CN103189358A - 5-ht2c激动剂的快速溶解剂型 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及5-HT2C-受体激动剂(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂

Description

5-HT2C激动剂的快速溶解剂型
技术领域
本发明涉及5-HT2C-受体激动剂(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700011
的盐，以及包含其的剂型，其特别用于体重控制(weight management)。 
背景技术
肥胖是一种危及生命的病症，其中存在因诸如II型糖尿病、高血压、中风、癌症和胆囊疾病的伴随疾病而引起的患病率和死亡率的风险增加。 
在西方世界，肥胖已经成为一个主要的健康问题，而在一些第三世界国家也日益成为一个主要问题。肥胖者数量的增加大部分是由于递增的对高脂肪含量食物的优先选择，而且也因为多数人生活中的活动减少。现在约30%的美国人群被认为是肥胖的。 
将某个人归为超重还是肥胖一般是基于其体重指数(BMI)来确定的，所述体重指数是通过用体重(kg)除以身高的平方(m2)而计算得到。因此BMI的单位为kg/m2，并且可能计算与每十年寿命的最小死亡率相关的BMI范围。将BMI在25-30kg/m2的范围内定义为超重，而将BMI超过30kg/m2定义为肥胖(参看下表)。 
通过体重指数(BMI)将体重归类 
BMI 类别
<18.5 体重过轻
18.5-24.9 正常
25.0-29.9 超重
30.0-34.9 肥胖(I级)
35.0-39.9 肥胖(II级)
>40 极度肥胖(III级)
随着BMI的增加，由和其它风险因素无关的多种原因引起死亡的风险也增加。与肥胖相关的最常见疾病为心血管疾病(特别是高血压)、糖尿 病(肥胖加剧糖尿病的发展)、胆囊疾病(特别是癌症)和生殖疾病。肥胖和具体病症之间的联系紧密度是变化的。最紧密联系之一是与II型糖尿病的联系。过量的体脂肪是男性中64%的糖尿病病例以及女性中77%的糖尿病病例的潜在因素(Seidell,Semin Vasc Med5:3-14(2005))。研究表明，甚至适度的体重减轻也可对应于发展冠心病的风险的显著降低。 
然而，BMI定义的问题在于，其没有考虑到体质比例，即肌肉与脂肪(脂肪组织)的比例。为说明这一点，也可基于身体脂肪含量对肥胖加以定义：男性大于25%且女性大于30%。 
肥胖同样也显著增加发展心血管疾病的风险。冠状动脉功能不全、动脉粥样硬化疾病和心脏功能不全是最常见的由肥胖诱发的心血管并发症。据估计，如果所有的人都具有理想的体重，那么患冠状动脉功能不全的风险将降低25%，且患心脏功能不全和脑血管意外的风险将降低35%。在不到50岁超重30%的受试者中，冠状动脉疾病的发生率加倍。糖尿病患者的寿命将减少30%。45岁以后，糖尿病患者患显著心脏病的可能性比未患糖尿病的人高约3倍，而患中风的可能性将高达5倍。这些发现重点关注糖尿病和冠心病的风险因素与有关基于预防肥胖来预防这些病症的综合方法的潜在价值之间的内在关系(Perry,I.J.,et al.,BMJ310,560-564(1995))。 
糖尿病也已涉及于肾病、眼病和神经系统问题的发展中。当肾脏的“过滤机制”受损且过量的蛋白质将漏到尿液中且最终肾脏衰竭时，会出现肾脏疾病(也称为肾病(nephropathy))。糖尿病还是导致眼后部视网膜受损和患白内障与青光眼的风险增加的主导因素。最终，糖尿病将与神经损害、尤其腿和脚部神经损害相关，所述神经损害妨碍感知疼痛的能力并且导致严重感染。总的说来，糖尿病并发症在美国是引起死亡的主导原因之一。 
最初的治疗方案是向患者提供饮食和生活方式的建议，诸如减少其饮食中的脂肪含量和增加其身体活动。然而，许多患者发现这比较困难并且需要从药物治疗获得额外帮助来保持由这些努力获取的成果。 
当前市场上销售的产品因缺乏功效或具有不可接受的副作用情况而无法成功治疗肥胖症。截至目前，最有效的药物为间接起效的5-羟色胺(5-HT)激动剂d-芬氟拉明(d-fenfluramine)(ReduxTM)，但有关多达三分之一 的患者心脏瓣膜缺损的报导导致其在1998年被FDA撤出市场。 
此外，在美国和欧洲已将两种药物投放市场：奥利司他(Orlistat)(XenicalTM)，即一种通过抑制胰脂肪酶来防止吸收脂肪的药物；和西布曲明(Sibutramine)(Reductiltm)，即一种5-HT/去甲肾上腺素再吸收抑制剂。然而，与这些产品有关的副作用可限制其长期效用。据报导，以XenicalTM进行治疗将在一些患者体内诱发胃肠不适，而西布曲明也已与一些患者血压升高有关。 
5-羟色胺(5-HT)神经传递在身体与精神病学病症的多个生理学过程起到重要作用。5-HT也已涉及摄食行为的调节。5-HT据信通过导致饱胀感觉而工作，从而使具有提高的5-HT的对象饮食较早停止而食入较少的卡路里。已证实，5-HT对于5-HT2C受体的刺激作用对于控制进食和d-芬氟拉明的抗肥胖作用起到重要作用。由于5-HT2C受体在脑部(尤其在边缘结构、锥体束外路径、丘脑和下丘脑(即，PVN和DMH)中且主要在脉络丛中)以高密度表达，并且在周围组织中以低密度表达或不存在，故选择性5-HT2C受体激动剂可为较有效和安全的抗肥胖剂。同时，5-HT2C基因剔除小鼠超重并伴有认知障碍且易受疾病侵袭。 
据信，5-HT2C受体可对强迫症、一些形式的抑郁和癫痫症起到作用。因此，激动剂可具有抗恐慌特性和对治疗性功能障碍有用的特性。 
总的说来，5-HT2C受体是是用于治疗肥胖症和精神病症的受体靶点，并且可发现，需要安全降低食物摄取和体重的选择性5-HT2C激动剂。 
本发明的盐和制剂可包括选择性5-HT2C-受体激动剂(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700032
(化合物1)，且特别地用于体重控制，包括体重减轻和体重减轻的保持。化合物1披露于PCT专利出版物WO2003/086303中，将其全部内容通过引用的方式并入本申请。 
Figure BDA00003124206700031
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700033
及其相关盐、对映异构体、结晶形式和中间体的各种合成途径已经报道于PCT出版物、WO2005/019179、WO2006/069363、WO2007/120517、WO2008/070111、WO 2009/111004以及美国临时申请61/396,752，将它们各自的全部内容通过引用的方式并入本申请。 
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂与其它药物包括但不限于芬特明(phentermine)的组合以及所述组合在疗法中的用途描述于WO2006/071740中，将其全部内容通过引用的方式并入本申请。 
下述美国临时申请涉及(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700042
：61/402,578；61/403,143；61/402,580；61/402,628；61/403,149；61/402,589；61/402,611；61/402,565；61/403,185；将它们各自的全部内容通过引用的方式并入本申请。 
下述申请涉及(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂且具有与本申请相同的提交日期：代理参考号码178.WO1，要求美国临时申请61/402,578和61/403,1439的优先权的PCT申请；代理参考号码181.WO1，要求美国临时申请61/402,580的优先权的PCT申请；代理参考号码186.WO1，要求美国临时申请61/402,628和61/403,149的优先权的PCT申请；代理参考号码188.WO1，要求美国临时申请61/402,611的优先权的PCT申请；以及代理参考号码192.WO1，要求美国临时申请61/402,565和61/403,185的优先权的PCT申请；将它们的全部内容通过引用的方式并入本申请。 
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700044
盐酸盐(氯卡色林(lorcaserin)盐酸盐)为5-HT2C受体激动剂且显示降低动物模型和人类中的肥胖的有效性。2009年12月，Arena Pharmaceuticals向FDA提交了氯卡色林的新药申请或者NDA。所述NDA提交是基于来自包括18个临床试验总计8,576个患者的氯卡色林临床开发程序的大量数据包。关键的III期临床试验程序评估了近7,200个治疗后的患者达两年，且显示了氯卡色林持续产生具有优秀耐受性的显著体重减轻。约三分之二的患者实现了至少5%的体重减轻且多于三分之一的患者实现了至少10%的体重减轻。平均而言，患者体重减轻了17至18磅或者约8%的体重。第二终末点包括机体组成、脂质、心血管危险度因子和血糖参数相比于安慰剂而言得到改善。此外，心率和血压下降。氯卡色林并未增加心瓣病风险。氯卡色林改善了生活质量，且不存在抑郁或者自杀观念的信号。超过安慰剂速率达5%的唯一不良事件通常是轻度或者中度的、短暂的头痛。根据正常BMI为25，在第一个III期试验中的 患者体重减轻了约三分之一的它们过量的体重。对于第二个III期试验中的最高四分位数的患者的平均体重减轻为35磅或者16%的体重。 
针对III期临床试验以及氯卡色林(lorcaserin)的商业启动开发了立即释放薄膜包衣的10-mg片剂，但仍然存在对于口服使用的可替换制剂的需求。这些制剂包括快速崩解或者溶解剂型，也称为快速溶解、快速或者迅速溶化以及快速崩解剂型。快速崩解或者溶解剂型消除了对于吞咽片剂的需求且不需要伴随地给予水。这些剂型在患者的唾液中快速溶解或者崩解而不需要咀嚼。由于它们给药的便利，所述组合物对于最近经历胃分流术的患者以及具有高的平均每日进药负担的患者的特定需求是特别有效的。快速崩解或者溶解剂型也特别适用于儿童、老年人以及具有吞咽困难的患者。 
考虑到对于用于治疗与5-HT2C受体相关病症的化合物的不断增长的需求，(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700051
已经成为一种重要的新化合物。因此，需要(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700052
的新制剂。本申请所述的盐和方法有助于满足这些和其它需求。 
发明内容
生物药剂学分类系统(BCS)推荐根据剂型溶出度以及药物的溶解性和渗透性特征来对药物进行分类的方法。根据BCS，当最高剂量强度在<250mL的水(pH范围为1至7.5)中可溶时，认为药物是高度溶解的。 
首先，很难可靠地预测具体药物的哪种盐是固体、稳定且容易分离的。此外，所述盐的溶解性特征不能被精确预测且取而代之的是必须凭经验来确定。在制备本发明盐的过程中，对通常在制药工业中使用的许多抗衡离子进行研究(参见例如Berge,et al.,Journal of Pharmaceutical Sciences,66:1-19(1977))。其中制备了(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700053
的乙酸盐、DL-乳酸盐、抗坏血酸盐、D-葡糖酸盐、苯磺酸盐、萘磺酸盐、甲苯磺酸盐、羟乙基磺酸盐、二氯乙酸盐、苯甲酸盐、乙磺酸盐、龙胆酸盐、马尿酸盐、乳糖醛酸盐、昔萘酸盐和癸二酸盐，但是所有这些盐都不能结晶。相反地，本发明的盐为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700054
的盐，在制备时发现其同时为晶状的且高度可溶的，远远超出了对于按此表征的BCS标准。由于它们的高溶解性，这些盐特别用于制备(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700055
的快速溶解剂型。 
本发明的一个方面涉及(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700061
(化合物1)的某些盐及它们的药用溶剂化物和水合物。 
本发明的一个方面涉及(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700062
(化合物1)的某些盐。 
本发明的一个方面涉及选自下述的盐：(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700063
硫酸氢盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700064
半硫酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂甲磺酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700066
氢溴酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂硝酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂 
Figure BDA00003124206700068
倍半草酸盐-共晶；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂己二酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂丙二酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA000031242067000611
半丙二酸盐；和(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA000031242067000612
乙醇酸盐；及它们的药用溶剂化物和水合物。 
本发明的一个方面涉及药物组合物，包含本发明的盐以及药用载体。 
本发明的一个方面涉及制备药物组合物的方法，包括使本发明的盐与药用载体混合。 
本发明的一个方面涉及适于制备用于体重控制的剂型的散装(bulk)药物组合物，包含本发明的盐以及药用载体。 
本发明的一个方面涉及制备适于制备用于体重控制的剂型的散装药物组合物的方法，包括使本发明的盐与药用载体混合。 
本发明的一个方面涉及包含治疗有效量的盐的剂型，所述盐选自(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA000031242067000613
的药用盐及其药用溶剂化物和水合物，其中所述剂型为快速溶解剂型。 
本发明的一个方面涉及剂型，包含治疗有效量的本发明的盐。 
本发明的一个方面涉及用于体重控制的方法，包括向有需要的个体给予治疗有效量的本发明的盐、药物组合物或者剂型。 
本发明的一个方面涉及本发明的盐在制备用于个体中体重控制的药物中的用途。 
本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于通过疗法治疗人体或者动物体的方法中。 
附图说明
图1：化合物1盐酸盐半水合物形式III的PXRD。 
图2：化合物1盐酸盐半水合物形式III的DSC。 
图3：化合物1盐酸盐半水合物形式III的TGA。 
图4：化合物1盐酸盐半水合物形式III的DMS。 
图5：化合物1硫酸氢盐形式I的PXRD。 
图6：化合物1硫酸氢盐形式I的DSC和TGA。 
图7：化合物1硫酸氢盐形式I的DMS。 
图8：化合物1半硫酸盐水合物形式I的PXRD。 
图9：化合物1半硫酸盐水合物形式I的DSC和TGA。 
图10：化合物1半硫酸盐水合物形式I的TGA。 
图11：化合物1半硫酸盐水合物形式I的DMS。 
图12：化合物1甲磺酸盐形式I的PXRD。 
图13：化合物1甲磺酸盐形式I的DSC和TGA。 
图14：化合物1甲磺酸盐形式I的DMS。 
图15：化合物1氢溴酸盐半水合物形式I的PXRD。 
图16：化合物1氢溴酸盐半水合物形式I的DSC和TGA。 
图17：化合物1氢溴酸盐半水合物形式I的DMS。 
图18：化合物1硝酸盐形式I的PXRD。 
图19：化合物1硝酸盐形式I的DSC和TGA。 
图20：化合物1硝酸盐形式I的DMS。 
图21：化合物1倍半草酸盐-共晶形式I的PXRD。 
图22：化合物1倍半草酸盐-共晶形式I的DSC和TGA。 
图23：化合物1倍半草酸盐-共晶形式I的DMS。 
图24：化合物1己二酸盐形式I的PXRD。 
图25：化合物1己二酸盐形式I的DSC和TGA。 
图26：化合物1己二酸盐形式I的DMS。 
图27：化合物1丙二酸盐形式I的PXRD。 
图28：化合物1丙二酸盐形式I的DSC和TGA。 
图29：化合物1丙二酸盐形式I的DMS。 
图30：化合物1半丙二酸盐形式I的PXRD。 
图31：化合物1半丙二酸盐形式I的DSC和TGA。 
图32：化合物1乙醇酸盐形式I的PXRD。 
图33：化合物1乙醇酸盐形式I的DSC和TGA。 
图34：化合物1乙醇酸盐形式I的DMS。 
具体实施方式
应当理解的是，出于清楚的目的而描述于分开的实施方案的上下文中的本发明的某些特征也可以在单一实施方案中组合地提供。相反，出于简洁的目的而描述于单一实施方案的上下文中的本发明的不同特征也可分开提供或者以任何适当的亚组合来提供。 
定义 
为达成明确性和一致性，将在此专利文件通篇使用以下定义。 
术语“激动剂”是指作用于和激活受体(诸如5HT2c受体)且启动此受体的生理和药理反应特性的部分。 
术语“个体”是指人类和非人类哺乳动物。非人类哺乳动物包括但不限于啮齿动物诸如小鼠和大鼠等、兔、犬、猫、猪、牛、绵羊、马以及非人类灵长类动物诸如猴和猿等。 
术语“药物组合物”是指包含至少一种活性成分的组合物，所述活性成分包括但不限于化合物1及其药用盐、溶剂化物和水合物，其中所述组合物经得起研究以在哺乳动物(例如且不限于人类)中获得特定、有效的结果。所属技术领域的技术人员应了解且重视适于确定一种活性成分是否具有基于技工需要的所期望有效结果的技术。 
术语“治疗有效量”是指由研究者、兽医、医生或者其它临床医生或者护理者或者个体探寻的在组织、系统、动物、个体或者人类中引起生物学或者医学反应的活性化合物或者医药药剂的量，其包括以下的一种或者多种： 
(1)预防疾病；例如，在可能易患所述疾病、病症或障碍但还未经历或者显示所述疾病的病理或者症状的个体中预防疾病、病症或障碍； 
(2)抑制疾病；例如在经历或者显示所述疾病、病症或障碍的病理或者症状的个体中抑制疾病、病症或障碍(即阻止病理及/或症状的进一步发展)；以及 
(3)改善所述疾病；例如在经历或者显示所述疾病、病症或障碍的病理 或者症状的个体中改善疾病、病症或障碍(即逆转病理及/或症状)。 
本申请使用的术语“治疗”是指以下的一种或者多种： 
(1)预防疾病；例如，在可能易患所述疾病、病症或障碍但还未经历或者显示所述疾病的病理或者症状的个体中预防疾病、病症或障碍； 
(2)抑制疾病；例如在经历或者显示所述疾病、病症或障碍的病理或者症状的个体中抑制疾病、病症或障碍(即阻止病理及/或症状的进一步发展)；以及 
(3)改善所述疾病；例如在经历或者显示所述疾病、病症或障碍的病理或者症状的个体中改善疾病、病症或障碍(即逆转病理及/或症状)。 
个体是否需要治疗为由护理者(例如在人的情形下为从业护士、医师、医师助理、护士等；在包括非人类哺乳动物在内的动物情形下为兽医)所做的个体或者动物需要的或者将从治疗受益的判断。此判断是基于多种在一个护理者专业领域内的因素而做的，但是其包括所述个体或者动物生病或者将生病的知识，其作为可由化合物1及其药用盐、溶剂化物和水合物治疗的疾病、病症或者中障碍的结果。因此，化合物1及其药用盐、溶剂化物和水合物可以保护或者预防的方式使用；或者化合物1及其药用盐、溶剂化物和水合物可用于缓解、抑制或者改善疾病、病症或者障碍。 
本申请使用的术语“体重控制”是指控制体重且在本公开的上下文中指向体重减轻以及体重减轻的保持(本申请也称为体重保持)。除了控制体重之外，体重控制还包括控制与体重相关的参数，例如，BMI、体脂百分数和腰围。例如，对于超重或者肥胖的个体的体重控制可表示在将体重保持在较健康范围内的目标下减轻体重。同样，例如，对于超重或者肥胖的个体的体重控制可包括减少体脂或者腰围，同时减轻体重或者不减轻体重。 
本申请使用的术语“体重减轻的保持”或者“体重保持”是指在体重减轻之后预防、降低或者控制体重增加。熟知的是在体重减轻之后常常发生体重增加。体重减轻可由例如节食、锻炼、疾病、药物治疗、手术或者这些方法的任何组合而发生，但是通常具有体重减轻的个体将重新获得一些或者所有减轻的体重。因此，在具有体重减轻的个体中的体重保持可包括在体重减轻后预防体重增加、在体重减轻后降低体重增加的量、在体重减轻后控制体重增加或者在体重减轻后减慢体重增加的速率。 
本发明的盐 
本发明特别涉及(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700101
的固体、稳定且容易分离的盐及其药用溶剂化物和水合物。本发明的盐的结晶形式的固态性质汇总于下文。 
本发明的一个方面涉及选自下述的盐：(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700102
硫酸氢盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700103
半硫酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700104
甲磺酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700105
氢溴酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700106
硝酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂 
Figure BDA00003124206700107
倍半草酸盐-共晶；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂己二酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700109
丙二酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA000031242067001010
半丙二酸盐；和(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA000031242067001011
乙醇酸盐；及它们的药用溶剂化物和水合物。 
本发明的一个方面涉及选自下述的盐：(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA000031242067001013
硫酸氢盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂甲磺酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂硝酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA000031242067001015
倍半草酸盐-共晶；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA000031242067001016
己二酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂丙二酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA000031242067001018
半丙二酸盐；和(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA000031242067001019
乙醇酸盐；及它们的药用溶剂化物和水合物。 
本发明的一个方面涉及选自下述的盐：(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA000031242067001020
硫酸氢盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA000031242067001021
半硫酸盐水合物；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA000031242067001022
甲磺酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA000031242067001023
氢溴酸盐半水合物；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA000031242067001024
硝酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA000031242067001025
倍半草酸盐-共晶；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂己二酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA000031242067001027
丙二酸盐；(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半丙二酸盐；和(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA000031242067001029
乙醇酸盐。 
本发明的一个方面涉及选自下述的盐：(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA000031242067001030
半硫酸盐水合物；和(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯 并氮杂
Figure BDA00003124206700111
氢溴酸盐半水合物。 
本发明的一个方面涉及(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700112
硫酸氢盐。 
本发明的一个方面涉及(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700113
半硫酸盐水合物。 
本发明的一个方面涉及(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂甲磺酸盐。 
本发明的一个方面涉及(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂氢溴酸盐半水合物。 
本发明的一个方面涉及(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700116
硝酸盐。 
本发明的一个方面涉及(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700117
倍半草酸盐-共晶。 
本发明的一个方面涉及(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700118
己二酸盐。 
本发明的一个方面涉及(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700119
丙二酸盐。 
本发明的一个方面涉及(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA000031242067001110
半丙二酸盐。 
本发明的一个方面涉及(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA000031242067001111
乙醇酸盐。 
本发明的一个方面涉及药物组合物，包含本发明的盐。 
本发明的一个方面涉及制备药物组合物的方法，包括使本发明的盐与药用载体混合。 
本发明的一个方面涉及体重控制的方法，包括向有需要的个体给予治疗有效量的本发明的盐。 
本发明的一个方面涉及本发明的盐在制备用于个体中体重控制的药物中的用途。 
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于通过疗法治疗人体或者动物体的方法中。 
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于体重控制的方法中。 
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于体重减轻(weight loss)的方法中。 
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于保持体重减轻(maintenance of weight loss)的方法中。 
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于减少食物消耗(decreasing food consumption)的方法中。 
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于增加进食相关饱腹感(increasing meal-related satiety)的方法中。 
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于减少进食前饥饿感(reducing pre-meal hunger)的方法中。 
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于减少进食中食物摄取(reducing intra-meal food intake)的方法中。 
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于进一步包括卡路里降低饮食(a reduced-calorie diet)的体重控制的方法中。 
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于进一步包括定期训练计划(a program of regular exercise)的体重控制的方法中。 
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于进一步包括卡路里降低饮食和定期训练计划的体重控制的方法中。 
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于在具有≥30kg/m2的初始体重指数的肥胖患者中进行体重控制的方法中。 
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于在具有≥27kg/m2的初始体重指数的存在至少一种体重相关共患病症的超重患者中进行体重控制的方法中。 
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于在具有≥27kg/m2的初始体重指数的存在至少一种选自下述的体重相关共患病症的超重患者中体重控制的方法中：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。 
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于在具有≥30kg/m2的初始体重指数的个体中进行体重控制的方法中。 
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于在具有≥27kg/m2的初始体重指数的个体中进行体重控制的方法中。 
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于在具有≥27kg/m2的初始体重指数的存在至少一种体重相关共患病症的个体中进行体重控制的方法中。 
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于在具有≥27kg/m2的初始体重指数的存在至少一种选自下述的体重相关共患病症的个体中进行体重控制的方法中：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。 
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于在具有≥25kg/m2的初始体重指数的个体中进行体重控制的方法中。 
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于在具有≥25kg/m2的初始体重指数的存在至少一种体重相关共患病症的个体中进行体重控制的方法中。 
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于在具有≥25kg/m2的初始体重指数的存在至少一种选自下述的体重相关共患病症的个体中进行体重控制的方法中：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。 
本发明的一个方面涉及本发明的盐，用于与芬特明组合的体重控制的方法中。 
本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于通过疗法治疗人体或者动物体的方法中。 
在一些实施方案中，所述盐和药物组合物用于体重控制的方法中。 
在一些实施方案中，所述盐和药物组合物用于体重减轻的方法中。 
在一些实施方案中，所述盐和药物组合物用于保持体重减轻的方法中。 
在一些实施方案中，所述盐和药物组合物用于减少食物消耗的方法中。 
在一些实施方案中，所述盐和药物组合物用于增加进食相关饱腹感的方法中。 
在一些实施方案中，所述盐和药物组合物用于减少进食前饥饿感的方法中。 
在一些实施方案中，所述盐和药物组合物用于减少进食中食物摄取的方法中。 
在一些实施方案中，所述盐和药物组合物用于进一步包括卡路里降低饮食的体重控制的方法中。 
在一些实施方案中，所述盐和药物组合物用于进一步包括定期训练计划 的体重控制的方法中。 
在一些实施方案中，所述盐和药物组合物用于进一步包括卡路里降低饮食和定期训练计划的体重控制的方法中。 
在一些实施方案中，所述盐和药物组合物用于在具有≥30kg/m2的初始体重指数的肥胖患者中进行体重控制的方法中。 
在一些实施方案中，所述盐和药物组合物用于在具有≥27kg/m2的初始体重指数的存在至少一种体重相关共患病症的超重患者中进行体重控制的方法中。 
在一些实施方案中，所述盐和药物组合物用于在具有≥27kg/m2的初始体重指数的存在至少一种选自下述的体重相关共患病症的超重患者中进行体重控制的方法中：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。 
在一些实施方案中，所述盐和药物组合物用于在具有≥30kg/m2的初始体重指数的个体中进行体重控制的方法中。 
在一些实施方案中，所述盐和药物组合物用于在具有≥27kg/m2的初始体重指数的个体中进行体重控制的方法中。 
在一些实施方案中，所述盐和药物组合物用于在具有≥27kg/m2的初始体重指数的存在至少一种体重相关共患病症的个体中进行体重控制的方法中。 
在一些实施方案中，所述盐和药物组合物用于在具有≥27kg/m2的初始体重指数的存在至少一种选自下述的体重相关共患病症的个体中进行体重控制的方法中：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。 
在一些实施方案中，所述盐和药物组合物用于在具有≥25kg/m2的初始体重指数的个体中进行体重控制的方法中。 
在一些实施方案中，所述盐和药物组合物用于在具有≥25kg/m2的初始体重指数的存在至少一种体重相关共患病症的个体中进行体重控制的方法中。 
在一些实施方案中，所述盐和药物组合物用于在具有≥25kg/m2的初始体重指数的存在至少一种选自下述的体重相关共患病症的个体中进行体重控制的方法中：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠 性呼吸暂停。 
在一些实施方案中，所述盐和药物组合物用于与芬特明组合的体重控制的方法中。 
晶状盐 
多晶型现象是物质以两种或更多种结晶相存在的能力，在这些结晶相的晶格中，分子的排列和/或构象不同。多晶型物在液态或者气态显示相同性质，但它们可在固态时具有不同的行为。 
除了单一组分多晶型物之外，药物也可作为盐和其它多组分结晶相存在。例如，溶剂化物和水合物可含有API宿主以及分别作为客体的溶剂或者水分子。类似地，当客体化合物在室温为固体时，所得的形式通常称为共晶。盐、溶剂化物、水合物和共晶也可显示多晶型现象。共享相同API宿主但它们的客体不同的结晶相可彼此称作为假多晶型物。 
溶剂化物在明确晶格中含有结晶的溶剂分子。其中结晶的溶剂为水的溶剂化物称为水合物。由于水是大气的组成成分，因此药物的水合物可相对容易地形成。 
最近，245个化合物的多晶型物筛选显示了它们中约90%展现出多重固体形态。总体上，约一半所述化合物为多晶型的，其通常具有一至三种形态。约三分之一的所述化合物形成水合物且约三分之一的所述化合物形成溶剂化物。来自64个化合物的共晶筛选数据显示60%的化合物形成了共晶而不是水合物或者溶剂化物(G.P.Stahly,Crystal Growth & Design(2007),7(6),1007-1026.)。 
本发明特别涉及(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700151
的晶状盐及其水合物和溶剂化物。本发明的盐的结晶形式可通过独特的固态标记来鉴定，例如，差示扫描量热法(DSC)、X-射线粉末衍射(PXRD)以及其它固态方法。关于本发明晶状盐的水或者溶剂含量的进一步表征可通过下述方法中的任一种来测量：例如，热重量分析(TGA)、DSC等。对于DSC，已知的是所观察到的温度将取决于样品纯度、温度变化速率以及样品制备技术和采用的具体仪器。因此，涉及DSC热分析图的本申请报道的数值可变化约±6°C。涉及DSC热分析图的本申请报道的数值也可变化约±20焦耳/克。对于PXRD，峰的相对强度可取决于样品制备技术、样品固定操作以及采用的具体仪器而变化。此外，仪器差异以及其它因素通常可影响2θ值。因此，衍 射图的峰分配可变化约±0.2°2θ。所报道的峰的相对强度也可变化。对于TGA，本申请报道的特征可变化约±5°C。本申请报道的TGA特征也可变化由于例如样品差异导致的约±2%重量变化。关于晶状盐的吸湿性的进一步表征可通过例如动态吸湿(DMS)来测量。本申请报道的DMS特征可变化约±5%相对湿度。本申请报道的DMS特征也可变化约±5%重量变化。由水活度测量仪进行的潮解相对湿度(DRH)测量对于样品的质和量是敏感的。本申请报道的DRH测量可变化约±5%RH。 
化合物1盐酸盐半水合物形式III.
