KR20140082736A

KR20140082736A - 설파미드 유도체의 제조 방법

Info

Publication number: KR20140082736A
Application number: KR1020147011100A
Authority: KR
Inventors: 용 공; 하르트무트 베. 진저
Original assignee: 얀센 파마슈티카 엔.브이.
Priority date: 2011-09-29
Filing date: 2012-09-25
Publication date: 2014-07-02
Also published as: US20130085176A1; AU2012316279A1; US8809554B2; JP2014528953A; WO2013049021A1; CA2850513A1; EP2760851A1

Abstract

본 발명은 설파미드 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

설파미드 유도체의 제조 방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF SULFAMIDE DERIVATIVES}

관련 출원과의 상호 참조

본 출원은 전문이 본 명세서에 참고로 포함된, 미국 가출원 제61/540,649호 (출원일: 2011년 9월 29일)의 이익을 주장한다.

본 발명은 설파미드 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.

맥콤세이, 디. (McComsey, D.) 등은 미국 특허 출원 공개 제2006/00410008 A1호 (공개일: 2006년 2월 23일)에서 간질 및 관련 장애의 치료에 유용한 하기의 화학식의 설파미드 유도체를 개시한다:

맥콤세이 등은 화학식 (B)의 화합물을 유기 용매, 예를 들어, THF, 다이옥산 등 중에서; 바람직하게는 약 50℃ 내지 약 100℃ 범위의 고온에서, 더욱 바람직하게는 대략 환류 온도에서; 설파미드와 반응시켜; 상응하는 화학식 (A)의 화합물을 제공하는 하기에 나타낸 과정을 포함하는 설파미드 유도체의 제조 방법을 추가로 개시한다:

압델-마지드, 에이 (Abdel-Magid, A.) 등은 미국 특허 출원 공개 제2009/0247617 A1호 (공개일: 2009년 9월 26일)에서 적절하게 치환된 화학식 (B)의 화합물을 유기 또는 무기 염기의 존재 하에; 비양성자성 유기 용매 중에서; 화학식 (C)의 질소 보호 화합물 (여기서, -C(O)OR⁰은 질소 보호기, 예를 들어, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아르알킬옥시카르보닐 등이다)과 반응시켜, 화학식 (D)의 중간체 화합물을 제공하고, 이어서, 이를 공지된 방법에 따라 탈보호시켜, 상응하는 화학식 (A)의 화합물을 제공하는 하기에 나타낸 바와 같은 설파미드 유도체의 제조 방법을 개시한다:

발렌타인, 에스. (Ballentine, s.) 등은 미국 특허 출원 공개 제2009/0247618 A1호 (공개일: 2009년 9월 26일)에서 적절하게 치환된 화학식 (B)의 화합물을 유기 용매, 예를 들어, THF, 다이옥산 등 중에서; 바람직하게는 약 50℃ 내지 약 100℃ 범위의 고온에서, 더욱 바람직하게는 대략 환류 온도에서; 설파미드와 반응시켜; 상응하는 화학식 (A)의 화합물을 제공하는 하기에 나타낸 설파미드 유도체의 제조 방법을 개시한다:

동위원소 표지 냉 화합물의 대규모 제조 및/또는 생성에 적절한, 하기에 정의되는 화학식 (I)의 화합물, 더욱 특별히는 화학식 (I-S)의 화합물의 제조 방법이 여전히 필요하다.

본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 개선된 제조 방법으로서, 화학식 (V)의 화합물을 커플링 시스템 (coupling system)의 존재 하에; 유기 용매 중에서; 화학식 (VI)의 화합물과 반응시켜; 상응하는 화학식 (VII)의 화합물을 제공하는 단계; 및 화학식 (VII)의 화합물 상의 A¹ 활성화기를 제거하여 상응하는 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다:

화학식 (I)

상기 화학식 (I), (V), (VI) 및 (VII)에서,

R¹ 및 R²는 각각 독립적으로, 수소 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며 (바람직하게는, R¹ 및 R²는 각각 수소이고);

a는 1 내지 2의 정수이며 (바람직하게는, a는 1이고);

는

이며;

b는 0 내지 4의 정수이며; 각각의 R⁵는 독립적으로 할로겐 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

A¹은 활성화기이다.

일 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I-S)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 개선된 제조 방법으로서, 화학식 (V-S)의 화합물을 커플링 시스템의 존재 하에; 유기 용매 중에서; A¹이 활성화기인 화학식 (VI-S)의 화합물과 반응시켜; 상응하는 화학식 (VII-S)의 화합물을 제공하는 단계; 및 화학식 (VII-S)의 화합물 상의 A¹ 활성화기를 제거하여 상응하는 화학식 (I-S)의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다:

화학식 (I-S)

상기 화학식 (VI-S) 및 (VII-S)에서, A¹은 활성화기이다.

일 실시형태에서, 본 발명은

(a) 화학식 (VII-S)의 화합물을 유기 용매 또는 유기 용매들의 혼합물 중에서; 염기, 바람직하게는 나트륨 염기, 더욱 바람직하게는 비친핵성 나트륨 염기와 반응시켜; 상응하는 화학식 (VII-S)의 화합물의 염을 제공하는 단계;

(b) 화학식 (VII-S)의 화합물의 염을 바람직하게는 고체로서 단리하는 단계;

(c) 단리된 화학식 (VII-S)의 화합물의 염을 유기 용매 중에서; 산과 반응시켜; 상응하는 화학식 (VII-S)의 화합물을 제공하는 단계를 추가로 포함하는 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 (I-S)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명은 추가로 본 명세서에 기재된 방법에 따라 제조되는 생성물에 관한 것이다.

본 발명의 예시는 약제학적으로 허용되는 담체 및 본 명세서에 기재된 방법에 따라 제조되는 생성물을 포함하는 약제학적 조성물이다. 본 발명의 예시는 본 명세서에 기재된 방법에 따라 제조되는 생성물과 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합함으로써 제조되는 약제학적 조성물이다. 본 발명의 예시는 본 명세서에 기재된 방법에 따라 제조된 생성물과 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합하는 단계를 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법이다.

본 발명의 예시는 치료적 유효량의 상술한 화합물 또는 약제학적 조성물 중 임의의 것을 간질 또는 관련 장애의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 간질 또는 관련 장애의 치료 방법이다. 본 발명의 다른 예는 간질 또는 관련 장애의 치료를 필요로 하는 대상에서, 간질 또는 관련 장애의 치료용 약제의 제조에서의 본 명세서에 기재된 화합물 중 임의의 것의 용도이다. 다른 예에서, 본 발명은 간질 또는 관련 장애의 치료를 필요로 하는 대상에서 간질 또는 관련 장애의 치료 방법에 사용하기 위한 본 발명의 방법에 따라 제조되는 화합물에 관한 것이다.

본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 개선된 제조 방법에 관한 것이다:

화학식 (I)

상기 화학식 (I)에서, R¹, R², a 및

은 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 화학식 (I)의 화합물은 미국 특허 출원 공개 제2006-00410008 A1호 (공개일: 2006년 2월 23일)에서 맥콤세이 등에 의해 개시된 바와 같은 간질 및 관련 장애의 치료에 유용하다.

본 발명의 방법은 대규모 제조에 특히 유리하다. 더욱 구체적으로, 본 발명의 방법은 높은 생성물 수율 및 향상된 생성물 순도를 초래한다. 또한, 본 발명의 방법은 재현가능하며, 제조 규모에 있어서 강력하다.

일 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I-A)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이다:

화학식 (I-A)

다른 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I-S)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이다:

화학식 (I-S)

일 실시형태에서, 본 발명은 R¹이 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 본 발명은 R²가 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명은 R¹ 및 R²가 각각 수소이거나 R¹ 및 R²가 각각 메틸인 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

일 실시형태에서, 본 발명은 -(CH₂)_a-가 -CH₂- 및 -CH₂-CH₂-로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 본 발명은 -(CH₂)_a-가 -CH₂-인 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

일 실시형태에서, 본 발명은 a가 1인 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

일 실시형태에서, 본 발명은 b가 0 내지 2의 정수인 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 본 발명은 b가 0 내지 1의 정수인 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

일 실시형태에서, 본 발명은

가 2-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥시닐), 2-(6-클로로-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥시닐), 2-(6-플루오로-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥시닐), 2-(5-플루오로-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥시닐), 2-(7-클로로-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥시닐), 2-(7-메틸-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥시닐), 2-(5-클로로-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥시닐), 2-(6-브로모-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥시닐), 2-(6,7-다이클로로-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥시닐) 및 2-(8-클로로-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥시닐)로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

다른 실시형태에서, 본 발명은

가 2-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥시닐), 2-(6-클로로-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥시닐), 2-(7-클로로-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥시닐), 2-(7-메틸-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥시닐), 2-(6-브로모-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥시닐) 및 2-(6,7-다이클로로-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥시닐)로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 본 발명은

가 2-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥시닐), 2-(7-메틸-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥시닐) 및 2-(6-브로모-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥시닐)로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

다른 실시형태에서, 본 발명은

가 2-(6-클로로-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥시닐), 2-(5-클로로-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥시닐) 및 2-(6,7-다이클로로-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥시닐)로 이루어진 군으로부터 선택되는 환 구조인 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 본 발명은

