CN102070576B - 1-茚酮-3-乙酸类化合物、其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了1-茚酮-3-乙酸类化合物（I）；还公开了该类化合物的制备方法，及其在制备失眠症治疗药物——(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺中的应用。
式中：X1-X2表示CH2CH2、HC=CH；R1，R2各自独立地表示H、卤素；R1，R2可以相同，也可以不同；所述化合物为消旋体或(S)-和(R)-光学异构体。
Description
技术领域
本发明属药物化学领域，涉及1-茚酮-3-乙酸类化合物（I），其制备方法和在制备失眠症治疗药物——雷美替胺（Ramelteon）中的应用。
式中X1-X2表示CH2CH2、HC=CH；R1，R2各自独立地表示H、卤素；R1，R2可以相同，也可以不同；所述化合物为消旋体或(S)-和(R)-光学异构体。
背景技术
雷美替胺为褪黑素的三环类合成类似物，化学名为：(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，由于它与褪黑激素MT1和MT2受体有较高的亲和力和选择性，而不影响MT3受体和其它受体信号通路（如：GABA受体复合物、细胞因子、5-羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素、乙酰胆碱、阿片受体等），因而其毒副作用较少，不会产生治疗行为损伤。雷美替胺在临床上主要用于治疗难以入睡型失眠症，对慢性失眠和短期失眠也有确切疗效。临床试验结果表明，雷美替胺能有效地缩短入睡时间，提高总睡眠时间和入睡效率，且使用安全、无严重药物不良反应，长期用药不会产生传统镇静催眠药物所存在的药物成瘾性和依赖性，不存在被滥用的风险。
目前已有多篇文献公开了光学活性雷美替胺的合成方法，其构筑手心中心的策略包括：均相不对称催化氢化、制备型手性柱拆分、酶促水解拆分、酸性或碱性手性拆分剂拆分等，现将这些相关文献列举如下：
1. Yong D., Mei L. et al. CN 200910058469.X
2. 蒋 龙, 夏正君, 陈再新 等. 中国医药工业杂志 2009, 40(3): 161-164
3. Yong D., Mei L. et al. CN 200810045870.5
4. Kansal V.K., Mistry D.N., Vasoya S.L. et al. WO 2008151170
5. Sanjog R, Chandrakant ST, Mohanlal PJ. et al. WO 2008062468
6. Shinichi U, Eigo M, Atsushi I, Takashi O, Shigeharu S. WO 2006030739
7. Toru Y, Masayuki Y, Mari A. et al. Tetrahedron: Asymmetry 2006, 17(2): 184-190
8. Osamu U, Kohji F, Ryosuke T. et al. J Med Chem 2002, 45(19): 4222-4239
9. Shigenori O, Masaomi M. WO 9963977
10. Shigenori O, Osamu U, Kohji F. et al. WO 9732871，
上述合成光学活性雷美替胺的方法，存在使用原料价格较高、且不易得（如：[RuCl(benzene)(R)-BINAP]Cl、Ru(OAc)2-[(R)-BINAP]、Ru2Cl4[(R)-BINAP]2NEt3、酰胺水解酶等）；反应条件苛刻（需绝对无水溶剂、高压氢化）；反应步骤多、总收率偏低；制备过程中“三废”排放严重；反应操作及后处理过程繁琐、产品中重金属超标、拆分收率低以及拆分后另一异构体无法转化利用等不足，使雷美替胺的合成成本较高、纯度偏低，大量制备受到限制。因此，本领域仍需开发原料价廉易得、反应条件温和、操作简便、化学收率和光学纯度高、“绿色环保”的雷美替胺合成方法。
发明内容
本发明的目的在于公开1-茚酮-3-乙酸类化合物（I）的消旋体及其(S)-和(R)-光学异构体。
本发明的另一目的在于公开1-茚酮-3-乙酸类化合物（I）消旋体及其(S)-和(R)-光学异构体的制备方法。
本发明的第三个目的在于公开1-茚酮-3-乙酸类化合物（I）在制备失眠症治疗药物(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，即雷美替胺中的应用。
本发明所提供的1-茚酮-3-乙酸类化合物（I）的化学结构通式为：
式中：X 1 -X 2 表示CH2CH2、HC=CH；R 1 ，R 2 各自独立地表示H、卤素；R 1 ，R 2可以相同，也可以不同；当分子中存在手性碳时，所述化合物为消旋体或光学活性体。
对于本发明所公开的1-茚酮-3-乙酸类化合物（I），当分子中存在手性中心时，其化合物为消旋体或光学活性体；更具体地，所述手性中心是指与乙酸基侧链相联的碳原子。
本发明所提出的1-茚酮-3-乙酸类化合物（I）消旋体或光学活性体可通过下述方法制备得到，其中，制备消旋体（I）的化学反应式如下：
上式中各取代基的定义与化学结构通式（I）相同。
光学活性体（I）可用如下方法制备，其化学反应式如下：
上式中X1-X2、R1、R2各取代基的定义与化学结构通式（I）相同；R3表示C1-12的直链烷基或支链烷基或环烷基、羧基、羧酸酯、C1-4脂肪醇、C1-4脂肪醇所形成的醚、也可与Ar骈合成五元环或六元环；R4表示H、苄基、取代苄基；Ar表示苯基、取代苯基。
所用术语“取代苯基”是指被1-4个选自下组的基团所取代的苯基：F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氨基、羧基、羟基、氰基，优选地，取代基是：F、Cl、Br、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基。“取代苄基”是指苯环上被1-4个选自下组的基团所取代的苄基：F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氨基、羧基、羟基、氰基，优选地，取代基是：F、Cl、Br、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基。
上述反应式给出了1-茚酮-3-乙酸类化合物（I）消旋体和光学活性体的合成方法，其各反应步骤具体描述如下：
A) 以4-醛基苯并呋喃类化合物（1）为起始原料，在有机溶剂和碱性条件下与乙酰乙酸酯（6）经Knoevenagel缩合、Michael加成反应后，生成中间体（7），然后在碱性条件下水解、酸中和，得3-(苯并呋喃-4-基)戊二酸类化合物（2），
式中：R 1 ，R 2 表示H、卤素；R 1 ，R 2可以相同，也可以不同；R 5 表示C1-8的直链烷基或支链烷基；
其中，缩合反应溶剂为：C1-6脂肪醇、C3-8脂肪酮、N,N-二甲基甲酰胺、醚类（如：乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚等）、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、卤代烃（如：二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、邻二氯苯等）、芳香烃或取代芳香烃、乙腈，优选为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈、甲醇、乙醇；缩合反应所用碱为：哌啶、四氢吡咯、a-氨基酸类、有机叔胺类（如：三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、N,N-二甲基-a-苯乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、三乙烯二胺、1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯等）、碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、或上述各种碱的组合，优选碱为：哌啶、四氢吡咯、哌啶/吡啶（体积比1：1）混合物、N-甲基吗啉；4-醛基苯并呋喃类化合物（1）：乙酰乙酸酯（6）：碱的摩尔投料比为1.0：2.0~4.0：0.01~1.0，优选为1.0：2.0~2.6：0.01~0.20；缩合反应温度为0℃~120℃，优选为20℃~50℃；缩合反应时间为1小时~7天，优选为24~72小时；中间体（7）水解所用碱为：碱金属或碱土金属氢氧化物，优选碱为：氢氧化钠、氢氧化钾；水解反应溶剂为：水、水和C1-6脂肪醇的混合溶剂；水解反应温度为10℃~150℃，优选为20℃~100℃；水解反应时间为10分钟~24小时，优选为30分钟~4小时。
