C1到C6的烃基，此烃基并与5-或6-员芳杂环偶联，芳杂环含有1至2个杂原子，杂原子可任意选为氧，硫或氮原子；5-或6-员芳杂环可以是非取代的，或者被从以下(k)项中独立选择的1至4个取代基取代；
(e)C1到C6的烃基，此烃基并与5-或6-员非芳香杂环偶联，非芳香杂环含有1至2个杂原子，杂原子可任意选为氧，硫或氮原子；5-或6-员非芳香杂环可以是非取代的，或者被从以下(k)项中独立选择的1至4个取代基取代；
(f)C3到C6的环烷烃.该环烷烃可以是非取代的，或者是被从以下(k)项中独立选择的1至2个取代基取代；
(g)C3到C6的环烷烃，该环烷烃与苯环稠合.该苯环可以是非取代的，或者该苯环被从以下(k)项中独立选择的1至5个取代基取代；
(h)苯基，该苯环可以是非取代的，或者被从以下(k)项中独立选择的1至5个取代基取代；
(i)5-或6-员芳香杂环，芳香杂环含有1至2个杂原子，杂原子可任意选为氧，硫或氮原子，5-或6-员芳香杂环可以是非取代的，或者被从以下(k)项中独立选择的1至4个取代基取代；
(j)5-或6-员非芳香杂环，非芳香杂环含有1至2个杂原子，杂原子可任意选为氧，硫或氮原子；5-或6-员非芳香杂环可以是非取代的，或者被从以下(k)项中独立选择的1至4个取代基取代；
(k)在以上(b)至(j)项中，如有取代基，取代基可任意选为羟基，卤素，氰基，硝基，氨基，苯基，苄基，三氟甲基，C1至C6的烷烃基，C1至C6的烷氧基，C1至C6的羟烷基，C1至C6的氨烷基；
如果R1和R2键合在一起，它们键合形成5- 或6-员杂环，该杂环包含分子式I中已有的一个氮原子，另外的杂原子可任意选为氧，硫或氮原子.杂环可以是非取代的，或者被从以下任意选择的1至4个取代基所取代：羟基，卤素，氰基，硝基，氨基，苯基，苄基，三氟甲基，C1至C6的烷烃基，C1至C6的烷氧基，C1至C6的羟烷基，C1至C6的氨烷基。
3.在权利要求2中，于步骤2形成式VI中间体，如下图示：
步骤2：
Figure A2005800143270003C1
          式III                                  式VI
                           式V
其中″X″同权利要求1中的定义。
4.权利要求2的方法，其中：
(a)步骤1，卤乙酰卤是氯乙酰氯，反应在Friedel-Crafts反应条件下进行；
(b)步骤3，式V化合物还原为式I化合物，还原方法包括在催化剂存在下氢化还原和还原试剂还原。
5.权利要求2的方法，其中式I化合物包含于如下几组通式：
(a)
Figure A2005800143270004C1
式G1
其中n为0至5；
(b)
Figure A2005800143270004C2
式G2
其中n为0至3；
(c)
Figure A2005800143270004C3
式G3
其中n为0至1；
(d)
式G4
其中n为0至1；
(e)
式G5
其中n1为0至5；n2为0至1；并且
在通式G1至G5中，”R”从如下选择：氢，羟基，卤素，氰基，硝基，氨基，苯基，苄基，三氟甲基，C1至C6的烷烃基，C1至C6的烷氧基，C1至C6的羟烷基，C1至C6的氨烷基；”Y”  从如下选择：CH，CH2，N，NH，O，and S。
6.权利要求2的方法，其中式I化合物包含如下结构：
Figure A2005800143270004C6
   式(1)                   式(2)                 式(3)                    式(4)
    式(5)                      式(6)                 式(7)                      式(8)
    式(9)                     式(10)                式(11)                      式(12)
Figure A2005800143270005C3
    式(13)              式(14)                式(15)                       式(16)
Figure A2005800143270005C4
   式(17)                                  式(18)
   式(19)                   式(20)                   式(21)                  式(22)
    式(23)                  式(24)                 式(25)                  式(26)
Figure A2005800143270005C7
   式(27)                   式(28)                 式(29)                    式(30)
      式(31)                 式(32)               式(33)                式(34)
Figure A2005800143270005C9
     式(35)                  式(36)               式(37)                    式(38)
Figure A2005800143270006C1
     式(39)                  式(40)              式(41)                     式(42)
Figure A2005800143270006C2
     式(43)                  式(44)              式(45)                    式(46)
Figure A2005800143270006C3
    式(47)                    式(48)              式(49)                    式(50)
Figure A2005800143270006C4
    式(51)                    式(52)              式(53)                    式(54)
