CN102381989A

CN102381989A - 一种昔奈福林盐酸盐的化学合成方法

Info

Publication number: CN102381989A
Application number: CN2010102664174A
Authority: CN
Inventors: 王洪; 王德武
Original assignee: SUZHOU HONGRUI MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: SUZHOU HONGRUI MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date: 2010-08-30
Filing date: 2010-08-30
Publication date: 2012-03-21

Abstract

本发明提供一种昔奈福林(2-甲氨基-1-(4-羟基苯基)乙醇)盐酸盐的合成方法，以甲氨基乙腈盐酸盐为原料，与苯酚、HCl在Lewis酸的催化下发生Hoesch反应，生成2-甲氨基-1-(4-羟基苯基)乙酮盐酸盐，再经硼氢化钠或硼氢化钾的还原，得到2-甲氨基-1-(4-羟基苯基)乙醇盐酸盐。产品纯度可达99％以上，总收率67.5％，工艺操作简便，易于实现规模化生产。

Description

一种昔奈福林盐酸盐的化学合成方法

发明人(王洪王德武)

技术领域

本发明涉及一种昔奈福林(2-甲氨基-1-(4-羟基苯基)乙醇)盐酸盐的合成方法，属于化学制药技术领域。

背景技术

昔奈福林是一种肾上腺素α-受体兴奋剂，有收缩血管、产生升高血压的作用，广泛用于医药、食品、饮料等保健行业。还具有提高新陈代谢、增加热量消耗、提高能量水平、氧化脂肪、减肥等作用。目前，昔奈福林的制备主要是从中药枳实中提取，化学合成法报道极少。

US20050250944介绍了以苯酚和氯乙酰氯先合成2-氯-1-(4-氯氯乙酰氧基苯基)乙酮，再与甲胺水溶液水解反应得到2-甲氨基-1-(4-羟基苯基)乙酮，再用Pd/C或者硼氢化物还原得到昔奈福林的方法。《中国医药工业杂志》2009，40(4)《盐酸昔奈福林的合成》一文中，张炳烛等人对上述的方法进行了改良，简化了操作。此方法路线较长，成本高，推广至规模生产难度大。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术存在的不足，提供一种昔奈福林盐酸盐的合成方法，采用甲氨基乙腈盐酸盐为原材料，经两步反应可制得产品。

本发明的目的通过以下技术方案来实现：

一种昔奈福林盐酸盐(2-甲氨基-1-(4-羟基苯基)乙醇盐酸盐)的合成方法，以甲氨基乙腈盐酸盐为原料，特点是：

首先，将甲氨基乙腈盐酸盐和苯酚加入到Lewis酸的溶液里，通入干燥的HCl气体进行Hoesch反应，反应结束后加入水，冷却结晶，得到2-甲氨基-1-(4-羟基苯基)乙酮盐酸盐；

然后，将2-甲氨基-1-(4-羟基苯基)乙酮盐酸盐溶于溶剂中，加入少量的NaOH，搅拌后分批加入KBH₄或NaBH₄，进行还原反应，反应结束后，用浓HCl调节至pH2～3，过滤后滤液冷却结晶得到2-甲氨基-1-(4-羟基苯基)乙醇盐酸盐粗品，经甲醇精制后得成品。

进一步地，上述的昔奈福林盐酸盐的合成方法，其特征在于：所述甲氨基乙腈盐酸盐与苯酚、Lewis酸的摩尔比为1∶(1～2)∶(1.5～3)。

更进一步地，上述的昔奈福林盐酸盐的合成方法，其特征在于：Hoesch反应中Lewis酸为AlCl₃、ZnCl₂，溶剂为硝基苯或氯化苯，Lewis酸与溶剂的重量比为1∶(2～5)。

更进一步地，上述的昔奈福林盐酸盐的合成方法，其特征在于：Hoesch反应温度10～40℃，时间为2～10小时。

再进一步地，上述的昔奈福林盐酸盐的合成方法，其特征在于：还原反应中2-甲氨基-1-(4-羟基苯基)乙酮盐酸盐与KBH₄或NaBH₄的摩尔比为：1∶(1～3)。

再进一步地，上述的昔奈福林盐酸盐的合成方法，其特征在于：还原反应的温度为10～40℃，时间为2～10小时。

本发明技术方案突出的实质性特点和显著的进步主要体现在：

采用甲氨基乙腈盐酸盐为原料，反应步骤短，仅通过Hoesch和还原两步反应即可得到产品，而且反应条件温和，均在常压室温条件下即可。所用溶剂简单易得，且整个反应收率高，两步反应总收率可达：67.5％，产品纯度可达99％，易于实现规模化的生产。