由步骤A) 得到的3-(苯并呋喃-4-基)戊二酸类化合物（2）或由步骤C) 得到的3-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸类化合物（3）在无溶剂或有机溶剂中经酰化环合，生成1-茚酮-3-乙酸类化合物消旋体，其化学结构如（I）所示：
上式中各取代基的定义与化学结构通式（I）相同；
其中，反应所用溶剂为：卤代烃（如：二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、邻二氯苯等）、脂肪烃（如：己烷、庚烷、辛烷等）、芳香烃或取代芳香烃、醚类（如：乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃等）、乙酸乙酯、二硫化碳、硝基甲烷、硝基芳香烃、石油醚，优选溶剂为：苯、二硫化碳、1,2-二氯乙烷、甲苯、硝基甲烷；酰化环合所用环合剂为氢氟酸、焦磷酰氯、多聚磷酸（PPA）、H3PO4/P2O5的混合物（1:1）、氯磺酸、浓硫酸、BF3乙醚溶液，优选环合剂为多聚磷酸、浓硫酸；环合反应温度为0℃~150℃，优选反应温度为室温~70℃；反应时间为30分钟~48小时，优选反应时间为2~8小时。
由步骤A) 得到的3-(苯并呋喃-4-基)戊二酸类化合物（2），在有机溶剂中经催化氢化，将呋喃环还原为二氢呋喃环，得3-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸类化合物，其化学结构如（3）所示：
上式中各取代基的定义与化学结构通式（I）相同；
其中，氢化反应所用溶剂为：C1-6脂肪醇、C3-8脂肪酮、C1-6脂肪酸、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、醚类（如乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚等）、芳香烃或取代芳香烃、脂肪烃（如：己烷、庚烷、辛烷等），优选为甲苯、异丙醇、四氢呋喃、乙酸；反应可在单一溶剂中进行，也可在混合溶剂中进行，混合溶剂体积比为1：0.1~10。
催化氢化所用催化剂为：1%~30%Pd-C、钯黑、高分子载体负载的钯（如：D61-Pd、D72-Pd、D153-Pd、D261-Pd、D290-Pd等）、1%~30% Pd(OH)2-C、醋酸钯、二氯化钯、Raney-Ni、Rh-Al2O3、PtO2、Ni-Al中的一种或其组合物，优选催化剂为：Raney-Ni、5%~20%Pd-C、5%~20% Pd(OH)2-C；化合物（2）与催化剂的质量比为1.0：0.01~1.0；反应压力为常压~10.0 MPa，优选为常压~2.0 MPa；反应温度为室温~150℃，优选为室温~80℃；反应时间为1~48小时，优选为1~24小时。
由步骤B) 得到的1-茚酮-3-乙酸类化合物（I）消旋体在有机溶剂中与手性胺（8）经缩合剂作用，生成非对映异构体酰胺，经常规重结晶或柱层析可分离纯化，得相应异构体（4）和（5）；
上式中X1-X2、R1、R2各取代基的定义与化学结构通式（I）相同；R3表示C1-12的直链烷基或支链烷基或环烷基、羧基、羧酸酯、C1-4脂肪醇、C1-4脂肪醇所形成的醚、也可与Ar骈合成五元环或六元环；R4表示H、苄基、取代苄基；Ar表示苯基、取代苯基。
其中，手性胺（8）的构型可为（ R ）或（ S ），进一步，手性胺（8）优选为：(aS)-a-甲基苯甲胺、(aR)-a-甲基苯甲胺、(aS)-a-甲基-(取代苯基)甲胺、(aR)-a-甲基-(取代苯基)甲胺、(aS)-a-甲基萘甲胺、(aR)-a-甲基萘甲胺、(1S)-1,2,3,4-四氢-1-萘胺、(1R)-1,2,3,4-四氢-1-萘胺、(1S)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺、(1R)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺、(S)-2-苯基乙醇胺、(R)-2-苯基乙醇胺、(S)-2-(取代苯基)乙醇胺、(R)-2-(取代苯基)乙醇胺、(aS)-a-(烷氧甲基)-苯甲胺、(aR)-a-(烷氧甲基)-苯甲胺、(aS)-a-(烷氧甲基)-(取代苯基)甲胺、(aR)-a-(烷氧甲基)-(取代苯基)甲胺、(S)-a-苯甘氨酸、(R)-a-苯甘氨酸、(S)-a-(取代苯基)甘氨酸、(R)-a-(取代苯基)甘氨酸、(S)-a-苯甘氨酸酯、(R)-a-苯甘氨酸酯、(S)-a-(取代苯基)甘氨酸酯、(R)-a-(取代苯基)甘氨酸酯、(aS)-N-苄基-a-甲基苯甲胺、(aR)-N-苄基-a-甲基苯甲胺、(aS)-N-苄基-a-甲基-(取代苯基)甲胺、(aR)-N-苄基-a-甲基-(取代苯基)甲胺、(aS)-N-苄基-a-甲基萘甲胺、(aR)-N-苄基-a-甲基萘甲胺、(S)-N-苄基-2-苯基乙醇胺、(R)-N-苄基-2-苯基乙醇胺、(S)-N-苄基-2-(取代苯基)乙醇胺、(R)-N-苄基-2-(取代苯基)乙醇胺、(aS)-N-苄基-a-(烷氧甲基)-苯甲胺、(aR)-N-苄基-a-(烷氧甲基)-苯甲胺、(aS)-N-苄基-a-(烷氧甲基)-(取代苯基)甲胺、(aR)-N-苄基-a-(烷氧甲基)-(取代苯基)甲胺、(S)-N-苄基-a-苯甘氨酸、(R)-N-苄基-a-苯甘氨酸、(S)-N-苄基-a-苯甘氨酸酯、(R)-N-苄基-a-苯甘氨酸酯、(S)-N-苄基-a-(取代苯基)甘氨酸、(R)-N-苄基-a-(取代苯基)甘氨酸、(S)-N-苄基-a-(取代苯基)甘氨酸酯、(R)-N-苄基-a-(取代苯基)甘氨酸酯。所用术语“取代苯基”是指被1-4个选自下组的基团所取代的苯基：F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氨基、羧基、羟基、氰基，优选地，取代基是：F、Cl、Br、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基；
所用缩合剂为：氯甲酸C1-8脂肪醇酯类化合物（如：氯甲酸乙酯、氯甲酸叔丁酯、氯甲酸苄酯等）、N-乙氧羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉（EEDQ）、碳二亚胺类化合物（如：DCC、EDCI）、氰基磷酸二乙酯（DEPC）、2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪（简称为CDMT）、氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐（简称为DMTMM），其中，DMTMM中的阴离子为氯、溴、高氯酸根、氟硼酸根、甲烷磺酸基、苯磺酸基、对甲苯磺酸基、樟脑磺酸基、氨基磺酸基，优选缩合剂为：氯甲酸乙酯、二环己基碳二亚胺（DCC）、DMTMM；缩合反应所用溶剂为：水、C1-6脂肪醇、C3-8脂肪酮、C5-10脂肪烷烃（如：正己烷、正庚烷等）、N,N-二甲基甲酰胺、醚类（如：乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚等）、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、卤代烃（如：二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、邻二氯苯等）、芳香烃或取代芳香烃（如：苯、甲苯）、乙腈，反应可在单一溶剂中进行，也可在混合溶剂中进行，混合溶剂体积比为1：0.1~10，优选溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、水、二氯甲烷、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、甲苯；化合物（I）：手性胺（8）：缩合剂的摩尔投料比为1.0：1.0~4.5：1.0~4.5，优选摩尔投料比为1.0：1.0~2.0：1.0~2.0；缩合反应温度为0~130℃，优选反应温度为0~50℃；缩合反应时间为30分钟~48小时，优选反应时间为1~20小时。
由步骤D) 得到的非对映异构体（4）或（5）在酸性条件下水解或碱性条件下水解后经酸中和，得（ R ）或（ S ）构型的化合物（I），其化学结构如下：