    式(55)                     式(56)              式(57)                   式(58)
Figure A2005800143270006C6
    式(59)                     式(60)               式(61)                     式(62)
Figure A2005800143270006C7
    式(63)                    式(64)                 式(65)                    式(66)
Figure A2005800143270006C8
    式(67)                      式(68)                式(69)                   式(70)
    式(71)                    式(72)                  式(73)                   式(74)
    式(75)                   式(76)                 式(77)                     式(78)
Figure A2005800143270007C2
    式(79)                  式(80)                    式(81)                     式(82)
    式(83)                  式(84)                   式(85)                     式(86)
    式(87)                   式(88)                  式(89)                   式(90)
Figure A2005800143270007C5
    式(91)                 式(92)
7.权利要求2的方法，进一步包括式I化合物与酸反应制得相应的式I化合物盐的步骤。
8.权利要求5的方法，进一步包括式I化合物与酸反应制得相应的式I化合物盐的步骤。
9.权利要求6的方法，进一步包括式I化合物与酸反应制得相应的式I化合物盐的步骤。
10.如下结构式及其相应的盐所代表的化合物：
Figure A2005800143270007C6
      式(29)             式(30)
Figure A2005800143270008C1
     式(31)                  式(32)                式(33)                     式(34)
Figure A2005800143270008C2
      式(35)                 式(36)                 式(37)                    式(38)
      式(39)                 式(40)                 式(41)                   式(42)
     式(43)                  式(44)                式(45)                    式(46)
    式(47)                    式(48)                式(49)                     式(50)
     式(51)                   式(52)                 式(53)                      式(54)
Figure A2005800143270008C7
    式(55)                    式(56)                 式(57)                   式(58)
Figure A2005800143270008C8
    式(59)                   式(60)                  式(61)                    式(62)
     式(63)                   式(64)                式(65)                      式(66)
     式(67)                式(68)                   式(69)               式(70)
Figure A2005800143270009C2
     式(71)                式(72)                   式(73)                式(74)
     式(75)                 式(76)                   式(77)                式(78)
Figure A2005800143270009C4
     式(79)                 式(80)                    式(81)                 式(82)
    式(83)                  式(84)                   式(85)                  式(86)
    式(87)                   式(88)                   式(89)                 式(90)
Figure A2005800143270009C7
     式(91)                  式(92)
11.一种治疗动物的疾病，状况或失调的方法；该疾病，状况或失调可由具有β3肾上腺素受体活性的化合物调节，包括给予动物式I的化合物，该化合物的盐，该化合物或该化合物盐的前药，及前述化合物，前述盐和前述前药的水合物和溶剂化物；其中式I如下：
式I
在其中：
R1和R2可以相同或不同，R1和R2可以是分开单独的，也可以是键合在一起的.