化合物1盐酸盐半水合物的形式III的物理性质汇总于下表1中。 
表1 
  化合物1盐酸盐半水合物形式III
PXRD 图1：在13.7°,14.9°,15.4°,15.8°,16.7°,18.9°2θ的峰
DSC 图2：95°C(脱水)；200°C(熔化)
TGA 图3：3.7%失水量
DMS 图4：非吸湿性的
化合物1盐酸盐半水合物形式III显示出计算为3.7%重量损失的脱水特征，其与3.7%的半水合物的理论重量损失一致。DSC分析进一步证实了TGA结果，其中化合物1盐酸盐半水合物形式III显示了在约95°C的脱水事件以及在约200-201°C的熔化/分解吸热。 
DVS数据显示了化合物1盐酸盐半水合物形式III基本上为非吸湿性的，其在25°C保持在至多且包括90%RH时吸附小于0.5wt%的水，且XRPD图未显示出在DVS循环后的盐的结晶形式的变化。 
化合物1盐酸盐半水合物形式III的某些X-射线粉末衍射峰显示于下表2中。 
表2 
位置(°2θ) 位置(°2θ) 位置(°2θ)
10.2 26.0 24.7
12.7 26.5 29.0
13.7 26.9 30.0
14.9 27.6 30.3
15.4 28.2 30.8
15.8 20.5 31.1
[0170] 
Figure BDA00003124206700171
化合物1盐酸盐半水合物的形式III可如在实施例11中所述来制备。 
化合物1硫酸氢盐
本发明的一个方面涉及(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700173
硫酸氢盐形式I(化合物1硫酸氢盐形式I)。化合物1硫酸氢盐形式I的物理性质汇总于下表3中。 
表3 
化合物1硫酸氢盐的形式I的DSC显示出162°C的熔化起始温度以及熔化焓92J/g。由TGA显示，在即将熔化之前样品损失少量重量，且在熔化期间和之后继续损失重量。 
化合物1硫酸氢盐的形式I的动态吸湿(DMS)分析以及潮解评价未显示出显著量的水在70%RH或者较低的相对湿度被吸收。然而，保持在90%RH的样品吸收显著量的水，这表明潮解可能在70和90%RH之间的相对湿度发生。图7中显示的滞后现象表示在解吸过程中形成外壳(outer crust)，其导致在解吸循环过程中水由样品中的限制性扩散。该现象对于潮解化合物而言并不罕见。 
化合物1硫酸氢盐的形式I的某些X-射线粉末衍射峰显示于下表4中。 
表4 
位置(°2θ) 相对强度(%) 位置(°2θ) 相对强度(%)
5.27 100.00 26.81 1.58
9.37 2.69 27.17 6.91
10.48 8.80 27.73 10.84
11.93 44.48 28.00 20.31
14.31 1.44 28.44 1.35
15.08 6.91 28.83 1.49
15.71 8.05 29.08 3.74
17.47 1.58 29.55 8.62
18.05 63.18 30.12 3.14
18.71 50.45 30.35 5.63
20.42 3.39 31.02 12.18
20.92 15.96 31.51 4.12
21.39 11.23 32.22 1.97
21.65 6.63 32.84 0.82
21.93 1.41 33.21 2.68
22.39 5.12 33.91 1.19
22.74 7.73 34.36 4.80
23.21 31.29 35.52 2.88
24.29 8.41 35.98 2.72
24.66 15.05 36.59 2.60
25.04 6.81 37.04 2.27
25.21 8.82 38.17 1.45
25.72 4.41 38.76 2.44
26.28 32.91 39.39 8.83
本发明的一个方面涉及具有如下X-射线粉末衍射图的化合物1硫酸氢盐，所述X-射线粉末衍射图包含在约5.27°的以2θ计的峰。在一些实施方案中，所述盐具有X-射线粉末衍射图，所述X-射线粉末衍射图包含在约18.05°的以2θ计的峰。在一些实施方案中，所述盐具有X-射线粉末衍射图，所述X-射线粉末衍射图包含在约5.27°和约18.05°的以2θ计的峰。在一些实施方案中，所述盐具有X-射线粉末衍射图，所述X-射线粉末衍射图包含在约5.27°和约18.71°的以2θ计的峰。在一些实施方案中，所述盐具有X-射线粉末衍射图，所述X-射线粉末衍射图包含在约5.27°、约18.05°和约18.71°的以2θ计的峰。在一些实施方案中，所述盐具有X-射线粉末衍射图，所述X-射线 粉末衍射图包含在约5.27°、约18.05°、约18.71°、约11.93°、约26.28°、约23.21°和约28.00°的以2θ计的峰。在一些实施方案中，所述盐具有X-射线粉末衍射图，所述X-射线粉末衍射图包含在约5.27°、约18.05°、约18.71°、约11.93°、约26.28°、约23.21°、约28.00°、约20.92°、约24.66°和约31.02°的以2θ计的峰。本发明的一个方面涉及具有如下X-射线粉末衍射图的化合物1硫酸氢盐，所述X-射线粉末衍射图包含列于表4中的一个或者多个峰。在一些实施方案中，所述盐具有基本上如在图5中显示的X-射线粉末衍射图，其中“基本上”是指所报道的峰可变化约±0.2°2θ且也指所报道的峰的相对强度可变化。 
在一些实施方案中，化合物1硫酸氢盐具有如下的差示扫描量热法热分析图，所述热分析图包含具有约145°C和约175°C之间的外推的起始温度的吸热。在一些实施方案中，化合物1硫酸氢盐具有如下的差示扫描量热法热分析图，所述热分析图包含具有在约162°C的外推的起始温度的吸热。在一些实施方案中，化合物1硫酸氢盐具有如下的差示扫描量热法热分析图，所述热分析图包含具有约92焦耳/克的相关热流的吸热。在一些实施方案中，化合物1硫酸氢盐具有基本上如在图6中显示的热重量分析曲线，其中“基本上”是指所报道的TGA特征可变化约±5°C以及约±2%的重量变化。 
在一些实施方案中，化合物1硫酸氢盐具有基本上如在图6中显示的差示扫描量热法热分析图，其中“基本上”是指所报道的DSC特征可变化约±6°C以及约±20焦耳/克。 
在一些实施方案中，化合物1硫酸氢盐具有基本上如在图7中显示的动态吸湿曲线，其中“基本上”是指所报道的DMS特征可变化约±5%的相对湿度以及约±5%的重量变化。 
化合物1硫酸氢盐的形式I可通过制备晶体多晶型领域中已知的任何适当操作来制备。在一些实施方案中，化合物1硫酸氢盐的形式I可如在实施例1中所述来制备。在一些实施方案中，化合物1硫酸氢盐的形式I可通过将含有除了形式I之外的一种或者多种晶型的化合物1硫酸氢盐加热来制备。在一些实施方案中，化合物1硫酸氢盐的形式I可通过将含有除了形式I之外的一种或者多种晶型的晶状化合物1硫酸氢盐重结晶来制备。 
化合物1半硫酸盐水合物
本发明的一个方面涉及(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂 半硫酸盐水合物形式I(化合物1半硫酸盐水合物形式I)。化合物1半硫酸盐水合物形式I的物理性质汇总于下表5中。 
表5 
Figure BDA00003124206700201
化合物1半硫酸盐水合物的形式I为具有低于50°C的脱水起始温度的水合结晶物质。由TGA显示的两个独立样品的重量损失的范围为2.9%至3.3%，后者与化合物1的半水合物接近。 
由DMS显示化合物1半硫酸盐水合物的形式I在至多80%的RH时轻微吸湿(～2%的水(保持在至多且包括80%RH时))。DMS也显示化合物保持在90%RH时吸收显著多的水，这表明化合物在80和90%RH之间是潮解的。这与在25°C测量的DRH值83%RH一致，其通过对含有过量固体的水中饱和的样品进行水活度测量来确定。 
化合物1半硫酸盐水合物的形式I的某些X-射线粉末衍射峰显示于下表6中。 
表6 
位置(°2θ) 相对强度(%) 位置(°2θ) 相对强度(%)
5.64 48.94 27.67 17.60
8.74 10.40 28.28 15.95
11.12 6.26 28.39 12.14
13.66 64.72 28.93 6.26
15.20 43.37 29.15 9.70
15.95 7.72 29.78 16.65
16.12 6.87 29.96 17.78
16.69 18.42 30.42 4.24
17.10 100.00 31.14 6.85
[0195] 
Figure BDA00003124206700211
本发明的一个方面涉及具有如下X-射线粉末衍射图的化合物1半硫酸盐水合物，所述X-射线粉末衍射图包含在约17.10°的以2θ计的峰。在一些实施方案中，所述盐具有X-射线粉末衍射图，所述X-射线粉末衍射图包含在约20.83°的以2θ计的峰。在一些实施方案中，所述盐具有X-射线粉末衍射图，所述X-射线粉末衍射图包含在约17.10°和约20.83°的以2θ计的峰。在一些实施方案中，所述盐具有X-射线粉末衍射图，所述X-射线粉末衍射图包含在约17.10°和约23.43°的以2θ计的峰。在一些实施方案中，所述盐具有X-射线粉末衍射图，所述X-射线粉末衍射图包含在约17.10°、约20.83°和约23.43°的以2θ计的峰。在一些实施方案中，所述盐具有X-射线粉末衍射图，所述X-射线粉末衍射图包含在约17.10°、约20.83°、约23.43°、约22.26°、约13.66°、约19.84°和约5.64°的以2θ计的峰。在一些实施方案中，所述盐具有X-射线粉末衍射图，所述X-射线粉末衍射图包含在约17.10°、约20.83°、约23.43°、约22.26°、约13.66°、约19.84°、约5.64°、约15.20°、约24.50°和约18.44°的以2θ计的峰。本发明的一个方面涉及具有如下X-射线粉末衍射图的化合物1半硫酸盐水合物，所述X-射线粉末衍射图包含列于表6中的一个或者多个峰。在一些实施方案中，所述盐具有基本上如在图 8中显示的X-射线粉末衍射图，其中“基本上”是指所报道的峰可变化约±0.2°2θ以及所报道的峰的相对强度也可变化。 
在一些实施方案中，化合物1半硫酸盐水合物具有如下差示扫描量热法热分析图，所述热分析图包含具有约60°C和约90°C之间的外推的起始温度的吸热。在一些实施方案中，化合物1半硫酸盐水合物具有差示扫描量热法热分析图，所述热分析图包含具有在约79°C的外推的起始温度的吸热。在一些实施方案中，化合物1半硫酸盐水合物具有差示扫描量热法热分析图，所述热分析图包含具有约66焦耳/克的相关热流的吸热。在一些实施方案中，化合物1半硫酸盐水合物具有基本上如在图9中显示的差示扫描量热法热分析图，其中“基本上”是指所报道的DSC特征可变化约±6°C以及约±20焦耳/克。 
在一些实施方案中，化合物1半硫酸盐水合物具有基本上如在图9中显示的热重量分析曲线，其中“基本上”是指所报道的TGA特征可变化约±5°C以及约±2%的重量变化。 
在一些实施方案中，化合物1半硫酸盐水合物具有基本上如在图10中显示的热重量分析曲线，其中“基本上”是指所报道的TGA特征可变化约±5°C以及约±2%的重量变化。 
在一些实施方案中，化合物1半硫酸盐水合物具有基本上如在图11中显示的动态吸湿曲线，其中“基本上”是指所报道的DMS特征可变化约±5%的相对湿度以及约±5%的重量变化。 
化合物1半硫酸盐水合物形式I可通过制备晶体多晶型领域中已知的任何适当操作来制备。在一些实施方案中，化合物1半硫酸盐水合物的形式I可如在实施例2中所述来制备。在一些实施方案中，化合物1半硫酸盐水合物的形式I可通过将含有除了形式I之外的一种或者多种晶型的晶状化合物1半硫酸盐淤浆化来制备。在一些实施方案中，化合物1半硫酸盐水合物的形式I可通过将含有除了形式I之外的一种或者多种晶型的晶状化合物1半硫酸盐重结晶来制备。 
化合物1甲磺酸盐
本发明的一个方面涉及(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700221
甲磺酸盐形式I(化合物1甲磺酸盐形式I)。化合物1甲磺酸盐形式I的物理性质汇总于下表7中。 
表7 
Figure BDA00003124206700231
化合物1甲磺酸盐形式I具有约178°C的熔化起始温度。由TGA显示其似乎保留少量的残留溶剂，在即将熔化开始之前损失约0.12%的重量。 
化合物1甲磺酸盐形式I在25°C在至多85%RH时为非吸湿性的，吸收小于0.25%的重量。然而，在95%RH，其吸收约3.2%的重量。这与在25°C的DRH,93.8%RH一致，其通过对含有过量固体的水中饱和的样品进行水活度测量来确定。 
化合物1甲磺酸盐的形式I的某些X-射线粉末衍射峰显示于下表8中。 
表8 
位置(°2θ) 相对强度(%) 位置(°2θ) 相对强度(%)
6.51 84.12 26.84 3.37
12.05 13.40 28.08 12.10
12.95 100.00 29.50 13.76
15.50 1.07 30.69 1.84
16.44 41.42 31.25 4.99
17.42 5.26 31.71 13.98
18.55 9.00 32.57 40.81
19.12 17.09 32.90 8.32
19.42 12.22 33.32 4.32
20.19 21.24 34.17 7.34
20.31 20.81 35.49 1.27
21.22 84.77 36.43 2.54
21.71 26.06 36.66 2.46
21.93 23.09 37.52 1.95
23.56 17.99 37.91 3.42
24.13 20.44 38.65 4.80
[0211] 
本发明的一个方面涉及具有如下X-射线粉末衍射图的化合物1甲磺酸盐，所述X-射线粉末衍射图包含在约12.95°的以2θ计的峰。在一些实施方案中，所述盐具有X-射线粉末衍射图，所述X-射线粉末衍射图包含在约21.22°的以2θ计的峰。在一些实施方案中，所述盐具有X-射线粉末衍射图，所述X-射线粉末衍射图包含在约12.95°和约21.22°的以2θ计的峰。在一些实施方案中，所述盐具有X-射线粉末衍射图，所述X-射线粉末衍射图包含在约12.95°和约6.51°的以2θ计的峰。在一些实施方案中，所述盐具有X-射线粉末衍射图，所述X-射线粉末衍射图包含在约12.95°、约21.22°和约6.51°的以2θ计的峰。在一些实施方案中，所述盐具有X-射线粉末衍射图，所述X-射线粉末衍射图包含在约12.95°、约21.22°、约6.51°、约16.44°、约32.57°、约21.71°和约25.96°的以2θ计的峰。在一些实施方案中，所述盐具有X-射线粉末衍射图，所述X-射线粉末衍射图包含在约12.95°、约21.22°、约6.51°、约16.44°、约32.57°、约21.71°、约25.96°、约21.93°、约20.19°和约20.31°的以2θ计的峰。本发明的一个方面涉及具有如下X-射线粉末衍射图的化合物1甲磺酸盐，所述X-射线粉末衍射图包含列于表8的一个或者多个峰。在一些实施方案中，所述盐具有基本上如在图12中显示的X-射线粉末衍射图，其中“基本上”是指所报道的峰可变化约±0.2°2θ以及所报道的峰的相对强度也可变化。 
在一些实施方案中，化合物1甲磺酸盐具有如下差示扫描量热法热分析图，所述热分析图包含具有约160°C和约190°C之间的外推的起始温度的吸热。在一些实施方案中，化合物1甲磺酸盐具有差示扫描量热法热分析图，所述热分析图包含具有在约178°C的外推的起始温度的吸热。在一些实施方案中，化合物1甲磺酸盐具有差示扫描量热法热分析图，所述热分析图包含具有约116焦耳/克的相关热流的吸热。在一些实施方案中，化合物1甲磺酸盐具有基本上如在图13中显示的热重量分析曲线，其中“基本上”是指所报道的TGA特征可变化约±5°C以及约±2%的重量变化。 
在一些实施方案中，化合物1甲磺酸盐具有基本上如在图13中显示的差示扫描量热法热分析图，其中“基本上”是指所报道的DSC特征可变化约± 6°C以及约±20焦耳/克。 
在一些实施方案中，化合物1甲磺酸盐具有基本上如在图14中显示的动态吸湿曲线，其中“基本上”是指所报道的DMS特征可变化约±5%的相对湿度以及约±5%的重量变化。 
化合物1甲磺酸盐的形式I可通过制备晶体多晶型领域中已知的任何适当操作来制备。在一些实施方案中，化合物1甲磺酸盐的形式I可如在实施例3中所述来制备。在一些实施方案中，化合物1甲磺酸盐的形式I可通过将含有除了形式I之外的一种或者多种晶型的晶状化合物1甲磺酸盐淤浆化来制备。在一些实施方案中，化合物1甲磺酸盐可通过将含有除了形式I之外的一种或者多种晶型的晶状化合物1甲磺酸盐重结晶来制备。 
化合物1氢溴酸盐半水合物
本发明的一个方面涉及(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700252
氢溴酸盐半水合物形式I(化合物1氢溴酸盐半水合物形式I)。化合物1氢溴酸盐半水合物形式I的物理性质汇总于下表9中。 
表9 
Figure BDA00003124206700251
由TGA显示化合物1氢溴酸盐形式I为具有约72.5°C的脱水起始温度的半水合物。当进行TGA积分至DSC脱水吸热的察觉终点时，含水量低于半水合物的理论值(3.15%)。需要约～175°C的积分上限以实现等于0.5摩尔水的重量损失。Karl Fischer滴定法用于证实含水量为3.18±0.04%。 
形式I为非吸湿性的，吸收～0.3%的重量(在25°C保持在至多且包括90%RH时)。由水活度测量仪进行的对具有过量固体的饱和水溶液的分析显示在25°C的非常高的DRH，即98%RH。 
化合物1氢溴酸盐半水合物的形式I的某些X-射线粉末衍射峰显示于下表10中。 
表10 
位置(°2θ) 相对强度(%) 位置(°2θ) 相对强度(%)
6.62 38.40 27.26 44.48
10.06 45.37 27.76 40.55
13.19 7.20 28.27 36.03
13.59 24.38 28.60 11.00
14.73 28.94 29.64 21.62
15.21 9.53 30.62 17.12
15.56 25.09 30.80 25.39
16.48 22.27 31.77 16.61
17.02 3.72 32.22 21.27
18.15 3.75 32.70 36.23
18.65 36.58 33.19 12.14
18.93 20.92 33.45 6.53
19.77 100.00 33.58 5.03
20.14 45.49 34.10 6.47
21.12 42.61 35.18 19.22
21.82 3.71 35.40 9.18
22.54 69.31 35.77 11.75
22.87 53.27 36.21 5.12
23.09 50.58 36.68 3.98
23.82 78.48 36.89 4.05
24.95 42.42 37.48 27.20
25.32 18.68 37.85 15.59
25.54 43.96 38.28 7.16
26.16 16.35 39.05 11.17
26.44 18.29 39.44 5.24
26.68 7.29    
本发明的一个方面涉及具有如下X-射线粉末衍射图的化合物1氢溴酸盐半水合物，所述X-射线粉末衍射图包含在约19.77°的以2θ计的峰。在一些实施方案中，所述盐具有X-射线粉末衍射图，所述X-射线粉末衍射图包含在约23.82°的以2θ计的峰。在一些实施方案中，所述盐具有X-射线粉末衍射图，所述X-射线粉末衍射图包含在约19.77°和约23.82°的以2θ计的峰。在一些实施方案中，所述盐具有X-射线粉末衍射图，所述X-射线粉末衍射图包含在约19.77°和约22.54°的以2θ计的峰。在一些实施方案中，所述盐具有X-射线粉末衍射图，所述X-射线粉末衍射图包含在约19.77°、约23.82° 和约22.54°的以2θ计的峰。在一些实施方案中，所述盐具有X-射线粉末衍射图，所述X-射线粉末衍射图包含在约19.77°、约23.82°、约22.54°、约22.87°、约23.09°、约20.14°和约10.06°的以2θ计的峰。在一些实施方案中，所述盐具有X-射线粉末衍射图，所述X-射线粉末衍射图包含在约19.77°、约23.82°、约22.54°、约22.87°、约23.09°、约20.14°、约10.06°、约27.26°、约25.54°和约20.31°的以2θ计的峰。本发明的一个方面涉及具有如下X-射线粉末衍射图的化合物1氢溴酸盐半水合物，所述X-射线粉末衍射图包含列于表10的一个或者多个峰。在一些实施方案中，所述盐具有基本上如在图15中显示的X-射线粉末衍射图，其中“基本上”是指所报道的峰可变化约±0.2°2θ以及所报道的峰的相对强度也可变化。 
在一些实施方案中，化合物1氢溴酸盐半水合物具有基本上如在图16中显示的热重量分析曲线，其中“基本上”是指所报道的TGA特征可变化约±5°C以及约±2%的重量变化。 
在一些实施方案中，化合物1氢溴酸盐半水合物具有基本上如在图16中显示的差示扫描量热法热分析图，其中“基本上”是指所报道的DSC特征可变化约±6°C以及约±20焦耳/克。 