上式中各取代基的定义与化学结构通式（I）相同；
其中，酸性水解所用酸性水溶液为无机酸（如：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸）、有机酸（如：甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、苯甲酸）、或无机酸和有机羧酸组成的混合溶液，混合液的体积比为0.8~1.2:1.0（无机酸: 有机羧酸），优选酸性水溶液为盐酸、盐酸/甲酸混合液、盐酸/乙酸混合液，混合液的体积比为1:1；水解反应温度为室温~150℃，优选反应温度为回流反应；水解时间为2~24小时，优选反应时间为3~10小时。碱性水解时，所用碱为碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐，优选碱为：氢氧化锂、碳酸钠；碱与非对映异构体（4）或（5）的摩尔投料比为1.0~2.0:1.0，优选摩尔投料比为1.1~1.5:1.0；水解反应温度为室温~150℃，优选反应温度为回流反应；水解时间为2~24小时，优选反应时间为3~7小时。
本发明的起始原料——化合物（1）可用本领域常见的技术制得，包括但不局限于以下文献中所公开的方法：1. Rois B. et al. J Chem Soc Perkin Trans 2 1984, (9): 1479-1485; 2. Willem AL. et al. Tetrahedron 2005, 61(32): 7746-7755; 3. Curt DH. et al. WO 2003027090; 4. Bruce FM. et al. US 2006111385; 5. Frank E. et al. WO 9743272。
利用上述方法制得的1-茚酮-3-乙酸类化合物（I）消旋体或光学活性体，可用于制备失眠症治疗药物——雷美替胺，其合成路线如下：
上式中各取代基的定义与化学结构通式（I）相同。
化合物（I）消旋体或其( S )-构型光学活性体经催化氢化还原和氢解，得2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸消旋体（ dl-9）或其光学异构体（S-9），所得2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（9）再按照以下文献中所公开的方法：1. Yong D., Mei L. et al. CN 101654445A; 2. Yong D., Mei L. et al. CN 101824012A; 3. Kansal V.K., Mistry D.N., Vasoya S.L. et al. WO 2008151170可制备得到失眠症治疗药物——雷美替胺。
化合物（I）消旋体或其光学活性体经催化氢化还原和氢解的具体步骤如下：
F) 由上述步骤得到的化合物（I）消旋体或其光学活性体在有机溶剂中经催化氢化还原，得2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸消旋体（ dl-9）或其光学异构体，其中，反应所用溶剂为：C1-6脂肪醇、C3-8脂肪酮、C1-6脂肪酸、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、醚类（如乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚等）、芳香烃或取代芳香烃、脂肪烃（如：己烷、庚烷、辛烷等），优选为甲醇、异丙醇、乙酸；反应可在单一溶剂中进行，也可在混合溶剂中进行，混合溶剂体积比为1：0.1~10；催化氢化所用催化剂为：1%~30%Pd-C、钯黑、高分子载体负载的钯（如：D61-Pd、D72-Pd、D153-Pd、D261-Pd、D290-Pd等）、1%~30% Pd(OH)2-C、醋酸钯、二氯化钯、Raney-Ni、Rh-Al2O3、PtO2、Ni-Al中的一种或其组合物，优选催化剂为：5%~20%Pd-C、5%~20% Pd(OH)2-C；化合物（I）消旋体或其光学活性体与催化剂的质量比为1.0：0.01~1.0；反应压力为常压~10.0 MPa，优选为常压~2.0 MPa；反应温度为室温~150℃，优选为室温~80℃；反应时间为1~48小时，优选为1~24小时。
本发明的优点在于：与现有技术相比，该方法具有原料价廉易得，不需价昂的均相手性催化剂；反应条件温和，反应环境友好，不需高温高压；操作简便；收率高，成本低，产品纯度高；适合较大规模制备雷美替胺等特点。
具体实施方式
通过下面的实施例可对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。
IA6304型熔点仪，温度计未经校正；Varian INOVA-400核磁共振仪（溶剂为CDCl3或DMSO-d 6 ，内标TMS）；Agilent-6210 TOF LC/MS高分辨质谱仪；Perkin-Elmer model 341自动旋光仪。薄层层析用硅胶板为山东烟台化工研究所生产，用紫外灯或碘显色；HPLC手性柱：Chiralcel OD-H (250mm×4.6mm)，流动相：正己烷-异丙醇-三氟乙酸。
实施例1
3-(7-氯苯并呋喃-4-基)戊二酸（2a）的制备
在反应瓶中依次加入7-氯-苯并呋喃-4-甲醛10.2 g（0.0567mol）、乙酰乙酸乙酯17.4 g（0.134mol）、哌啶0.24 g（0.00284mol）和无水乙醇100 ml，室温搅拌反应24 h，反应结束后，减压蒸除溶剂，得棕色油状液体，此为中间体（7）粗品，无需纯化即可用于下步反应。
所得中间体（7）粗品与无水乙醇50 ml、氢氧化钠13.2 g（0.33mol）和去离子水20 ml混合，室温搅拌反应3 h，反应结束后，减压蒸除乙醇，残余液用乙酸乙酯2′20 ml提取，所得水溶液用盐酸中和至强酸性，搅拌30 min后过滤，所得粗品用乙醇重结晶，得3-(7-氯苯并呋喃-4-基)戊二酸的白色针状结晶11.62 g，mp: 207~209 ℃，两步收率72.5 %。1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) d: 12.11(brs, 2H, 2′COOH), 8.09(d, J = 2.4Hz, 1H, Ar-H2), 7.35(d, J = 8.4Hz, 1H, Ar-H6), 7.19(d, J = 2.4Hz, 1H, Ar-H3), 7.18(d, J = 8.4Hz, 1H, Ar-H5), 3.82~3.74(m, 1H, CH), 2.79~2.73(q, J 1 = 6.0Hz, J 2 = 16.0Hz, 2H, 2′CH2-Ha), 2.68~2.61 (q, J 1 = 8.4Hz, J 2 = 16.0Hz, 2H, 2′CH2-Hb); HR-TOFMS (-Q) m/z: 281.0220 ([C13H11ClO5-H]- 计算值: 281.0217)。
实施例2
3-(苯并呋喃-4-基)戊二酸（2b）的制备
操作过程同实施例1，只是将7-氯-苯并呋喃-4-甲醛用苯并呋喃-4-甲醛替代，乙酰乙酸乙酯用乙酰乙酸甲酯替代，哌啶用吡啶替代，得3-(苯并呋喃-4-基)戊二酸的白色针状结晶，两步收率66.0 %；HR-TOFMS (-Q) m/z:247.0609 ([C13H12O5-H]-计算值：247.0606)。
实施例3
3-(7-溴苯并呋喃-4-基)戊二酸（2c）的制备
操作过程同实施例1，只是将7-氯-苯并呋喃-4-甲醛用7-溴苯并呋喃-4-甲醛替代，乙酰乙酸乙酯用乙酰乙酸甲酯替代，哌啶用吡啶替代，得3-(7-溴苯并呋喃-4-基)戊二酸的白色针状结晶，两步收率76.0 %；HR-TOFMS (-Q) m/z:324.9708([C13H11BrO5-H]-计算值：324.9712)。
实施例4
3-(6,7-二氯苯并呋喃-4-基)戊二酸（2d）的制备
操作过程同实施例1，只是将7-氯-苯并呋喃-4-甲醛用6,7-二氯苯并呋喃-4-甲醛替代，得3-(6,7-二氯苯并呋喃-4-基)戊二酸的白色针状结晶，两步收率70.0 %；HR-TOFMS (-Q) m/z:314.9830 ([C13H10Cl2O5-H]-计算值：314.9827)。
实施例5
3-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸（3a）的制备