如果R1和R2是分开单独的，R1和R2将从以下组合中选择：
(a)氢原子；
(b)C1到C6的烃基，此烃基可以是非取代的，或者是被从以下(k)项中独立选择的1至2个取代基取代；
(c)C1到C6的烃基，此烃基并与苯环偶联，该苯环可以是非取代的，或者该苯环被从以下(k)项中独立选择的1至5个取代基取代；
(d)C1到C6的烃基，此烃基并与5-或6-员芳杂环偶联，芳杂环含有1至2个杂原子，杂原子可任意选为氧，硫或氮原子；5-或6-员芳杂环可以是非取代的，或者被从以下(k)项中独立选择的1至4个取代基取代；
(e)C1到C6的烃基，此烃基并与5-或6-员非芳香杂环偶联，非芳香杂环含有1至2个杂原子，杂原子可任意选为氧，硫或氮原子；5-或6-员非芳香杂环可以是非取代的，或者被从以下(k)项中独立选择的1至4个取代基取代；
(f)C3到C6的环烷烃.该环烷烃可以是非取代的，或者是被从以下(k)项中独立选择的1至2个取代基取代；
(g)C3到C6的环烷烃，该环烷烃与苯环稠合.该苯环可以是非取代的，或者该苯环被从以下(k)项中独立选择的1至5个取代基取代；
(h)苯基，该苯环可以是非取代的，或者被从以下(k)项中独立选择的1至5个取代基取代；
(i)5-或6-员芳香杂环，芳香杂环含有1至2个杂原子，杂原子可任意选为氧，硫或氮原子，5-或6-员芳香杂环可以是非取代的，或者被从以下(k)项中独立选择的1至4个取代基取代；
(j)5-或6-员非芳香杂环，非芳香杂环含有1至2个杂原子，杂原子可任意选为氧，硫或氮原子，5-或6-员非芳香杂环可以是非取代的，或者被从以下(k)项中独立选择的1至4个取代基取代；
(k)在以上(b)至(j)项中，如有取代基，取代基可任意选为羟基，卤素，氰基，硝基，氨基，苯基，苄基，三氟甲基，C1至C6的烷烃基，C1至C6的烷氧基，C1至C6的羟烷基，C1至C6的氨烷基；
如果R1和R2键合在一起，它们键合形成5-或6-员杂环，该杂环包含分子式I中已有的一个氮原子，另外的杂原子可任意选为氧，硫或氮原子.杂环可以是非取代的，或者被从以下任意选择的1至4个取代基所取代：羟基，卤素，氰基，硝基，氨基，苯基，苄基，三氟甲基，C1至C6的烷烃基，C1至C6的烷氧基，C1至C6的羟烷基，C1至C6的氨烷基。分子式I不包括章胺和昔萘福林。
12.权利要求11的方法，其中式I化合物包含如下几组通式：
式G1
其中n为0至5；
(b)
Figure A2005800143270011C1
式G2
其中n为0至3；
(c)
式G3
其中n为0至1；
(d)
Figure A2005800143270011C3
式G4
其中n为0至1；
(e)
Figure A2005800143270011C4
式G5
其中n1为0至5；n2为0至1；并且
在通式G1至G5中，”R”从如下选择：氢，羟基，卤素，氰基，硝基，氨基，苯基，苄基，三氟甲基，C1至C6的烷烃基，C1至C6的烷氧基，C1至C6的羟烷基，C1至C6的氨烷基；”Y”从如下选择：CH，CH2，N，NH，O，and S。
13.权利要求11的方法，其中式I化合物包含如下结构：
      式(1)                 式(2)                  式(3)                    式(5)
      式(7)                式(8)
Figure A2005800143270011C7
      式(9)                式(10)                 式(11)                   式(12)
     式(13)                  式(14)                 式(15)                  式(16)
Figure A2005800143270012C2
    式(17)                             式(18)
Figure A2005800143270012C3
    式(19)                   式(20)                式(21)                   式(22)
    式(23)                  式(24)                 式(25)                   式(26)
Figure A2005800143270012C5
    式(27)                  式(28)                 式(29)                  式(30)
    式(31)                  式(32)                式(33)                    式(34)
    式(35)                  式(36)                  式(37)                   式(38)
    式(39)                    式(40)                式(41)                式(42)
    式(43)                  式(44)                  式(45)                 式(46)
Figure A2005800143270013C1
    式(47)                式(48)                 式(49)                式(50)
Figure A2005800143270013C2
    式(51)              式(52)                  式(53)                式(54)
Figure A2005800143270013C3
    式(55)               式(56)                式(57)                  式(58)