在一些实施方案中，化合物1氢溴酸盐半水合物具有基本上如在图17中显示的动态吸湿曲线，其中“基本上”是指所报道的DMS特征可变化约±5%的相对湿度以及约±5%的重量变化。 
化合物1氢溴酸盐半水合物的形式I可通过制备晶体多晶型领域中已知的任何适当操作来制备。在一些实施方案中，化合物1氢溴酸盐半水合物的形式I可如在实施例4中所述来制备。在一些实施方案中，化合物1氢溴酸盐半水合物的形式I可通过将含有除了形式I之外的一种或者多种晶型的晶状化合物1氢溴酸盐半水合物淤浆化来制备。在一些实施方案中，化合物1氢溴酸盐半水合物可通过将含有除了形式I之外的一种或者多种晶型的晶状化合物1氢溴酸盐半水合物重结晶来制备。 
化合物1硝酸盐
本发明的一个方面涉及(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700271
硝酸盐形式I(化合物1硝酸盐形式I)。化合物1硝酸盐形式I的物理性质汇总于下表11中。 
表11 
Figure BDA00003124206700281
化合物1硝酸盐的形式I为具有约124°C的熔化起始温度的无水物。标题盐为极轻微吸湿的，吸收～1%的重量(由DMS分析显示)(在25°C保持在至多且包括90%RH时)。由含有过量固体的饱和溶液的水活度测量显示的DRH为99%RH(在25°C)。 
化合物1硝酸盐的形式I的某些X-射线粉末衍射峰显示于下表12中。 
表12 
位置(°2θ) 相对强度(%) 位置(°2θ) 相对强度(%)
5.75 33.39 24.43 13.16
7.44 2.73 24.86 15.50
10.28 11.40 25.77 10.55
11.32 1.54 26.35 7.81
12.12 1.99 26.79 10.11
12.43 3.18 27.13 1.80
13.10 100.00 27.58 2.98
13.99 14.85 28.07 7.77
15.72 3.45 28.92 16.88
16.19 10.18 29.32 4.01
17.24 6.98 29.47 4.29
17.44 4.52 30.01 9.46
18.08 5.39 30.55 5.62
18.32 2.03 31.52 2.01
19.02 11.01 32.69 4.87
19.38 2.91 33.31 4.77
19.66 5.88 33.86 3.11
19.88 31.98 34.84 6.81
20.62 67.38 35.23 1.96
21.18 8.81 35.70 1.45
[0239] 
位置(°2θ) 相对强度(%) 位置(°2θ) 相对强度(%)
21.48 3.43 36.26 1.71
22.27 31.27 37.95 0.97
23.03 5.99 38.69 0.87
23.45 2.84 39.21 0.99
本发明的一个方面涉及具有如下X-射线粉末衍射图的化合物1硝酸盐，所述X-射线粉末衍射图包含在约5.75°的以2θ计的峰。在一些实施方案中，所述盐具有X-射线粉末衍射图，所述X-射线粉末衍射图包含在约10.28°的以2θ计的峰。在一些实施方案中，所述盐具有X-射线粉末衍射图，所述X-射线粉末衍射图包含在约5.75°和约10.28°的以2θ计的峰。在一些实施方案中，所述盐具有X-射线粉末衍射图，所述X-射线粉末衍射图包含在约5.75°和约13.10°的以2θ计的峰。在一些实施方案中，所述盐具有X-射线粉末衍射图，所述X-射线粉末衍射图包含在约5.75°、约10.28°和约13.10°的以2θ计的峰。在一些实施方案中，所述盐具有X-射线粉末衍射图，所述X-射线粉末衍射图包含在约5.75°、约10.28°、约13.10°、约13.99°、约16.19°、约19.02°和约19.88°的以2θ计的峰。在一些实施方案中，所述盐具有X-射线粉末衍射图，所述X-射线粉末衍射图包含在约5.75°、约10.28°、约13.10°、约13.99°、约16.19°、约19.02°、约19.88°、约20.62°、约22.27°和约24.43°的以2θ计的峰。本发明的一个方面涉及具有X-射线粉末衍射图的化合物1硝酸盐，所述X-射线粉末衍射图包含列于表12的一个或者多个峰。在一些实施方案中，所述盐具有基本上如在图18中显示的X-射线粉末衍射图，其中“基本上”是指所报道的峰可变化约±0.2°2θ以及所报道的峰的相对强度也可变化。 
在一些实施方案中，化合物1硝酸盐具有差示扫描量热法热分析图，所述热分析图包含具有约110°C和约140°C之间的外推的起始温度的吸热。在一些实施方案中，化合物1硝酸盐具有差示扫描量热法热分析图，所述热分析图包含具有在约120°C的外推的起始温度的吸热。在一些实施方案中，化合物1硝酸盐具有差示扫描量热法热分析图，所述热分析图包含具有约60焦耳/克的相关热流的吸热。在一些实施方案中，化合物1硝酸盐具有基本上如在图19中显示的热重量分析曲线，其中“基本上”是指所报道的TGA特征可变化约±5°C以及约±2%的重量变化。 
在一些实施方案中，化合物1硝酸盐具有基本上如在图19中显示的差示扫描量热法热分析图，其中“基本上”是指所报道的DSC特征可变化约±6°C以及约±20焦耳/克。 
在一些实施方案中，化合物1硝酸盐具有基本上如在图20中显示的动态吸湿曲线，其中“基本上”是指所报道的DMS特征可变化约±5%的相对湿度以及约±5%的重量变化。 
化合物1硝酸盐的形式I可通过制备晶体多晶型领域中已知的任何适当操作来制备。在一些实施方案中，化合物1硝酸盐的形式I可如在实施例5中所述来制备。在一些实施方案中，化合物1硝酸盐的形式I可通过将含有除了形式I之外的一种或者多种晶型的晶状化合物1硝酸盐淤浆化来制备。在一些实施方案中，化合物1硝酸盐的形式I可通过将含有除了形式I之外的一种或者多种晶型的晶状化合物1硝酸盐重结晶来制备。 
化合物1倍半草酸盐-共晶
本发明的一个方面涉及(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700302
倍半草酸盐-共晶形式I(化合物1倍半草酸盐-共晶形式I)。化合物1倍半草酸盐-共晶形式I的物理性质汇总于下表13中。 
表13 
化合物1倍半草酸盐的形式I由DSC显示为具有明显的熔化，随后立即重结晶，然后立即熔化。初始吸热具有105°C的起始温度；第二吸热具有111°C的熔化起始温度。标题盐轻微吸湿，吸收约1.4%(在25°C保持在至多且包括90%RH时)。 
化合物1倍半草酸盐-共晶的形式I的某些X-射线粉末衍射峰显示于下表14中。 
表14 
Figure BDA00003124206700311
本发明的一个方面涉及具有如下X-射线粉末衍射图的化合物1倍半草酸盐-共晶，所述X-射线粉末衍射图包含在约13.52°的以2θ计的峰。在一些实施方案中，所述盐具有X-射线粉末衍射图，所述X-射线粉末衍射图包含在约23.50°的以2θ计的峰。在一些实施方案中，所述盐具有X-射线粉末衍射图，所述X-射线粉末衍射图包含在约13.52°和约23.50°的以2θ计的峰。在一些实施方案中，所述盐具有X-射线粉末衍射图，所述X-射线粉末衍射图包含在约13.52°和约13.31°的以2θ计的峰。在一些实施方案中，所述盐具有X-射线粉末衍射图，所述X-射线粉末衍射图包含在约13.52°、约23.50° 和约13.31°的以2θ计的峰。在一些实施方案中，所述盐具有X-射线粉末衍射图，所述X-射线粉末衍射图包含在约13.52°、约23.50°、约13.31°、约19.38°、约20.06°、约8.09°和约27.24°的以2θ计的峰。在一些实施方案中，所述盐具有X-射线粉末衍射图，所述X-射线粉末衍射图包含在约13.52°、约23.50°、约13.31°、约19.38°、约20.06°、约8.09°、约27.24°、约23.23°、约20.23°和约16.77°的以2θ计的峰。本发明的一个方面涉及具有如下X-射线粉末衍射图的化合物1倍半草酸盐-共晶，所述X-射线粉末衍射图包含列于表14的一个或者多个峰。在一些实施方案中，所述盐具有基本上如在图21中显示的X-射线粉末衍射图，其中“基本上”是指所报道的峰可变化约±0.2°2θ以及所报道的峰的相对强度也可变化。 
在一些实施方案中，化合物1倍半草酸盐-共晶具有差示扫描量热法热分析图，所述热分析图包含具有约90°C和约120°C之间的外推的起始温度的吸热。在一些实施方案中，化合物1倍半草酸盐-共晶具有差示扫描量热法热分析图，所述热分析图包含具有在约105°C的外推的起始温度的吸热。 
在一些实施方案中，化合物1倍半草酸盐-共晶具有差示扫描量热法热分析图，所述热分析图包含具有约95°C和约125°C之间的外推的起始温度的吸热。在一些实施方案中，化合物1倍半草酸盐-共晶具有差示扫描量热法热分析图，所述热分析图包含具有在约111°C的外推的起始温度的吸热。 
在一些实施方案中，化合物1倍半草酸盐-共晶具有差示扫描量热法热分析图，所述热分析图包含具有约90°C和约120°C之间的外推的起始温度的吸热以及约95°C和约125°C之间的外推的起始温度的吸热。在一些实施方案中，化合物1倍半草酸盐-共晶具有差示扫描量热法热分析图，所述热分析图包含具有在约105°C的外推的起始温度的吸热以及在约111°C的外推的起始温度的吸热。在一些实施方案中，化合物1倍半草酸盐-共晶具有差示扫描量热法热分析图，所述热分析图包含具有约89焦耳/克的相关热流的吸热。在一些实施方案中，化合物1倍半草酸盐-共晶具有基本上如在图22中显示的热重量分析曲线，其中“基本上”是指所报道的TGA特征可变化约±5°C以及约±2%的重量变化。 
在一些实施方案中，化合物1倍半草酸盐-共晶具有基本上如在图22中显示的差示扫描量热法热分析图，其中“基本上”是指所报道的DSC特征可变化约±6°C以及约±20焦耳/克。 
在一些实施方案中，化合物1倍半草酸盐-共晶具有基本上如在图23中显示的动态吸湿曲线，其中“基本上”是指所报道的DMS特征可变化约±5%的相对湿度以及约±5%的重量变化。 
化合物1倍半草酸盐-共晶的形式I可通过制备晶体多晶型领域中已知的任何适当操作来制备。在一些实施方案中，化合物1倍半草酸盐-共晶的形式I可如在实施例6中所述来制备。在一些实施方案中，化合物1倍半草酸盐-共晶的形式I可通过将含有除了形式I之外的一种或者多种晶型的晶状化合物1倍半草酸盐-共晶淤浆化来制备。在一些实施方案中，化合物1倍半草酸盐-共晶的形式I可通过将含有除了形式I之外的一种或者多种晶型的晶状化合物1倍半草酸盐-共晶重结晶来制备。 
化合物1己二酸盐.
本发明的一个方面涉及(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700332
己二酸盐形式I(化合物1己二酸盐形式I)。化合物1己二酸盐形式I的物理性质汇总于下表15中。 
表15 
Figure BDA00003124206700331
化合物1己二酸盐形式I的DSC和TGA分析显示其为具有多重吸热事件的无水盐。更大且更紧密间隔的吸热具有约104°C和107°C的起始温度，这取决于样品。所述盐在70%RH或者更高为吸湿的，吸收10.87%的重量(在25°C保持在至多且包括90%RH时)。 
化合物1己二酸盐的形式I的某些X-射线粉末衍射峰显示于下表16中。 
表16 
位置(°2θ) 相对强度(%) 位置(°2θ) 相对强度(%)
5.39 3.03 23.60 59.61
8.20 14.57 24.16 9.51
9.39 6.88 24.57 13.72
[0268] 
位置(°2θ) 相对强度(%) 位置(°2θ) 相对强度(%)
11.05 1.39 25.02 4.68
11.19 2.22 25.37 1.50
11.74 2.08 25.69 1.97
12.63 3.95 26.29 3.63
13.39 22.94 26.70 19.20
13.63 100.00 27.36 22.79
14.07 13.52 28.29 3.77
14.47 3.15 28.65 4.82
15.67 4.70 29.17 2.82
16.03 1.86 29.51 2.33
16.36 1.24 29.92 1.71
16.86 8.93 30.29 2.08
17.07 3.21 31.14 2.42
17.59 8.42 31.52 1.71
18.20 4.06 32.27 2.73
18.77 6.80 32.97 2.14
19.13 26.63 33.70 1.80
19.49 40.78 34.48 4.06
20.14 22.23 34.94 1.47
20.71 6.91 35.43 1.18
21.34 2.57 36.01 1.27
21.70 9.19 36.53 1.24
21.99 4.29 37.16 1.92
22.40 12.82 38.32 2.36
22.84 3.81 39.25 0.67
本发明的一个方面涉及具有如下X-射线粉末衍射图的化合物1己二酸盐，所述X-射线粉末衍射图包含在约13.63°的以2θ计的峰。在一些实施方案中，所述盐具有X-射线粉末衍射图，所述X-射线粉末衍射图包含在约23.60°的以2θ计的峰。在一些实施方案中，所述盐具有X-射线粉末衍射图，所述X-射线粉末衍射图包含在约13.63°和约23.60°的以2θ计的峰。在一些实施方案中，所述盐具有X-射线粉末衍射图，所述X-射线粉末衍射图包含在约13.63°和约19.49°的以2θ计的峰。在一些实施方案中，所述盐具有X-射线粉末衍射图，所述X-射线粉末衍射图包含在约13.63°、约23.60°和约19.49°的以2θ计的峰。在一些实施方案中，所述盐具有X-射线粉末衍射图， 所述X-射线粉末衍射图包含在约13.63°、约23.60°、约19.49°、约19.13°、约13.39°、约27.36°和约20.14°的以2θ计的峰。在一些实施方案中，所述盐具有X-射线粉末衍射图，所述X-射线粉末衍射图包含在约13.63°、约23.60°、约19.49°、约19.13°、约13.39°、约27.36°、约20.14°、约26.70°、约8.20°和约24.57°的以2θ计的峰。本发明的一个方面涉及具有如下X-射线粉末衍射图的化合物1己二酸盐，所述X-射线粉末衍射图包含列于表16的一个或者多个峰。在一些实施方案中，所述盐具有基本上如在图24中显示的X-射线粉末衍射图，其中“基本上”是指所报道的峰可变化约±0.2°2θ以及所报道的峰的相对强度也可变化。 
在一些实施方案中，化合物1己二酸盐具有差示扫描量热法热分析图，所述热分析图包含具有约90°C和约120°C之间的外推的起始温度的吸热。在一些实施方案中，化合物1己二酸盐具有差示扫描量热法热分析图，所述热分析图包含具有在约104°C的外推的起始温度的吸热。在一些实施方案中，化合物1己二酸盐具有差示扫描量热法热分析图，所述热分析图包含具有约19焦耳/克的相关热流的吸热。在一些实施方案中，化合物1己二酸盐具有基本上如在图25中显示的热重量分析曲线，其中“基本上”是指所报道的TGA特征可变化约±5°C以及约±2%的重量变化。 
在一些实施方案中，化合物1己二酸盐具有基本上如在图25中显示的差示扫描量热法热分析图，其中“基本上”是指所报道的DSC特征可变化约±6°C以及约±20焦耳/克。 
在一些实施方案中，化合物1己二酸盐具有基本上如在图26中显示的动态吸湿曲线，其中“基本上”是指所报道的DMS特征可变化约±5%的相对湿度以及约±5%的重量变化。 
化合物1己二酸盐的形式I可通过制备晶体多晶型领域中已知的任何适当操作来制备。在一些实施方案中，化合物1己二酸盐的形式I可如在实施例7中所述来制备。在一些实施方案中，化合物1己二酸盐的形式I可通过将含有除了形式I之外的一种或者多种晶型的晶状化合物1己二酸盐淤浆化来制备。在一些实施方案中，化合物1己二酸盐的形式I可通过将含有除了形式I之外的一种或者多种晶型的晶状化合物1己二酸盐重结晶来制备。 
化合物1丙二酸盐.
本发明的一个方面涉及(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂 丙二酸盐形式I(化合物1丙二酸盐形式I)。化合物1丙二酸盐形式I的物理性质汇总于下表17中。 
表17 
Figure BDA00003124206700361
化合物1丙二酸盐形式I显示了约143-145°C的熔化起始温度。TGA显示熔化后盐的完全挥发。其为非吸湿性的，吸收～0.2%的重量(在25°C保持在至多且包括90%RH时)。 
化合物1丙二酸盐的形式I的某些X-射线粉末衍射峰显示于下表18中。 
表18 
位置(°2θ) 相对强度(%) 位置(°2θ) 相对强度(%)
6.81 1.88 26.49 7.47
8.18 3.69 26.80 26.52
11.05 58.09 27.25 15.65
11.76 11.99 27.53 10.28
13.18 5.89 28.34 2.76
14.24 22.66 28.97 7.25
15.51 70.73 29.26 10.93
16.02 78.89 29.81 11.33
16.49 22.25 30.20 14.60
16.97 47.40 30.69 11.54
17.14 100.00 31.27 14.09
17.62 3.10 31.58 12.48
18.21 23.59 32.09 14.66
19.47 3.82 32.71 3.62
20.40 4.77 33.08 4.26
20.82 15.00 33.32 6.67
21.13 28.77 33.69 9.01
21.33 33.76 34.65 5.94
[0282] 
位置(°2θ) 相对强度(%) 位置(°2θ) 相对强度(%)
22.08 81.90 34.99 4.52
22.31 33.52 35.73 2.82
22.91 48.18 36.40 2.77
23.54 51.28 36.87 3.79
24.20 23.79 37.33 3.06
24.43 19.57 37.92 5.40
24.70 46.42 38.57 3.98
25.18 10.84 39.13 4.06
25.51 39.97 39.46 3.85
本发明的一个方面涉及具有如下X-射线粉末衍射图的化合物1丙二酸盐，所述X-射线粉末衍射图包含在约17.14°的以2θ计的峰。在一些实施方案中，所述盐具有X-射线粉末衍射图，所述X-射线粉末衍射图包含在约22.08°的以2θ计的峰。在一些实施方案中，所述盐具有X-射线粉末衍射图，所述X-射线粉末衍射图包含在约17.14°和约22.08°的以2θ计的峰。在一些实施方案中，所述盐具有X-射线粉末衍射图，所述X-射线粉末衍射图包含在约17.14°和约16.02°的以2θ计的峰。在一些实施方案中，所述盐具有X-射线粉末衍射图，所述X-射线粉末衍射图包含在约17.14°、约22.08°和约16.02°的以2θ计的峰。在一些实施方案中，所述盐具有X-射线粉末衍射图，所述X-射线粉末衍射图包含在约17.14°、约22.08°、约16.02°、约15.51°、约11.05°、约23.54°和约22.91°的以2θ计的峰。在一些实施方案中，所述盐具有X-射线粉末衍射图，所述X-射线粉末衍射图包含在约17.14°、约22.08°、约16.02°、约15.51°、约11.05°、约23.54°、约22.91°、约16.97°、约24.70°和约25.51°的以2θ计的峰。本发明的一个方面涉及具有如下X-射线粉末衍射图的化合物1丙二酸盐，所述X-射线粉末衍射图包含列于表18的一个或者多个峰。在一些实施方案中，所述盐具有基本上如在图27中显示的X-射线粉末衍射图，其中“基本上”是指所报道的峰可变化约±0.2°2θ以及所报道的峰的相对强度也可变化。 
在一些实施方案中，化合物1丙二酸盐具有差示扫描量热法热分析图，所述热分析图包含具有约130°C和约160°C之间的外推的起始温度的吸热。在一些实施方案中，化合物1丙二酸盐具有差示扫描量热法热分析图，所述热分析图包含具有在约143°C的外推的起始温度的吸热。在一些实施方案 中，化合物1丙二酸盐具有差示扫描量热法热分析图，所述热分析图包含具有约82焦耳/克的相关热流的吸热。在一些实施方案中，化合物1丙二酸盐具有基本上如在图28中显示的热重量分析曲线，其中“基本上”是指所报道的TGA特征可变化约±5°C以及约±2%的重量变化。 
在一些实施方案中，化合物1丙二酸盐具有基本上如在图28中显示的差示扫描量热法热分析图，其中“基本上”是指所报道的DSC特征可变化约±6°C以及约±20焦耳/克。 
在一些实施方案中，化合物1丙二酸盐具有基本上如在图29中显示的动态吸湿曲线，其中“基本上”是指所报道的DMS特征可变化约±5%的相对湿度以及约±5%的重量变化。 
化合物1丙二酸盐的形式I可通过制备晶体多晶型领域中已知的任何适当操作来制备。在一些实施方案中，化合物1丙二酸盐的形式I可如在实施例8中所述来制备。在一些实施方案中，化合物1丙二酸盐的形式I可通过将含有除了形式I之外的一种或者多种晶型的晶状化合物1丙二酸盐淤浆化来制备。在一些实施方案中，化合物1丙二酸盐的形式I可通过将含有除了形式I之外的一种或者多种晶型的晶状化合物1丙二酸盐重结晶来制备。 
化合物1半丙二酸盐.