在反应釜中加入3-(苯并呋喃-4-基)戊二酸12.42 g（0.05 mol）、异丙醇80 ml、乙酸20 ml，室温搅拌至固体全溶后，加入新鲜制备的Raney Ni催化剂2.0 g，反应釜用氢气置换三次后，于50 ℃、1.0×106 Pa压力下保温搅拌反应8小时；反应结束后，冷却至室温，过滤，少量异丙醇洗涤滤饼，滤液及洗液合并后，减压蒸除溶剂，得3-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸的白色针状结晶12.34 g，mp: 188~190 ℃，收率98.6 %。1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) d: 12.06(brs, 2H, 2′COOH), 7.02(t, J = 8.0Hz, 1H, Ar-H6), 6.75(d, J = 8.0Hz, 1H, Ar-H5), 6.56(d, J = 8.0Hz, 1H, Ar-H7), 4.48(t, J = 8.8Hz, 2H, CH2O), 3.46~3.41(m, 1H, CH), 3.22(t, J = 8.8Hz, 2H, ArCH2), 2.62(q, J 1 = 6.4Hz, J 2 = 16.0Hz, 2H, 2′CH2-Ha), 2.53 (d, J= 16.0Hz, 2H, 2′CH2-Hb); HR-TOFMS (-Q) m/z: 249.0761 ([C13H14O5-H]- 计算值: 249.0763)。
实施例6
3-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸（3a）的制备
操作同实施例5，只是将3-(苯并呋喃-4-基)戊二酸用3-(7-氯苯并呋喃-4-基)戊二酸替代，Raney Ni催化剂用10%Pd(OH)2/C替代，在常温常压下反应20小时，得3-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸的白色针状结晶，mp: 187~189 ℃，收率99.0 %；1H NMR谱与实施例5一致。
实施例7
3-(7-氯-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸（3b）的制备
操作过程同实施例5，只是将3-(苯并呋喃-4-基)戊二酸用3-(7-氯苯并呋喃-4-基)戊二酸替代，乙酸用异丙醇替代，得3-(7-氯-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸的白色针状结晶，收率92.0 %；HR-TOFMS (-Q) m/z: 283.0370 ([C13H13ClO5-H]- 计算值: 283.0373)。
实施例8
2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（dl-Ia）的制备
将3-(7-氯苯并呋喃-4-基)戊二酸28.27 g（0.1 mol）、多聚磷酸40.0 g、1,2-二氯乙烷200 ml加入反应瓶中，60 ℃保温搅拌反应3.5 h，反应结束后，加入冰水100 ml，搅拌均匀后，分出有机层，依次用去离子水50 ml、饱和NaCl水溶液50 ml洗涤，有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯/己烷重结晶，得2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸的黄色固体19.1 g，mp: 193~195 ℃，收率72.0 %。1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) d: 12.31(brs, 1H, COOH), 8.33(d, J= 2.4Hz, 1H, Furanyl-H), 7.62(s, 1H, Ar-H), 7.52(d, J= 2.4Hz, 1H, Furanyl-H), 3.96~3.90(m, 1H, CH), 3.09(dd, J 1 = 3.6Hz, J 2 = 16.8Hz, 1H, CH2CO), 3.02(dd, J 1 = 9.6Hz, J 2 = 19.2Hz, 1H, CH2COOH), 2.62(dd, J 1 = 9.6Hz, J 2 = 16.8Hz, 1H, CH2CO), 2.51(dd, J 1 = 2.8Hz, J 2 = 19.2Hz, 1H, CH2COOH); HR-TOFMS (-Q) m/z: 263.0115 ([C13H9ClO4-H]- 计算值: 263.0111)。
实施例9
2-(6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（dl-Ib）的制备
操作同实施例8，只是将3-(7-氯苯并呋喃-4-基)戊二酸用3-(苯并呋喃-4-基)戊二酸替代，反应中无需有机溶剂，反应结束后用1,2-二氯乙烷提取，得2-(6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸的黄色固体，收率60.0 %；HR-TOFMS (-Q) m/z: 229.0500 ([C13H10O4-H]- 计算值: 229.0501)。
实施例10
2-(6-氧-1,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（dl-Ic）的制备
操作同实施例8，只是将3-(7-氯苯并呋喃-4-基)戊二酸用3-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸替代，得2-(6-氧-1,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸的黄色针状固体，mp: 180~182 ℃，收率83.0 %。1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) d: 12.29(brs, 1H, COOH), 7.44(d, J = 8.0Hz, 1H, Ar-H4), 6.85(d, J = 8.0Hz, 1H, Ar-H5), 4.70~4.64(m, 2H, CH2O), 3.68~3.64(m, 1H, CH), 3.28(t, J = 8.8Hz, 2H, ArCH2), 2.91~2.82(m, 2H, ArCOCH2), 2.44~2.38(m, 2H, CH2COOH); HR-TOFMS (-Q) m/z: 231.0650 ([C13H12O4-H]- 计算值: 231.0657)。
实施例11
2-(4-氯-6-氧-1,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（dl-Id）的制备
操作同实施例8，只是将3-(7-氯苯并呋喃-4-基)戊二酸用3-(7-氯-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸替代，得2-(4-氯-6-氧-1,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸的黄色针状固体，收率81.0 %；HR-TOFMS (-Q) m/z: 265.0265 ([C13H11ClO4-H]- 计算值: 265.0268)。
实施例12
2-(4-溴-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（dl-Ie）的制备
操作同实施例8，只是将3-(7-氯苯并呋喃-4-基)戊二酸用3-(7-溴苯并呋喃-4-基)戊二酸替代，反应中无需有机溶剂，反应结束后用1,2-二氯乙烷提取，得2-(4-溴-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸的黄色固体，收率67.0 %；HR-TOFMS (-Q) m/z: 306.9610 ([C13H9BrO4-H]- 计算值: 306.9606)。
实施例13
2-(4,5-二氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（dl-If）的制备
操作同实施例8，只是将3-(7-氯苯并呋喃-4-基)戊二酸用3-(6,7-二氯苯并呋喃-4-基)戊二酸替代，反应中无需有机溶剂，反应结束后用1,2-二氯乙烷提取，得2-(4,5-二氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸的黄色固体，收率78.0 %；HR-TOFMS (-Q) m/z: 296.9717 ([C13H8Cl2O4-H]- 计算值: 296.9721)。
实施例14