가 2-(5-클로로-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥시닐) 및 2-(6,7-다이클로로-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥시닐)로 이루어진 군으로부터 선택되는 환 구조인 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 본 발명은

가 2-(6-클로로-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥시닐)인 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

일 실시형태에서, 본 발명은 R⁵가 클로로, 플루오로, 브로모 및 메틸로부터 선택되고; 바람직하게는 R⁵가 클로로인 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

일 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 상의 입체 중심이 S-배열로 존재하는 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 상의 입체 중심이 R-배열로 존재하는 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

일 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물이 거울상 이성질체적으로 풍부한 (enantiomerically enriched) 혼합물로 존재하며, 거울상 이성질체적 과량% (enantiomeric enrichment, ee%)가 약 75% 초과, 바람직하게는 약 90% 초과, 더욱 바람직하게는 약 95% 초과, 가장 바람직하게는 약 98% 초과인 화학식 (I)의 화합물 (바람직하게는 화학식 (I-S)의 화합물)의 제조 방법에 관한 것이다. 일 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I-S)의 화합물이 거울상 이성질체적으로 풍부한 혼합물로 존재하며, 거울상 이성질체적 과량% (ee%)가 약 75% 초과, 바람직하게는 약 90% 초과, 더욱 바람직하게는 약 95% 초과, 가장 바람직하게는 약 98% 초과인 화학식 (I-S)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

다른 실시형태에서, 본 발명은 하기 표 1에 열거된 대표적인 화합물 중 임의의 것의 제조 방법에 관한 것이다. 하기 표 1에서, 세로행 첫머리의 "입체"는 별표의 결합에 부착된

기의 탄소 원자에서의 입체 배열을 정의한다. 표기가 나타나지 않은 경우에는, 화합물은 입체 배열들의 혼합물로서 제조된다. "R" 또는 "S" 표기가 나타나는 경우, 입체 배열은 거울상 이성질체적으로 풍부한 출발 물질을 기준으로 하였다.

본 발명의 방법은 추가로 화학식 (I)의 동위원소 표지 화합물의 합성에 유용하다.

일 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I-A)의 동위원소 표지, 바람직하게는 ²H (중수소), ³H (삼중수소), ¹³C, ¹⁴C 또는 ¹⁵N 동위원소 표지 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I-S)의 동위원소 표지, 바람직하게는 ²H (중수소), ³H (삼중수소), ¹³C, ¹⁴C 및/또는 ¹⁵N 동위원소 표지 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 바람직하게는 화학식 (I-A)의 화합물 또는 화학식 (I-S)의 화합물은 1개 내지 8개의 ²H (중수소) 원자 (여기서, 중수소 원자는 바람직하게는 탄소 원자에 부착되고, 비-교환가능함), 더욱 바람직하게는 5개의 ²H (중수소)로 동위원소 표지되고/거나; 1개의 ³H (삼중수소) 원자로 동위원소 표지되고/거나; 1개의 ¹³C 원자로 동위원소 표지되고/거나; 1개의 ¹⁴C 원자로 동위원소 표지되고/거나; 1개의 ¹⁵N 원자로 동위원소 표지된다.

다른 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I-A)의 화합물, 화학식 (I-S)의 화합물, 화학식 (I-S)의 ²H 동위원소 표지 화합물, 화학식 (I-S)의 ³H 동위원소 표지 화합물, 화학식 (I-S)의 ¹⁴C 동위원소 표지 화합물, 화학식 (I-S)의 ¹⁵N 동위원소 표지 화합물 및/또는 상기 표지 또는 미표지 화합물 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염의 합성 방법에 관한 것이다.

달리 언급되지 않으면, 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "할로겐"은 염소, 브롬, 불소 및 요오드를 의미할 것이다.

달리 언급되지 않으면, 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "알킬"은 단독으로 사용되든지 치환기의 일부로 사용되든지 간에, 직쇄 및 분지쇄를 포함한다. 예를 들어, 알킬 라디칼에는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸 등이 포함된다. 달리 언급되지 않으면, 알킬과 함께 사용되는 경우 "저급"은 탄소 원자수 1 내지 4의 탄소쇄 조성을 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 기호 "*"는 입체 중심의 존재를 나타낼 것이다.

특정 기가 "치환"되는 경우 (예컨대 알킬, 아릴 등), 이 기는 치환기의 목록으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기, 바람직하게는 1개 내지 5개의 치환기, 더욱 바람직하게는 1개 내지 3개의 치환기, 가장 바람직하게는 1개 내지 2개의 치환기를 가질 수 있다.

치환기와 관련하여, 용어 "독립적으로"는 1개보다 많은 이러한 치환기들이 가능한 경우, 이러한 치환기들이 서로 동일하거나 상이할 수 있음을 의미한다.

본 명세서 전체에 걸쳐 사용되는 표준 명명법 하에서, 표기된 측쇄의 말단부가 먼저 기재되고, 이어서 부착점을 향한 인접한 작용기가 기재된다. 따라서, 예를 들어, "페닐C₁-C₆알킬아미노카르보닐C₁-C₆알킬" 치환기는 하기 화학식의 기를 지칭한다:

본 명세서, 특히 반응식 및 실시예에서 사용되는 약어는 하기와 같다:

AcOH = 아세트산

ADDP = 아조다이카르복실릭 다이피페리다이드

Boc 또는 BOC = t-부톡시카르보닐 (즉, C(CH₃)₃C-OC(O)-)

CBz = 페닐-CH₂-OC(O)-

DCM = 다이클로로메탄

DEAD = 다이에틸아조다이카르복실레이트

DIAD = 다이아이소프로필아조다이카르복실레이트

DMF = N,N-다이메틸포름아미드

EtOAc = 에틸 아세테이트

Fmoc = 9-플루오레닐메틸-OC(O)-

MeCN = 아세토니트릴

MeOH = 메탄올

MTBE = 메틸 t-부틸 에테르

OPPH₃ 또는 TPPO = 트라이페닐포스핀 옥사이드

PBu₃ = 트라이부틸 포스핀

Pd-C = 탄소상 팔라듐 촉매

Ph = 페닐

PPh₃ = 트라이페닐 포스핀

TBAF 또는 Bu₄NF = 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드

Teoc = TMS-CH₂CH₂-OC(O)-

TFA = 트라이플루오로아세트산

THF = 테트라하이드로푸란

TLC = 박막 크로마토그래피

TMS = 트라이메틸실릴

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 달리 언급되지 않는다면 용어 "단리된 형태"는 다른 화합물(들), 용매 시스템 또는 생물학적 환경과의 임의의 철저한 혼합물 (solid mixture)로부터 분리된 형태로 화합물이 존재함을 의미할 것이다. 일 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물이 단리된 형태로 제조되는 방법에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I-A)의 화합물이 단리된 형태로 제조되는 방법에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I-S)의 화합물이 단리된 형태로 제조되는 방법에 관한 것이다.

달리 언급되지 않는다면, 본 명세서에 사용되는 용어 "실질적으로 순수한 화합물"은 단리된 화합물 내의 불순물의 몰%가 약 5 몰% 미만, 바람직하게는 약 2 몰% 미만, 더욱 바람직하게는 약 0.5 몰% 미만, 가장 바람직하게는 약 0.1 몰% 미만임을 의미할 것이다. 일 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물이 실질적으로 순수한 화합물로서 제조되는 방법에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I-A)의 화합물이 실질적으로 순수한 화합물로서 제조되는 방법에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I-S)의 화합물이 실질적으로 순수한 화합물로서 제조되는 방법에 관한 것이다.

일 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 방법 중 임의의 것에 따라 제조된 생성물 (바람직하게는, 여기서 생성물은 화학식 (I-S)의 화합물이다)에 관한 것이며, 생성물은 실질적으로 순수하다. 다른 실시형태에서, 본 발명은 생성물에 관한 것이다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 달리 언급되지 않는다면, 화학식 (I)의 화합물을 기술하기 위해 사용될 때 용어 "상응하는 염 형태(들)가 실질적으로 없는"은 화학식 (I)의 단리된 화합물 내의 상응하는 염 형태(들)의 몰%가 약 5 몰% 미만, 바람직하게는 약 2 몰% 미만, 더욱 바람직하게는 약 0.5 몰% 미만, 가장 바람직하게는 약 0.1 몰% 미만임을 의미할 것이다. 일 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물이 상응하는 염 형태(들)가 실질적으로 없는 형태로 제조되는 방법에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I-A)의 화합물이 상응하는 염 형태(들)가 실질적으로 없는 형태로 제조되는 방법에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I-S)의 화합물이 상응하는 염 형태(들)가 실질적으로 없는 형태로 제조되는 방법에 관한 것이다.