本发明的一个方面涉及(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700382
半丙二酸盐形式I(化合物1半丙二酸盐形式I)。化合物1半丙二酸盐形式I的物理性质汇总于下表19中。 
表19 
Figure BDA00003124206700381
化合物1半丙二酸盐形式I具有约135-136°C的熔化起始温度。TGA显示熔化后盐的完全挥发。 
化合物1半丙二酸盐的形式I的某些X-射线粉末衍射峰显示于下表20中。 
表20 
位置(°2θ) 相对强度(％) 位置(°2θ) 相对强度(％)
9．00 10．58 25．37 41．49
10．94 3．33 25．86 10．53
11．66 18．12 26．27 3．71
14．17 5．34 26．83 5．20
14．93 15．65 27．82 4．75
15．98 16．07 28．48 2．86
17．27 27．09 30．15 5．00
17．90 100．00 30．74 4．93
18．92 19．50 31．65 7．02
19．29 7．29 32．29 9．54
20．39 5．42 33．18 2．09
21．81 32．41 34．32 5．08
22．07 27．90 35．57 2．27
22．54 7．42 36．12 1．87
23．36 5．00 36．90 1．81
23．70 4．40 37．5l 2．50
24．25 17．52 37．96 1-47
24．48 23．66 38．51 2．79
24．77 27．9l 39．56 2．57
本发明的一个方面涉及具有如下x-射线粉末衍射图的化合物1半丙二酸盐，所述x-射线粉末衍射图包含在约17.90°的以2θ计的峰。在一些实施方案中，所述盐具有x-射线粉末衍射图，所述x-射线粉末衍射图包含在约25．37°的以2θ计的峰。在一些实施方案中，所述盐具有x-射线粉末衍射图，所述x-射线粉末衍射图包含在约17.90°和约25．37°的以2θ计的峰。在一些实施方案中，所述盐具有x-射线粉末衍射图，所述x-射线粉末衍射图包含在约17.90°和约21.81°的以2θ计的峰。在一些实施方案中，所述盐具有x-射线粉末衍射图，所述x-射线粉末衍射图包含在约17.90°、约25.37°和约21.81°的以2θ计的峰。在一些实施方案中，所述盐具有x-射线粉末衍射图，所述x-射线粉末衍射图包含在约17.90°、约25.37°、约21.81°、约24.77°、约22.07°、约17.27°和约24.48°的以2θ计的峰。在一些实施方案中，所述盐具有x-射线粉末衍射图，所述x-射线粉末衍射图包含在约17.90°、约25.37°、约21.81°、约24.77°、约22.07°、约17.27°、约24.48°、约18.92°、约11.66° 和约24.25°的以2θ计的峰。本发明的一个方面涉及具有如下X-射线粉末衍射图的化合物1半丙二酸盐，所述X-射线粉末衍射图包含列于表20的一个或者多个峰。在一些实施方案中，所述盐具有基本上如在图30中显示的X-射线粉末衍射图，其中“基本上”是指所报道的峰可变化约±0.2°2θ以及所报道的峰的相对强度也可变化。 
在一些实施方案中，化合物1半丙二酸盐具有差示扫描量热法热分析图，所述热分析图包含具有约120°C和约150°C之间的外推的起始温度的吸热。在一些实施方案中，化合物1半丙二酸盐具有差示扫描量热法热分析图，所述热分析图包含具有在约136°C的外推的起始温度的吸热。在一些实施方案中，化合物1半丙二酸盐具有差示扫描量热法热分析图，所述热分析图包含具有约100焦耳/克的相关热流的吸热。在一些实施方案中，化合物1半丙二酸盐具有基本上如在图31中显示的热重量分析曲线，其中“基本上”是指所报道的TGA特征可变化约±5°C以及约±2%的重量变化。 
在一些实施方案中，化合物1半丙二酸盐具有基本上如在图31中显示的差示扫描量热法热分析图，其中“基本上”是指所报道的DSC特征可变化约±6°C以及约±20焦耳/克。 
化合物1半丙二酸盐的形式I可通过制备晶体多晶型领域中已知的任何适当操作来制备。在一些实施方案中，化合物1半丙二酸盐的形式I可如在实施例9中所述来制备。在一些实施方案中，化合物1半丙二酸盐的形式I可通过将含有除了形式I之外的一种或者多种晶型的晶状化合物1半丙二酸盐淤浆化来制备。在一些实施方案中，化合物1半丙二酸盐的形式I可通过将含有除了形式I之外的一种或者多种晶型的晶状化合物1半丙二酸盐重结晶来制备。 
化合物1乙醇酸盐
本发明的一个方面涉及(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂乙醇酸盐的晶型(化合物1乙醇酸盐)。在一些实施方案中，所述(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700403
乙醇酸盐的晶型为形式I(化合物1乙醇酸盐形式I)。化合物1乙醇酸盐的形式I的物理性质汇总于下表21中。 
表21 
Figure BDA00003124206700401
化合物1乙醇酸盐形式I为具有～138°C的熔化起始温度的无水结晶物质。由TGA显示其为非溶剂化物。在DMS分析过程中，化合物1乙醇酸盐形式I在80和90%RH之间为潮解的。 
化合物1乙醇酸盐的形式I的某些X-射线粉末衍射峰显示于下表22中。 
表22 
位置(°2θ) 相对强度(%) 位置(°2θ) 相对强度(%)
11.71 0.68 26.20 14.15
12.52 1.73 26.83 11.82
13.45 12.53 27.30 7.72
14.12 0.42 28.05 9.35
15.90 9.32 28.62 1.40
16.24 14.96 29.24 2.25
16.67 100.00 29.34 2.38
17.92 20.59 30.38 3.25
18.81 3.97 30.57 2.26
19.32 4.48 31.56 0.86
19.83 2.33 32.51 3.44
22.01 26.13 32.82 4.16
22.25 29.97 33.45 3.04
22.45 9.65 34.07 1.70
22.88 12.28 34.76 1.82
23.34 1.84 36.21 2.92
23.75 10.57 36.52 2.03
23.82 10.37 37.80 3.41
24.96 6.33 38.61 1.14
25.35 5.86 39.07 3.00
本发明的一个方面涉及具有如下X-射线粉末衍射图的化合物1乙醇酸盐的晶型，所述X-射线粉末衍射图包含在约16.67°的以2θ计的峰。在一些 实施方案中，所述晶型具有X-射线粉末衍射图，所述X-射线粉末衍射图包含在约22.25°的以2θ计的峰。在一些实施方案中，所述晶型具有X-射线粉末衍射图，所述X-射线粉末衍射图包含在约16.67°和约22.25°的以2θ计的峰。在一些实施方案中，所述晶型具有X-射线粉末衍射图，所述X-射线粉末衍射图包含在约16.67°和约22.01°的以2θ计的峰。在一些实施方案中，所述晶型具有X-射线粉末衍射图，所述X-射线粉末衍射图包含在约16.67°、约22.25°和约22.01°的以2θ计的峰。在一些实施方案中，所述晶型具有X-射线粉末衍射图，所述X-射线粉末衍射图包含在约16.67°、约22.25°、约22.01°、约17.92°、约16.24°、约26.20°和约13.45°的以2θ计的峰。在一些实施方案中，所述晶型具有X-射线粉末衍射图，所述X-射线粉末衍射图包含在约16.67°、约22.25°、约22.01°、约17.92°、约16.24°、约26.20°、约13.45°、约22.88°、约23.75°和约26.83°的以2θ计的峰。本发明的一个方面涉及具有如下X-射线粉末衍射图的化合物1乙醇酸盐的晶型，所述X-射线粉末衍射图包含列于表22的一个或者多个峰。在一些实施方案中，所述晶型具有基本上如在图32中显示的X-射线粉末衍射图，其中“基本上”是指所报道的峰可变化约±0.2°2θ以及所报道的峰的相对强度也可变化。 
在一些实施方案中，化合物1乙醇酸盐的晶型具有差示扫描量热法热分析图，所述热分析图包含具有约120°C和约150°C之间的外推的起始温度的吸热。在一些实施方案中，化合物1乙醇酸盐的晶型具有差示扫描量热法热分析图，所述热分析图包含具有在约138°C的外推的起始温度的吸热。在一些实施方案中，化合物1乙醇酸盐的晶型具有差示扫描量热法热分析图，所述热分析图包含具有约124焦耳/克的相关热流的吸热。在一些实施方案中，化合物1乙醇酸盐的晶型具有基本上如在图33中显示的热重量分析曲线，其中“基本上”是指所报道的TGA特征可变化约±5°C以及约±2%的重量变化。 
在一些实施方案中，化合物1乙醇酸盐的晶型具有基本上如在图33中显示的差示扫描量热法热分析图，其中“基本上”是指所报道的DSC特征可变化约±6°C以及约±20焦耳/克。 
在一些实施方案中，化合物1乙醇酸盐的晶型具有基本上如在图34中显示的动态吸湿曲线，其中“基本上”是指所报道的DMS特征可变化约±5%的相对湿度以及约±5%的重量变化。 
化合物1乙醇酸盐的形式I可通过制备晶体多晶型领域中已知的任何适当操作来制备。在一些实施方案中，化合物1乙醇酸盐的形式I可如在实施例10中所述来制备。在一些实施方案中，化合物1乙醇酸盐的形式I可通过将含有除了形式I之外的一种或者多种晶型的晶状化合物1乙醇酸盐淤浆化来制备。在一些实施方案中，化合物1乙醇酸盐的晶型可通过将含有除了形式I之外的一种或者多种晶型的晶状化合物1乙醇酸盐重结晶来制备。 
本发明的一个方面涉及制备药物组合物的方法，包括使本发明的晶状盐与药用载体混合。 
本发明的一个方面涉及制备散装药物组合物的方法，包括使本发明的晶状盐与药用载体混合。 
本发明的一个方面涉及体重控制的方法，包括向有需要的个体给予治疗有效量的本发明的晶状盐。 
本发明的一个方面涉及本发明的晶状盐在制备用于在个体中进行体重控制的药物中的用途。 
本发明的一个方面涉及本发明的晶状盐，用于通过疗法治疗人体或者动物体的方法中。 
本发明的一个方面涉及本发明的晶状盐，用于体重控制的方法中。 
本发明的一个方面涉及本发明的晶状盐，用于体重减轻的方法中。 
本发明的一个方面涉及本发明的晶状盐，用于保持体重减轻的方法中。 
本发明的一个方面涉及本发明的晶状盐，用于减少食物消耗的方法中。 
本发明的一个方面涉及本发明的晶状盐，用于增加进食相关饱腹感的方法中。 
本发明的一个方面涉及本发明的晶状盐，用于减少进食前饥饿感的方法中。 
本发明的一个方面涉及本发明的晶状盐，用于减少进食中食物摄取的方法中。 
本发明的一个方面涉及本发明的晶状盐，用于进一步包括卡路里降低饮食的体重控制的方法中。 
本发明的一个方面涉及本发明的晶状盐，用于进一步包括定期训练计划的体重控制的方法中。 
本发明的一个方面涉及本发明的晶状盐，用于进一步包括卡路里降低饮 食和定期训练计划的体重控制的方法中。 
本发明的一个方面涉及本发明的晶状盐，用于在具有≥30kg/m2的初始体重指数的肥胖患者中进行体重控制的方法中。 
本发明的一个方面涉及本发明的晶状盐，用于在具有≥27kg/m2的初始体重指数的存在至少一种体重相关共患病症的超重患者中进行体重控制的方法中。 
本发明的一个方面涉及本发明的晶状盐，用于在具有≥27kg/m2的初始体重指数的存在至少一种选自下述的体重相关共患病症的超重患者中进行体重控制的方法中：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。 
本发明的一个方面涉及本发明的晶状盐，用于在具有≥30kg/m2的初始体重指数的个体中进行体重控制的方法中。 
本发明的一个方面涉及本发明的晶状盐，用于在具有≥27kg/m2的初始体重指数的个体中进行体重控制的方法中。 
本发明的一个方面涉及本发明的晶状盐，用于在具有≥27kg/m2的初始体重指数的存在至少一种体重相关共患病症的个体中进行体重控制的方法中。 
本发明的一个方面涉及本发明的晶状盐，用于在具有≥27kg/m2的初始体重指数的存在至少一种选自下述的体重相关共患病症的个体中进行体重控制的方法中：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。 
本发明的一个方面涉及本发明的晶状盐，用于在具有≥25kg/m2的初始体重指数的个体中进行体重控制的方法中。 
本发明的一个方面涉及本发明的晶状盐，用于在具有≥25kg/m2的初始体重指数的存在至少一种体重相关共患病症的个体中进行体重控制的方法中。 
本发明的一个方面涉及本发明的晶状盐，用于在具有≥25kg/m2的初始体重指数的存在至少一种选自下述的体重相关共患病症的个体中进行体重控制的方法中：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。 
本发明的一个方面涉及本发明的晶状盐，用于与芬特明组合的体重控制 的方法中。 
水合物和溶剂化物 
应该理解的是当涉及本申请所述的化合物时使用短语“药用盐、溶剂化物和水合物”或者短语“药用盐、溶剂化物或者水合物”时，其涵盖化合物的药用溶剂化物和/或者水合物、化合物的药用盐以及化合物的药用盐的药用溶剂化物和/或者水合物。也应该理解的是当涉及成盐的本申请所述的化合物时使用短语“药用溶剂化物和水合物”或者短语“药用溶剂化物或者水合物”时，其涵盖所述盐的药用溶剂化物和/或者水合物。 
对于本领域技术人员显而易见的是，本申请所述的剂型可包含作为活性成分的本申请所述的盐或者其晶型，或者其溶剂化物或者水合物。此外，本申请所述的盐或者其晶型的不同水合物和溶剂化物将用作为制备药物组合物的中间体。除了本申请提及的之外的用于制备和鉴定适当的水合物和溶剂化物的典型的操作对于本领域技术人员而言是熟知的；参见例如，K.J.Guillory,“Generation of Polymorphs,Hydrates,Solvates,and Amorphous Solids,”in：Polymorphism in Pharmaceutical Solids,ed.Harry G.Britain,Vol.95,Marcel Dekker,Inc.,New York,1999的第202-209页。 
因此，本发明的一个方面涉及给予本申请所述的盐或者其晶型的水合物和溶剂化物和/或者它们的药用盐的方法，所述物质可通过本领域已知的方法进行分离和表征，诸如热重量分析(TGA)、TGA-质谱、TGA-红外光谱、粉末X-射线衍射(XRPD)、Karl Fisher滴定法、高分辨X-射线衍射等。存在若干商业实体，其提供常规鉴定溶剂化物和水合物的快速且有效的服务。提供这些服务的示例性公司包括Wilmington PharmaTech(Wilmington,DE)、Avantium Technologies(Amsterdam)和Aptuit(Greenwich,CT)。 
同位素 
本发明包括存在于本发明盐及其晶型中的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数而不同质量数的原子。本发明的一个方面包括被具有相同原子序数而不同质量数的原子代替的存在于本发明盐及其晶型中的一个或者多个原子的每种组合。一个所述实例为将存在于本发明盐及其晶型中的作为最天然富集的同位素诸如1H或者12C的原子用作为非最天然富集的同位素诸如2H或者3H(代替1H)或者11C、13C或者14C(代替12C)的不同原子来代替。其中发生所述代替的盐通常称为同位素标记的。本发明盐及其晶型的 同位素标记可使用本领域技术人员已知的多种不同合成方法来完成且所述技术人员容易地理解需要进行所述同位素标记的合成方法和可用试剂。作为一般性实例且不进行限制，氢的同位素包括2H(氘)和3H(氚)。碳的同位素包括11C、13C和14C。氮的同位素包括13N和15N。氧的同位素包括15O、17O和18O。氟的同位素包括18F。硫的同位素包括35S。氯的同位素包括36Cl。溴的同位素包括75Br、76Br、77Br和82Br。碘的同位素包括123I、124I、125I和 131I。本发明的另一方面包括诸如在合成、处方设计等过程中制备的组合物，以及诸如意在用于在哺乳动物中治疗一种或者多种本申请所述的病症而制备的药物组合物，所述组合物以及药物组合物包含一种或者多种本发明盐及其晶型，其中干扰了组合物中同位素的天然存在的分布。本发明另一方面包括包含本申请所述的盐及其晶型的组合物以及药物组合物，其中所述盐在一个或者多个位置富集有除了最天然富集的同位素之外的同位素。存在可容易用于测量所述同位素干扰或者富集的方法，诸如质谱法，且对于作为放射性同位素的同位素而言，可使用其它方法，诸如与HPLC或者GC联用的放射性检测器。 
药物组合物 
本发明的另一方面涉及药物组合物，其包含在本申请披露的任何盐的实施方案中的一种或者多种盐以及一种或者多种药用载体。一些实施方案涉及药物组合物，其包含在本申请披露的任何盐的实施方案中的盐以及药用载体。一些实施方案涉及药物组合物，其包含在本申请披露的任何盐的实施方案中的盐的任何亚组合。 
本发明的另一方面涉及制备药物组合物的方法，包括使在本申请披露的任何盐的实施方案中的一种或者多种盐与一种或者多种药用载体混合。一些实施方案涉及制备药物组合物的方法，包括使在本申请披露的任何盐的实施方案中的盐与药用载体混合。一些实施方案涉及制备药物组合物的方法，包括使在本申请披露的任何盐的实施方案中的盐的任何亚组合与药用载体混合。 
快速崩解或者溶解剂型用于快速吸收(特别是口腔吸收)药用活性剂。快速溶解剂型对于胃旁路术患者、儿童、老人以及具有吞咽困难的患者(其吞咽典型的固体剂型诸如胶囊剂和片剂有困难)是有益的。快速溶解剂型也改善了具有高的平均每日进药负担的患者对于给药方案的顺应性，所述患者诸 如通常患有高血压、动脉粥样硬化、糖尿病以及某些类型的癌症的肥胖患者。 
此外，快速溶解剂型避免了与例如咀嚼剂型相关的缺点，其中活性剂残留在患者口中的时间长度在确定味觉掩蔽的量以及患者对于活性剂在咽喉中的砂砾感的反感程度中起到重要作用。 
为了克服所述问题，制造商已经开发了众多快速溶解固体剂量口服制剂。这些可由包括Cima Labs、Fuisz Technologies Ltd.、Prographarm,R.P.Scherer、Yamanouchi-Shaklee和McNeil-PPC,Inc的制造商获得。所有这些制造商市售了不同类型的快速溶解固体口服剂型。 
Cima Labs市售了
Figure BDA00003124206700471
其为具有五至三十秒的口服溶出时间的泡腾的直接压制片剂，以及
Figure BDA00003124206700472
其为具有味觉掩蔽的活性剂以及15至45秒的口服溶出时间的直接压制片剂。Cima的美国专利5,607,697，“Taste Masking Microparticles for Oral Dosage,”描述了包含在口中崩解的包衣微粒的固体剂型。Cima的获取专利的口服剂型的微粒核心具有药剂以及一种或者多种具有负溶解热的带有甜味的化合物，其中所述带有甜味的化合物可为甘露醇、山梨醇、人造甜味剂和薄荷醇的混合物、糖和薄荷醇的混合物、或者水杨酸甲酯。所述微粒核心至少部分被延缓在口中溶出且掩蔽药剂味道的物质包衣。然后将所述微粒压制以形成片剂。Cima的专利披露了其它赋形剂也可加入至该片剂中。 
转让至Cima Labs的WO98/46215“Rapidly Dissolving Robust Dosage Form”涉及硬的、压缩的快速溶解制剂，其具有活性成分以及至少一种非直接压缩填充剂和润滑剂的基质。非直接压缩填充剂通常为不能自由流动的，这与直接压缩(DC等级)填充剂相反，且通常需要额外地加工以形成自由流动的颗粒。 
Cima也具有美国专利和国际专利申请，其涉及泡腾剂型(美国专利5,503,846、5,223,264和5,178,878)和用于快速溶解剂型的压片助剂(美国专利5,401,513和5,219,574)以及用于水溶性药物的快速溶解剂型(WO98/14179，“Taste-Masked Microcapsule Composition and Methods of Manufacture”)。 
Fuisz Technologies，目前为BioVail的一部分，市售了Flash
Figure BDA00003124206700473
其为含有称为的加工赋形剂的直接压制片剂。
Figure BDA00003124206700475
为转化为无定形纤维的混合多糖的棉花糖样物质。描述该技术的美国专利包括美国专利5,871,781，“Apparatus for Making Rapidly Dissolving Dosage Units”；美国 专利5,869,098，“Fast-Dissolving Comestible Units Formed Under High-Speed/High-Pressure Conditions”；美国专利5,866,163、5,851,553和5,622,719，其均为“Process and Apparatus for Making Rapidly Dissolving Dosage Units and Product Therefrom”；美国专利5,567,439，“Delivery of Controlled-Release Systems”；以及美国专利5,587,172，“Process for Forming Quickly Dispersing Comestible Unit and Product Therefrom”。 
Prographarm市售了
Figure BDA00003124206700481
其为具有崩解剂诸如羧甲基纤维素、溶胀剂诸如变性淀粉以及味觉掩蔽活性剂的快速溶解片剂。该片剂具有一分钟以下的口服崩解时间(美国专利5,464,632)。 
R.P.Scherer市售了
Figure BDA00003124206700482
其为具有2至5秒的口服溶出时间的冻干片剂。低压冻干片剂的制造是昂贵的且其难于包装，这是因为市售片剂对于湿度和温度是敏感的。美国专利4,642,903(R.P.Scherer Corp.)涉及快速溶解剂型，其通过将气体分散至整个溶液或者混悬液以冻干来制备。美国专利5,188,825(R.P.Scherer Corp.)涉及冻干剂型，其通过如下来制备：将水溶性活性剂与离子交换树脂结合或者络合以形成基本上水不溶的络合物，然后将其与适当载体混合并冻干。美国专利5,631,023(R.P.Scherer Corp.)涉及冻干药物剂型，其通过将黄胞胶加入至明胶和活性剂的混悬液中来制备。最后，美国专利5,827,541(R.P.Scherer Corp.)披露了用于制备疏水性物质的固体药物剂型的方法。所述方法包括将在非水相中含有疏水性活性成分和表面活性剂以及在水相中含有载体物质的分散剂冻干。 
Yamanouchi-Shaklee市售了
Figure BDA00003124206700483
其为具有低可模塑性和高可模塑性糖的组合的片剂。涵盖该技术的美国专利包括美国专利5,576,014，“Intrabuccally Dissolving Compressed Moldings and Production Process Thereof,”以及美国专利5,446,464，“Intrabuccally Disintegrating Preparation and Production Thereof”。 
拥有快速溶解技术的其它公司包括Janssen Pharmaceutica。转让至Janssen的美国专利描述了具有两种多肽(或者明胶)组分以及填充剂的快速溶解片剂，其中所述两种组分具有相同符号的网状电荷，且第一组分相比于第二组分而言在水溶液中更能溶解。参见美国专利5,807,576，“Rapidly Dissolving Tablet”；美国专利5,635,210，“Method of Making a Rapidly Dissolving Tablet”；美国专利5,595,761，“Particulate Support Matrix for Making a Rapidly Dissolving Tablet”；美国专利5,587,180，“Process for Making a Particulate Support Matrix for Making a Rapidly Dissolving Tablet”；以及美国专利5,776,491，“Rapidly Dissolving Dosage From.”。 
Eurand America,Inc.具有美国专利，其涉及具有碳酸氢钠、枸橼酸和乙基纤维素的混合物的快速溶解泡腾组合物(美国专利5,639,475和5,709,886)。 
L.A.B.Pharmaceutical Research拥有美国专利，其涉及基于泡腾的快速溶解制剂，所述制剂具有药用活性成分以及包含泡腾酸和泡腾碱的泡腾组合(couple)(美国专利5,807,578和5,807,577)。 
Schering Corporation具有涉及带扣片剂(buckle tablet)的技术，所述片剂具有活性剂、赋形剂(其可为表面活性剂)或者至少一种蔗糖、乳糖或者山梨醇，以及硬脂酸镁或者十二烷基硫酸钠(美国专利5,112,616和5,073,374)。 
Laboratoire L.LaFon拥有涉及常规剂型的技术，所述剂型通过将其中两相中的至少一相含有表面活性剂的水包油乳剂进行低压冻干来制备(美国专利4,616,047)。对于这种类型的制剂，将活性成分保持在冷冻的混悬状态且压片而不进行微粉化或者压制，这是因为所述微粉化或者压制操作可损坏活性剂。 
Takeda Chemicals Inc.,Ltd.拥有涉及制备快速溶解片剂的方法的技术，在该片剂中，将活性剂以及一种润湿的、可溶的碳水化合物压制模制为片剂，随后将所述片剂干燥(美国专利5,501,861)。 
最后，Elan的美国专利6,316,029“Rapidly Disintegrating Oral Dosage Form,”披露了包含纳米微粒的活性剂的快速溶解剂型。 
描述于现有技术中的快速溶解片剂通常特征在于当暴露于例如患者口中的水性环境时，具有短的崩解时间。这些短的崩解时间可通过小心调整片剂配方以及使用具有高水溶性的活性药物成分来实现。本申请所述的化合物1的新盐均为高水溶性的且因此它们可用于制备快速溶解剂型，其特别用于体重控制。 
本发明的盐或者其溶剂化物、水合物或者生理学功能衍生物可用作为药物组合物的活性成分，特别是5-HT2C-受体调节剂。在“药物组合物”的上下文中定义的术语“活性成分”意在表示提供主要药理学作用的药物组合物的组分，这与通常可认为不提供药物益处的“惰性成分”相反。 
使用本发明的盐时的剂量可在宽限度内变化且对于医师而言是常规且 已知的，在每个单独情况下将其针对个体情况进行修改。其取决于例如待治疗的疾病的性质和严重性、患者的病症、采用的盐、是否对急性或者慢性疾病状态进行治疗或者预防、或者是否进一步给予除了本发明的盐之外的活性化合物。本发明的代表性的剂量包括但不限于约0.001mg至约5000mg、约0.001mg至约2500mg、约0.001mg至约1000mg、0.001mg至约500mg、0.001mg至约250mg、约0.001mg to 100mg、约0.001mg至约50mg和约0.001mg至约25mg。多重剂量可在一天内给予，特别是当认为需要相对大的量时，例如2、3或者4次给药。取决于个体且患者的医师或者护理员认为适当时，可能必要的是向上或者向下偏离本申请所述的剂量。 
需要在治疗中使用的活性成分或者其活性盐或者衍生物的量不仅根据所选择的具体盐而变化，而且还取决于给药途径、待治疗的病症性质以及患者的年龄和病症而变化，且最终取决于主治医师或者临床医师的考虑。一般而言，本领域技术人员应该理解如何将在模型系统(典型地动物模型)中获得的体内数据外推至另外的系统诸如人类。在一些情况下，这些外推可仅仅取决于相比于另外模型诸如哺乳动物(优选人)而言的动物模型的重量，然而，更通常的是，这些外推不仅仅取决于重量，而且还结合了多种因素。代表性的因素包括患者的类型、年龄、体重、性别、饮食和医疗条件、疾病的严重性、给药途径，以及药理学因素诸如采用的具体化合物的活性、有效性、药代动力学和毒性分布、是否采用药物递送系统、是否对急性或者慢性疾病状态进行治疗或者预防，或者是否进一步给予除了本发明的盐之外的活性化合物以及作为药物组合的一部分。针对使用本发明的盐和/或者组合物治疗疾病病症的给药方案根据如上所述的多种因素进行选择。因此，采用的实际给药方案可在很大程度上变化且因此可偏离优选的给药方案，且本领域技术人员将认识到可对除了这些典型范围之外的剂量和给药方案进行测试，且适当时，其可在本发明的方法中使用。 
理想剂量可便利地以单一剂量或者在适当间隔给予的分开剂量(例如每日二、三、四或者更多个亚剂量)的形式存在。所述亚剂量本身可进一步分为例如多次分开的不精确间隔的给药。当认为适当时给予相对大的量时，每日剂量可分为若干次例如2、3或者4次给药。适当时，取决于个体行为，可能必要的是向上或者向下偏离指定的每日剂量。 
本发明的一些实施方案包括制备用于“组合疗法”的药物组合物的方法， 包括使得本申请披露的任何盐的实施方案中的至少一种盐与本申请所述的至少一种已知的药剂以及药用载体混合。 
应注意，当将本发明的盐在药物组合物中用作活性成分时，其不希望仅用于人类，而也可用于其它非人类哺乳动物。实际上，最近在动物健康护理领域的发展要求考虑将活性剂诸如5HT2C受体调节剂用于在伴侣动物(例如猫和犬等)和家畜动物(例如牛、鸡、鱼等)中治疗5-HT2C-受体相关疾病或者病症。相信所属技术领域的技术人员容易了解所述盐在所述环境下的应用。 
本发明的一个方面涉及用于体重控制的方法，包括向有需要的个体给予治疗有效量的本发明的药物组合物。 
本发明的一个方面涉及本发明的药物组合物，用于通过疗法治疗人体或者动物体的方法中。 
本发明的一个方面涉及本发明的药物组合物，用于体重控制的方法中。 
本发明的一个方面涉及本发明的药物组合物，用于体重减轻的方法中。 
本发明的一个方面涉及本发明的药物组合物，用于保持体重减轻的方法中。 
本发明的一个方面涉及本发明的药物组合物，用于减少食物消耗的方法中。 
本发明的一个方面涉及本发明的药物组合物，用于增加进食相关饱腹感的方法中。 
本发明的一个方面涉及本发明的药物组合物，用于减少进食前饥饿感的方法中。 
本发明的一个方面涉及本发明的药物组合物，用于减少进食中食物摄取的方法中。 
本发明的一个方面涉及本发明的药物组合物，用于进一步包括卡路里降低饮食的体重控制的方法中。 
本发明的一个方面涉及本发明的药物组合物，用于进一步包括定期训练计划的体重控制的方法中。 
本发明的一个方面涉及本发明的药物组合物，用于进一步包括卡路里降低饮食和定期训练计划的体重控制的方法中。 
本发明的一个方面涉及本发明的药物组合物，用于在具有≥30kg/m2的初始体重指数的肥胖患者中进行体重控制的方法中。 
本发明的一个方面涉及本发明的药物组合物，用于在具有≥27kg/m2的初始体重指数的存在至少一种体重相关共患病症的超重患者中进行体重控制的方法中。 
本发明的一个方面涉及本发明的药物组合物，用于在具有≥27kg/m2的初始体重指数的存在至少一种选自下述的体重相关共患病症的超重患者中进行体重控制的方法中：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。 
本发明的一个方面涉及本发明的药物组合物，用于在具有≥30kg/m2的初始体重指数的个体中进行体重控制的方法中。 
本发明的一个方面涉及本发明的药物组合物，用于在具有≥27kg/m2的初始体重指数的个体中进行体重控制的方法中。 
本发明的一个方面涉及本发明的药物组合物，用于在具有≥27kg/m2的初始体重指数的存在至少一种体重相关共患病症的个体中进行体重控制的方法中。 
本发明的一个方面涉及本发明的药物组合物，用于在具有≥27kg/m2的初始体重指数的存在至少一种选自下述的体重相关共患病症的个体中进行体重控制的方法中：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。 
本发明的一个方面涉及本发明的药物组合物，用于在具有≥25kg/m2的初始体重指数的个体中进行体重控制的方法中。 
本发明的一个方面涉及本发明的药物组合物，用于在具有≥25kg/m2的初始体重指数的存在至少一种体重相关共患病症的个体中进行体重控制的方法中。 
本发明的一个方面涉及本发明的药物组合物，用于在具有≥25kg/m2的初始体重指数的存在至少一种选自下述的体重相关共患病症的个体中进行体重控制的方法中：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。 
本发明的一个方面涉及本发明的药物组合物，用于与芬特明组合的体重控制的方法中。 
本发明的一个方面涉及包含治疗有效量的盐的剂型，所述盐选自(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700521
的药用盐及其药用溶剂化物和水合 物，其中所述剂型为快速溶解剂型。 
在一些实施方案中，所述盐具有在约室温至少约400mg/mL的水中溶解度。 
在一些实施方案中，所述盐具有在约室温至少约500mg/mL的水中溶解度。 
在一些实施方案中，所述盐具有在约室温至少约600mg/mL的水中溶解度。 
在一些实施方案中，所述盐具有在约室温至少约700mg/mL的水中溶解度。 
在一些实施方案中，所述盐具有在约室温至少约800mg/mL的水中溶解度。 
在一些实施方案中，所述盐具有在约室温至少约900mg/mL的水中溶解度。 
在一些实施方案中，所述盐具有在约室温至少约1000mg/mL的水中溶解度。 
在一些实施方案中，所述具有以下水中溶解度：在约室温至少约400mg/mL；在约室温至少约500mg/mL；在约室温至少约600mg/mL；在约室温至少约700mg/mL；在约室温至少约800mg/mL；在约室温至少约900mg/mL；或者在约室温至少约1000mg/mL。 
在一些实施方案中，所述盐具有在约室温约400mg/mL和在约室温约2000mg/mL之间的水中溶解度。 
在一些实施方案中，所述盐具有在约室温约400mg/mL和在约室温约1000mg/mL之间的水中溶解度。 
在一些实施方案中，所述盐具有在约室温约400mg/mL和在约室温约900mg/mL之间的水中溶解度。 
在一些实施方案中，所述盐具有在约室温约400mg/mL和在约室温约800mg/mL之间的水中溶解度。 
在一些实施方案中，所述盐具有在约室温约400mg/mL和在约室温约700mg/mL之间的水中溶解度。 
在一些实施方案中，所述盐具有在约室温约400mg/mL和在约室温约600mg/mL之间的水中溶解度。 
在一些实施方案中，所述盐具有在约室温约400mg/mL和在约室温约500mg/mL之间的水中溶解度。 
在一些实施方案中，所述盐具有在约室温约500mg/mL和在约室温约2000mg/mL之间的水中溶解度。 
在一些实施方案中，所述盐具有在约室温约500mg/mL和在约室温约1000mg/mL之间的水中溶解度。 
在一些实施方案中，所述盐具有在约室温约500mg/mL和在约室温约900mg/mL之间的水中溶解度。 
在一些实施方案中，所述盐具有在约室温约500mg/mL和在约室温约800mg/mL之间的水中溶解度。 
在一些实施方案中，所述盐具有在约室温约500mg/mL和在约室温约700mg/mL之间的水中溶解度。 
在一些实施方案中，所述盐具有在约室温约500mg/mL和在约室温约600mg/mL之间的水中溶解度。 
在一些实施方案中，所述盐具有在约室温约600mg/mL和在约室温约2000mg/mL之间的水中溶解度。 
在一些实施方案中，所述盐具有在约室温约600mg/mL和在约室温约1000mg/mL之间的水中溶解度。 
在一些实施方案中，所述盐具有在约室温约600mg/mL和在约室温约900mg/mL之间的水中溶解度。 
在一些实施方案中，所述盐具有在约室温约600mg/mL和在约室温约800mg/mL之间的水中溶解度。 
在一些实施方案中，所述盐具有在约室温约600mg/mL和在约室温约700mg/mL之间的水中溶解度。 
在一些实施方案中，所述盐具有在约室温约700mg/mL和在约室温约2000mg/mL之间的水中溶解度。 
在一些实施方案中，所述盐具有在约室温约700mg/mL和在约室温约1000mg/mL之间的水中溶解度。 
在一些实施方案中，所述盐具有在约室温约700mg/mL和在约室温约900mg/mL之间的水中溶解度。 
在一些实施方案中，所述盐具有在约室温约700mg/mL和在约室温约 800mg/mL之间的水中溶解度。 
在一些实施方案中，所述盐具有在约室温约800mg/mL和在约室温约2000mg/mL之间的水中溶解度。 
在一些实施方案中，所述盐具有在约室温约800mg/mL和在约室温约1000mg/mL之间的水中溶解度。 
在一些实施方案中，所述盐具有在约室温约800mg/mL和在约室温约900mg/mL之间的水中溶解度。 
在一些实施方案中，所述盐具有在约室温约900mg/mL和在约室温约2000mg/mL之间的水中溶解度。 
在一些实施方案中，所述盐具有在约室温约900mg/mL和在约室温约1000mg/mL之间的水中溶解度。 
在一些实施方案中，所述盐具有在约室温约1000mg/mL和在约室温约2000mg/mL之间的水中溶解度。 
在一些实施方案中，所述盐选自：(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700551
盐酸盐或者其溶剂化物或者水合物。 
在一些实施方案中，所述盐选自：(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700558
盐酸盐或者其溶剂化物或者水合物。 
在一些实施方案中，所述剂型包含(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700552
盐酸盐半水合物。 
在一些实施方案中，所述剂型包含(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700553
盐酸盐半水合物形式III。 
本发明的一个方面涉及剂型，其包含治疗有效量的本发明的盐。 
在一些实施方案中，所述剂型包含治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700554
硫酸氢盐。 
在一些实施方案中，所述剂型包含治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700555
半硫酸盐水合物。 
在一些实施方案中，所述剂型包含治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700556
甲磺酸盐。 
在一些实施方案中，所述剂型包含治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700557
氢溴酸盐半水合物。 
在一些实施方案中，所述剂型包含治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5- 四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700561
硝酸盐。 
在一些实施方案中，所述剂型包含治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700562
倍半草酸盐-共晶。 
在一些实施方案中，所述剂型包含治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700563
己二酸盐。 
在一些实施方案中，所述剂型包含治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700564
丙二酸盐。 
在一些实施方案中，所述剂型包含治疗有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700565
半丙二酸盐。 
在一些实施方案中，所述剂型进一步包含一种或者多种药用赋形剂。 
本发明的一个方面涉及用于向需要体重控制的个体口服给予的剂型。 
在一些实施方案中，所述体重控制包括体重减轻。 
在一些实施方案中，所述体重控制包括保持体重减轻. 