(8S,1’S)-2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)-N-(1’-苯乙基)乙酰胺（4a）的制备
在反应瓶中加入2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸2.65 g（10mmol）、(aS)-a-甲基苯甲胺1.22 g（10mmol）和四氢呋喃35毫升，搅拌均匀后加入氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐3.68 g（13.26mmol），室温搅拌反应10 h。反应结束后，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物用丙酮重结晶，得(8S,1’S)-2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)-N-(1’-苯乙基)乙酰胺的白色针状结晶1.44 g，mp: 225~226 ℃，收率39.0 %，[a]
= -59.6° (c 0.5, CHCl3)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) d: 7.69(d, J= 1.2Hz, 1H, Furanyl-H), 7.65(s, 1H, Ar-H5), 7.36~7.25(m, 5H, Ar-H), 6.90(d, J= 1.2Hz, 1H, Furanyl-H), 5.78(d, J= 7.6Hz, 1H, CONH), 5.15(t, J= 7.2Hz, 1H, CHNH), 4.18(dd, J 1 =13.6Hz, J 2 = 6.0Hz, 1H,CH), 3.10(dd, J 1 = 7.6Hz, J 2 = 19.2Hz, 1H, ArCOCH2), 2.78(dd, J 1 = 5.6Hz, J 2 = 14.8Hz, 1H, CH2CONH), 2.50(dd, J 1 =2.0Hz, J 2 =19.2Hz, 1H, ArCOCH2), 2.37(dd, J 1 =8.6Hz, J 2 =14.8Hz, 1H, CH2CONH), 1.48(d, J= 6.8Hz, 1H, CH3); HR-TOF-MS (+Q) m/z: 368.1058 ([C21H18Cl NO3+H]+ 计算值：368.1053)。
实施例15
(8R,1’S)-2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)-N-(1’-苯乙基)乙酰胺（5a）的制备
将实施例14中的丙酮母液减压蒸除溶剂,残余物用乙酸乙酯-正己烷混合溶剂重结晶，得(8R,1’S)-2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)-N-(1’-苯乙基)乙酰胺的白色针状结晶1.1 g，mp: 214~215℃，收率30.0 %，[a]
= +23.0° (c 0.5, CHCl3)。1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) d: 8.35(brd, J= 6.4Hz, 1H, NH), 8.34(d, J= 1.6Hz, 1H, Ar-H2), 7.59(s, 1H, Ar-H6), 7.44(d, J= 1.6Hz, 1H, Ar-H3), 7.28~7.24(m, 2H, Ph-H), 7.21~7.17(m, 1H, Ph-H), 7.16~7.13(m, 2H, Ph-H), 4.91~4.87(m, 1H, CHNH), 3.96~3.94(m, 1H, CH), 2.91(dd, J 1 = 7.6Hz, J 2 = 19.6Hz, 1H, ArCOCH2), 2.88(dd, J 1 = 5.2Hz, J 2 = 19.6Hz,1H, ArCO CH2), 2.58~2.46(m, 2H, CH2CONH), 1.30(d, J= 7.2Hz, 3H, CH3); 13C NMR (DMSO-d 6 , 50MHz) d: 203.35(C=O), 169.47(CO NH), 153.19(Ar-C7a), 151.61(Ph-C1), 148.66(Ar-C2), 144.63(Ar-C4), 133.54(Ar-C5), 128.26 (Ph-C3,C5), 126.68(Ph-C4), 126.04(Ar-C3a), 125.88 (Ph-C2,C6), 118.37(Ar-C6), 116.82(Ar-C7), 107.33(Ar-C3), 47.81(CHNH), 43.03(CH2CO), 40.11(CH2CONH), 34.57(CH), 22.41(CH3); HR-TOF-MS (+Q) m/z: 368.1050 ([C21H18Cl NO3+H]+ 计算值：368.1053)。
实施例16
(8S,1’S)-2-(6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)-N-(1’-苯乙基)乙酰胺（4b）的制备
操作同实施例14，只是将2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸用2-(6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸替代，氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐用DCC替代，得(8S,1’S)-2-(6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)-N-(1’-苯乙基)乙酰胺的白色针状结晶，收率36.0 %；HR-TOF-MS (+Q) m/z: 334.1447 ([C21H19NO3+H]+ 计算值：334.1443)。
实施例17
(8R,1’S)-2-(6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)-N-(1’-苯乙基)乙酰胺（5b）的制备
将实施例16中的丙酮母液减压蒸除溶剂,残余物用乙酸乙酯-正己烷混合溶剂重结晶，得(8R,1’S)-2-(6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)-N-(1’-苯乙基)乙酰胺的白色针状结晶，收率31.0 %；HR-TOF-MS (+Q) m/z: 334.1438 ([C21H19NO3+H]+ 计算值：334.1443)。
实施例18
(8S,1’S)-2-(6-氧-1,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)-N-(1’-苯乙基)乙酰胺（4c）的制备
操作同实施例14，只是将2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸用2-(6-氧-1,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸替代，氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐用氯甲酸乙酯替代，得(8S,1’S)-2-(6-氧-1,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)-N-(1’-苯乙基)乙酰胺，收率35.0 %；HR-TOF-MS (+Q) m/z: 336.1593 ([C21H21NO3+H]+ 计算值：336.1600)。
实施例19
(8R,1’S)-2-(6-氧-1,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)-N-(1’-苯乙基)乙酰胺（5c）的制备
将实施例18中的母液减压蒸除溶剂,残余物用柱层析纯化（洗脱液：石油醚/乙酸乙酯=10/1(v/v)），得(8R,1’S)-2-(6-氧-1,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)-N-(1’-苯乙基)乙酰胺，收率26.0 %；HR-TOF-MS (+Q) m/z: 336.1595 ([C21H21NO3+H]+ 计算值：336.1600)。
实施例20
(8S,1’S)-2-(4-氯-6-氧-1,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)-N-(1’-苯乙基)乙酰胺（4d）的制备