화학식 (I)의 화합물은 하기의 공보에 개시된 바와 같은 다수의 장애의 치료 및/또는 예방에 유용한 벤조-융합 설파미드 유도체이다. 미국 특허 출원 공개 제US2006-0041008 A1호 (공개일: 2006년 2월 23일)는 간질 및 관련 장애의 치료에 유용한 벤조-융합 설파미드 유도체를 개시하며; 미국 특허 출원 공개 제2007-0293441 A1호 (공개일: 2008년 11월 18일)는 벤조-융합 설파미드 유도체 및 하나 이상의 항경련제 및/또는 항간질제의 투여를 포함하는 간질 및 관련 장애의 치료를 위한 공동-요법을 개시하고; 미국 특허 출원 공개 제2009-0247616 A1호 (공개일: 2001년 10월 1일)는 불안증 및 관련 장애의 치료를 위한 벤조-융합 설파미드 유도체의 용도를 개시하며; 미국 특허 출원 공개 제US2007-0155826 A1호 (공개일: 2007년 7월 5일)는 양극성 장애 및 조증의 치료를 위한 벤조-융합 설파미드 유도체의 용도를 개시하고; 미국 특허 출원 공개 제US2007-0155827 A1호 (공개일: 2007년 7월 5일)는 우울증의 치료를 위한 벤조-융합 설파미드 유도체의 용도를 개시하며; 미국 특허 출원 공개 제US2007-0155824 A1호 (공개일: 2007년 7월 5일)는 간질발병 (epileptogenesis)의 치료를 위한 벤조-융합 설파미드 유도체의 용도를 개시하고; 미국 특허 출원 공개 제US2007-0155821 A1호 (공개일: 2007년 7월 5일)는 글루코스 관련 장애의 치료 및 지질 관련 장애의 치료를 위한 벤조-융합 설파미드 유도체의 용도를 개시하며; 미국 특허 출원 공개 제US2007-0191474 A1호 (공개일: 2007년 8월 16일)는 편두통의 치료를 위한 벤조-융합 설파미드 유도체의 용도를 개시하고; 미국 특허 출원 공개 제US2007-015823 A1호 (공개일: 2007년 7월 5일)는 신경보호를 위한 벤조-융합 설파미드 유도체의 용도를 개시하며; 미국 특허 출원 공개 제US2008-0027131 A1호 (공개일: 2008년 1월 31일)는 비만의 치료를 위한 벤조-융합 설파미드 유도체의 용도를 개시하고; 미국 특허 출원 공개 제US2007-0155822 A1호 (공개일: 2007년 7월 5일)는 통증의 치료를 위한 벤조-융합 설파미드 유도체의 용도를 개시하며; 미국 특허 출원 공개 제US2007-0155825 A1호 (공개일: 2007년 7월 5일)는 물질 남용 및/또는 중독의 치료를 위한 벤조-융합 설파미드 유도체의 용도를 개시하고;이들 전문은 본 명세서에 참조로 포함된다.

일 실시형태에서, 본 발명은 (a) 간질 및 관련 장애 (바람직하게는 간질, 본태성 진전 또는 하지불안증후군), (b) 불안증 및 관련 장애, (c) 양극성 장애, (d) 조증, (e) 우울증 (바람직하게는, 주요 우울 장애, 단극성 우울증 또는 난치성 우울증), (f) 간질발병, (g) 글루코스 관련 장애, (h) 지질 관련 장애, (i) 편두통, (j) 비만, (k) 통증, (l) 물질 남용 및/또는 중독 (바람직하게는 알코올 남용 및/또는 중독)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 장애의 치료 및/또는 이의 발병의 예방, 또는 (m) 신경보호 방법으로서, 본 명세서에 기재된 방법 중 임의의 것에 따라 제조된 치료적 유효량의 생성물을 상기 장애의 치료 및/또는 이의 발병의 예방, 또는 신경보호를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 방법 중 임의의 것에 따라 제조된 치료적 유효량의 생성물을 간질 및 관련 장애의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 간질 및 관련 장애의 치료 방법에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 본 발명은 우울증, 바람직하게는 주요 우울 장애, 단극성 우울증 또는 난치성 우울증의 치료 방법으로서, 본 명세서에 기재된 방법 중 임의의 것에 따라 제조된 치료적 유효량의 생성물을 우울증, 바람직하게는 주요 우울 장애, 단극성 우울증 또는 난치성 우울증의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "불안증 및 관련 장애" 및 "불안증 또는 관련 장애"는 범 불안 장애, 급성 스트레스 장애, 외상 후 스트레스 장애, 강박 장애, 사회 공포증 (사회 불안 장애로도 알려져 있음), 특정 공포증, 광장공포증을 동반하거나 동반하지 않는 공황 장애, 공황 장애의 병력이 없는 광장공포증, 일반적인 의료 상태로 인한 불안 장애, 물질 남용 유발성 불안증 장애 및 달리 특정되지 않는 불안증 장애 (이들 병태는 본 명세서에 참고로 포함된 문헌 [Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4^th Edition, Text Revision, American Psychiatric Association, 2000]에 열거된 바와 같은 이들의 진단 기준에 의해 기재된 바와 같음)를 비롯한 불안증 및 관련 장애를 포함하는 것으로 정의될 것이다. 바람직하게는, 불안증 또는 관련 장애는 범 불안 장애, 급성 스트레스 장애, 외상 후 스트레스 장애 및 강박 장애로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더 바람직하게는, 불안증 및 관련 장애는 범 불안 장애이다.

양극성 장애는 조증 (또는 경조증)으로부터 우울증까지 예측불가능한 기분 변화 (unpredictable swings in mood)를 특징으로 하는 정신 장애이다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "양극성 장애"는 I형 양극성 장애, II형 양극성 장애, 순환성 장애 및 달리 특정되지 않는 양극성 장애를 포함할 것이다. 바람직하게는, 양극성 장애는 우울기와 조증기 (또는 경조증기)를 특징으로 하며, 여기서 이러한 기들은 순환한다. 바람직하게는, 양극성 장애는 I형 양극성 장애 또는 II형 양극성 장애이다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "양극성 우울증"은 양극성 장애와 관련된 우울증, 양극성 장애의 특징적인 우울증 또는 양극성 장애의 증상인 우울증을 의미하도록 의도된다. 따라서, 본 발명의 양극성 우울증의 치료 방법은 양극성 장애의 우울기 및/또는 우울증을 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 달리 언급되지 않으면, 용어 "순환" 또는 "양극 순환 (bipolar cycling)"은 양극성 장애의 특징적인 우울기와 조증기 사이의 기분의 교번을 말할 것이다. 따라서, 본 발명은 상기 순환의 빈도의 감소 및/또는 조증기 및/또는 우울기의 크기의 감소를 포함하지만 이에 한정되지 않는 상기 순환의 안정화 방법을 포함한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "조증"은 근본적인 원인에 관계없이 조증 또는 조증 기분 기 (manic mood phase)를 포함할 것이다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "양극성 조증"은 양극성 장애와 관련된 조증, 양극성 장애에 특징적인 조증, 또는 양극성 장애의 증상인 조증을 의미하도록 의도된다. 따라서, 본 발명의 양극성 조증의 치료 방법은 양극성 장애의 조증기 및/또는 조증을 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "우울증"은 주요 우울 장애 (단일 에피소드 및 반복성 우울 장애를 포함함), 단극성 우울증, 난치성 우울증, 저항성 우울증 (resistant depression), 불안 우울증 및 기분부전증 (기분부전 장애로도 지칭됨)을 포함하도록 정의될 것이다. 또한, 용어 "우울증"은 임의의 주요 우울 장애, 기분부전 장애 및 문헌 [Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4^th Edition, Text Revision, American Psychiatric Association, 2000]에 열거된 바와 같은 이들의 진단 기준에 의해 정의되는 것과 같은 달리 특정되지 않는 우울 장애를 포함할 것이다. 바람직하게는, 우울증은 주요 우울 장애, 단극성 우울증, 난치성 우울증, 저항성 우울증 또는 불안 우울증이다. 더 바람직하게는 우울증은 주요 우울 장애이다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 달리 언급되지 않는 한, 용어 "간질 및 관련 장애" 또는 "간질 또는 관련 장애"는 대상 (바람직하게는 사람 성인, 소아 또는 영아)이 1회 이상의 발작 및/또는 진전을 경험하는 임의의 장애를 의미할 것이다. 적합한 예에는 간질 (국소 관련 간질, 전신 간질, 전신 발작 및 부분 발작 둘 모두를 동반한 간질 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않음), 질환 또는 병태의 합병증으로서의 발작 (예를 들어 뇌병증, 페닐케톤뇨증, 연소자성 고세병 (juvenile Gaucher's disease), 룬드보그 진행성 근간대성 간질 (Lundborg's progressive myoclonic epilepsy), 뇌졸중, 두부 외상, 스트레스, 호르몬 변화, 약물 사용 또는 금단, 알코올 사용 또는 금단, 수면 부족 등과 관련된 발작), 본태성 진전, 사지불안증후군 등이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 바람직하게는, 상기 장애는 간질 (유형, 근본적인 이유 또는 기원에 관계없음), 본태성 진전 또는 사지불안증후군으로부터 선택되며, 더 바람직하게는 상기 장애는 간질 (유형, 근본적인 이유 또는 기원에 관계없음) 또는 본태성 진전이다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "간질발병"은 중추 신경계 (CNS)를 포함하는 신경 조직이 재발성 자발적 발작에 민감해지게 하는 생화학적, 유전학적, 조직학적 또는 기타 구조적 또는 기능적 과정 또는 변화를 의미할 것이다. 게다가, 용어 "간질발병"은 또한 간질 또는 기타 발작 장애 또는 유사 발작 관련 장애를 가진 환자에서 관찰되는 임상적 진행에 기여하는 변화 및/또는 과정을 말하도록 보다 넓은 의미로 본 명세서에서 사용되는데, 이는 상기 장애 및 그 증상의 악화 또는 진행, 또는 발작 경향이 없는 신경 조직의 간질발병의 과정에 의한 동원 (recruitment) 또는 약물 민감성의 감소로 이어지는 신경생물학적 변화의 결과로서 당해 장애의 치료가 더욱 어려워지게 되는 "내약성 (pharmacoresistance)"의 발생을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 더욱이, 용어 "간질발병"은 병인이 발작과 관련된 것으로 보이는 정신 장애를 포함하는, 명백한 비-간질 장애의 징후 및 증상이 시간이 지남에 따라 점진적으로 악화되는 유사한 현상을 말하도록 가장 넓은 가능한 의미로 본 명세서에서 사용된다.