    式(59)               式(60)                式(61)                式(62)
    式(63)              式(64)                式(65)                式(66)
Figure A2005800143270013C6
    式(67)              式(68)                 式(69)               式(70)
Figure A2005800143270013C7
    式(71)               式(72)                 式(73)              式(74)
     式(75)               式(76)                式(77)               式(78)
Figure A2005800143270014C1
     式(79)                 式(80)               式(81)                 式(82)
     式(83)                 式(84)               式(85)                式(86)
    式(87)                 式(88)                式(89)                   式(90)
Figure A2005800143270014C4
     式(91)                式(92)
14.权利要求11的方法，其中式I化合物包含如下结构：
Figure A2005800143270014C5
     式(1)                  式(2)                式(3)                  式(5)
     式(7)                  式(8)                式(9)                   式(33)
式(37)
15.权利要求11的方法，其中疾病，状况或失调是指肥胖症，动物是指哺乳动物，化合物或其盐促进哺乳动物体脂崩溃或体重减轻。
16.权利要求12的方法，其中疾病，状况或失调是指肥胖症，动物是指哺乳动物，化合物或其盐促进哺乳动物体脂崩溃或体重减少。
17.药物组合物，包括：(1)治疗有效剂量的式I化合物，该化合物的盐，该化合物或该化合物盐的前药，及前述化合物，前述盐和前述前药的水合物和溶剂化物；(2)药学上可接受的载体；这儿说的治疗有效剂量是指能促进哺乳动物体脂崩溃或体重减少的用量，其中式I的结构如下：
Figure A2005800143270015C1
式I
在其中：
R1和R2可以相同或不同，R1和R2可以是分开单独的，也可以是键合在一起的.
如果R1和R2是分开单独的，R1和R2将从以下组合中选择：
(a)氢原子；
(b)C1到C6的烃基，此烃基可以是非取代的，或者是被从以下(k)项中独立选择的1至2个取代基取代；
(c)C1到C6的烃基，此烃基并与苯环偶联，该苯环可以是非取代的，或者该苯环被从以下(k)项中独立选择的1至5个取代基取代；
(d)C1到C6的烃基，此烃基并与5-或6-员芳杂环偶联，芳杂环含有1至2个杂原子，杂原子可任意选为氧，硫或氮原子；5-或6-员芳杂环可以是非取代的，或者被从以下(k)项中独立选择的1至4个取代基取代；
(e)C1到C6的烃基，此烃基并与5-或6-员非芳香杂环偶联，非芳香杂环含有1至2个杂原子，杂原子可任意选为氧，硫或氮原子；5-或6-员非芳香杂环可以是非取代的，或者被从以下(k)项中独立选择的1至4个取代基取代；
(f)C3到C6的环烷烃.该环烷烃可以是非取代的，或者是被从以下(k)项中独立选择的1至2个取代基取代；
(g)C3到C6的环烷烃，该环烷烃与苯环稠合.该苯环可以是非取代的，或者该苯环被从以下(k)项中独立选择的1至5个取代基取代；
(h)苯基，该苯环可以是非取代的，或者被从以下(k)项中独立选择的1至5个取代基取代；
(i)5-或6-员芳香杂环，芳香杂环含有1至2个杂原子，杂原子可任意选为氧，硫或氮原子；5-或6-员芳香杂环可以是非取代的，或者被从以下(k)项中独立选择的1至4个取代基取代；
(j)5-或6-员非芳香杂环，非芳香杂环含有1至2个杂原子，杂原子可任意选为氧，硫或氮原子；5-或6-员非芳香杂环可以是非取代的，或者被从以下(k)项中独立选择的1至4个取代基取代；
(k)在以上(b)至(j)项中，如有取代基，取代基可任意选为羟基，卤素，氰基，硝基，氨基，苯基，苄基，三氟甲基，C1至C6的烷烃基，C1至C6的烷氧基，C1至C6的羟烷基，C1至C6的氨烷基。
如果R1和R2键合在一起，它们键合形成5- 6-员杂环，该杂环包含分子式I中已有的一个氮原子，另外的杂原子可任意选为氧，硫或氮原子.杂环可以是非取代的，或者被从以下任意选择的1至4个取代基所取代：羟基，卤素，氰基，硝基，氨基，苯基，苄基，三氟甲基，C1至C6的烷烃基，C1至C6的烷氧基，C1至C6的羟烷基，C1至C6的氨烷基。分子式I不包括章胺和昔萘福林。
18.权利要求17的药物组合物，其中式I化合物包含如下几组通式：
(a)
式G1
其中n为0至5；
(b)
Figure A2005800143270016C2
式G2
其中n为0至3；
(c)
Figure A2005800143270016C3
式G3
其中n为0至1；
(d)
Figure A2005800143270016C4
式G4
其中n为0至1；
(e)
式G5
其中n1为0至5；n2为0至1；并且
在通式G1至G5中，”R”从如下选择：氢，羟基，卤素，氰基，硝基，氨基，苯基，苄基，三氟甲基，C1至C6的烷烃基，C1至C6的烷氧基，C1至C6的羟烷基，C1至C6的氨烷基；”Y”从如下选择：CH，CH2，N，NH，O，and S。