在一些实施方案中，所述体重控制包括减少食物消耗。 
在一些实施方案中，所述体重控制包括增加进食相关饱腹感。 
在一些实施方案中，所述体重控制包括减少进食前饥饿感。 
在一些实施方案中，所述体重控制包括减少进食中食物摄取。 
在一些实施方案中，所述体重控制进一步包括卡路里降低饮食。 
在一些实施方案中，所述体重控制进一步包括定期训练计划。 
在一些实施方案中，所述体重控制进一步包括卡路里降低饮食和定期训练计划。 
在一些实施方案中，需要体重控制的个体为具有≥30kg/m2的初始体重指数的肥胖患者。 
在一些实施方案中，需要体重控制的个体为具有≥27kg/m2的初始体重指数的存在至少一种体重相关共患病症的超重患者。 
在一些实施方案中，所述体重相关共患病症选自：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。 
在一些实施方案中，所述剂型用于与芬特明组合给药。 
适应症 
肥胖是一种危及生命的病症，其中存在因诸如但不限于II型糖尿病、高血压、中风、某些形式的癌症和胆囊疾病的伴随疾病而引起的患病率和死 亡率的风险增加。 
在西方世界，肥胖已经成为一个主要的健康问题，而在一些第三世界国家也日益成为一个主要问题。肥胖者数量的增加大部分是由于递增的对高脂肪含量食物的优先选择，而且也因为多数人生活中的活动减少，且此可能是更重要的因素。虽然越来越认识到与肥胖相关的健康问题，但是超重或者肥胖的个体的百分比持续增加。从公共健康的前景来看，最显著的问题是超重的儿童将长大成为超重或者肥胖的成人，且因此处于更大的主要健康问题风险中。因此，超重或者肥胖的个体的数量看起来将持续增长。 
是否将某人归类为超重或者肥胖一般是基于通过将他或者她的体重(千克-Kg)除以其身高的平方(平方米-m2)而计算的其体重指数(BMI)来决定。因此，BMI的单位是Kg/m2。BMI与身体脂肪比任何其它身高和体重的指标更加高度相关。当人们具有在25-30Kg/m2范围内的BMI时，视为超重，然而，将具有超过30kg/m2的人分类为肥胖的。将肥胖另外分为三类：类别I(BMI为约30至约34.9kg/m2)、类别II(BMI为约35至约39.9kg/m2)和类别III(约40kg/m2或者以上)；参见以下用于完全分类的表。 
依照体重指数(BMI)对重量的分类 
BMI 分类
<18.5 体重不足
18.5-24.9 正常
25.0-29.9 超重
30.0-34.9 肥胖(类型I)
35.0-39.9 肥胖(类型II)
>40 极度肥胖(类型III)
相对于具有正常BMI的个体，个体的BMI增加会增加患病率和死亡率的风险。因此，超重和肥胖的个体(BMI为约25kg/m2和以上)对于身体疾病具有增加的危险，诸如(但不限于)高血压、心血管疾病(尤其高血压)、高血液胆固醇、血脂异常、类型II(非胰岛素依赖)糖尿病、胰岛素抵抗、葡萄糖耐受不良、高胰岛素血症、冠心病、心绞痛、充血性心力衰竭、中风、胆结石、胆囊炎与胆石症、痛风、骨关节炎、阻塞性睡眠呼吸暂停与呼吸问题、一些类型的癌症(诸如子宫内膜、乳腺、前列腺和结肠)、妊娠并发症、女性生殖健康不良(诸如月经不调、不孕、不规则排卵)、生殖疾病(诸如性功能障 碍，男性和女性，包括男性勃起功能障碍)、膀胱控制问题(诸如应力性尿失禁)、尿酸结石、心理病症(诸如抑郁、饮食失调症、扭曲的身体形象和自我贬低)。研究表明，甚至体重的适度降低也可对应于诸如(但不限于)冠心病的其它疾病发生风险的显著降低。 
如上文所述，肥胖会增加发生心血管疾病的风险。冠状动脉供血不足、动脉粥样硬化病和心功能不全处于由肥胖引发的心血管并发症的最前端。在超重30％的年龄低于50岁的对象中，冠心病的发病率加倍。糖尿病患者面临30％的寿命缩减。45岁以后，患有糖尿病的人发生严重心脏病的可能比未患糖尿病的人发生严重心脏病的可能高约三倍，而发生中风的可能高达五倍。此发现强调II型糖尿病的风险因子和冠心病之间的内在联系以及基于预防肥胖而预防此病状的整合方法的潜在价值[Perry,I.J.,et al.BMJ310,560-564(1995)]。估计如果全体人群具有理想体重，那么冠状动脉供血不足的风险将降低25％，而心功能不全和中风的风险将降低35％。 
糖尿病也涉及肾脏疾病、眼病和神经系统问题的发生。当肾脏的“过滤机制”受损且蛋白质过量渗入尿液时，会发生也称作肾病的肾脏疾病且最终肾脏衰竭。糖尿病也是视网膜损害的主要原因且会增加白内障和青光眼的风险。最后，糖尿病和神经损害有关，尤其是在腿和脚中，其干扰感觉疼痛的能力并且促使严重感染。总而言之，糖尿病是国民死亡的主要原因之一。 
对超重或者肥胖个体的一线治疗是提供饮食和生活方式建议，诸如降低其饮食的脂肪含量和增加其身体活动。然而，许多患者发现其难以维持药物治疗并需要自药物治疗获得额外帮助以保持其努力结果。 
多数现有的市售产品由于缺乏功效或者不可接受的副作用特征当用于肥胖的治疗时不成功。迄今最成功的药物是间接作用的5-羟色胺(5-HT)激动剂d-芬氟拉明(ReduxTM)，但是关于高达三分之一的患者人群心瓣膜缺陷的报导已导致其于1998年由FDA撤销。 
5-HT2C受体被识别为作为广泛接受的用于治疗肥胖、精神病及其其它病症的受体靶标。参见，例如，Halford et al.,Serotonergic Drugs Effects on Appetite Expression and Use for the Treatment of Obesity,Drugs2007；67(1)：27-55；Naughton et al.,A Review Of The Role Of Serotonin Receptors In Psychiatric Disorders.Human Psychopharmacology(2000),15(6),397-415。 
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700581
盐酸盐(氯卡色林盐酸盐) 为5-HT2C受体激动剂且在动物模型和人类中显示降低肥胖的效应。在III期人类临床试验中评价了氯卡色林在体重控制中的安全性和有效性，统计显著性(p<0.0001)根据对于使用氯卡色林/安慰剂治疗的患者的所有三种分级排列的共同主要终末点来实现。使用氯卡色林的治疗通常为极度耐受的。超声心动图的判定表明历时两年治疗期对于美国食品与药品管理局(FDA)-定义的心瓣病的发展无明显的药物相关作用。分级排列的终末点为在12个月后实现5%或者更大的体重减轻的患者的比例、在12个月后相比于安慰剂而言的平均体重减轻差异以及在12个月后实现10%或者更大的体重减轻的患者的比例。相比于安慰剂，使用意在治疗(intent-to-treat)进行的最后观察(ITT-LOCF)分析，使用氯卡色林的治疗伴有高度统计学显著(p<0.0001)的绝对且平均的在12个月后由基线的体重减轻：47.5%的氯卡色林患者由基线减少了大于或者等于5%的其体重(相比于安慰剂组中的20.3%的患者而言)。该结果满足了在最近FDA起草的指导中的效应基准。5.8%体重或者12.7磅的平均体重减轻在氯卡色林组中得到实现(相比于安慰剂组中的2.2%体重或者4.7磅的平均体重减轻)。与安慰剂组的统计学分离在第2周第一次基线后测量观察到。22.6%的氯卡色林患者由基线减少了大于或者等于10%的其体重(相比于安慰剂组中的7.7%的患者而言)。完成计划的52周治疗的氯卡色林患者减少了平均8.2%的体重或者17.9磅(相比于安慰剂组中的3.4%的体重或者7.3磅)(p<0.0001)。 
另外，所述5-HT2C受体也涉及其它疾病、病症和障碍，诸如强迫症、一些形式的抑郁和癫痫症。因此，5-HT2C受体激动剂可具有抗惊慌特性和用于治疗性功能障碍的特性。另外，5HT2C受体激动剂在具有诸如(但不限于)神经性厌食症和神经性暴食症的饮食病症的个体中用于治疗精神病症状和行为。具有神经性厌食症的个体通常证明社交性隔离。厌食症个体通常出现抑郁、焦虑、强迫、完美主义性格和固执的认知方式的症状以及性冷淡。其它饮食病症包括神经性厌食症、神经性暴食症、无节制饮食疾患(强迫性饮食)和ED-NOS(即没有另外指定的饮食病症-一种正式诊断)。经诊断患有ED-NOS的个体患有非典型的饮食病症，包括其中所述个体满足对一种特定诊断的除了少数的所有标准的情形。关于食物和重量的所述个体所为既不正常也不健康。 
所述5HT2C受体在阿尔兹海默病(Alzheimer Disease)(AD)中起作用。现 在对阿尔兹海默病(AD)的处方治疗药剂是通过抑制酶乙酰胆碱酯酶而起作用的类胆碱药剂。所得的效应是乙酰胆碱的水平增高，其在具有AD的患者中适当地改善神经功能和认识力。尽管胆碱能脑神经元的功能障碍是AD的早期表现，以这些药剂减缓疾病的进程的尝试仅具有谨慎的成功，也许是因为可以施用的剂量受到诸如震颤、恶心、呕吐和口腔干燥的外周胆碱能副作用的限制。另外，当AD发展时，由于持续的胆碱能神经元丢失，此等药剂倾向于丢失其有效性。 
因此，需要在AD中具有有利效应的药剂，尤其是通过改善认知和减缓或抑制疾病进程来缓解症状，而不具有现有疗法的副作用。因此，专门表达于脑中的血清素5HT2C受体是吸引人的靶点。 
另一种可与5HT2C受体的功能相关的疾病、障碍或者病症是勃起功能障碍(ED)。勃起功能障碍是不能达到或者维持足够坚硬的勃起以交合、射精或者两者。估计2-3千万美国男性在其生命的一些时间具有此病症。所述病症的发病率随年龄而增加。百分之五的40岁男性报导ED。此比率在65岁附近增加至15％和25％之间且在超过75岁的男性中达到55％。 
勃起功能障碍可源自多种不同的问题。其包括欲望或者性欲的丧失、不能维持勃起、早泄、不泄以及不能达到高潮。经常地，一个以上的这些问题同时存在于其本身。所述病症可为其它疾病状态(一般为慢性病状)的继发症，泌尿生殖系统或者内分泌系统的特定病症的结果，以药理药剂(例如抗高血压药、抗抑郁药、安定药等)治疗的继发症或者精神问题的结果。当是器质性的时，勃起功能障碍主要是由于与动脉硬化、糖尿病和高血压有关的血管不规则。 
存在将血清素5HT2C激动剂用于治疗男性和女性性功能障碍的证据。血清素5HT2C受体涉及处理和集成感觉信息、调节中枢单胺能系统和调制神经内分泌反应、焦虑、饮食行为和脑脊液产生[Tecott,L.H.,et al.Nature374：542-546(1995)]。另外，血清素5HT2C受体涉及介导大鼠、猴和人类中的阴茎勃起。 
总而言之，5HT2C受体是一个有效且完全公认用于预防及/或治疗诸如肥胖、饮食病症、精神病症、阿尔兹海默病、性功能障碍和与其相关病症的5HT2C介导受体疾病和病症的受体靶点。可见，需要可安全地解决这些需要的选择性5HT2C受体激动剂。本发明是针对这些以及其它重要目标。 
本发明的一个方面涉及用于体重控制的方法，包括向有需要的个体给予治疗有效量的本发明的盐、药物组合物或者剂型。 
在一些实施方案中，所述体重控制包括体重减轻。 
在一些实施方案中，所述体重控制包括保持体重减轻。 
在一些实施方案中，所述体重控制包括减少食物消耗。 
在一些实施方案中，所述体重控制包括增加进食相关饱腹感。 
在一些实施方案中，所述体重控制包括减少进食前饥饿感。 
在一些实施方案中，所述体重控制包括减少进食中食物摄取。 
在一些实施方案中，所述体重控制进一步包括卡路里降低饮食。 
在一些实施方案中，所述体重控制进一步包括定期训练计划。 
在一些实施方案中，所述体重控制进一步包括卡路里降低饮食和定期训练计划。 
在一些实施方案中，需要体重控制的个体为具有≥30kg/m2的初始体重指数的肥胖患者。 
在一些实施方案中，需要体重控制的个体为具有≥27kg/m2的初始体重指数的存在至少一种体重相关共患病症的超重患者。 
在一些实施方案中，需要体重控制的个体为具有≥27kg/m2的初始体重指数的存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的超重患者：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。 
在一些实施方案中，需要体重控制的个体具有≥30kg/m2的初始体重指数。 
在一些实施方案中，需要体重控制的个体具有≥27kg/m2的初始体重指数。 
在一些实施方案中，需要体重控制的存在至少一种体重相关共患病症的个体具有≥27kg/m2的初始体重指数。 
在一些实施方案中，需要体重控制的存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的个体具有≥27kg/m2的初始体重指数：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。 
在一些实施方案中，需要体重控制的个体具有≥25kg/m2的初始体重指数。 
在一些实施方案中，需要体重控制的存在至少一种体重相关共患病症的 个体具有≥25kg/m2的初始体重指数。 
在一些实施方案中，需要体重控制的存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的个体具有≥25kg/m2的初始体重指数：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。 
在一些实施方案中，需要体重控制的存在至少一种体重相关共患病症的个体具有≥约20kg/m2的初始体重指数。 
在一些实施方案中，需要体重控制的存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的个体具有≥约20kg/m2的初始体重指数：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。 
在一些实施方案中，需要体重控制的存在至少一种体重相关共患病症的个体具有≥约21kg/m2的初始体重指数。 
在一些实施方案中，需要体重控制的存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的个体具有≥约21kg/m2的初始体重指数：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。 
在一些实施方案中，需要体重控制的存在至少一种体重相关共患病症的个体具有≥约22kg/m2的初始体重指数。 
在一些实施方案中，需要体重控制的存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的个体具有≥约22kg/m2的初始体重指数：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。 
在一些实施方案中，需要体重控制的存在至少一种体重相关共患病症的个体具有≥约23kg/m2的初始体重指数。 
在一些实施方案中，需要体重控制的存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的个体具有≥约23kg/m2的初始体重指数：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。 
在一些实施方案中，需要体重控制的存在至少一种体重相关共患病症的个体具有≥约24kg/m2的初始体重指数。 
在一些实施方案中，需要体重控制的存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的个体具有≥约24kg/m2的初始体重指数：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。 
在一些实施方案中，需要体重控制的存在至少一种体重相关共患病症的个体具有≥约25kg/m2的初始体重指数。 
在一些实施方案中，需要体重控制的存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的个体具有≥约25kg/m2的初始体重指数：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。 
在一些实施方案中，需要体重控制的存在至少一种体重相关共患病症的个体具有≥约26kg/m2的初始体重指数。 
在一些实施方案中，需要体重控制的存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的个体具有≥约26kg/m2的初始体重指数：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。 
在一些实施方案中，需要体重控制的存在至少一种体重相关共患病症的个体具有≥约27kg/m2的初始体重指数。 
在一些实施方案中，需要体重控制的存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的个体具有≥约27kg/m2的初始体重指数：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。 
在一些实施方案中，需要体重控制的存在至少一种体重相关共患病症的个体具有≥约28kg/m2的初始体重指数。 
在一些实施方案中，需要体重控制的存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的个体具有≥约28kg/m2的初始体重指数：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。 
在一些实施方案中，需要体重控制的存在至少一种体重相关共患病症的个体具有≥约29kg/m2的初始体重指数。 
在一些实施方案中，需要体重控制的存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的个体具有≥约29kg/m2的初始体重指数：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。 
在一些实施方案中，需要体重控制的存在至少一种体重相关共患病症的个体具有≥约30kg/m2的初始体重指数。 
在一些实施方案中，需要体重控制的存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的个体具有≥约30kg/m2的初始体重指数：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。 
在一些实施方案中，需要体重控制的存在至少一种体重相关共患病症的个体具有≥约31kg/m2的初始体重指数。 
在一些实施方案中，需要体重控制的存在选自下述的至少一种体重相关 共患病症的个体具有≥约31kg/m2的初始体重指数：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。 
在一些实施方案中，需要体重控制的存在至少一种体重相关共患病症的个体具有≥约32kg/m2的初始体重指数。 
在一些实施方案中，需要体重控制的存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的个体具有≥约32kg/m2的初始体重指数：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。 
在一些实施方案中，需要体重控制的存在至少一种体重相关共患病症的个体具有≥约33kg/m2的初始体重指数。 
在一些实施方案中，需要体重控制的存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的个体具有≥约33kg/m2的初始体重指数：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。 
在一些实施方案中，需要体重控制的存在至少一种体重相关共患病症的个体具有≥约34kg/m2的初始体重指数。 
在一些实施方案中，需要体重控制的存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的个体具有≥约34kg/m2的初始体重指数：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。 
在一些实施方案中，需要体重控制的存在至少一种体重相关共患病症的个体具有≥约35kg/m2的初始体重指数。 
在一些实施方案中，需要体重控制的存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的个体具有≥约35kg/m2的初始体重指数：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。 
在一些实施方案中，需要体重控制的存在至少一种体重相关共患病症的个体具有≥约36kg/m2的初始体重指数。 
在一些实施方案中，需要体重控制的存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的个体具有≥约36kg/m2的初始体重指数：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。 
在一些实施方案中，需要体重控制的存在至少一种体重相关共患病症的个体具有≥约37kg/m2的初始体重指数。 
在一些实施方案中，需要体重控制的存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的个体具有≥约37kg/m2的初始体重指数：高血压、血脂障碍、心 血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。 
在一些实施方案中，需要体重控制的存在至少一种体重相关共患病症的个体具有≥约38kg/m2的初始体重指数。 
在一些实施方案中，需要体重控制的存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的个体具有≥约38kg/m2的初始体重指数：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。 
在一些实施方案中，需要体重控制的存在至少一种体重相关共患病症的个体具有≥约39kg/m2的初始体重指数。 
在一些实施方案中，需要体重控制的存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的个体具有≥约39kg/m2的初始体重指数：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。 
在一些实施方案中，需要体重控制的存在至少一种体重相关共患病症的个体具有≥约40kg/m2的初始体重指数。 
在一些实施方案中，需要体重控制的存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的个体具有≥约40kg/m2的初始体重指数：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。 
在一些实施方案中，用于体重控制的方法进一步包括向个体给予芬特明。 
本发明的一个方面涉及用于在个体中治疗涉及5-HT2C受体活性的病症的方法，包括向有需要的个体给予治疗有效量的本发明的盐、药物组合物或者剂型。 
本发明的一个方面涉及用于治疗肥胖的方法，包括向有需要的个体给予治疗有效量的本发明的盐、药物组合物或者剂型。 
在一些实施方案中，用于治疗肥胖的方法进一步包括给予芬特明或者开具芬特明的处方。 
在一些实施方案中，用于治疗肥胖的方法进一步包括胃电刺激。 
本发明的一个方面涉及用于诱导体重减轻、BMI减少、腰围减少或者体脂百分数减少的方法，包括向有需要的个体给予治疗有效量的本发明的盐、药物组合物或者剂型。 
本发明的一个方面涉及用于在针对肥胖治疗手术的个体准备过程中在个体中诱导体重减轻、BMI减少、腰围减少或者体脂百分数减少的方法，包 括向有需要的个体给予治疗有效量的本发明的盐、药物组合物或者剂型。 
本发明的一个方面涉及用于在个体中保持体重减轻、BMI减少、腰围减少或者体脂百分数减少的方法，包括向有需要的个体给予治疗有效量的本发明的盐、药物组合物或者剂型。 
本发明的一个方面涉及用于在肥胖治疗手术后的个体中保持体重减轻、BMI减少、腰围减少或者体脂百分数减少的方法，包括向有需要的个体给予治疗有效量的本发明的盐、药物组合物或者剂型。 
本发明的一个方面涉及用于在个体中诱发饱腹感的方法，包括向有需要的个体给予治疗有效量的本发明的盐、药物组合物或者剂型。 
本发明的一个方面涉及用于在个体中减少食物摄取的方法，包括向有需要的个体给予治疗有效量的本发明的盐、药物组合物或者剂型。 
本发明的一个方面涉及用于在个体中减少饥饿感的方法，包括向有需要的个体给予治疗有效量的本发明的盐、药物组合物或者剂型。 
本发明的一个方面涉及用于在个体中减少对食物的渴望的方法，包括向有需要的个体给予治疗有效量的本发明的盐、药物组合物或者剂型。 
本发明的一个方面涉及用于在个体中增加进食间隔的方法，包括向有需要的个体给予治疗有效量的本发明的盐、药物组合物或者剂型。 
本发明的一个方面涉及用于治疗选自下述的病症的方法：精神分裂症、焦虑、抑郁、精神病和酒精成瘾，包括向有需要的个体给予治疗有效量的本发明的盐、药物组合物或者剂型。 
在一些实施方案中，所述病症为精神分裂症。 
在一些实施方案中，所述病症为焦虑。 
在一些实施方案中，所述病症为抑郁。 
在一些实施方案中，所述病症为精神病。 
在一些实施方案中，所述病症为酒精成瘾。 
本发明的一个方面涉及本发明的盐在制备用于在个体中进行体重控制的药物中的用途。 
在一些实施方案中，所述体重控制包括体重减轻。 
在一些实施方案中，所述体重控制包括保持体重减轻。 
在一些实施方案中，所述体重控制包括减少食物消耗。 
在一些实施方案中，所述体重控制包括增加进食相关饱腹感。 
在一些实施方案中，所述体重控制包括减少进食前饥饿感。 
在一些实施方案中，所述体重控制包括减少进食中食物摄取。 
在一些实施方案中，所述体重控制进一步包括卡路里降低饮食。 
在一些实施方案中，所述体重控制进一步包括定期训练计划。 
在一些实施方案中，所述体重控制进一步包括卡路里降低饮食和定期训练计划。 
在一些实施方案中，所述个体为具有≥30kg/m2的初始体重指数的肥胖患者。 
在一些实施方案中，所述个体为具有≥27kg/m2的初始体重指数的存在至少一种体重相关共患病症的超重患者。 
在一些实施方案中，所述个体为具有≥27kg/m2的初始体重指数的存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的超重患者：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。 
在一些实施方案中，所述个体具有≥30kg/m2的初始体重指数。 
在一些实施方案中，所述个体具有≥27kg/m2的初始体重指数。 
在一些实施方案中，存在至少一种体重相关共患病症的所述个体具有≥27kg/m2的初始体重指数。 
在一些实施方案中，存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的所述个体具有≥27kg/m2的初始体重指数：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。 
在一些实施方案中，所述个体具有≥25kg/m2的初始体重指数。 
在一些实施方案中，存在至少一种体重相关共患病症的所述个体具有≥25kg/m2的初始体重指数。 
在一些实施方案中，存在选自下述的至少一种体重相关共患病症的所述个体具有≥25kg/m2的初始体重指数：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。 
在一些实施方案中，用于体重控制的所述药物与芬特明组合使用。 
本发明的一个方面涉及本发明的盐在制备用于在个体中治疗与5-HT2C受体活性相关的病症的药物中的用途。 
本发明的一个方面涉及本发明的盐在制备用于在个体中治疗肥胖的药物中的用途。 
在一些实施方案中，所述肥胖的治疗进一步包括给予芬特明或者开具芬特明的处方。 
在一些实施方案中，所述肥胖的治疗进一步包括胃电刺激。 
本发明的一个方面涉及本发明的盐在制备用于在个体中诱导体重减轻、BMI减少、腰围减少或者体脂百分数减少的药物中的用途。 
本发明的一个方面涉及本发明的盐在制备用于在针对肥胖治疗手术的个体准备过程中在个体中诱导体重减轻、BMI减少、腰围减少或者体脂百分数减少的药物中的用途。 
本发明的一个方面涉及本发明的盐在制备用于在个体中保持体重减轻、BMI减少、腰围减少或者体脂百分数减少的药物中的用途。 
本发明的一个方面涉及本发明的盐在制备用于在肥胖治疗手术后的个体中保持体重减轻、BMI减少、腰围减少或者体脂百分数减少的药物中的用途。 
本发明的一个方面涉及本发明的盐在制备用于在个体中诱发饱腹感的药物中的用途。 
本发明的一个方面涉及本发明的盐在制备用于在个体中减少食物摄取的药物中的用途。 
本发明的一个方面涉及本发明的盐在制备用于在个体中减少饥饿感的药物中的用途。 
本发明的一个方面涉及本发明的盐在制备用于在个体中减少对食物的渴望的药物中的用途。 
本发明的一个方面涉及本发明的盐在制备用于在个体中增加进食间隔的药物中的用途。 
本发明的一个方面涉及本发明的盐在制备用于在个体中治疗选自下述的病症的药物中的用途：精神分裂症、焦虑、抑郁、精神病和酒精成瘾。 
在一些实施方案中，所述病症为精神分裂症。 
在一些实施方案中，所述病症为焦虑。 
在一些实施方案中，所述病症为抑郁。 
在一些实施方案中，所述病症为精神病。 
在一些实施方案中，所述病症为酒精成瘾。 
本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于在个体中治疗与 5-HT2C受体活性相关的病症的方法中。 
本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于在个体中治疗肥胖的方法中。 
在一些实施方案中，治疗肥胖的方法进一步包括给予芬特明或者开具芬特明的处方。 
在一些实施方案中，治疗肥胖的方法进一步包括胃电刺激。 
本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于在个体中诱导体重减轻、BMI减少、腰围减少或者体脂百分数减少的方法中。 
本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于在针对肥胖治疗手术的个体准备过程中在个体中诱导体重减轻、BMI减少、腰围减少或者体脂百分数减少的方法中。 
本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于在个体中保持体重减轻、BMI减少、腰围减少或者体脂百分数减少的方法中。 
本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于在肥胖治疗手术后的个体中保持体重减轻、BMI减少、腰围减少或者体脂百分数减少的方法中。 
本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于在个体中诱发饱腹感的方法中。 