간질발병은 2기 과정이며, "1기 (Phase 1) 간질발병"은 유사한 발작-관련 장애의 증상 또는 첫 번째 간질성 발작 이전의 간질발병 과정의 개시이며, 흔히 뇌에 대한 몇몇 종류의 상해 또는 외상, 즉, 뇌졸중, 질환 (예를 들어, 수막염과 같은 감염), 또는 외상, 예를 들어 두부에 대한 돌발 사고 또는 뇌에 행해지는 외과 절차의 결과이다. "2기 (phase 2) 간질발병"은 유사한 발작-관련 장애의 발작 관련 현상 또는 간질성 발작에 이미 민감한 뇌조직이 증가하는 빈도 및/또는 중증도의 발작에 더욱 더 민감해지게 되고/되거나 치료에 대한 반응성이 덜해지게 되는 과정을 말한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "글루코스 관련 장애"는 상승된 글루코스 수준을 특징으로 하는 임의의 장애로서 정의될 것이다. 글루코스 관련 장애는 상승된 글루코스 수준, 당뇨병 전단계, 경구 내당능 장애 (impaired oral glucose tolerance), 불량한 혈당 조절 (glycemic control), 제II형 당뇨병, X 증후군 (대사 증후군으로도 공지됨), 임신성 당뇨병, 인슐린 저항성, 고혈당증 및 고혈당증의 결과로서의 근육량 손실 (악액질)을 포함한다.

글루코스 관련 장애의 치료는 글루코스 수준의 저하, 혈당 조절의 개선, 인슐린 저항성 감소 및/또는 글루코스 관련 장애의 발병의 예방 (예를 들어, 경구 내당능 장애 또는 상승된 글루코스 수준으로 고통받고 있는 환자에서 II형 당뇨병이 발병되지 않게 함)을 포함할 수 있다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "지질 관련 장애"는 비정상적인 지질 수준을 특징으로 하는 임의의 장애로서 정의될 것이다. 지질 관련 장애는 상승된 트라이글리세라이드 수준, 낮은 HDL 콜레스테롤 및 이상지질혈증, 바람직하게는 상승된 트라이글리세라이드 수준 또는 낮은 HDL 콜레스테롤 수준을 포함한다. 지질 관련 장애의 치료는 트라이글리세라이드의 저하, HDL 콜레스테롤의 상승 및/또는 트라이글리세라이드/HDL 비의 개선을 포함할 수 있다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "편두통"은 4시간 내지 72시간 지속되는 중등도 내지 중증의 박동성 편측성 두통이 존재하는 것으로 진단되는 만성, 에피소드성의 그리고 쇠약한 임상 상태를 의미할 것이며, 이는 무전조성 편두통 및 전조성 편두통을 포함한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "무전조성 편두통"은 하기 기준을 충족시키는 5회 이상의 발작을 의미할 것이다: (a) 두통 발작 (headache attack)이 4 내지 72시간 지속되며, 이때 두통은 하기 특징, 즉, 편측 위치, 박동 양상 (pulsating quality), 일상 생활의 활동에 대하여 직접적인 영향을 미치는 중등도 또는 중증도의 강도, 및 위층으로의 보행 또는 유사한 일과에 의한 악화 중 둘 이상을 가짐; 및 (b) 두통 동안 하기, 즉 오심 및/또는 구토, 및 수명 및 고성 공포증 (phonophobia) 중 하나 이상이 일어나는 것.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "전조성 편두통"은 4가지의 하기 특징 중 3가지 이상이 수반되는 2회 이상의 발작을 의미할 것이다: (a) 하나 이상의 완전 가역성 전조 증상; (b) 4분보다 긴 시간에 걸쳐 점진적으로 발병하는 적어도 하나의 전조 증상 또는 연속적으로 일어나는 둘 이상의 증상; (c) 60분보다 오래 지속되는 전조 증상이 전혀 없음; (d) 전조와 두통 사이의 자유 기간을 약 60분 미만으로 하여 두통이 전조 이전에, 전조와 동시에 또는 전조 이후에 일어나는 것.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "예방"은 편두통 발작 (두통)의 예방, 편두통 발작 (두통)의 빈도의 감소, 편두통 발작 (두통)의 중증도의 감소 및/또는 편두통 발작 (두통)의 지속 기간의 감소를 포함할 것이다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "비만"은 약 25 이상의 체질량 지수 (body mass index, BMI), 바람직하게는 약 30 이상의 BMI로서 정의될 것이다. 따라서, 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "비만"은 과체중 대상/환자 및 임상적으로 비만인 대상/환자 둘 모두를 포함할 것이다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "통증"은 급성, 만성, 염증성 및 신경병증성 통증 (바람직하게는 당뇨병성 신경병증)을 포함하도록 정의될 것이다. 또한, 통증은 중추적으로 매개되거나, 말초적으로 매개되거나, 구조 조직 손상에 의해 야기되거나, 연조직 손상에 의해 야기되거나 또는 진행성 질환에 의해 야기될 수 있다. 임의의 중추적 매개, 말초적 매개, 구조 조직 손상, 연조직 손상 또는 진행성 질환 관련 통증은 급성 또는 만성일 수 있다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 달리 언급되지 않으면 통증은 염증성 통증, 중추적으로 매개되는 통증, 말초적으로 매개되는 통증, 내장성 통증 (visceral pain), 구조적 관련 통증, 암성 통증, 연조직 손상 관련 통증, 진행성 질환 관련 통증, 신경병증성 통증, 급성 손상에 의한 급성 통증, 외상에 의한 급성 통증, 수술에 의한 급성 통증, 두통, 치통, 배통 (back pain) (바람직하게는 요통), 신경병증성 병태에 의한 만성 통증 및 뇌졸중 후 병태에 의한 만성 통증을 포함할 것이다.

본 발명의 일 실시형태에서, 이는 급성 통증인 통증의 치료 방법이다. 본 발명의 다른 실시형태에서, 이는 만성 통증인 통증의 치료 방법이다. 본 발명의 다른 실시형태에서, 이는 신경병증성 통증, 더 바람직하게는 당뇨병성 신경병증인 통증의 치료 방법이다. 본 발명의 또 다른 실시형태에서, 이는 염증성 통증인 통증의 치료 방법이다.

일 실시형태에서, 통증은 골관절염, 류마티스 관절염, 섬유근통, 두통, 치통, 화상, 일광화상, 동물 교상 (예를 들어 개 교상, 고양이 교상, 뱀 교상, 거미 교상, 곤충 자상 등), 신경인성 방광, 양성 전립선 비대증, 간질성 방광염, 비염, 접촉성 피부염/과민증, 가려움증, 습진, 인두염, 점막염, 장염, 셀룰라이트, 작열통, 좌골 신경염, 악관절 신경통, 말초 신경염, 다발성 신경염, 절단통, 환상지통, 수술 후 장폐색증, 담낭염, 유방절제술 후 통증 증후군, 구강 신경병증성 통증, 샤르코 통증 (Charcot's pain), 반사성 교감신경 이영양증, 길랑-바레 증후군 (Guillain-Barre syndrome), 지각 이상성 대퇴 신경통, 구강 작열감 증후군, 대상포진 후 신경통, 삼차 신경통, 말초 신경병증, 양측성 말초 신경병증, 당뇨병성 신경병증, 대상포진 후 신경통, 삼차 신경통, 시신경염, 열병후 신경염, 이동 신경염, 분절 신경염, 곰볼트 신경염 (Gombault's neuritis), 신경원염, 경상완 신경통, 뇌신경통, 슬상 신경통, 설인 신경통, 편두통성 신경통, 특발성 신경통, 늑간 신경통, 유방 신경통, 모턴 신경통 (Morton's neuralgia), 비모양체 신경통, 후두 신경통, 적색 신경통, 슬러더 신경통 (Sluder's neuralgia), 접형 구개 신경통, 안와상 신경통, 비디언 신경통 (vidian neuralgia), 염증성 장질환, 과민성 장 증후군, 노동, 출산, 월경통, 암, 배통, 요통 및 수근관 증후군 통증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

급성 통증은 급성 손상, 외상, 질병 또는 수술 (예를 들어, 개흉 수술 (개심술 또는 우회로 조성술을 포함함))에 의해 야기되는 통증을 포함한다. 또한, 급성 통증은 두통, 수술 후 통증, 요로 결석 통증, 담낭 통증, 담석 통증, 산과적 통증, 류마티스 통증, 치통 또는 스포츠 의학적 손상 (sports-medicine injury), 수근관 증후군, 화상, 근골격 염좌 및 좌상, 근건 좌상, 경상완 통증 증후군, 소화 불량, 위궤양, 십이지장 궤양, 월경곤란증 또는 자궁 내막증에 의해 야기되는 통증을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