操作同实施例14，只是将2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸用2-(4-氯-6-氧-1,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸替代，得(8S,1’S)-2-(4-氯-6-氧-1,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)-N-(1’-苯乙基)乙酰胺白色针状结晶，收率40.0 %；HR-TOF-MS (+Q) m/z: 370.1204 ([C21H20ClNO3+H]+ 计算值：370.1210)。
实施例21
(8R,1’S)-2-(4-氯-6-氧-1,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)-N-(1’-苯乙基)乙酰胺（5d）的制备
将实施例20中的母液减压蒸除溶剂,残余物用乙酸乙酯-正己烷混合溶剂重结晶，得(8R,1’S)-2-(4-氯-6-氧-1,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)-N-(1’-苯乙基)乙酰胺白色针状结晶，收率29.0 %；HR-TOF-MS (+Q) m/z: 370.1208 ([C21H20ClNO3+H]+ 计算值：370.1210)。
实施例22
(8S,1’S)-2-(4-溴-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)-N-(1’-苯乙基)乙酰胺（4e）的制备
操作同实施例14，只是将2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸用2-(4-溴-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸替代，得(8S,1’S)-2-(4-溴-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)-N-(1’-苯乙基)乙酰胺白色针状结晶，收率39.0 %；HR-TOF-MS (+Q) m/z: 412.0555 ([C21H18BrNO3+H]+ 计算值：412.0548)。
实施例23
(8R,1’S)-2-(4-溴-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)-N-(1’-苯乙基)乙酰胺（5e）的制备
将实施例22中的母液减压蒸除溶剂,残余物用乙酸乙酯-正己烷混合溶剂重结晶，得(8R,1’S)-2-(4-溴-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)-N-(1’-苯乙基)乙酰胺白色针状结晶，收率33.0 %；HR-TOF-MS (+Q) m/z: 412.0546 ([C21H18BrNO3+H]+ 计算值：412.0548)。
实施例24
(8S,1’S)-2-(4,5-二氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)-N-(1’-苯乙基)乙酰胺（4f）的制备
操作同实施例14，只是将2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸用2-(4,5-二氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸替代，得(8S,1’S)-2-(4,5-二氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)-N-(1’-苯乙基)乙酰胺白色针状结晶，收率38.0 %；HR-TOF-MS (+Q) m/z: 402.0660 ([C21H17Cl2NO3+H]+ 计算值：402.0664)。
实施例25
(8R,1’S)-2-(4,5-二氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)-N-(1’-苯乙基)乙酰胺（5f）的制备
将实施例24中的母液减压蒸除溶剂,残余物用乙酸乙酯-正己烷混合溶剂重结晶，得(8R,1’S)-2-(4,5-二氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)-N-(1’-苯乙基)乙酰胺白色针状结晶，收率30.0 %；HR-TOF-MS (+Q) m/z: 402.0670 ([C21H17Cl2NO3+H]+ 计算值：402.0664)。
实施例26
(S)-2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（S-Ia）的制备
将(8S,1’S)-2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)-N-(1’-苯乙基)乙酰胺1.1 g（3mmol），甲酸25 ml、浓盐酸25 ml加入反应瓶中，升温回流搅拌反应8.0 h，水解结束后，减压蒸除溶剂，残余物中加入去离子水60 ml，用乙醚2′50 ml提取，减压蒸除乙醚，残余物用乙酸乙酯/己烷重结晶，得(S)-2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸结晶0.71 g，99%ee，收率90.0%；1H NMR数据与实施例8基本一致。
实施例27
(R)-2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（R-Ia）的制备
将(8R,1’S)-2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)-N-(1’-苯乙基)乙酰胺1.1 g（3mmol），氢氧化锂0.152 g（3.6mmol）和去离子水25 ml加入反应瓶中，升温回流搅拌反应5.0 h，水解结束后，冷却至室温，用盐酸水溶液调节反应液pH至强酸性，用乙醚2′50 ml提取，减压蒸除乙醚后，残余物用乙酸乙酯/己烷重结晶，得(R)-2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸结晶0.68 g，99%ee，收率86.0%；1H NMR数据与实施例8基本一致。
实施例28
(S)-2-(6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（S-Ib）的制备
操作同实施例26，只是将(8S,1’S)-2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)-N-(1’-苯乙基)乙酰胺用(8S,1’S)-2-(6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)-N-(1’-苯乙基)乙酰胺替代，得(S)-2-(6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸浅黄色结晶，98.6%ee，收率87.0%。
实施例29
(R)-2-(6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（S-Ib）的制备
操作同实施例26，只是将(8S,1’S)-2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)-N-(1’-苯乙基)乙酰胺用(8R,1’S)-2-(6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)-N-(1’-苯乙基)乙酰胺替代，得(R)-2-(6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸结晶，98.3%ee，收率85.6%。
实施例30
(S)-2-(6-氧-1,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（S-Ic）的制备
操作同实施例26，只是将(8S,1’S)-2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)-N-(1’-苯乙基)乙酰胺用(8S,1’S)-2-(6-氧-1,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)-N-(1’-苯乙基)乙酰胺替代，得(S)-2-(6-氧-1,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸，98.9%ee，收率92.6%；1H NMR数据与实施例10基本一致。