本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于在个体中减少食物摄取的方法中。 
本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于在个体中减少饥饿感的方法中。 
本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于在个体中减少对食物的渴望的方法中。 
本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于在个体中增加进食间隔的方法中。 
本发明的一个方面涉及本发明的盐和药物组合物，用于在个体中治疗选自下述的病症的方法中：精神分裂症、焦虑、抑郁、精神病和酒精成瘾。 
在一些实施方案中，所述病症为精神分裂症。 
在一些实施方案中，所述病症为焦虑。 
在一些实施方案中，所述病症为抑郁。 
在一些实施方案中，所述病症为精神病。 
在一些实施方案中，所述病症为酒精成瘾。 
本发明的一个方面涉及用于体重控制的方法，包括向有需要的个体给予治疗有效量的本发明的盐、药物组合物或者剂型。 
在一些实施方案中，所述体重控制包括以下的一种或者多种：体重减轻、保持体重减轻、减少食物消耗、增加进食相关饱腹感、减少进食前的饥饿感以及减少进食中食物摄取。 
在一些实施方案中，所述体重控制作为饮食和运动的辅助。 
在一些实施方案中，需要体重控制的个体选自：具有≥30kg/m2的初始体重指数的肥胖患者；具有≥27kg/m2的初始体重指数的存在至少一种体重相关共患病症的超重患者；具有≥27kg/m2的初始体重指数的存在至少一种体重相关共患病症的超重患者；其中所述体重相关共患病症选自：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。 
在一些实施方案中，所述方法进一步包括向所述个体给予第二抗肥胖药物。 
在一些实施方案中，所述第二抗肥胖药物选自：对氯苯丁胺、氯特胺、苯戊叔胺和芬特明以及它们的药用盐、溶剂化物和水合物。 
在一些实施方案中，所述方法进一步包括向所述个体给予抗糖尿病药物。 
在一些实施方案中，所述抗糖尿病药物为二甲双胍。 
本发明的一个方面涉及本发明的盐在制备用于在个体中进行体重控制的药物中的用途。 
在一些实施方案中，所述体重控制包括以下的一种或者多种：体重减轻、保持体重减轻、减少食物消耗、增加进食相关饱腹感、减少进食前的饥饿感以及减少进食中食物摄取。 
在一些实施方案中，所述药物用作为饮食和运动的辅助。 
在一些实施方案中，需要体重控制的个体选自：具有≥30kg/m2的初始体重指数的肥胖患者；具有≥27kg/m2的初始体重指数的存在至少一种体重相关共患病症的超重患者；和具有≥27kg/m2的初始体重指数的存在至少一种体重相关共患病症的超重患者；其中所述体重相关共患病症选自：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。 
在一些实施方案中，所述药物与第二抗肥胖药物组合使用。 
在一些实施方案中，所述第二抗肥胖药物选自：对氯苯丁胺、氯特胺、苯戊叔胺和芬特明以及它们的药用盐、溶剂化物和水合物。 
在一些实施方案中，所述药物与抗糖尿病药物组合使用。 
在一些实施方案中，所述药物与抗糖尿病药物组合使用；其中所述抗糖尿病药物为二甲双胍。 
本发明的一个方面涉及本发明的盐、药物组合物和剂型，用于通过疗法治疗人体或者动物体的方法中。 
本发明的一个方面涉及本发明的盐、药物组合物和剂型，用于体重控制的方法中。 
本发明的一个方面涉及盐、药物组合物和剂型，用于体重控制的方法中；其中所述体重控制包括以下的一种或者多种：体重减轻、保持体重减轻、减少食物消耗、增加进食相关饱腹感、减少进食前的饥饿感以及减少进食中食物摄取。 
本发明的一个方面涉及本发明的盐、药物组合物和剂型，用作为用于体重控制的饮食和运动的辅助。 
本发明的一个方面涉及本发明的盐、药物组合物和剂型，用于体重控制的方法中；其中需要体重控制的个体选自：具有≥30kg/m2的初始体重指数的肥胖患者；具有≥27kg/m2的初始体重指数的存在至少一种体重相关共患病症的超重患者；和具有≥27kg/m2的初始体重指数的存在至少一种体重相关共患病症的超重患者；其中所述体重相关共患病症选自：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。 
本发明的一个方面涉及本发明的盐、药物组合物和剂型，用于与第二抗肥胖药物组合的体重控制的方法中。 
本发明的一个方面涉及本发明的盐、药物组合物和剂型，用于与选自下述的第二抗肥胖药物组合的体重控制的方法中：对氯苯丁胺、氯特胺、苯戊叔胺和芬特明以及它们的药用盐、溶剂化物和水合物。 
本发明的一个方面涉及本发明的盐、药物组合物和剂型，用于与抗糖尿病药物组合的体重控制的方法中；其中所述抗糖尿病药物为二甲双胍。 
组合疗法 
本发明的盐可与适当的药剂组合使用。 
在一些实施方案中，本发明的盐可与第二抗肥胖药物组合使用。抗肥胖药物包括例如，肾上腺素再摄取抑制剂、载脂蛋白-B分泌/微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂、β3肾上腺素受体激动剂、铃蟾肽激动剂(bombesin agonist)、大麻素1受体拮抗剂、胆囊收缩素-A激动剂、睫状神经营养因子、多巴胺激动剂、促生长激素神经肽、生长素释放肽(ghrelin)受体拮抗剂、高血糖素样肽-1受体激动剂、糖皮质激素受体激动剂或者拮抗剂、组胺-3受体拮抗剂或者反相激动剂、人刺鼠相关蛋白、瘦蛋白受体激动剂、脂肪酶抑制剂、MCR-4激动剂、黑色素浓集激素拮抗剂、促黑素细胞激素受体类似物、单胺再摄取抑制剂、神经介素U受体激动剂、神经肽-Y拮抗剂、阿立新受体拮抗剂、兴奋药、拟交感神经药、拟甲状腺素药和尿皮质素结合蛋白拮抗剂。 
在一些实施方案中，所述第二抗肥胖药物选自：4-甲基苯丙胺、5-HTP、安非氯醛、安非雷司、安非拉酮、阿米雷司、安非他命、苯丙胺苄氰、阿托西汀、苯氟雷司、苄非他明、溴隐亭、丁氨苯丙酮、去甲伪麻黄碱、卡西酮、新利司他、对氯苯丁胺、苯嘧吲哚、氯苄雷司、氯福雷司、氯氨雷司、氯特胺、达匹勒明(dapiclermin)、脱氢表雄酮、脱氢表雄酮类似物、右旋哌甲酯、右旋苯丙胺、右旋甲基苯丙胺、苯托雷司、二甲基卡西酮、二硝基酚、二苯甲哌啶乙醇、麻黄属、麻黄碱、乙基安非他命、依托雷司、芬布酯、芬坎法明、苯丙胺乙茶碱、芬普雷司、氟多雷司、氟氨雷司、呋芬雷司、半乳甘露聚糖、葡甘露聚糖、伊必那班(ibipinabant)、茚达雷司、卡塔叶、左旋多巴、瘦蛋白、瘦蛋白类似物、左丙己君、赖氨酸安非他命(lisdexamfetamine)、L-苯丙氨酸、L-色氨酸、L-酪氨酸、N-[[反式-4-[(4,5-二氢[1]苯并硫杂
Figure BDA00003124206700721
并[5,4-d]噻唑-2-基)氨基]环己基]甲基]甲磺酰胺、马尼法辛(manifaxine)、马吲哚、美芬雷司、二甲双胍、去氧麻黄碱、哌甲酯、纳洛酮、纳曲酮、油酰基-雌酮、奥利司他、奥替那班(otenabant)、胃泌酸调节素、P57、匹莫林、肽YY、苯甲曲秦、苯乙胺、芬美曲秦、苯戊叔胺、芬特明、苯丙醇胺、哌苯甲醇、普罗林坦、丙己君、伪麻黄碱、吡咯戊酮、雷达法辛(radafaxine)、瑞波西汀、利莫那班、司他秦多、西布曲明、希蒙得木素(simmondsin)、苹婆属、溴乙那班(surinabant)、昔奈福林、泰伦那班(taranabant)、特索芬辛(tesofensine)、托吡酯、维洛沙秦、赛洛丙胺、育亨宾、唑尼沙胺和齐洛呋胺以及它们的药用盐、溶剂化物和水合物。 
在一些实施方案中，所述第二抗肥胖药物选自：4-甲基安苯丙胺、安非 氯醛、安非雷司、安非拉酮、阿米雷司、安非他命、苯丙胺苄氰、阿托西汀、苯氟雷司、苄非他明、丁氨苯丙酮、去甲伪麻黄碱、卡西酮、对氯苯丁胺、苯嘧吲哚、氯苄雷司、氯福雷司、氯氨雷司、氯特胺、右旋哌甲酯、右旋苯丙胺、右旋甲基苯丙胺、苯托雷司、二甲基卡西酮、二苯甲哌啶乙醇、麻黄属、麻黄碱、乙基安非他命、依托雷司、芬布酯、芬坎法明、苯丙胺乙茶碱、芬普雷司、氟多雷司、氟氨雷司、呋芬雷司、茚达雷司、卡塔叶、左丙己君、赖氨酸安非他命、马尼法辛、马吲哚、美芬雷司、去氧麻黄碱、哌甲酯、匹莫林、苯甲曲秦、苯乙胺、芬美曲秦、苯戊叔胺、芬特明、苯丙醇胺、哌苯甲醇、普罗林坦、丙己君、伪麻黄碱、吡咯戊酮、雷达法辛、瑞波西汀、司他秦多、西布曲明、昔奈福林、泰伦那班、特索芬辛、维洛沙秦、赛洛丙胺和齐洛呋胺以及它们的药用盐、溶剂化物和水合物。 
在一些实施方案中，所述第二抗肥胖药物选自：对氯苯丁胺、氯特胺、苯戊叔胺和芬特明以及它们的药用盐、溶剂化物和水合物。 
在一些实施方案中，本发明的盐可与抗糖尿病药物组合使用。抗糖尿病药物包括例如，DPP-IV抑制剂、双胍、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素类似物、磺脲类、SGLT2抑制剂、氯茴苯酸类、噻唑烷二酮类、抗糖尿病肽类似物和GPR119激动剂。 
在一些实施方案中，所述抗糖尿病药物选自：西他列汀、维格列汀、沙格列汀、阿格列汀、利拉利汀、苯乙双胍、二甲双胍、丁福明、氯胍、阿卡波糖、米格列醇、伏格列波糖、甲苯磺丁脲、醋酸己脲、妥拉磺脲、氯磺丙脲、格列吡嗪、格列本脲、格列美脲、格列齐特、达格列嗪、瑞格列净、舍格列净和4-[6-(6-甲磺酰基-2-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-羧酸异丙酯。 
在一些实施方案中，所述抗糖尿病药物为选自下述化合物的DPP-IV抑制剂及其药用盐、溶剂化物和水合物：3(R)-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮；1-[2-(3-羟基金刚烷-1-基氨基)乙酰基]吡咯烷-2(S)-甲腈；(1S,3S,5S)-2-[2(S)-氨基-2-(3-羟基金刚烷-1-基)乙酰基]-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲腈；2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-1-基甲基]苄腈；8-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3-甲基-1-(4-甲基喹唑啉-2-基甲基)黄嘌呤；1-[N-[3(R)-吡咯烷基]甘氨酰]吡咯烷-2(R)-基硼酸；4(S)-氟-1-[2-[(1R,3S)-3-(1H-1,2,4-三唑-1- 基甲基)环戊基氨基]乙酰基]吡咯烷-2(S)-甲腈；1-[(2S,3S,11bS)-2-氨基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-3-基]-4(S)-(氟甲基)吡咯烷-2-酮；(2S,4S)-2-氰基-4-氟-1-[(2-羟基-1,1-二甲基)乙基氨基]乙酰基吡咯烷；8-(顺式-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-1-基)-3-甲基-7-(3-甲基-丁-2-烯基)-1-(2-氧代-2-苯基乙基)-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮；1-((3S,4S)-4-氨基-1-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-基)-5,5-二氟哌啶-2-酮；(R)-2-((6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)-4-氟苄腈；5-{(S)-2-[2-((S)-2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基氨基]-丙基}-5-(1H-四唑-5-基)10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-2,8-二羧酸二-二甲基酰胺；((2S,4S)-4-(4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基)吡咯烷-2-基)(噻唑烷-3-基)甲酮；(2S,4S)-1-[2-[(4-乙氧基羰基二环[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-甲腈；6-[(3R)-3-氨基-哌啶-1-基]-5-(2-氯-5-氟-苄基)-1,3-二甲基-1,5二氢-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮；2-({6-[(3R)-3-氨基-3-甲基哌啶-1-基]-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基}甲基)-4-氟苄腈；(2S)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈；(2S)-1-{[1,1-二甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈；(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-((2S,4S)-4-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡咯烷-2-基)甲酮；(2S,4S)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二(4-氟苯基)丙酰基]-4-氟吡咯烷-2-甲腈；(2S,5R)-5-乙炔基-1-{N-(4-甲基-1-(4-羧基-吡啶-2-基)哌啶-4-基)甘氨酰}吡咯烷-2-甲腈；和(1S,6R)-3-{[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基]羰基}-6-(2,4,5-三氟苯基)环己-3-烯-1-胺。 
在一些实施方案中，所述抗糖尿病药物为选自下述化合物的α-葡糖苷酶抑制剂及其药用盐、溶剂化物和水合物：(2R,3R,4R,5R)-4-((2R,3R,4R,5S,6R)-5-((2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-二羟基-6-甲基-5-((1S,4R,5S,6S)-4,5,6-三羟基-3-(羟基甲基)环己-2-烯基氨基)四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-3,4-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-2,3,5,6-四羟基己醛；(2R,3R,4R,5S)-1-(2-羟基乙基)-2-(羟基甲基)哌啶-3,4,5-三醇；和(1S,2S,3R,4S,5S)-5-(1,3-二羟基丙-2-基氨基)-1-(羟基甲基)环己烷-1,2,3,4-四醇。 
在一些实施方案中，所述抗糖尿病药物为选自下述化合物的磺酰脲及其药用盐、溶剂化物和水合物：N-(4-(N-(环己基氨甲酰基)氨磺酰基)苯乙基)-5- 甲基吡嗪-2-甲酰胺)；5-氯-N-(4-(N-(环己基氨甲酰基)氨磺酰基)苯乙基)-2-甲氧基苯甲酰胺；和3-乙基-4-甲基-N-(4-(N-((1r,4r)-4-甲基环己基氨甲酰基)氨磺酰基)苯乙基)-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酰胺。 
在一些实施方案中，所述抗糖尿病药物为选自下述化合物的SGLT2抑制剂及其药用盐、溶剂化物和水合物：(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇；碳酸乙酯·((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三羟基-6-(4-(4-异丙氧基苄基)-1-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲酯；和碳酸乙酯·((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三羟基-6-(2-(4-甲氧基苄基)苯氧基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲酯。 
在一些实施方案中，所述抗糖尿病药物为选自下述化合物的氯茴苯酸及其药用盐、溶剂化物和水合物：(S)-2-乙氧基-4-(2-(3-甲基-1-(2-(哌啶-1-基)苯基)丁基氨基)-2-氧代乙基)苯甲酸；(R)-2-((1r,4R)-4-异丙基环己烷氨甲酰基)-3-苯基丙酸；和(S)-2-苄基-4-((3aR,7aS)-1H-异吲哚-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-基)-4-氧代丁酸。 
在一些实施方案中，所述抗糖尿病药物为选自下述化合物的双胍及其药用盐、溶剂化物和水合物：二甲双胍、苯乙双胍、丁福明和氯胍。 
在一些实施方案中，所述抗糖尿病药物为二甲双胍。 
在一些实施方案中，所述抗糖尿病药物为选自下述的GPR119激动剂：在下述PCT申请中披露的GPR119激动剂：WO2006083491、WO2008081204、WO2009123992、WO2010008739、WO2010029089和WO2010149684。 
在一些实施方案中，所述抗糖尿病药物为4-[6-(6-甲磺酰基-2-甲基-吡啶-3-基氨基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-哌啶-1-羧酸异丙酯。 
在一些实施方案中，所述抗糖尿病药物为5-(4-(4-(3-氟-4-(甲基磺酰基苯氧基)丁-2-基)哌啶-1-基)-3-异丙基-1,2,4-噁二唑。 
其它抗肥胖药物以及抗糖尿病药物(包括下文阐述的药物)对于本领域技术人员而言是熟知的或者可根据本公开变得显而易见。应该理解的是本发明的盐与其它抗肥胖药物和抗糖尿病药物的组合疗法的范围不限于如上所列的那些，但是原则上包括与用于治疗超重、肥胖和糖尿病个体的任何药剂或者药物组合物的任何组合。 
本发明的一个方面涉及本发明的盐，特征在于将所述盐与本申请所述的第二抗肥胖药物组合给药。 
本发明的一个方面涉及本发明的盐，特征在于将所述盐与本申请所述的抗糖尿病药物组合给药。 
本发明的一个方面涉及本发明的盐，其与第二抗肥胖药物组合使用用于体重控制。 
本发明的一个方面涉及本发明的盐，其与抗糖尿病药物组合使用用于体重控制以及治疗糖尿病。 
本发明的一个方面涉及用于在有需要的个体中进行体重控制的方法，包括向所述个体给予本发明的盐和第二抗肥胖药物，其中所述盐和第二抗肥胖药物同时、分开或者先后给予所述个体。 
本发明的一个方面涉及用于在有需要的个体中进行体重控制和治疗糖尿病的方法，包括向所述个体给予本发明的盐和抗糖尿病药物，其中所述盐和抗糖尿病药物同时、分开或者先后给予所述个体。 
本发明的一个方面涉及在有需要的个体中进行体重控制的方法，其中所述个体已经或者正在使用第二抗肥胖药物治疗，所述方法包括向所述个体给予治疗有效量的本发明的盐。 
本发明的一个方面涉及在有需要的个体中进行体重控制和治疗糖尿病的方法，其中所述个体已经或者正在使用抗糖尿病药物治疗，所述方法包括向所述个体给予治疗有效量的本发明的盐。 
本发明的一个方面涉及抗肥胖药物，特征在于所述抗肥胖药物与本发明的盐组合给药。 
本发明的一个方面涉及抗糖尿病药物，特征在于所述抗糖尿病药物与本发明的盐组合给药。 
本发明的一个方面涉及抗糖尿病药物，其与本发明的盐组合使用用于体重控制。 
本发明的一个方面涉及抗糖尿病药物，其与本发明的盐组合使用用于体重控制以及治疗糖尿病。 
本发明的一个方面涉及用于在有需要的个体中进行体重控制的方法，包括向所述个体给予抗肥胖药物和本发明的盐，其中所述抗肥胖药物和所述盐同时、分开或者先后给予所述个体。 
本发明的一个方面涉及在有需要的个体中进行体重控制和治疗糖尿病的方法，包括向所述个体给予抗糖尿病药物和本发明的盐，其中所述抗糖尿病药物和所述盐同时、分开或者先后给予所述个体。 
本发明的一个方面涉及用于在有需要的个体中进行体重控制的方法，其中所述个体已经或者正在使用本发明的盐治疗，所述方法包括向所述个体给予治疗有效量的第二抗肥胖药物。 
本发明的一个方面涉及在有需要的个体中进行体重控制和治疗糖尿病的方法，其中所述个体已经或者正在使用本发明的盐治疗，所述方法包括向所述个体给予治疗有效量的抗糖尿病药物。 
本发明将通过具体实施例进行更详细地描述。针对示例说明的目的提供下述实施例，且不意在以任何方式限制本发明。本领域技术人员将容易地认识到可变化或者修改多个非关键参数以得到基本上相同结果。 
实施例 
提供下述实施例以进一步定义本发明，而不是将本发明限定于这些具体实施例。在本申请上文和下文所述的化合物及其盐根据CS ChemDraw Ultra Version7.0.1、AutoNom version2.2或者CS ChemDraw Ultra Version9.0.7命名。在某些情况下，使用通用名且应该理解的是这些通用名将被本领域技术人员所认识。 
粉末X-射线衍射(PXRD)研究使用具有设置在45kV和40mA的Cu源、Cu(Kα)辐射和X'Celerator检测器的X'Pert PRO MPD粉末衍射仪(PANalytical,Inc.；EQ0233)来进行。将样品如原样或者轻微磨碎以减小大颗粒或者晶体的尺寸而置于PXRD样品板上。在5°至40°2θ的样品旋转下采集数据。数据通过X’Pert Data Viewer software,version1.0a进行分析以确定结晶度和/或者晶型，且通过X’Pert HighScore software,version1.0b进行分析以得到PXRD峰的表。 
差示扫描量热法(DSC)研究使用加热速率为10°C/min的TA Instruments,Q2000(EQ1980)来进行。销售商使用铟标准物的熔点和熔化焓来对仪器进行针对温度和能量的校准。 
热重量分析(TGA)使用加热速率为10°C/min的TA仪器TGA Q5000(EQ1982)来进行。销售商使用Alumel和Nickel居里点来对仪器校准炉温，并且使用标准重量校准天平。 
动态吸湿(DMS)研究使用动态吸湿分析器VTI Corporation,SGA-100仪器#0228来进行。样品针对DMS分析如下制备：将5mg至20mg样品置于去皮重的试样架上。将样品置于VTI天平的垂下的金属丝上。通常在40°C和0.5-1%RH进行干燥步骤达1-2小时。等温线温度为25°C。确定的%RH通常保持在10%RH至90%RH或者95%RH的范围，间隔为10至20%RH。在开始下一个%RH保持之前，需要达到经历确切的分钟数(通常为10-20分钟)的重量变化百分数小于0.010%或者经历至多2小时(以先发生的为准)。在每个%RH保持中，确定如上所述保持平衡的样品的含水量。 
如果在含有过量固体的水中达到饱和，则在密闭系统中在给定温度保持平衡的潮解化合物或者其盐在该密闭系统中产生这样的%RH，其等于在该温度的潮解%RH(DRH)。分数相对湿度(Fractional relative humidity)等于在气相中的水活度(aw)且在密闭系统中保持平衡，在水溶液中的所述aw等于溶液上方的气相中的aw(参见等式1)。 
等式1
Figure BDA00003124206700781
水活度测量仪用于测量本申请所述的选择的盐的DRH。用于该研究的仪器为Decagon Devices AquaLab4TE水活度测量仪，仪器#2169。该仪器设计为在封闭的样品上方具有温度控制和小的顶空以快速建立在溶液和气相之间的平衡。针对含有过量固体的水饱和的化合物1盐样品测量的aw值(在25°C)乘以100%以得到以%RH计的DRH值。 
来自Waters的Acquity超高效液相色谱(UPLC)用于溶解度和化学计量的确定。仪器编号为SY-EQ1889。UPLC配备有Acquity PDA检测器。UPLC流动相溶剂A为0.1%TFA在DI-水中的溶液，溶剂B为0.1%TFA在乙腈中的溶液。流动相梯度如在下表中显示： 
时间(min) 流速(mL/min) %A %B 曲线
  0.600 95.0 5.0  
2.00 0.600 5.0 95.0 6
2.50 0.600 5.0 95.0 6
2.75 0.600 95.0 5.0 1
5.00 0.000 95.0 5.0 11
柱温为40±5°C。使用Acquity
Figure BDA00003124206700782
HSS T31.8μm,2.1×50mm柱。 
将已知量的样品溶于水中并经UPLC分析。化合物1在盐样品中的重量百分数通过将UV信号与标准物、化合物1盐酸盐半水合物或者化合物1游离碱的信号比较来确定。将确定的化合物1百分数或者抗衡离子百分数与理论值进行比较以建立化学计量。 
实施例1：(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700791
硫酸氢盐的形式I(化合物1硫酸氢盐形式I)的制备 
标题盐通过将1摩尔当量的浓硫酸在剧烈搅拌下逐滴加入至(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700792
游离碱在乙酸异丙酯或者乙腈中的溶液中来制备。立即发生沉淀且将混悬液搅拌1-2天。将所得的固体通过滤过回收。 
标题盐为具有～162°C的熔化起始温度的无水结晶物质。由DMS显示其为非吸湿性的(至多且包括70%RH)，但在70和90%RH之间吸收显著量的水。DRH通过含有过量固体的饱和水溶液的水活度测量而确定为83%RH(在25°C)。DMS后PXRD分析未显示结晶相的变化。 
将已知量的标题盐溶于水中并经UPLC分析。(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700793
在样品中的量确定为70.6%。其略微高于理论的量(66.6%)。 
标题盐在视觉上确定为在水中“极易溶的”，根据USP分类(溶解1g需要<1mL水)。最终pH为～0。 
标题盐的粉末X-射线衍射图显示于图5中。标题盐的热分析(TGA和DSC)显示于图6中。标题盐的DMS分析显示于图7中。 
实施例2：(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700794
半硫酸盐水合物的形式I(化合物1半硫酸盐水合物形式I)的制备 
标题盐通过将0.5摩尔当量的浓硫酸在剧烈搅拌下逐滴加入至(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700795
游离碱在乙酸异丙酯或者乙腈中的溶液中来制备。立即发生沉淀且将混悬液搅拌1-2天。将所得的黄色固体通过滤过回收。将丙酮加入至固体中，随后加入足量的水，引起分散(<5%)。将该混合物淤浆化达4小时并将固体通过离心机滤过(10,000rpm，1分钟)来收集。滤液含有油珠且滤饼在底部具有少许颜色。将滤饼的白色上部移出并空气干燥过夜，得到标题盐，其为白色固体。 
化合物1半硫酸盐水合物的形式I为具有低于50°C的脱水起始温度(由 TGA以10°C/min扫描)的水合的结晶物质。由TGA显示的重量损失取决于样品以及可能取决于分析当天的湿度。分析的样品范围为2.9%至3.3%。这些值小于半水合物化学计量(3.55wt%水)。尽管接近于化合物1的半水合物，但是重量损失的起始非常低且因此该盐似乎为通道水合物(channel hydrate)。 
化合物1半硫酸盐水合物的形式I在水中极易溶，根据USP分类(溶解1g需要<1mL水)。最终pH为2。 
由DMS显示化合物1半硫酸盐水合物的形式I在至多80%RH(～2%的水，保持在至多且包括80%RH)时为轻微吸湿的。DMS也显示所述盐保持在90%RH时吸收显著更多的水，这表明所述盐在80和90%RH之间为潮解的。DMS分析过程中的干燥步骤导致化合物1半硫酸盐水合物的部分脱水。该干燥除去的水通过保持在10%RH的最初湿度基本上得到回收。所述滞后现象不对应于新的水合物，而是表示在解吸过程中的外壳形成，其导致在解吸循环过程中水由样品中限制性地扩散。该现象对于潮解化合物而言并不罕见。DMS后PXRD分析未显示结晶相的变化。 
DRH通过含有过量固体的饱和水溶液的水活度测量而确定为86%RH(在25°C)。 
将已知量的化合物1半硫酸盐水合物的形式I溶于水中并经UPLC分析。化合物1在盐样品中的量确定为80.7%。基于TGA数据，这符合与0.41摩尔的水水合的化合物1半硫酸盐的理论值(80.5%)。 
标题盐的粉末X-射线衍射图显示于图8中。标题盐的DSC显示于图9中。标题盐的热分析(TGA)显示于图9和10中。标题盐的DMS分析显示于图11中。 
实施例3：(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700801
甲磺酸盐的形式I(化合物1甲磺酸盐形式I)的制备 
标题盐通过将一当量的甲磺酸(99.5%)在剧烈搅拌下逐滴加入至(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700802
游离碱在乙腈或者乙酸异丙酯中的溶液中来制备。在将溶液加热至～60°C然后在搅拌的同时冷却至RT之后立即或者在24小时内发生结晶。 
标题盐具有约178°C的熔化起始温度。由TGA显示其似乎持有少量的残留溶剂，在即将熔化开始之前损失约0.12%的重量。 
标题盐为非吸湿性的(在25°C保持在至多且包括90%RH时)，吸收约 0.5%的重量。然而，在95%RH，其吸收约3.2%的重量。这与DRH,93.8%RH(在25°C)一致，其通过对在含有过量固体的水中饱和的样品进行水活度测量来确定。 
将已知量的标题盐溶于水中并经UPLC分析。化合物1在样品中的量确定为72.6%。其略微高于理论值67.1%。 
标题盐的水中溶解度由UPLC确定为612mg/mL，最终pH为1。 
标题盐的粉末X-射线衍射图显示于图12中。标题盐的热分析(TGA和DSC)显示于图13中。标题盐的DMS分析显示于图14中。 
实施例4：(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700811
氢溴酸盐半水合物的形式I(化合物1氢溴酸盐半水合物形式I)的制备 
标题盐通过将一当量的含水HBr(～48%)在剧烈搅拌下逐滴加入至(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700812
游离碱在乙酸异丙酯、乙腈或者乙酸乙酯中的溶液中来制备。产物容易地由反应混合物在乙酸异丙酯中的溶液中沉淀。在乙腈中，将溶剂蒸发为接近干燥，获得固体。 
在乙酸乙酯中，加入晶种并将反应混合物不停地搅拌以引发结晶。然后将反应混合物密闭并继续搅拌，得到黄色混悬液。将混悬液滤过并将固体用冷的乙酸乙酯洗涤。将所得的白色固体在～38°C置于氮气下，并在25°C/75%RH保持过夜。 