만성 통증은 염증성 병태, 골관절염, 류마티스 관절염에 의해 야기되는 통증 또는 질환, 급성 손상 또는 외상에 대한 후유증으로서의 통증을 포함한다. 또한 만성 통증은 두통, 상부 배통, 또는 요통 (전신성, 국지성 또는 원발성 척추 질환 (신경근병증으로부터 선택됨)에 의해 생기는 배통으로부터 선택됨), 골통증 (골관절염, 골다공증, 골전이 또는 미지의 이유로 인한 골통증으로부터 선택됨), 골반 통증, 척수 손상-관련된 통증, 심장계 흉통, 비심장계 흉통, 뇌졸중 후 중추성 통증, 근막 통증, 암성 통증, 에이즈성 통증 (AIDS pain), 겸상 적혈구병 통증 (sickle cell pain), 노인성 통증 (geriatric pain) 또는 두통에 의해 야기되는 통증, 편두통, 삼차 신경통, 악관절 증후군, 섬유근통 증후군, 골관절염, 류마티스 관절염, 통풍, 섬유염 또는 흉곽 출구 증후군을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

신경병증성 통증은 만성 또는 쇠약성 병태 또는 장애로부터 생기는 통증을 포함한다. 신경병증성 통증에 이르게 할 수 있는 만성 또는 쇠약성 병태 또는 장애는 고통스러운 당뇨병성 말초 신경병증, 대상포진 후 신경통, 삼차 신경통, 뇌졸중 후 통증, 다발성 경화증-관련된 통증, 신경병증-관련된 통증, 예를 들어 특발성 또는 외상 후 신경병증 및 단발성 신경염에서와 같은 것, HIV-관련된 신경병증성 통증, 암-관련된 신경병증성 통증, 수근관-관련된 신경병증성 통증, 척수 손상-관련된 통증, 복합 부위 통증 증후군, 섬유근통-관련된 신경병증성 통증, 요추부 및 경부 통증, 반사성 교감신경 이영양증, 환상지 증후군 및 기타 만성 및 쇠약성 병태-관련된 통증 증후군을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "물질 남용의 치료"는 물질 남용 또는 중독의 치료를 포함할 것이며, 이는 갈망 (craving), 금단, 및 중독 또는 남용의 기타 증상들의 치료를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 달리 언급되지 않으면 남용 및/또는 중독 물질을 말할 때의 용어 "물질"은 대상 또는 환자가 중독을 나타낼 수 있는 임의의 합법적 또는 불법적 물질을 포함할 것이다. 적합한 예는 알코올, 코카인, 헤로인, 메탐페타민, 케타민, 엑스터시 (Ecstacy), 니코틴, 옥시콘틴/옥시코돈, 코데인, 모르핀 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "신경보호"는 뇌, 중추신경계 또는 말초신경계 (바람직하게는 뇌 또는 척수)의 뉴런을 사멸 및/또는 손상으로부터 보호함을 의미할 것이다. 바람직하게는, 뉴런은 산화 스트레스, 예를 들어 산소 라디칼에 의해 야기되는 사멸 또는 손상으로부터 보호된다.

본 발명의 방법 내에 포함되는 "급성 신경변성 장애"는 뉴런 사멸 또는 손상과 관련된 다양한 유형의 급성 신경변성 장애를 포함하지만 이에 한정되지 않으며, 이는 뇌혈관 폐쇄부전, 국소성 뇌 외상, 미만성 뇌 손상, 및 척수 손상, 즉, 뇌허혈 또는 뇌경색 - 색전성 폐색 및 혈전성 폐색을 포함함 - , 급성 허혈 이후의 재관류, 주산기 저산소-허혈 손상, 심정지, 및 임의의 유형의 두개내 출혈 (경막외, 경막하, 지주막하 및 뇌내 출혈을 포함하지만, 이에 한정되지 않음), 및 두개내 및 추체내 병변 (타박상, 관통상, 베인 상처 (shear), 압박상 및 열상을 포함하지만, 이에 한정되지 않음) 및 편타성 흔들린 영아 증후군 (whiplash shaken infant syndrome)을 포함한다. 바람직하게는, 급성 신경변성 장애는 뇌졸중, 급성 허혈성 손상, 두부 손상 또는 척수 손상의 결과이다.

본 발명의 방법 내에 포함되는 "만성 신경변성 장애"는 알츠하이머병 (Alzheimer's disease), 피크병 (Pick's disease), 미만성 레비 소체병 (diffuse Lewy body disease), 진행성 핵상 마비 (스틸-리처드슨 증후군 (Steel-Richardson syndrome)), 다계 변성 (multisystem degeneration) (샤이-드래거 증후군 (Shy-Drager syndrome)), 신경변성과 관련된 만성 간질 병태, 근위축성 측삭 경화증을 포함하는 운동 뉴런 질환, 퇴행성 운동 실조증, 피질 기저핵 변성 (cortical basal degeneration), ALS-파킨슨-치매 복합증 (ALS-Parkinson's-Dementia complex of Guam), 아급성 경화성 범뇌염, 헌팅톤병 (Huntington's disease), 파킨슨병 (Parkinson's disease), 시누클레인병증 (synucleinopathy) (다계통 위축증을 포함함), 원발성 진행성 실어증, 선조체흑질 변성증, 마차도-조셉병 (Machado-Joseph disease)/3형 척수소뇌성 실조증 및 올리브교소뇌 변성 (olivopontocerebellar degeneration), 질 드 라 뚜렛병 (Gilles De La Tourette's disease), 구 및 가성구 마비 (bulbar and pseudobulbar palsy), 척수 및 척수구근 근위축증 (케네디병 (Kennedy's disease)), 다발성 경화증, 원발성 측삭 경화증, 가족성 강직성 대바미, 베르드니히-호프만병 (Werdnig-Hoffmann disease), 쿠겔베르그-벨란더병 (Kugelberg-Welander disease), 테이-삭스병 (Tay-Sach's disease), 샌드호프병 (Sandhoff disease), 가족성 강직성 질환 (familial spastic disease), 볼파르트-쿠겔베르그-벨란더병 (Wohlfart-Kugelberg-Welander disease), 강직성 반신마비, 진행성 다초점성 백질뇌병증, 가족성 자율신경 실조증 (릴리-데이 증후군 (Riley-Day syndrome)), 및 프라이온 질환 (크루이펠츠-야곱병 (Creutzfeldt-Jakob), 저스트만-스트라우슬러-쉐인커 병

, 쿠루병 (Kuru) 및 치사성 가족성 불면증을 포함하나 이에 한정되지 않음)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 바람직하게는, 만성 신경변성 장애는 알츠하이머병, 파킨슨병, 다발성 경화증 또는 뇌성마비로부터 선택된다.

뉴런 사멸 또는 손상을 나타내며 따라서 본 발명의 방법 내에 포함되도록 의도되는 기타 장애는 근본적인 병인에 관계없이 치매를 포함하며, 이는 연령 관련 치매, 및 전두엽 치매, 권투선수 치매 (dementia pugilistica), 두부 외상 및 미만성 뇌 손상에 의한 치매, 내분비 또는 대사적 원인의 치매, 미만성 백질 질환 (빈스방거병 (Binswanger's disease)), 혈관성 치매, 및 알츠하이머병과 관련된 치매를 포함하는 기억 상실증이 동반된 기타 치매 및 병태를 포함한다.

본 발명 내에 또한 포함되는 것은 뇌, 중추신경계 또는 말초신경계의 손상 - 여기서 상기 손상은 화학적 손상, 독성물질에 의한 손상, 감염에 의한 손상, 방사선에 의한 손상 및/또는 외상에 의한 손상으로부터 생김 - 이후 신경보호 방법 (즉, 뉴런 사멸 및/또는 손상의 예방 방법)이다. 바람직하게는, 본 발명의 방법은 원인에 관계없이 뇌, 두부 및/또는 척수 외상 또는 손상 이후 뉴런 사멸 또는 손상을 예방하는 것에 관한 것이다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 달리 언급되지 않으면, 용어 "치료하는", "치료" 등은 질환, 병태, 또는 장애에 대항하기 위한 대상 또는 환자 (바람직하게는 포유류, 더 바람직하게는 사람)의 관리 및 케어를 포함할 것이며, 당해 증상 또는 합병증의 발병을 예방하거나, 당해 증상 또는 합병증을 완화시키거나, 또는 당해 질환, 병태 또는 장애를 없애기 위하여 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 달리 언급되지 않으면, 용어 "예방하는", "예방" 등은 (a) 하나 이상의 증상의 빈도의 감소; (b) 하나 이상의 증상의 중증도의 감소; (c) 추가의 증상의 발병의 지연 또는 회피; 및/또는 (d) 장애 또는 병태의 발병의 지연 또는 회피를 포함할 것이다.