19.权利要求17的药物组合物，其中式I化合物包括如下结构式：
Figure A2005800143270016C6
     式(1)                 式(2)                 式(3)             式(5)
Figure A2005800143270016C7
     式(7)                式(8)
Figure A2005800143270017C1
     式(9)                  式(10)                式(11)              式(12)
     式(13)                式(14)                 式(15)               式(16)
     式(17)                        式(18)
      式(19)               式(20)                  式(21)                  式(22)
Figure A2005800143270017C5
     式(23)               式(24)                   式(25)                  式(26)
Figure A2005800143270017C6
     式(27)                式(28)                 式(29)                   式(30)
     式(31)                 式(32)                 式(33)                   式(34)
     式(35)                  式(36)                 式(37)                  式(38)
Figure A2005800143270017C9
      式(39)                式(40)                式(41)                    式(42)
Figure A2005800143270017C10
     式(43)                 式(44)                 式(45)                    式(46)
      式(47)                式(48)                式(49)                 式(50)
Figure A2005800143270018C2
      式(51)                式(52)                式(53)                 式(54)
     式(55)                 式(56)                式(57)                 式(58)
     式(59)                式(60)                 式(61)                  式(62)
Figure A2005800143270018C5
     式(63)                 式(64)                式(65)                 式(66)
Figure A2005800143270018C6
    式(67)                式(68)                  式(69)                 式(70)
    式(71)                 式(72)                 式(73)                  式(74)
Figure A2005800143270018C8
     式(75)               式(76)                   式(77)                式(78)
Figure A2005800143270019C1
     式(79)                 式(80)               式(81)                式(82)
Figure A2005800143270019C2
     式(83)                式(84)                式(85)                式(86)
Figure A2005800143270019C3
     式(87)                 式(88)                 式(89)                式(90)
Figure A2005800143270019C4
      式(91)                式(92)
20.权利要求19的药物组合物，其中式I化合物包括结构式(1)，(2)，(3)，(5)，(7)，(8)，(9)，(33)，(37)。
21.权利要求17的药物组合物用于促进哺乳动物的体脂减少或体重减轻的应用。
22.权利要求21中，哺乳动物指人类。
23.合成式VI化合物的方法，包括式III化合物与碱反应生成式VI化合物，如下图示：
    式III                式VI
其中″X″是卤素取代，包括氯代，溴代，碘代，氟代。
24.权利要求23中合成式VI化合物的方法，进一步包括首先将式II苯酚与卤乙酰卤经Lewis酸催化反应合成式III化合物，反应步骤图示如下：
     式II            式III
其中″X″同权利要求23的定义。
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