实施例31
(S)-2-(4-氯-6-氧-1,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（S-Id）的制备
操作同实施例26，只是将(8S,1’S)-2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)-N-(1’-苯乙基)乙酰胺用(8S,1’S)-2-(4-氯-6-氧-1,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)-N-(1’-苯乙基)乙酰胺替代，得(S)-2-(4-氯-6-氧-1,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸，99.0%ee，收率93.3%。
实施例32
(S)-2-(4-溴-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（S-Ie）的制备
操作同实施例26，只是将(8S,1’S)-2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)-N-(1’-苯乙基)乙酰胺用(8S,1’S)-2-(4-溴-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)-N-(1’-苯乙基)乙酰胺替代，得(S)-2-(4-溴-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸，99.0%ee，收率90.0%。
实施例33
(S)-2-(4,5-二氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（S-If）的制备
操作同实施例26，只是将(8S,1’S)-2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)-N-(1’-苯乙基)乙酰胺用(8S,1’S)-2-(4,5-二氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)-N-(1’-苯乙基)乙酰胺替代，得(S)-2-(4,5-二氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸，99.0%ee，收率91.9%。
实施例34
2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（dl-(11)）的制备
将2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（ dl-Ia）1.32 g（5.0 mmol）和乙酸30 ml加入反应瓶中，搅拌均匀后，加入10% Pd/C 0.5 g，然后通氢于常压、55～60℃保温搅拌反应8 h，反应结束后，滤除催化剂（回收套用），少量乙酸洗涤滤饼，滤液减压蒸除溶剂，残余物用乙醇-水混合溶剂重结晶，得白色针状结晶1.01 g，mp: 114~116 ℃，收率92.8 %。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) d: 11.00(brs, 1H, COOH), 6.97(d, J = 8.0Hz, 1H, Ar-H), 6.65(d, J = 8.0Hz, 1H, Ar-H), 4.64~4.51(m, 2H, OCH2), 3.64~3.57(m, 1H, CH), 3.26~3.17(m, 1H, ArCH2-Ha), 3.15~3.09(m, 1H, ArCH2-Ha), 2.96~2.89(m, 1H, ArCH2-Hb), 2.83(q, J 1 = 4.4Hz, J 2 = 15.2Hz, 1H, CH2COOH), 2.82~ 2.77(m, 1H, ArCH2-Hb), 2.44(q, J 1 = 10.2Hz, J 2 = 15.2Hz, 1H, CH2COOH), 2.41~2.35(m, 1H, CH2-Ha), 1.95~1.86(m, 1H, CH2-Hb); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) d: 170.95(C=O), 159.48(Ar-C3a), 141.75(Ar-C8a), 135.67(Ar-C5a), 123.58(Ar-C5), 122.11(Ar-C8b), 107.88 (Ar-C4), 71.17(OCH2), 40.75(CH), 38.23(CH2COOH), 32.44(CH2-C6), 30.30(CH2-C1), 28.38(CH2-C7); HR-TOFMS (-Q) m/z:217.0862 ([C13H14O3-H]+计算值：217.0865)。
实施例35
2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（dl-(11)）的制备
操作同实施例34，只是将2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（ dl-Ia）用2-(6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（ dl-Ib）替代，10% Pd/C用10% Pd(OH)2/C替代，乙酸用甲醇替代，得2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸，mp: 114~116 ℃，收率95.0 %。
实施例36
(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（S-(11)）的制备
操作同实施例34，只是将2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（ dl-Ia）用(S)-2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（ S-Ia）替代，得(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸的白色固体，mp: 108~110 ℃，收率94.0%，[a]
= -74.3° (c 1.0, MeOH)。
实施例37
(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（S-(11)）的制备
操作同实施例34，只是将2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（ dl-Ia）用(S)-2-(6-氧-1,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（ S-Ic）替代，得(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸的白色固体，mp: 108~110 ℃，收率93.0%，[a]
= -74.0° (c 1.0, MeOH)。
实施例38
(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（S-(11)）的制备
操作同实施例34，只是将2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（ dl-Ia）用(S)-2-(4-氯-6-氧-1,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（ S-Id）替代，得(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸的白色固体，mp: 108~110 ℃，收率91.0%，[a]= -74.2° (c 1.0, MeOH)。
Claims (10)
1.一类1-茚酮-3-乙酸类化合物，其特征在于，它是具有化学结构通式（I）所示的化合物：
式中：X1-X2表示CH2CH2、HC=CH；R1，R2各自独立地表示H、卤素；R1，R2可以相同，也可以不同；所述化合物为消旋体或(S)-和(R)-光学异构体。
2.如权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
A) 以4-醛基苯并呋喃类化合物（1）为起始原料，在有机溶剂和碱性条件下与乙酰乙酸酯（6）经Knoevenagel缩合、Michael加成反应后，生成中间体（7），然后在碱性条件下水解、酸中和，得3-(苯并呋喃-4-基)戊二酸类化合物（2），