당업자는 본 발명이 예방 방법에 관한 것이며, 이를 필요로 하는 대상 (즉, 예방을 필요로 하는 대상)이 예방되어야 하는 장애, 질환 또는 병태의 적어도 하나의 증상을 경험하거나 나타낸 적이 있는 임의의 대상 또는 환자 (바람직하게는 포유동물, 더욱 바람직하게는 사람)를 포함할 것임을 인식할 것이다. 또한, 부가적으로, 이를 필요로 하는 대상은 예방될 장애, 질환 또는 병태의 임의의 증상들을 나타내지 않았지만 의사, 임상의 또는 기타 의료 전문가가 상기 장애, 질환 또는 병태의 발병 위험이 있다고 생각한 대상 (바람직하게는 포유동물, 더 바람직하게는 사람)일 수 있다. 예를 들어, 대상은 가족력, 경향, 공존 (동반) 장애 또는 병태, 유전자 검사 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는 대상의 병력의 결과로서의 장애, 질환 또는 병태의 발병 위험이 있다고 (그리고 그에 따라 예방 또는 예방적 치료가 필요하다고) 생각될 수 있다.

본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "대상"은 치료, 관찰, 또는 실험의 대상이거나, 치료, 관찰, 또는 실험의 대상이어 왔던 동물, 바람직하게는 포유류, 가장 바람직하게는 사람을 말한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "치료적 유효량"은 치료 중인 질환 또는 장애의 증상의 경감을 포함하는, 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해 추구되는 조직계, 동물 또는 사람에서의 생물학적 또는 의학적 응답을 야기하는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 의미한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어" 조성물"은 특정 양의 특정 성분을 포함하는 생성물, 및 특정 양의 특정 성분들의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.

본 발명에 따른 화합물이 적어도 1개의 키랄 중심을 가지는 경우, 이에 따라서 그들은 거울상 이성질체로서 존재할 수 있다. 화합물이 둘 이상의 키랄 중심을 갖는 경우, 이는 추가로 부분입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 모든 이러한 이성질체 및 이들의 혼합물이 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 이해되어야만 한다. 더욱이, 본 화합물의 결정 형태 중 일부는 다형체로서 존재할 수 있으며, 따라서 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다. 또한, 본 화합물 중 일부는 물에 의한 용매화물 (즉, 수화물)을 형성하거나, 또는 일반적인 유기 용매에 의한 용매화물을 형성할 수 있으며, 이러한 용매화물이 또한 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.

본 발명에 따른 화합물의 제조 방법이 입체 이성질체의 혼합물을 야기하는 경우, 이들 이성질체는 분취용 크로마토그래피와 같은 종래 기술에 의해 분리될 수 있다. 화합물을 라세미 형태로 제조하거나, 거울상 이성질체 특이적 합성에 의해 또는 분할 (resolution)에 의해 개별적인 거울상 이성질체를 제조할 수 있다. 화합물은 예를 들어, 표준 기술, 예를 들어, (-)-다이-p-톨루오일-D-타르타르산 및/또는 (+)-다이-p-톨루오일-L-타르타르산과 같은 광학 활성 산을 이용한 염 형성과, 이어서 분획 결정화 및 유리 염기의 재생에 의한 부분입체 이성질체 쌍의 형성에 의해 그들의 구성성분 거울상 이성질체로 분할될 수 있다. 화합물은 또한 부분입체 이성질체 에스테르 또는 아미드의 형성 및 이어서 크로마토그래피 분리 및 키랄 보조물의 제거에 의해 분할될 수 있다. 대안적으로, 키랄 HPLC 컬럼을 사용하여 화합물을 분할할 수 있다.

본 발명의 화합물의 제조 방법 중 임의의 방법 동안, 관심 분자 중 임의의 것상의 민감성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 이는 문헌 [Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973]; 및 문헌 [T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991]에 기재된 것과 같은 통상적인 보호기의 수단에 의해 달성될 수 있다. 보호기는 당업계에서 알려진 방법을 이용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.

부가적으로, 표준물에 대한 키랄 HPLC를 사용하여 거울상 이성질체 과잉율 (ee%)을 결정할 수 있다. 거울상 이성질체 과잉율은 하기와 같이 계산될 수 있다:

[ (R몰-S몰)/(R몰+S몰) ] X 100%

(여기서, R몰 및 S몰은 R몰+S몰 = 1이 되게 하는, 혼합물 내 R 및 S 몰 분획임). 거울상 이성질체 과잉율은 대안적으로 하기와 같이, 목적하는 거울상 이성질체 및 제조된 혼합물의 고유광회전도 (specific rotation)로부터 계산될 수 있다:

ee = ([α-obs] / [α-max]) X 100.

이러한 기재된 설명에 더욱 광범위하게 제공되는 바와 같이, 용어, 예를 들어, "반응하는" 및 "반응된"은 다음 중 어느 하나인 화학 물질을 참조하여 본 명세서에 사용된다: (a) 그러한 화학 물질의 실제적으로 인용된 형태, 및 (b) 화합물이 표기될 때 고려되고 있는 매질 내에서의 그러한 화학 물질의 임의의 형태.

당업자는 달리 특정되지 않는 경우 반응 단계(들)가 공지된 방법에 따라 적합한 조건 하에서 수행되어 원하는 생성물을 제공한다는 것을 인식할 것이다. 당업자는 추가로, 시약 또는 시약 부류/유형 (예를 들어, 염기, 용매 등)이 공정의 하나 초과의 단계에서 언급되는 본 발명에서 제시된 명세서와 특허청구범위에서, 개별 시약이 각 반응 단계를 위하여 독립적으로 선택되며 서로 동일하거나 상이할 수 있음을 인식할 것이다. 예를 들어, 방법의 2개 단계에서 유기 또는 무기 염기가 시약으로서 언급될 경우, 제1 단계에서 선택된 유기 또는 무기 염기는 제2 단계의 유기 또는 무기 염기와 동일하거나 상이할 수 있다. 또한, 본 발명의 반응 단계가 다양한 용매 또는 용매계에서 실행될 수 있을 경우, 상기 반응 단계는 적합한 용매들 또는 용매 시스템들의 혼합물에서도 실행될 수 있음을, 당업자는 인식할 것이다. 중간체 생성물 (즉 2개의 연이은 반응 또는 방법 단계들 중 첫 번째의 생성물)의 단리 없이 2개의 연이은 반응 또는 방법 단계들이 실행되는 경우에는 제1 및 제2 반응 또는 방법 단계가 동일한 용매 또는 용매계에서 실행되거나 또는 대안적으로 공지 방법에 따라 완수될 수 있는 용매 교환 후에 상이한 용매 또는 용매계에서 실행될 수 있음을, 당업자는 추가로 인식할 것이다.

보다 간결한 설명을 제공하기 위하여, 본 명세서에 주어진 양에 관한 표현들 중 일부는 용어 "약"으로 수식되지 않는다. 용어 "약"이 명백하게 사용되든지 사용되지 않든지간에, 본 명세서에 주어진 모든 양은 실제 주어진 값을 말하려는 것이며, 또한 당업계의 통상적인 기술에 기초하여 합리적으로 추측되는 그러한 주어진 값에 대한 근사치를 말하려는 것으로서, 이는 그러한 주어진 값에 있어서 실험 조건 및/또는 측정 조건에 기인한 근사치를 포함한다.

보다 간결한 설명을 제공하기 위하여, 본 명세서에서의 정량적 표현들 중 일부는 대략 양 X 내지 대략 양 Y의 범위로서 언급된다. 범위가 언급되는 경우, 그 범위는 언급된 상한치 및 하한치에 제한되지 않으며, 오히려 대략 양 X 내지 대략 양 Y의 전체 범위, 또는 그 안의 임의의 범위를 포함하는 것으로 이해된다.

적합한 용매, 염기, 반응 온도, 및 다른 반응 파라미터 및 성분의 예는 본 명세서에서 하기의 상세한 설명에 제공된다. 당업자는 상기 예의 목록이 이후에 나올 특허청구범위에 개시된 발명을 어떠한 방식으로든 제한하는 것으로 의도되지 않으며, 상기와 같이 제한하는 것으로 해석되어서는 안됨을 인식할 것이다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 달리 언급되지 않으면, 용어 "비양성자성 용매"는 양성자를 생성하지 않는 임의의 용매를 의미할 것이다. 적합한 예에는 DMF, 1,4-다이옥산, THF, 아세토니트릴, 피리딘, 다이클로로에탄, 다이클로로메탄, MTBE, 톨루엔, 아세톤 등이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명은 본 발명의 화합물의 전구약물을 그 범주 내에 포함한다. 일반적으로, 그러한 전구약물은 생체 내에서, 요구되는 화합물로 쉽게 전환가능한 화합물의 작용성 유도체일 것이다. 따라서, 본 발명의 치료 방법에서, 용어 "투여하는"은 명확히 개시된 화합물을 이용하거나 또는 명확히 개시되지 않았으나 환자에게 투여 후 생체 내에서 명시된 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 이용하는, 기술된 다양한 장애의 치료를 포함할 것이다. 적합한 전구약물 유도체의 선택과 제조를 위한 통상적인 절차는 예를 들어, 문헌 ["Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기재되어 있다.