标题盐为具有约72.5°C的脱水起始温度(由TGA显示)的半水合物。当进行TGA积分至DSC脱水吸热的察觉终点时，含水量低于半水合物的理论值(3.15%)。实现等于0.5摩尔的水的重量损失需要约～175°C的积分上限。 
标题盐为非吸湿性的，吸收～0.3%的重量(在25°C保持在至多且包括90%RH时)。由水活度测量仪对具有过量固体的饱和水溶液进行的分析显示标题盐具有非常高的DRH，即98%RH(在25°C)。 
根据非常类似的PXRD图(参见WO2006/069363)以及经Karl-Fischer分析确定的相同水合状态(3.18±0.04%)，化合物1氢溴酸盐半水合物的形式I与化合物1盐酸盐半水合物的形式III是同结构的。 
将已知量的标题盐溶于水中并经UPLC分析。化合物1在样品中的量确定为71.8%。这与理论值68.5%一致。经UPLC确定的水中溶解度为404mg/mL。最终pH为5.71。 
标题盐的粉末X-射线衍射图显示于图15中。标题盐的热分析(TGA和 DSC)显示于图16中。标题盐的DMS分析显示于图17中。 
实施例5：(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700821
硝酸盐的形式I(化合物1硝酸盐形式I)的制备 
标题盐通过将含水HNO3在剧烈搅拌下逐滴加入至(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700822
游离碱在乙酸异丙酯或者乙腈中的溶液中来制备。 
标题盐为具有约124°C的熔化起始温度的无水物。由DMS分析显示其为极轻微吸湿的，吸收～1%的重量(在25°C保持在至多且包括90%RH时)。由具有过量固体的饱和溶液的水活度测量显示的DRH为99%RH(在25°C)。 
将已知量的标题盐溶于水中并经UPLC分析。化合物1在样品中的量确定为78.6%。这很好地与理论值75.6%一致。经UPLC确定的水中溶解度为1109mg/mL。最终pH为5.14。 
标题盐的粉末X-射线衍射图显示于图18中。标题盐的热分析(TGA和DSC)显示于图19中。标题盐的DMS分析显示于图20中。 
实施例6：(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700823
倍半草酸盐-共晶的形式I(化合物1倍半草酸盐-共晶形式I)的制备 
标题盐通过将草酸(0.5当量)加入至(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700824
在乙酸异丙酯中的溶液中来制备。所得的固体的化学计量为1摩尔的化合物1对应1.5摩尔的草酸。 
由DSC显示的标题盐具有明显的熔化，随后立即重结晶，而后立即熔化。初始吸热具有105°C的起始温度；第二次吸热熔化具有111°C的熔化起始温度。标题盐为轻微吸湿的，吸收约1.4%的重量(在25°C保持在至多且包括90%RH时)。 
将已知量的标题盐溶于水中并经UPLC分析。化合物1在样品中的量60.5%。这与倍半草酸盐(盐-共晶)的理论量59.2%相当一致。水中溶解度确定为>500mg/mL，最终pH为4.95。 
标题盐的粉末X-射线衍射图显示于图21中。标题盐的热分析(TGA和DSC)显示于图22中。标题盐的DMS分析显示于图23中。 
实施例7：(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700825
己二酸盐的形式I(化合物1己二酸盐形式I)的制备 
标题盐通过在～62°C将己二酸(0.5-1当量)在丙酮中的溶液加入至(R)-8- 氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700831
中来制备。在5分钟内发生沉淀且在搅拌下使混悬液冷却至环境温度。 
标题盐的DSC和TGA分析显示其为具有起始于104°C和107°C之间的起始温度的多重吸热事件的无水盐。其在70%以上的RH为吸湿的，吸收10.87%的重量(在25°C保持在至多且包括90%RH时)。 
标题盐的水中溶解度为964mg游离碱/mL，其导致最终的pH为5.1。 
标题盐的粉末X-射线衍射图显示于图24中。标题盐的热分析(TGA和DSC)显示于图25中。标题盐的DMS分析显示于图26中。 
实施例8：(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700832
丙二酸盐的形式I(化合物1丙二酸盐形式I)的制备 
标题盐通过将丙二酸(1当量)加入至(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700833
在乙酸异丙酯中的溶液中来制备。 
标题盐为无水的非吸湿性的盐，吸收～0.2%的重量(在25°C保持在至多且包括90%RH时)。DRH=95.1%RH且熔化起始温度为143.0°C。水中溶解度为712mg/mL，最终pH为3.8。 
标题盐显示熔化起始温度为约143-145°C。TGA显示熔化后盐的完全挥发。 
标题盐为非吸湿性的，吸收～0.2%的重量(在25°C保持在至多且包括90%RH时)，DRH通过对具有过量固体的饱和水溶液进行水活度确定而测量为95.1%RH(在25°C)。 
将已知量的标题盐溶于水中并经UPLC分析。化合物1在样品中的量68.5%。其略微高于理论量65.3%。标题盐的水中溶解度为712mg/mL。最终pH为3.8。 
标题盐的粉末X-射线衍射图显示于图27中。标题盐的热分析(TGA和DSC)显示于图28中。标题盐的DMS分析显示于图29中。 
实施例9：(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700834
半丙二酸盐的形式I(化合物1半丙二酸盐形式I)的制备 
标题盐通过将丙二酸(0.5当量)加入至(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700835
在乙酸异丙酯中的溶液中来制备。 
标题盐具有约135-136°C的熔化起始温度。TGA显示无水盐在熔化后完全挥发。 
将已知量的标题盐溶于水中并经UPLC分析。化合物1在样品中的量76.9%。其略微低于无水半丙二酸盐的理论值79.0%，但基本上与该理论值一致。标题盐的水中溶解度为772mg/mL。该盐的接近饱和溶液的最终pH为6.0。 
标题盐的粉末X-射线衍射图显示于图30中。标题盐的热分析(TGA和DSC)显示于图31中。 
实施例10：(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700841
乙醇酸盐的形式I(化合物1乙醇酸盐形式I)的制备 
标题盐通过在60°C将一当量的乙醇酸加入至(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700842
在乙酸乙酯或者丙酮中的溶液中来制备。在60°C在相应的溶剂中在剧烈搅拌下逐滴加入乙醇酸。立即发生沉淀并将混悬液冷却并搅拌过夜。将所得的固体经滤过回收并在通风橱中空气干燥过夜。 
将已知量的标题盐溶于甲醇中并经UPLC分析。化合物1在盐中的百分数确定为63.7%。其略微低于化合物1在无水化合物1乙醇酸盐中的理论百分数(72.01%)。 
经UPLC确定的化合物1乙醇酸盐在水中的溶解度为>49.8mg/mL，最终pH为6.89。 
标题盐的粉末X-射线衍射图显示于图32中。标题盐的热分析(TGA和DSC)显示于图33中。标题盐的DMS分析显示于图34中。 
实施例11：(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700843
盐酸盐半水合物形式III的制备 
方法1
步骤A:8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700844
的制备 
将2-氯-N-(4-氯苯乙基)丙-1-胺盐酸盐(约460kg,1.71kmol,1.00当量)、氯化铝(约336kg,2.52kmol,1.47当量)和1,2-二氯苯(约1321kg)加入至向碱洗涤器开口的容器中。然后将混合物搅拌并在约126°C在氮气下加热约16小时。然后将所得的Friedel-Crafts反应混合物冷却。将硅胶和纯净水(约736kg)加入至第二容器中。然后将冷却的Friedel-Crafts反应混合物加入至在第二容器中搅拌并冷却的水性硅胶淤浆中。将搅拌的淬灭混合物在约55°C滤过，并将硅胶滤饼用纯净水(约368kg)洗涤。任选地，一些或者所有该纯净水用于将淬灭容器淋洗至滤器中。 
将母液和洗涤液滤液在容器中合并并在搅拌下冷却至约22°C。然后停止搅拌，且在静置后，分离三相。棕色的最低相主要包含1,2-二氯苯且将其排出。剩余两相中的较低相(其为原始三相混合物的中间相)含有大部分产物。最高的相为含有较少量的产物的浑浊的水相。将这些较高的两相在环己烷(约506kg)和足量的氢氧化钠水溶液(约30wt%)之间分配，得到至少12的水相pH。将环己烷相在约57°C用水(至少300kg)洗涤，然后减压蒸发得到粗8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700851
，其为油状物。 
步骤B:(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700852
半酒石酸盐的制备 
将丙酮(约848kg)加入至在步骤A制备的粗8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂。将容器内容物搅拌并加热至约45°C。向所得的溶液中加入L-(+)-酒石酸(约57.0kg,380mol,0.222当量)在纯净水(约98.0kg)中的溶液，同时将搅拌的容器内容物保持在约45°C。继续搅拌约20分钟。然后任选加入(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700854
半酒石酸盐晶种以引发成核。继续搅拌，且加入更多的丙酮。然后将所得的混悬液冷却至约2°C。将所得的沉淀物通过离心收集并用丙酮(约440kg)洗涤，所述丙酮部分任选用于将结晶容器淋洗至离心机中。将经洗涤的固体从离心机中移出，与丙酮(约874kg)混合并将混合物搅拌并加热至回流。在保持回流的同时，加入纯净水(至少329kg)直到在回流下实现完全的溶解。将所得的混合物回流搅拌然后历时约2.5小时冷却至约2°C。将所得的沉淀物通过离心收集并用丙酮(约184kg)洗涤，所述丙酮的一部分任选用于将结晶容器淋洗至离心机中。将经洗涤的固体从离心机中移出，并在高温减压干燥得到(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700855
半酒石酸盐。收率范围为100kg至158kg。 
步骤C:(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700856
盐酸盐半水合物形式III的制备 
将纯净水(约740kg)加入至步骤B的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700857
半酒石酸盐(在针对测定校正后为约247kg，912mol,1.00当量)、碳酸钾(约151kg,1093mol,1.20当量)和乙酸乙酯(约663kg)的搅拌的混合物中。在加入过程中将混合物保持在约15°C，之后将其搅拌然后静置。将较低(水)相排出进行废物处置。将纯净水(约740kg)加入至较高(有机)相中，并将所得的混合物在约22°C搅拌然后静置。将较低(水)相排出进行废物处 置。 
将溶剂由较高(有机)相通过在约40°C进行真空蒸馏除去得到(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂，其为蒸馏残渣。加入乙酸乙酯(约1050kg)，并将混合物搅拌，实现溶解。如果所得溶液的含水量经Karl Fischer分析为超过1.51wt%，则重复此段的操作。 
通过抛光滤器向结晶容器中加入纯净水，其量约为在最终乙酸乙酯稀释之后提供1.0wt%的在(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700862
溶液中的水浓度的计算量。然后将溶液通过相同抛光滤器过滤至结晶容器中。将其中已经制备(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700863
的容器用另外的新鲜乙酸乙酯(约644kg)淋洗，并将淋洗液通过相同抛光滤器过滤至结晶容器中。 
结晶容器中的溶液的含水量通过Karl Fischer分析来确定。如果含水量为约0.8wt%至约1.2wt%(0.5wt%至1.5wt%，非关键性范围)，则进行在下一段开始的加工处理。如果含水量过低，则通过抛光滤器加入另外的纯净水。如果含水量过高，则将溶剂通过真空蒸馏除去，通过抛光滤器加入纯净水(约18kg)，并通过抛光滤器加入乙酸乙酯(约1800kg)。在任何情况下，将所得的溶液针对含水量进行测试。 
在搅拌结晶容器的内容物的同时，将氯化氢气体(约3.3kg,91mol,0.10当量)加入至容器顶部空间。然后加入(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700864
盐酸盐半水合物晶种，以引发成核。然后将额外的氯化氢气体加入至容器顶部空间直到反应混合物的pH降低至且保持在约5或者更低。将沉淀的产物通过离心收集并用滤过的乙酸乙酯(约552kg)洗涤。将沉淀物减压干燥得到标题盐。收率范围为184kg至217kg，其为未就加入晶种校正的理论值84%至99%和就加入晶种校正的理论值83%至98%。 
方法2
步骤A:8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700865
的制备 
将1,2-二氯苯(约1522kg)、2-氯-N-(4-氯苯乙基)丙-1-胺盐酸盐(约530kg,1.97kmol,1.00当量)和氯化铝(约387kg,2.90kmol,1.47当量)加入至向碱洗涤器开口的容器中。然后将混合物搅拌并在约126°C在氮气下加热约16小时。然后将所得的Friedel-Crafts反应混合物冷却。将纯净水或者饮用水(约1060kg)以及硅胶加入至第二容器中。然后将冷却的Friedel-Crafts反应混合 物加入至在第二容器中搅拌并冷却的水性硅胶淤浆中。将搅拌的淬灭混合物在约58°C滤过，并将硅胶滤饼用纯净水或者饮用水(约212kg)洗涤。任选地，一些或者所有该水可用于将淬灭容器淋洗至滤器中。将母液和洗涤液滤液在容器中合并并在搅拌下冷却至约22°C。然后停止搅拌，且在静置后，分离三相。棕色的最低相主要包含1,2-二氯苯且将其排出，进行溶剂再生。剩余两相中的较低相(其为原始三相混合物的中间相)含有大部分产物。最高的相为含有较少量的产物的浑浊的水相。将这些较高的两相在环己烷(约583kg)和足量的氢氧化钠水溶液(约30wt%)之间分配，得到至少约13的水相pH。将环己烷相在约57°C用纯净水或者饮用水(约1272kg)洗涤，然后减压蒸馏除去溶剂，且得到粗标题化合物，其为蒸馏残渣。 
步骤B:(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半酒石酸盐的制备 
将丙酮(约977kg)加入至步骤A中制备的粗8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700872
。将容器内容物搅拌并加热至约45°C。向所得的溶液中加入L-(+)-酒石酸(约66kg,440mol,0.223当量)在纯净水或者饮用水(约113kg)中的溶液，同时将搅拌的容器内容物保持在约45°C。在酒石酸加入过程的约一半时，将(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700873
半酒石酸盐晶种加入至溶液中，达到浑浊并引发成核。继续搅拌，且加入更多的丙酮。然后将所得的混悬液冷却至约2°C。将所得的沉淀物通过离心收集并用丙酮(约508kg)洗涤，所述丙酮的一部分任选用于将结晶容器淋洗至离心机中。将洗涤的固体与丙酮(约1007kg)混合并将混合物搅拌并加热至回流。在保持回流的同时，加入纯净水或者饮用水(至少约392kg)直到回流时达到完全溶解。将所得的混合物回流搅拌然后历时约2.5小时冷却至约2°C。将所得的沉淀物通过离心收集并用丙酮(约212kg)洗涤，所述丙酮的一部分任选用于将结晶容器淋洗至离心机中。将经洗涤的固体从离心机中移出，并在高温减压干燥得到标题盐。 
步骤C:(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700874
盐酸盐半水合物形式III的制备 
在约15°C搅拌下将纯净水(约779kg)与步骤B的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700875
半酒石酸盐(在针对测定进行校正后为约260kg，960mol,1.00当量)、碳酸钾(约159kg,1150mol,1.20当量)和乙酸 乙酯(约698kg)合并。将所得的混合物搅拌然后静置。将较低(水)相排出，进行废物处置。将纯净水(约779kg)加入至较高(有机)相中，并将所得的混合物在约22°C搅拌然后静置。将较低(水)相排出，进行废物处置。 
将溶剂由较高(有机)相通过真空蒸馏除去，其中夹套温度增加至约60°C。得到(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700881
油状物，其为蒸馏残渣。加入乙酸乙酯(约1105kg)，并将混合物搅拌，实现溶解。如果所得溶液的含水量经Karl Fischer分析为超过1.51wt%，则重复此段的操作。 
然后将溶液通过抛光滤器滤过至结晶容器中。然后将其中已经制备(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700882
的容器用另外的乙酸乙酯(约122kg)通过相同的抛光滤器淋洗至结晶容器中。然后向结晶容器中加入加入纯净水，其量约为在最终乙酸乙酯稀释之后提供1.0wt%的在溶液中的水浓度的计算量。然后将乙酸乙酯(约556kg)加入至结晶容器中，并将所得的混合物搅拌。结晶容器中的溶液的含水量通过Karl Fischer分析来确定。如果含水量为约0.8wt%至约1.2wt%(0.5wt%至1.5wt%，合格范围)，则进行在下一段开始的加工处理。如果含水量过低，则加入另外的纯净水。如果含水量过高，则将溶剂通过真空蒸馏除去，并加入纯净水和乙酸乙酯。在任何情况下，将所得的溶液针对含水量进行再测试。 
在搅拌结晶容器的内容物的同时，将氯化氢气体(约3.5kg,96mol,0.10当量)加入至容器顶部空间。然后加入(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700883
盐酸盐半水合物晶种以引发成核。然后将另外的氯化氢气体加入至容器顶部空间直到反应混合物的pH降低至且保持在约3或者更低。将沉淀的产物通过离心收集并用乙酸乙酯(约580kg)洗涤得到标题盐(约221kg)，将其在托盘或者滚筒式干燥器(诸如双锥形干燥器)中在约26°C的夹套温度减压干燥。 
方法3
步骤A:8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700884
的制备 
向配备有顶部搅拌器、夹套温度控制器、氮气入口和碱洗涤器排气口的反应器中以特定顺序加入2-氯-N-(4-氯苯乙基)丙-1-胺盐酸盐(1.00kg,3.72mol)、氯化铝(0.745kg,5.58mol)和1,2-二氯苯(2.88kg)。将搅拌的反应内容物加热至125-130°C，并在该温度继续搅拌14-18小时。在60-70°C，得到暗色溶液。在已经证实反应完成(<1.0%起始物质，由HPLC峰面积证实)后， 将搅拌的反应器内容物冷却至30-35°C。向对碱洗涤器开口的第二反应器中加入纯净水(1.60L)和硅胶(0.160kg)。将Friedel-Crafts反应混合物由第一反应器十分缓慢地转移至第二反应器中，从而使搅拌的第二反应器内容物保持在<60°C。在转移完成后，可在无任何保持时期的情况下执行下一步。将硅胶在55-60°C的中级至粗糙的过滤器元件上过滤，并将滤过的固体随后用预先加热至50-60°C的纯净水(800mL)洗涤。将合并的母液和洗涤液滤液在剧烈振摇下冷却至20-25°C。然后停止搅拌，并在20-25°C分离各相。(加工体积在此时达到最高，5.68L)。在静置1-2小时后分离三相。将最低层排出，进行废物处置。该暗层主要包含pH3-4的1,2-二氯苯(1.64kg,1.33L)。约1%的产物损失至该层中。将剩余的两相静置(无振摇)另外的2-4小时。将较低层排出，并保存(层A)。该浅色相(2.64kg,2.00L,pH2-3)含有～90%的8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂。上层(2.24kg浑浊的水相，pH0-1)含有～1-4%的8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700892
并且残留在反应器中用于反萃取。向反应器中加入环己烷(1.10kg)，然后加入30%NaOH水溶液(2.44kg,18.3mol)。将所得的混合物(5.60L)在室温剧烈搅拌30分钟。停止搅拌，并分离各相达25-40分钟。如果较低(水)相的pH为≥13，则将其排出进行废物处置。否则加入更多的30%NaOH水溶液，并重复该萃取。在pH14，水相含有<0.1%的8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700893
游离碱。将反应器中残留的较高(有机)相排出并保存(层B)。将反应器用纯净水淋洗，随后用适当的有机溶剂淋洗除去残留的盐。将较低的浅色产物相(原始三相中的中间相，层A)以及较高相(有机相，层B)加回至反应器中。向搅拌的反应器内容物中加入30%NaOH水溶液(1.60kg,12.0mol)。将反应器内容物剧烈搅拌0.5小时。停止搅拌并历时15-30分钟分离各相。将较低(水)层排出进行废物处置。向在反应器中残留的较高(有机)相中加入纯净水(2.40kg)。将反应器内容物在60-65°C剧烈搅拌0.5小时。停止搅拌，并历时1.5-2小时在60-65°C分离各相。将较低(水)层排出进行废物处置。在55-60°C的反应器夹套温度，将较高(有机)层的溶剂在起始于115-152托且降至40托的压力通过真空蒸馏除去。获得粗产物8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700894
，其为游离碱，其为黄色至棕色油状蒸馏残渣。 
步骤B:(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700895
半酒石酸盐的制备 
将步骤A的蒸馏残渣(粗8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700901
，其为游离碱)溶解于丙酮(0.400kg)中。将所得的溶液排出并称重，通过HPLC测定8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700902
含量。测定结果用于计算丙酮、L-酒石酸和水的载入量。下方指示的量典型地用于实现在加入晶种之前1.00:9.6:0.25:3.6的目标8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700903
:丙酮:L-酒石酸:水的摩尔比。将更多的丙酮(1.415kg)加入至反应器中并将搅拌的反应器内容物加热至47-52°C。历时5-15分钟向所得的溶液中以稳定速率加入L-酒石酸(0.1223kg,0.815mol)在纯净水(0.211kg)中的溶液。在加入过程中形成薄的混悬液，但是随后当混合物温度重新达到50°C时重新溶解。将半酒石酸盐晶种(0.80g)加入至该50°C溶液中达到浑浊以引发成核。在47-52°C振摇下继续成核达2-3小时。将丙酮(0.473kg)加入至反应器中，同时使搅拌的反应器内容物保持在50°C。将所得的混悬液历时3-5小时缓慢冷却至0-5°C。在0°C继续搅拌另外的1-3小时。将所得的白色沉淀物在中级至精制滤器元件上收集然后用丙酮(0.900kg)和纯净水(0.054kg)的混合物洗涤。确定湿的滤饼的对映体过量(ee)。 
如果ee为<98%，则将湿的滤饼转移回到反应器中并在丙酮(1.90kg)和纯净水(0.400kg)的混合物中在55-60°C重新淤浆化达0.5-1小时。如果1小时后未实现溶解，则加入水(约0.160kg)直到得到澄清溶液。然后将所得的混合物历时2-3小时缓慢冷却至0-5°C。继续在0°C搅拌另外的3-4小时。将所得的白色沉淀物在中级至精制滤器元件上收集然后在0-4°C用丙酮(0.400kg)洗涤。 
将洗涤的固体产物(296g湿重)在60-65°C在完全真空下干燥15-20小时。(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700904
半酒石酸盐(约99.7%的ee和7.5wt.%的含水量)的收率为295g(27.1%，基于外消旋2-氯-N-(4-氯苯乙基)丙-1-胺盐酸盐并且针对产物含水量进行校正)。 
步骤C:(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700905
盐酸盐半水合物形式III的制备 
向配备有顶部搅拌器和氮气入口的反应器中以特定顺序加入(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700906
半酒石酸盐(1.00kg，含有7.5wt%的水,1.71mol)、碳酸钾(0.508kg,3.68mol)、乙酸乙酯(2.68kg)和纯净水(2.68kg)。将所得的混合物在20-25°C搅拌30-40分钟，然后历时0.5-1小时分离 各相。将较低(水)相排出进行废物处置。将纯净水(2.68kg)加入至反应器中，并将所得的混合物剧烈搅拌10-20分钟。历时1-1.5小时分离各相。将较低(水)相排出进行废物处置。在40-45°C的反应器内容物温度，将溶剂在由153托降至46托的压力通过真空蒸馏除去。将残留物冷却至20-25°C。将乙酸乙酯(3.81kg)加入至反应器中，并将蒸馏残渣在搅拌下溶解。所得的溶液的含水量通过Karl Fischer分析证实为<0.8wt.%。将溶液经抛光滤器滤过。将反应器用乙酸乙酯(2.33kg)(先前通过Karl Fischer分析证实为具有<0.05wt.%的含水量)淋洗通过滤器。将溶液和淋洗滤液同时加回至反应器中。将纯净水(39.9g)加入至反应器中。将搅拌的反应器内容物冷却至0-5°C，然后加入HCl气体(19.0g,0.521mol)，同时搅拌的反应器内容物保持在0-5°C。将(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700911
半水合物晶种(1.33g)加入至搅拌的反应器内容物中，在0-5°C引发成核。将残留的HCl气体(107.6g,2.95mol)历时至少1.5-2小时以稳定速率加入至反应器中，同时搅拌的反应器内容物保持在0-5°C。将所得的混悬液在0-5°C搅拌2小时。将所得的白色沉淀物在中级至精制滤器元件上收集。将反应器和滤过的固体产物先后用乙酸乙酯(1.33kg)洗涤。将湿的滤饼(约867g)在完全真空且在33-37°C干燥20小时或者干燥直到滤饼温度已经稳定达4小时，以先发生的为准。获得(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure BDA00003124206700912
盐酸盐半水合物(3.7wt.%的含水量，14.7%的氯化物含量，<0.01%的ROI，>99.6%的ee，>99%的HPLC纯度，以及<0.1%错误异构体含量)，收率为约741g(89.9%)。 
本领域技术人员应该认识到，可对本申请所阐述的示例性实施例进行各种修改、添加、替换和改变而不偏离本发明的主旨，且因此将其涵盖在本发明的范围内。 

Claims (50)

1.盐，选自：
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂硫酸氢盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半硫酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure FDA00003124206600013
甲磺酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂氢溴酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure FDA00003124206600015
硝酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure FDA00003124206600016
倍半草酸盐-共晶；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure FDA00003124206600017
己二酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure FDA00003124206600018
丙二酸盐；
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure FDA00003124206600019
半丙二酸盐；和
(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure FDA000031242066000110
乙醇酸盐；及它们的药用溶剂化物和水合物。
2.权利要求1的盐，其为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure FDA000031242066000111
硫酸氢盐。
3.权利要求2的盐，其具有X-射线粉末衍射图，所述X-射线粉末衍射图包含在约5.27°、约18.05°和约18.71°的以2θ计的峰。
4.权利要求1的盐，其为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂半硫酸盐水合物。
5.权利要求4的盐，其具有X-射线粉末衍射图，所述X-射线粉末衍射图包含在约17.10°、约20.83°和约23.43°的以2θ计的峰。
6.权利要求1的盐，其为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure FDA000031242066000113