附图说明

下面结合附图对本发明技术方案作进一步说明：

图1：本发明合成方法的化学反应方程式

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于这些实施例的范围。

实施例1：

在配有外浴、机械搅拌、温度计的四颈瓶中投入40g硝基苯，开启搅拌，缓慢加入20.4g无水ZnCl₂，搅拌至溶解。稍冷却，加入10.6g甲氨基乙腈盐酸盐和9.4g苯酚，并通入干燥的HCl气体，保温35～40℃，反应2小时。反应结束后，加入50ml水，加热至沸后冷却，放置结晶，过滤，滤饼用丙酮洗涤，得到2-甲氨基-1-(4-羟基苯基)乙酮盐酸盐(I)，干燥后得12.7g。

取10.1g的I溶于50ml甲醇中，加入2gNaOH，搅拌后加入1.9gNaBH₄，在35～40℃反应6小时，反应完毕用HCl调节pH至2～3，过滤，滤液冷却结晶，干燥得2-甲氨基-1-(4-羟基苯基)乙醇盐酸盐粗品。再用甲醇精制得成品8.2g，产品纯度：98.2％。

实施例2：

在配有外浴、机械搅拌、温度计的四颈瓶中投入80g氯苯，开启搅拌，缓慢加入26.7g无水AlCl₃，搅拌至溶解。稍冷却，加入10.6g甲氨基乙腈盐酸盐和14.1g苯酚，并通入干燥的HCl气体，保温30～35℃，反应5小时。反应结束后，加入50ml水，加热至沸后冷却，放置结晶，过滤，滤饼用丙酮洗涤，得到2-甲氨基-1-(4-羟基苯基)乙酮盐酸盐(I)，干燥后得13.3g。

取10.1g的I溶于50ml甲醇中，加入2gNaOH，搅拌后加入5.4gKBH₄，在25～30℃反应6小时，反应完毕用HCl调节pH至2～3，过滤，滤液冷却结晶，干燥得2-甲氨基-1-(4-羟基苯基)乙醇盐酸盐粗品。再用甲醇重结晶得成品8.4g，产品纯度：99.1％。

实施例3：

在配有外浴、机械搅拌、温度计的四颈瓶中投入80g硝基苯，开启搅拌，缓慢加入40g无水AlCl₃，搅拌至溶解。稍冷却，加入10.6g甲氨基乙腈盐酸盐和18.8g苯酚，并通入干燥的HCl气体，保温25～30℃，反应6小时。反应结束后，加入50ml水，加热至沸后冷却，放置结晶，过滤，滤饼用丙酮洗涤，得到2-甲氨基-1-(4-羟基苯基)乙酮盐酸盐(I)，干燥后得14.1g。

取10.1g的I溶于50ml甲醇中，加入2gNaOH，搅拌后加入5.7gNaBH₄，在25～30℃反应4小时，反应完毕用HCl调节pH至2～3，过滤，滤液冷却结晶，干燥得2-甲氨基-1-(4-羟基苯基)乙醇盐酸盐粗品。再用甲醇重结晶得成品9.1g。产品纯度：99.2％。

实施例4：

在配有外浴、机械搅拌、温度计的四颈瓶中投入80g硝基苯，开启搅拌，缓慢加入33.3g无水AlCl₃，搅拌至溶解。稍冷却，加入10.6g甲氨基乙腈盐酸盐和14.1g苯酚，并通入干燥的HCl气体，保温25～30℃，反应5小时。反应结束后，加入50ml水，加热至沸后冷却，放置结晶，过滤，滤饼用丙酮洗涤，得到2-甲氨基-1-(4-羟基苯基)乙酮盐酸盐(I)，干燥后得15.1g。

取10.1g的I溶于50ml甲醇中，加入2gNaOH，搅拌后加入5.4gKBH₄，在25～30℃反应4小时，反应完毕用HCl调节pH至2～3，过滤，滤液冷却结晶，干燥得2-甲氨基-1-(4-羟基苯基)乙醇盐酸盐粗品。再用甲醇重结晶得成品9.2g，产品纯度：99.2％。

Claims

1.一种昔奈福林(2-甲氨基-1-(4-羟基苯基)乙醇)盐酸盐的合成方法，以甲氨基乙腈盐酸盐为原料，其特征在于：

2.根据权利要求1所述的昔奈福林盐酸盐的合成方法，其特征在于：所述甲氨基乙腈盐酸盐与苯酚、Lewis酸的摩尔比为1∶(1～2)∶(1.5～3)。

3.根据权利要求1所述的昔奈福林盐酸盐的合成方法，其特征在于：Hoesch反应中Lewis酸为AlCl₃、ZnCl₂，溶剂为硝基苯或氯化苯，Lewis酸与溶剂的重量比为1∶(2～5)。

4.根据权利要求1所述的昔奈福林盐酸盐的合成方法，其特征在于：Hoesch反应温度10～40℃，时间为2～10小时。

5.根据权利要求1所述的昔奈福林盐酸盐的合成方法，其特征在于：还原反应中2-甲氨基-1-(4-羟基苯基)乙酮盐酸盐与KBH₄或NaBH₄的摩尔比为：1∶(1～3)。

6.根据权利要求1所述的昔奈福林盐酸盐的合成方法，其特征在于：还原反应的温度为10～40℃，时间为2～10小时。