의약으로 사용하기 위하여, 본 발명의 화합물의 염은 비독성 "약제학적으로 허용되는 염"을 말한다. 그러나, 다른 염은 본 발명에 따른 화합물 또는 그들의 약제학적으로 허용되는 염의 제조에 유용할 수 있다. 화합물의 적합한 약제학적으로 허용되는 염에는 예를 들어, 화합물의 용액을 염산, 황산, 푸마르산, 말레산, 석신산, 아세트산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 탄산 또는 인산과 같은 약제학적으로 허용되는 산의 용액과 혼합함으로써 형성될 수 있는 산 부가 염이 포함된다. 또한, 본 발명의 화합물이 산성 부분 (moiety)을 지니는 경우, 그들의 적합한 약제학적으로 허용되는 염에는 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 염; 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 또는 마그네슘 염; 및 적합한 유기 리간드와 함께 형성된 염, 이를 테면 4차 암모늄 염이 포함될 수 있다. 따라서, 대표적인 약제학적으로 허용되는 염에는 다음이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다: 아세트산염, 벤젠설폰산염, 벤조산염, 중탄산염, 중황산염, 중주석산염, 붕산염, 브롬화물, 에데트산칼슘, 캄실산염, 탄산염, 염화물, 클라불라네이트, 시트르산염, 2염산염, 에데트산염, 에디실산염, 에스톨산염, 에실레이트, 푸마르산염, 글루셉테이트, 글루콘산염, 글루탐산염, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 하이드라바민, 브롬화수소산염, 염산염, 하이드록시나프토에이트, 요오드화물, 아이소티오네이트, 락트산염, 락토비온산염, 라우르산염, 말산염, 말레산염, 만델산염, 메실산염, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 납실산염, 질산염, N-메틸글루카민 암모늄 염, 올레산염, 파모에이트 (엠본산염), 팔미트산염, 판토텐산염, 인산염/이인산염, 폴리갈락투로네이트, 살리실산염, 스테아르산염, 황산염, 서브아세테이트, 석신산염, 타닌산염, 주석산염, 테오클레이트, 토실산염, 트라이에티오다이드 및 발레르산염.

약제학적으로 허용되는 염의 제조에 사용될 수 있는 대표적인 산에는 하기의 것들이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다: 아세트산, 2,2-다이클로로아세트산, 아실화 아미노산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, L-아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, (+)-캄포르산, 캄포르설폰산, (+)-(1S)-캄포르-10-설폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-다이설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시-에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, D-글루콘산, D-글루코론산, L-글루탐산, α-옥소-글루타르산, 글리콜산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염산, (+)-L-락트산, (±)-DL-락트산, 락토비온산, 말레산, (-)-L-말산, 말론산, (±)-DL-만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 나프탈렌-1,5-다이설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 인산, L-파이로글루탐산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세바스산, 스테아르산, 석신산, 황산, 탄닌산, (+)-L-타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산 및 운데실렌산을 포함하는 산.

약제학적으로 허용되는 염의 제조에 사용될 수 있는 대표적인 염기에는 다음이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다: 암모니아, L-아르기닌, 베네타민, 벤자틴, 수산화칼슘, 콜린, 데아놀, 다이에탄올아민, 다이에틸아민, 2-(다이에틸아미노)-에탄올, 에탄올아민, 에틸렌다이아민, N-메틸-글루카민, 하이드라바민, 1H-이미다졸, L-라이신, 수산화마그네슘, 4-(2-하이드록시에틸)-모르폴린, 피페라진, 수산화칼륨, 1-(2-하이드록시에틸)-피롤리딘, 2차 아민, 수산화나트륨, 트라이에탄올아민, 트로메타민 및 수산화아연을 포함하는 염기.

본 발명은 하기 반응식 1에 더욱 상세히 요약된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

반응식 1

따라서, 공지된 화합물이거나 공지된 방법에 따라 제조된 화합물인 적절하게 치환된 화학식 (V)의 화합물을 적절하게 선택된 커플링제, 예를 들어, DIAD, DEAD, ADDP 등, 바람직하게는 DIAD를 포함하는 적절하게 선택된 커플링 시스템; 및 적절하게 선택된 포스핀 리간드, 예를 들어, PPh₃, PBu₃ 등, 바람직하게는 PPh₃의 존재 하에; 적절하게 선택된 유기 용매, 예를 들어, 에틸 아세테이트, THF, MTBE, 톨루엔 등, 바람직하게는 에틸 아세테이트 또는 MTBE 중에서; 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 50℃ 범위의 온도, 더욱 바람직하게는 약 15℃ 내지 약 35℃ 범위의 온도, 더욱 바람직하게는 약 실온의 온도에서; A¹이 적절하게 선택된 활성화기, 예를 들어, Boc (t-부틸-OC(O)-), 메틸-OC(O)-, 에틸-OC(O)-, Teoc (TMS-CH₂CH₂-OC(O)-), Cbz (벤질-OC(O)-), Fmoc (9-플루오레닐메틸-OC(O)-), 메틸-CO-, Cl₃C-CO-, 페닐-CO- 등, 바람직하게는 활성화기, 예를 들어, Boc, 메틸-OC(O)-, 에틸-OC(O)-, Teoc, Cbz, Fmoc 등, 더욱 바람직하게는 Boc인 적절하게 치환된 화학식 (VI)의 화합물과 반응시켜, 상응하는 화학식 (VII)의 화합물을 제공하며; 여기서, 화학식 (VI)의 화합물은 바람직하게는 약 1.0 내지 약 3.0 몰 당량 범위의 양 (화학식 (V)의 화합물의 몰과 비교하여), 더욱 바람직하게는 약 1.0 내지 약 2.0 몰 당량 범위의 양, 더더욱 바람직하게는 약 1.2 내지 약 1.4 몰 당량 범위의 양으로 존재하고;

커플링제는 바람직하게는 약 1.0 내지 2.0 몰 당량 범위의 양 (화학식 (V)의 화합물의 몰과 비교하여), 더욱 바람직하게는 약 1.0 내지 약 1.5 몰 당량 범위의 양, 더욱 바람직하게는 약 1.1 몰 당량의 양으로 존재하며; 포스핀 리간드는 바람직하게는 약 1.0 내지 약 2.0 몰 당량 범위의 양 (화학식 (V)의 화합물의 몰과 비교하여), 더욱 바람직하게는 약 1.0 내지 약 1.5 몰 당량 범위의 양, 더욱 바람직하게는 약 1.2 몰 당량의 양으로 존재한다.

해당 기술 분야의 숙련자는 화학식 (V)의 화합물과 화학식 (VI)의 화합물의 반응에서, 더욱 특별히는 화학식 (VI)의 화합물의 정의에서, Boc, Teoc, Cbz, Fmoc 및 "A¹ 활성화기"로 열거된 다른 기도 또한 질소 보호기로서 사용될 수 있음을 알 것이다. 해당 기술 분야의 숙련자는 또한 본 발명의 방법에서, 상기 기가 질소 보호기로서 작용하지 않고 오히려 화학식 (V)의 화합물로의 커플링을 위해 화학식 (VI)의 설파메이트 화합물을 활성화시키는 작용을 하는 것을 알 것이다.

화학식 (VII)의 화합물 상의 A¹ 활성화기를 공지된 방법에 따라 제거하여, 상응하는 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 예를 들어, A¹이 Boc인 경우, 화학식 (VII)의 화합물 상의 A¹ 기를 적절하게 선택된 용매, 예를 들어, DCM 중에서 산, 예를 들어, 20% TFA와 반응시킴으로써; 또는 적절하게 선택된 용매, 예를 들어, 에틸 아세테이트, 톨루엔 등 중에서 산, 예를 들어 HCl과 반응시킴으로써 제거하고; A¹ 기가 메틸-OCO- 또는 에틸-OCO-인 경우, A¹ 활성화기를 적절하게 선택된 용매, 예를 들어, 메탄올 중에서 염기, 예를 들어 NaOH와 반응시킴으로써; 또는 적절하게 선택된 용매, 예를 들어, AcOH 중에서 산, 예를 들어, HBr과 반응시킴으로써 제거하고; A¹ 기가 Teoc인 경우, A¹ 활성화기를 적절하게 선택된 용매, 예를 들어 DCM 중에서 산, 예를 들어 TFA와 반응시킴으로써; 또는 적절하게 선택된 용매, 예를 들어 THF 중에서 TBAF (Bu₄NF)와 반응시킴으로써 제거하고; A¹ 기가 Cbz인 경우, A¹ 활성화기를 촉매, 예를 들어 Pd-C의 존재 하에 H₂(기체)와 반응시킴으로써; 또는 적절하게 선택된 용매, 예를 들어 메탄올 중에서 염기, 예를 들어, KOH와 반응시킴으로써 제거하고; A¹ 기가 Fmoc인 경우, A¹ 활성화기를 유기 염기, 예를 들어, 피페리딘 또는 모르폴린과 반응시킴으로써 제거하여; 상응하는 화학식 (I)의 화합물을 제공할 수 있다. 다른 예에서, A¹ 기가 메틸-CO-인 경우, A¹ 활성화기를 산, 예를 들어, 1N HCl과 반응시킴으로써; 또는 하이드라진과 반응시킴으로써 제거하고; A¹ 기가 Cl₃C-CO-인 경우, A¹ 활성화기를 적절하게 선택된 용매, 예를 들어, DMF 중에서 염기, 예를 들어, 탄산세슘과 반응시킴으로써 제거하고; A¹ 기가 페닐-CO-인 경우, A¹ 활성화기를 산, 예를 들어, 6N HCl과 반응시킴으로써; 또는 적절하게 선택된 용매, 예를 들어, AcOH 중에서 산, 예를 들어, HBr과 반응시킴으로써 제거하여; 상응하는 화학식 (I)의 화합물을 제공할 수 있다.