式中：R1，R2表示H、卤素；R1，R2可以相同，也可以不同；R5表示C1-8的直链烷基或支链烷基；
B) 由步骤A) 得到的3-(苯并呋喃-4-基)戊二酸类化合物（2）或由步骤C) 得到的3-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸类化合物（3）在无溶剂或有机溶剂中经酰化环合，生成1-茚酮-3-乙酸类化合物消旋体（ dl-(I)），
上式中各取代基的定义与化学结构通式（I）相同；
C) 由步骤A) 得到的3-(苯并呋喃-4-基)戊二酸类化合物（2），在有机溶剂中经催化氢化，将呋喃环还原为二氢呋喃环，得3-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)戊二酸类化合物（3），
上式中各取代基的定义与化学结构通式（I）相同；
D) 由步骤B) 得到的1-茚酮-3-乙酸类化合物消旋体（ dl-(I)）在有机溶剂中与手性胺（8）经缩合剂作用，生成非对映异构体酰胺，经常规重结晶或柱层析可分离纯化，得相应异构体（4）和（5）；
上式中X1-X2、R1、R2各取代基的定义与化学结构通式（I）相同；R3表示C1-12的直链烷基或支链烷基或环烷基、C1-4脂肪醇基、也可与Ar骈合成五元环或六元环；R4表示H、苄基、苯环上被1-4个选自F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、羟基或氰基所取代的苄基；Ar表示苯基或苯环上被1-4个选自F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、羟基或氰基所取代的苯基；
E) 由步骤D) 得到的非对映异构体（4）或（5）在酸性条件下水解或碱性条件下水解后经酸中和，得（ R ）或（ S ）构型的化合物（I），其化学结构如下：
上式中各取代基的定义与化学结构通式（I）相同。
3.如权利要求2所述的1-茚酮-3-乙酸类化合物（I）的制备方法，其特征在于，所述步骤A) 中：缩合反应溶剂为：C1-6脂肪醇、C3-8脂肪酮、N,N-二甲基甲酰胺、醚类、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、卤代烃、芳香烃或取代芳香烃、或乙腈；缩合反应所用碱为：哌啶、四氢吡咯、有机叔胺类、碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、或上述各种碱的组合；4-醛基苯并呋喃类化合物（1）：乙酰乙酸酯（6）：碱的摩尔投料比为1.0：2.0~4.0：0.01~1.0；缩合反应温度为0℃~120℃；缩合反应时间为1小时~7天；中间体（7）水解所用碱为：碱金属或碱土金属氢氧化物；水解反应溶剂为水、水和C1-6脂肪醇的混合溶剂；水解反应温度为10℃~150℃；水解反应时间为10分钟~24小时。
4.如权利要求2所述的1-茚酮-3-乙酸类化合物（I）的制备方法，其特征在于，所述步骤B) 中：反应所用溶剂为卤代烃、脂肪烃、芳香烃或取代芳香烃、醚类、乙酸乙酯、二硫化碳、或硝基甲烷；酰化环合所用环合剂为氢氟酸、焦磷酰氯、多聚磷酸、重量比为1:1的H3PO4/P2O5混合物、氯磺酸、浓硫酸、BF3乙醚溶液；环合反应温度为0℃~150℃；反应时间为30分钟~48小时。
5.如权利要求2所述的1-茚酮-3-乙酸类化合物（I）的制备方法，其特征在于，所述步骤C) 中：氢化反应所用溶剂为C1-6脂肪醇、C3-8脂肪酮、C1-6脂肪酸、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、醚类、芳香烃或取代芳香烃、或脂肪烃；反应可在单一溶剂中进行，也可在混合溶剂中进行，混合溶剂体积比为1：0.1~10；催化氢化所用催化剂为：1%~30%Pd-C、钯黑、高分子载体负载的钯、1%~30% Pd(OH)2-C、醋酸钯、二氯化钯、Raney-Ni、Rh-Al2O3、PtO2、Ni-Al中的一种或其组合物；化合物（2）与催化剂的质量比为1.0：0.01~1.0；反应压力为常压~10.0 MPa；反应温度为室温~150℃；反应时间为1~48小时。
6.如权利要求2所述的1-茚酮-3-乙酸类化合物（I）的制备方法，其特征在于，所述步骤D) 中：手性胺（8）优选为：(aS)-a-甲基苯甲胺、(aR)-a-甲基苯甲胺、(aS)-a-甲基-(取代苯基)甲胺、(aR)-a-甲基-(取代苯基)甲胺、(1S)-1,2,3,4-四氢-1-萘胺、(1R)-1,2,3,4-四氢-1-萘胺、(1S)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺、(1R)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺、(S)-2-苯基乙醇胺、(R)-2-苯基乙醇胺、(S)-2-(取代苯基)乙醇胺、(R)-2-(取代苯基)乙醇胺、(aS)-N-苄基-a-甲基苯甲胺、(aR)-N-苄基-a-甲基苯甲胺、(aS)-N-苄基-a-甲基-(取代苯基)甲胺、(aR)-N-苄基-a-甲基-(取代苯基)甲胺、(S)-N-苄基-2-苯基乙醇胺、(R)-N-苄基-2-苯基乙醇胺、(S)-N-苄基-2-(取代苯基)乙醇胺、(R)-N-苄基-2-(取代苯基)乙醇胺，上述“取代苯基”是指苯环上被1-4个选自F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、羟基或氰基所取代；所用缩合剂为：氯甲酸C1-8脂肪醇酯类化合物、N-乙氧羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉、碳二亚胺类化合物、氰基磷酸二乙酯、2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪、氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐；缩合反应所用溶剂为：C1-6脂肪醇、C3-8脂肪酮、C5-10脂肪烷烃、N,N-二甲基甲酰胺、醚类、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、卤代烃、芳香烃或取代芳香烃、乙腈，反应可在单一溶剂中进行，也可在混合溶剂中进行，混合溶剂体积比为1：0.1~10；化合物（I）：手性胺（8）：缩合剂的摩尔投料比为1.0：1.0~4.5：1.0~4.5；缩合反应温度为0~130℃；缩合反应时间为30分钟~48小时。
7.如权利要求2所述的1-茚酮-3-乙酸类化合物（I）的制备方法，其特征在于，所述步骤E) 中：酸性水解所用酸性水溶液为无机酸、有机酸、或无机酸和有机羧酸组成的混合溶液，混合液的体积比为0.8~1.2:1.0；水解反应温度为室温~150℃；水解时间为2~24小时；碱性水解时，所用碱为碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐；碱与非对映异构体（4）或（5）的摩尔投料比为1.0~2.0:1.0；水解反应温度为室温~150℃；水解时间为2~24小时。
8.如权利要求1所述1-茚酮-3-乙酸类化合物（I）用于制备雷美替胺的方法，其特征在于，包括如下步骤：F) 化合物（I）消旋体或其( S )-构型光学活性体经催化氢化还原和氢解，得2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸消旋体（ dl-9）或其光学异构体（S-9）；所得（9）再按照文献方法可制备得到雷美替胺。
9.如权利要求8所述雷美替胺的制备方法，其特征在于，所述步骤F) 中：反应所用溶剂为：C1-6脂肪醇、C3-8脂肪酮、C1-6脂肪酸、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、醚类、芳香烃或取代芳香烃、脂肪烃；反应可在单一溶剂中进行，也可在混合溶剂中进行，混合溶剂体积比为1：0.1~10；催化氢化所用催化剂为：1%~30%Pd-C、钯黑、高分子载体负载的钯、1%~30% Pd(OH)2-C、醋酸钯、二氯化钯、Raney-Ni、Rh-Al2O3、PtO2、Ni-Al中的一种或其组合物；化合物（I）消旋体或其光学活性体与催化剂的质量比为1.0：0.01~1.0；反应压力为常压~10.0 MPa；反应温度为室温~150℃；反应时间为1~48小时。
10.如权利要求1所述化合物在制备雷美替胺中的应用。
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