甲磺酸盐。
7.权利要求6的盐，其具有X-射线粉末衍射图，所述X-射线粉末衍射图包含在约12.95°、约21.22°和约6.51°的以2θ计的峰。
8.权利要求1的盐，其为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure FDA000031242066000114
氢溴酸盐半水合物。
9.权利要求8的盐，其具有X-射线粉末衍射图，所述X-射线粉末衍射图包含在约19.77°、约23.82°和约22.54°的以2θ计的峰。
10.权利要求1的盐，其为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure FDA000031242066000115
硝酸盐。
11.权利要求10的盐，其具有X-射线粉末衍射图，所述X-射线粉末衍射图包含在约5.75°、约10.28°和约13.10°的以2θ计的峰。
12.权利要求1的盐，其为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure FDA00003124206600021
倍半草酸盐-共晶。
13.权利要求12的盐，其具有X-射线粉末衍射图，所述X-射线粉末衍射图包含在约13.52°、约23.50°和约13.31°的以2θ计的峰。
14.权利要求1的盐，其为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure FDA00003124206600022
己二酸盐。
15.权利要求14的盐，其具有X-射线粉末衍射图，所述X-射线粉末衍射图包含在约13.63°、约23.60°和约19.49°的以2θ计的峰。
16.权利要求1的盐，其为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure FDA00003124206600023
丙二酸盐。
17.权利要求16的盐，其具有X-射线粉末衍射图，所述X-射线粉末衍射图包含在约17.14°、约22.08°和约16.02°的以2θ计的峰。
18.权利要求1的盐，其为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure FDA00003124206600024
半丙二酸盐。
19.权利要求18的盐，其具有X-射线粉末衍射图，所述X-射线粉末衍射图包含在约17.90°、约25.37°和约21.81°的以2θ计的峰。
20.权利要求1的盐，其为(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure FDA00003124206600025
乙醇酸盐。
21.权利要求20的盐，其具有X-射线粉末衍射图，所述X-射线粉末衍射图包含在约16.67°、约22.25°和约22.01°的以2θ计的峰。
22.药物组合物，其包含权利要求1-21中任一项的盐以及药用载体。
23.制备药物组合物的方法，包括使权利要求1-21中任一项的盐与药用载体混合。
24.包含治疗有效量的盐的剂型，所述盐选自(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂的药用盐及其药用溶剂化物和水合物，其中所述剂型为快速溶解剂型。
25.权利要求24的剂型，其中所述盐具有以下水中溶解度：
在约室温，至少约400mg/mL；
在约室温，至少约500mg/mL；
在约室温，至少约600mg/mL；
在约室温，至少约700mg/mL；
在约室温，至少约800mg/mL；
在约室温，至少约900mg/mL；或者
在约室温，至少约1000mg/mL。
26.权利要求24的剂型，包含(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂盐酸盐半水合物。
27.剂型，包含治疗有效量的权利要求1-21中任一项的盐。
28.体重控制的方法，包括向有需要的个体给予治疗有效量的权利要求1-21中任一项的盐、或者权利要求22的药物组合物或者权利要求24-27中任一项的剂型。
29.权利要求28的方法，其中所述体重控制包括以下的一种或者多种：体重减轻、保持体重减轻、减少食物消耗、增加进食相关饱腹感、减少进食前的饥饿感以及减少进食中食物摄取。
30.权利要求28或者29的方法，作为饮食和运动的辅助。
31.权利要求28-30中任一项的方法，其中所述需要体重控制的个体选自：
具有≥30kg/m2的初始体重指数的肥胖患者；
具有≥27kg/m2的初始体重指数的存在至少一种体重相关共患病症的超重患者；以及
具有≥27kg/m2的初始体重指数的存在至少一种体重相关共患病症的超重患者；其中所述体重相关共患病症选自：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
32.权利要求28-31中任一项的方法，进一步包括向所述个体给予第二抗肥胖药物。
33.权利要求32的方法，其中所述第二抗肥胖药物选自：对氯苯丁胺、氯特胺、苯戊叔胺和芬特明以及它们的药用盐、溶剂化物和水合物。
34.权利要求28-33中任一项的方法，进一步包括向所述个体给予抗糖尿病药物。
35.权利要求34的方法，其中所述抗糖尿病药物为二甲双胍。
36.权利要求1-21中任一项的盐在制备用于在个体中进行体重控制的药物中的用途。
37.权利要求36的用途，其中所述体重控制包括以下的一种或者多种：体重减轻、保持体重减轻、减少食物消耗、增加进食相关饱腹感、减少进食前的饥饿感以及减少进食中食物摄取。
38.权利要求36或者37的用途，其中所述药物用作饮食和运动的辅助。
39.权利要求36-38中任一项的用途，其中所述需要体重控制的个体选自：
具有≥30kg/m2的初始体重指数的肥胖患者；
具有≥27kg/m2的初始体重指数的存在至少一种体重相关共患病症的超重患者；以及
具有≥27kg/m2的初始体重指数的存在至少一种体重相关共患病症的超重患者；其中所述体重相关共患病症选自：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
40.权利要求36-39中任一项的用途，其中所述药物与第二抗肥胖药物组合使用。
41.权利要求40的用途，其中所述第二抗肥胖药物选自：对氯苯丁胺、氯特胺、苯戊叔胺和芬特明以及它们的药用盐、溶剂化物和水合物。
42.权利要求36-41中任一项的用途，其中所述药物与抗糖尿病药物组合使用；其中所述抗糖尿病药物为二甲双胍。
43.权利要求1-21中任一项的盐、或者权利要求22的药物组合物或者权利要求24-27中任一项的剂型，用于通过疗法治疗人体或者动物体的方法中。
44.权利要求1-21中任一项的盐、或者权利要求22的药物组合物或者权利要求24-27中任一项的剂型，用于体重控制的方法中。
45.权利要求1-21中任一项的盐、或者权利要求22的药物组合物或者权利要求24-27中任一项的剂型，用于体重控制的方法中；其中所述体重控制包括以下的一种或者多种：体重减轻、保持体重减轻、减少食物消耗、增加进食相关饱腹感、减少进食前的饥饿感以及减少进食中食物摄取。
46.权利要求1-21中任一项的盐、或者权利要求22的药物组合物或者权利要求24-27中任一项的剂型，作为饮食和运动的辅助用于体重控制。
47.权利要求1-21中任一项的盐、或者权利要求22的药物组合物或者权利要求24-27中任一项的剂型，用于体重控制的方法中；其中所述需要体重控制的个体选自：
具有≥30kg/m2的初始体重指数的肥胖患者；
具有≥27kg/m2的初始体重指数的存在至少一种体重相关共患病症的超重患者；以及
具有≥27kg/m2的初始体重指数的存在至少一种体重相关共患病症的超重患者；其中所述体重相关共患病症选自：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暂停。
48.权利要求1-21中任一项的盐、或者权利要求22的药物组合物或者权利要求24-27中任一项的剂型，用于与第二抗肥胖药物组合的体重控制的方法中。
49.权利要求1-21中任一项的盐、或者权利要求22的药物组合物或者权利要求24-27中任一项的剂型，用于与选自下述的第二抗肥胖药物组合的体重控制的方法中：对氯苯丁胺、氯特胺、苯戊叔胺和芬特明以及它们的药用盐、溶剂化物和水合物。
50.权利要求1-21中任一项的盐、或者权利要求22的药物组合物或者权利要求24-27中任一项的剂型，用于与抗糖尿病药物组合的体重控制的方法中；其中所述抗糖尿病药物为二甲双胍。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103901151A (zh) * 2014-04-23 2014-07-02 湖北朗昕生化药业有限公司 一种hplc法检测氯卡色林盐酸盐含量的方法
CN104936947A (zh) * 2013-12-27 2015-09-23 杭州普晒医药科技有限公司 氯卡色林盐及其晶体、其制备方法和用途

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3485878A1 (en) 2010-09-01 2019-05-22 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modified-release dosage forms of 5-ht2c agonists useful for weight management
SG188364A1 (en) 2010-09-01 2013-04-30 Arena Pharm Inc Salts of lorcaserin with optically active acids
CA2808904A1 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Non-hygroscopic salts of 5-ht2c agonists
EP2611449A1 (en) 2010-09-01 2013-07-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Administration of lorcaserin to individuals with renal impairment
RU2674670C1 (ru) 2012-10-09 2018-12-12 Арена Фармасьютикалз, Инк. Способ коррекции массы тела
WO2014135545A1 (en) * 2013-03-05 2014-09-12 Sandoz Ag Solid dispersion comprising amorphous lorcaserin hydrochloride
EP2999692A1 (en) * 2013-05-20 2016-03-30 LEK Pharmaceuticals d.d. Novel synthetic processes to 8-chloro-3-benzo[d]azepine via friedel-crafts alkylation of olefin
EP2868656A1 (en) * 2013-11-05 2015-05-06 LEK Pharmaceuticals d.d. Stabilized amorphous lorcaserin hydrochloride
CN105228986B (zh) 2014-04-21 2017-11-07 杭州普晒医药科技有限公司 一种氯卡色林共晶及其制备方法、药物组合物和用途
WO2016069875A1 (en) 2014-10-30 2016-05-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for ceasing tobacco smoking
CN109475586A (zh) 2016-06-29 2019-03-15 康纳塞斯创新公司 脱羧的大麻树脂、其用途和制备其的方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005042491A1 (en) * 2003-10-22 2005-05-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Benzazepine derivatives and methods of prophylaxis or treatment of 5ht2c receptor associated diseases
CN1646493A (zh) * 2002-04-12 2005-07-27 阿伦纳药品公司 5HT2c受体调节剂
CN101084193A (zh) * 2004-12-21 2007-12-05 艾尼纳制药公司 (r)－8－氯－1－甲基－2,3,4,5－四氢－1h－3－苯并氮杂卓盐酸盐的晶型
WO2009051747A1 (en) * 2007-10-15 2009-04-23 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated lorcaserin
CN101547892A (zh) * 2006-12-05 2009-09-30 艾尼纳制药公司 制备(r)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1h-3-苯并氮杂卓的方法和其中间体

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2561916B1 (fr) 1984-03-30 1987-12-11 Lafon Labor Forme galenique pour administration orale et son procede de preparation par lyophilisation d'une emission huile dans eau
US4642903A (en) 1985-03-26 1987-02-17 R. P. Scherer Corporation Freeze-dried foam dosage form
US5112616A (en) 1988-11-30 1992-05-12 Schering Corporation Fast dissolving buccal tablet
US5073374A (en) 1988-11-30 1991-12-17 Schering Corporation Fast dissolving buccal tablet
US5219574A (en) 1989-09-15 1993-06-15 Cima Labs. Inc. Magnesium carbonate and oil tableting aid and flavoring additive
US5223264A (en) 1989-10-02 1993-06-29 Cima Labs, Inc. Pediatric effervescent dosage form
US5178878A (en) 1989-10-02 1993-01-12 Cima Labs, Inc. Effervescent dosage form with microparticles
US5188825A (en) 1989-12-28 1993-02-23 Iles Martin C Freeze-dried dosage forms and methods for preparing the same
AU1927992A (en) * 1991-06-21 1993-01-25 Smithkline Beecham Plc Medicaments
US5464632C1 (en) 1991-07-22 2001-02-20 Prographarm Lab Rapidly disintegratable multiparticular tablet
EP0553777B1 (en) 1992-01-29 2002-04-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Fast dissolving tablet and its production
DE4203932A1 (de) 1992-02-11 1993-08-12 Deutsche Aerospace Sende-/empfangsmodul
US5503846A (en) 1993-03-17 1996-04-02 Cima Labs, Inc. Base coated acid particles and effervescent formulation incorporating same
ATE208615T1 (de) 1993-07-09 2001-11-15 Scherer Corp R P Verfahren zur herstellung von gefriergetrockneten arzneistoffdosierungsformen
US5851553A (en) 1993-09-10 1998-12-22 Fuisz Technologies, Ltd. Process and apparatus for making rapidly dissolving dosage units and product therefrom
US5622719A (en) 1993-09-10 1997-04-22 Fuisz Technologies Ltd. Process and apparatus for making rapidly dissolving dosage units and product therefrom
US5895664A (en) 1993-09-10 1999-04-20 Fuisz Technologies Ltd. Process for forming quickly dispersing comestible unit and product therefrom
US5595761A (en) 1994-01-27 1997-01-21 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Particulate support matrix for making a rapidly dissolving tablet
US5576014A (en) 1994-01-31 1996-11-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd Intrabuccally dissolving compressed moldings and production process thereof
US5635210A (en) 1994-02-03 1997-06-03 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Method of making a rapidly dissolving tablet
US5567439A (en) 1994-06-14 1996-10-22 Fuisz Technologies Ltd. Delivery of controlled-release systems(s)
GB9421836D0 (en) 1994-10-28 1994-12-14 Scherer Corp R P Process for preparing solid pharmaceutical dosage forms of hydrophobic substances
US5639475A (en) 1995-02-03 1997-06-17 Eurand America, Incorporated Effervescent microcapsules
US5607697A (en) 1995-06-07 1997-03-04 Cima Labs, Incorporated Taste masking microparticles for oral dosage forms
US5807577A (en) 1995-11-22 1998-09-15 Lab Pharmaceutical Research International Inc. Fast-melt tablet and method of making same
US5807578A (en) 1995-11-22 1998-09-15 Lab Pharmaceutical Research International Inc. Fast-melt tablet and method of making same
EP1007012A4 (en) 1996-10-01 2006-01-18 Cima Labs Inc TASTE-MASKED MICRO-CAPSULE COMPOSITION AND MANUFACTURING PROCESS
US6024981A (en) 1997-04-16 2000-02-15 Cima Labs Inc. Rapidly dissolving robust dosage form
US5869098A (en) 1997-08-20 1999-02-09 Fuisz Technologies Ltd. Fast-dissolving comestible units formed under high-speed/high-pressure conditions
US6316029B1 (en) 2000-05-18 2001-11-13 Flak Pharma International, Ltd. Rapidly disintegrating solid oral dosage form
GB0111186D0 (en) * 2001-05-08 2001-06-27 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
EP1425577A4 (en) * 2001-08-10 2004-12-29 Symyx Technologies Inc APPARATUSES AND METHODS FOR PREPARING AND TESTING PRE-FORMULATIONS AND CORRESPONDING SYSTEMS
CA2482195A1 (en) 2002-04-12 2003-10-23 The University Of Chicago Farnesoid x-activated receptor agonists
CN1805939B (zh) * 2003-06-17 2010-10-13 艾尼纳制药公司 用于治疗5ht2c受体相关病症的苯并氮杂卓衍生物
SI2332921T1 (sl) 2003-06-17 2016-06-30 Arena Pharmaceuticals, Inc. 8-kloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazapin hidroklorid
TW200510324A (en) * 2003-08-11 2005-03-16 Lilly Co Eli 6-(2,2,2-trifluoroethylamino)-7-chiloro-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1h-benzo[d]azepine as a 5-ht2c receptor agonist
NZ549009A (en) * 2004-02-25 2010-08-27 Lilly Co Eli 6-substituted 2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[D]azepines as 5-HT2C receptor agonists
EP2322162A1 (en) 2004-12-23 2011-05-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5HT2C receptor modulator compositions and methods of use
MY148521A (en) 2005-01-10 2013-04-30 Arena Pharm Inc Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
PL1924560T3 (pl) * 2005-09-01 2009-12-31 Lilly Co Eli 6 podstawione - 2,3,4,5 - tetrahydro-1h-benzo[d]azepiny jako agoniści receptora 5-ht2c
EP1926712B1 (en) * 2005-09-01 2009-07-29 Eli Lilly And Company 6-substituted 2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzo[d]azepines as 5-ht2c receptor agonists
JP5199997B2 (ja) 2006-04-03 2013-05-15 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１ｈ−３−ベンズアゼピンおよびこれに関連する中間体を調製するためのプロセス
JP2010514828A (ja) 2007-01-04 2010-05-06 プロシディオン・リミテッド ピペリジンｇｐｃｒアゴニスト
US8822727B2 (en) 2008-03-04 2014-09-02 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of intermediates related to the 5-HT2C agonist (R)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine
PL2280704T3 (pl) 2008-03-31 2015-10-30 Cymabay Therapeutics Inc Związki oksymetylenoarylowe i ich zastosowania
MX2010013876A (es) 2008-06-20 2011-03-04 Metabolex Inc Agonistas de arilo grpr119 y sus usos .
US8513264B2 (en) 2008-09-10 2013-08-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions
JP5467151B2 (ja) 2009-06-24 2014-04-09 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規化合物、医薬組成物及びそれに関する方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1646493A (zh) * 2002-04-12 2005-07-27 阿伦纳药品公司 5HT2c受体调节剂
WO2005042491A1 (en) * 2003-10-22 2005-05-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Benzazepine derivatives and methods of prophylaxis or treatment of 5ht2c receptor associated diseases
CN101084193A (zh) * 2004-12-21 2007-12-05 艾尼纳制药公司 (r)－8－氯－1－甲基－2,3,4,5－四氢－1h－3－苯并氮杂卓盐酸盐的晶型
CN101547892A (zh) * 2006-12-05 2009-09-30 艾尼纳制药公司 制备(r)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1h-3-苯并氮杂卓的方法和其中间体
WO2009051747A1 (en) * 2007-10-15 2009-04-23 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated lorcaserin

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BRIAN M. SMITH等: "Discovery and Structure-Activity Relationship of (1R)-8-Chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1-methyl-1H-3-benzazepine (Lorcaserin), a Selective Serotonin 5-HT2C Receptor Agonist for the Treatment of Obesity", 《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104936947A (zh) * 2013-12-27 2015-09-23 杭州普晒医药科技有限公司 氯卡色林盐及其晶体、其制备方法和用途
CN104936947B (zh) * 2013-12-27 2017-03-08 杭州普晒医药科技有限公司 氯卡色林盐及其晶体、其制备方法和用途
CN103901151A (zh) * 2014-04-23 2014-07-02 湖北朗昕生化药业有限公司 一种hplc法检测氯卡色林盐酸盐含量的方法

Also Published As

Publication number Publication date
AU2011296027A1 (en) 2013-04-04
SG188363A1 (en) 2013-04-30
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KR20130138768A (ko) 2013-12-19
IN2013DN02552A (zh) 2015-08-07
US20140148442A1 (en) 2014-05-29
WO2012030951A1 (en) 2012-03-08
EP2611781A1 (en) 2013-07-10
CA2808900A1 (en) 2012-03-08
SG10201506873WA (en) 2015-10-29
MX2013002430A (es) 2013-07-22

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