바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물은 공지된 방법에 따라 추가로 단리되고/거나 정제된다. 일 예에서, 화학식 (I)의 화합물은 여과에 의해 단리된다. 다른 예에서, 화학식 (I)의 화합물은 재결정화에 의해 정제되며, 바람직하게는 씨딩이 사용된다.

일 실시형태에서, 본 발명은 하기 반응식 2에 더욱 상세히 요약된 바와 같은 화학식 (I-S)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

반응식 2

따라서, 공지된 화합물이거나 공지된 방법에 따라 제조된 화합물인 적절하게 치환된 화학식 (V-S)의 화합물을 적절하게 선택된 커플링제, 예를 들어, DIAD, DEAD, ADDP 등, 바람직하게는 DIAD를 포함하는 적절하게 선택된 커플링 시스템; 및 적절하게 선택된 포스핀 리간드, 예를 들어, PPh₃, PBu₃ 등, 바람직하게는 PPh₃의 존재 하에; 적절하게 선택된 유기 용매, 예를 들어, 에틸 아세테이트, THF, MTBE, 톨루엔 등, 바람직하게는 에틸 아세테이트 또는 MTBE 중에서; 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 50℃ 범위의 온도, 더욱 바람직하게는 약 15℃ 내지 약 35℃ 범위의 온도, 더욱 바람직하게는 약 실온의 온도에서; A¹이 적절하게 선택된 활성화기, 예를 들어, Boc (t-부틸-OC(O)-), 메틸-OC(O)-, 에틸-OC(O)-, Teoc (TMS-CH₂CH₂-OC(O)-), Cbz (벤질-OC(O)-), Fmoc (9-플루오레닐메틸-OC(O)-), 메틸-CO-, Cl₃C-CO-, 페닐-CO- 등, 바람직하게는 활성화기, 예를 들어, Boc, 메틸-OC(O)-, 에틸-OC(O)-, Teoc, Cbz, Fmoc 등, 더욱 바람직하게는 Boc인 적절하게 치환된 화학식 (VI-S)의 화합물과 반응시켜, 상응하는 화학식 (VII-S)의 화합물을 제공하며; 여기서, 화학식 (VI-S)의 화합물은 바람직하게는 약 1.0 내지 약 3.0 몰 당량 범위의 양 (화학식 (V-S)의 화합물의 몰과 비교하여), 더욱 바람직하게는 약 1.0 내지 약 2.0 몰 당량 범위의 양, 더더욱 바람직하게는 약 1.2 내지 약 1.4 몰 당량 범위의 양으로 존재하고;

커플링제는 바람직하게는 약 1.0 내지 2.0 몰 당량 범위의 양 (화학식 (V-S)의 화합물의 몰과 비교하여), 더욱 바람직하게는 약 1.0 내지 약 1.5 몰 당량 범위의 양, 더욱 바람직하게는 약 1.1 몰 당량의 양으로 존재하며; 포스핀 리간드는 바람직하게는 약 1.0 내지 약 2.0 몰 당량 범위의 양 (화학식 (V-S)의 화합물의 몰과 비교하여), 더욱 바람직하게는 약 1.0 내지 약 1.5 몰 당량 범위의 양, 더욱 바람직하게는 약 1.2 몰 당량의 양으로 존재한다.

해당 기술 분야의 숙련자는 화학식 (V-S)의 화합물과 화학식 (VI-S)의 화합물의 반응에서, 더욱 특별히는 화학식 (VI-S)의 화합물의 정의에서, Boc, Teoc, Cbz, Fmoc 및 "A¹ 활성화기"로 열거된 다른 기도 또한 질소 보호기로서 사용될 수 있음을 알 것이다. 해당 기술 분야의 숙련자는 또한, 본 발명의 방법에서, 상기 기가 질소 보호기로서 작용하지 않고 오히려 화학식 (V-S)의 화합물로의 커플링을 위해 화학식 (VI-S)의 설파메이트 화합물을 활성화시키는 작용을 하는 것을 알 것이다.

화학식 (VII-S)의 화합물 상의 A¹ 활성화기를 공지된 방법에 따라 제거하여, 상응하는 화학식 (I-S)의 화합물을 제공한다. 예를 들어, A¹이 Boc인 경우, 화학식 (VII-S)의 화합물 상의 A¹ 기를 적절하게 선택된 용매, 예를 들어, DCM 중에서 산, 예를 들어, 20% TFA와 반응시킴으로써; 또는 적절하게 선택된 용매, 예를 들어, 에틸 아세테이트, 톨루엔 등 중에서 산, 예를 들어 HCl과 반응시킴으로써 제거하고; A¹ 기가 메틸-OCO- 또는 에틸-OCO-인 경우, A¹ 활성화기를 적절하게 선택된 용매, 예를 들어, 메탄올 중에서 염기, 예를 들어 NaOH와 반응시킴으로써; 또는 적절하게 선택된 용매, 예를 들어, AcOH 중에서 산, 예를 들어, HBr과 반응시킴으로써 제거하고; A¹ 기가 Teoc인 경우, A¹ 활성화기를 적절하게 선택된 용매, 예를 들어 DCM 중에서 산, 예를 들어 TFA와 반응시킴으로써; 또는 적절하게 선택된 용매, 예를 들어 THF 중에서 TBAF (Bu₄NF)와 반응시킴으로써 제거하고; A¹ 기가 Cbz인 경우, A¹ 활성화기를 촉매, 예를 들어 Pd-C의 존재 하에 H₂(기체)와 반응시킴으로써; 또는 적절하게 선택된 용매, 예를 들어 메탄올 중에서 염기, 예를 들어, KOH와 반응시킴으로써 제거하고; A¹ 기가 Fmoc인 경우, A¹ 활성화기를 유기 염기, 예를 들어, 피페리딘 또는 모르폴린과 반응시킴으로써 제거하여; 상응하는 화학식 (I-S)의 화합물을 제공할 수 있다. 다른 예에서, A¹ 기가 메틸-CO-인 경우, A¹ 활성화기를 산, 예를 들어, 1N HCl과 반응시킴으로써; 또는 하이드라진과 반응시킴으로써 제거하고; A¹ 기가 Cl₃C-CO-인 경우, A¹ 활성화기를 적절하게 선택된 용매, 예를 들어, DMF 중에서 염기, 예를 들어, 탄산세슘과 반응시킴으로써 제거하고; A¹ 기가 페닐-CO-인 경우, A¹ 활성화기를 산, 예를 들어, 6N HCl과 반응시킴으로써; 또는 적절하게 선택된 용매, 예를 들어, AcOH 중에서 산, 예를 들어, HBr과 반응시킴으로써 제거하여; 상응하는 화학식 (I-S)의 화합물을 제공할 수 있다.

바람직하게는, 화학식 (I-S)의 화합물은 공지된 방법에 따라 단리되고/거나 정제된다. 일 예에서, 화학식 (I-S)의 화합물은 나노-여과에 의해 단리되고/거나 정제된다. 다른 예에서, 화학식 (I-S)의 화합물은 추출에 의해 단리되고/거나 정제된다. 다른 예에서, 화학식 (I-S)의 화합물은 연속식 역류 추출에 의해 단리되고/거나 정제된다. 다른 예에서, 화학식 (I-S)의 화합물은 실리카 크로마토그래피에 의해 단리되고/거나 정제된다. 다른 예에서, 화학식 (I-S)의 화합물은 바람직하게는 재결정화에 의해 단리되고/거나 정제되며, 바람직하게는 씨딩이 사용된다.

일 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (VII-S)의 화합물의 개선된 후처리 또는 단리에 관한 것이며, 향상된 후처리 또는 단리는 최종 생성물, 화학식 (I-S)의 화합물의 개선된 수율로 이어진다. 더욱 특별히, 개선된 후처리 또는 단리에 있어서, 화학식 (VII-S)의 화합물을 반응시켜, 이의 상응하는 염, 바람직하게는 이의 상응하는 나트륨 염을 제공한다. 이어서, 화학식 (VII-S)의 화합물의 염을 바람직하게는 예를 들어, 여과에 의해 고체로서 단리하고, 임의로, 적절하게 선택된 유기 용매 또는 용매들의 혼합물 중에 재슬러리화한 다음, 적절하게 선택된 산과 반응시켜, 화학식 (VII-S)의 화합물을 상응하는 유리산으로서 제공한다. 이어서, 화학식 (VII-S)의 화합물 (상응하는 유리산으로서)을 본 명세서에 기재된 바와 같이 추가로 반응시켜, A¹ 활성화기를 제거하고, 요망되는 화학식 (I-S)의 화합물을 제공한다.

화학식 (VII-S)의 화합물을 이의 상응하는 염 (바람직하게는 이의 상응하는 나트륨 염)으로 전환시키고, 고체로서 단리한 다음, 산성화시켜 화학식 (VII-S)의 화합물을 방출시키고, 이어서, 이 화학식 (VII-S)의 화합물을 반응시켜, 상응하는 화학식 (I-S)의 화합물을 제공하는 본 발명의 방법이 수세를 사용하는 이전의 후처리/단리보다 부피 인텐스 (volume intensive)가 더 적고 수율이 더 높은 것으로 예기치 않게 관찰되었다. 이와 같이, 더 적은 부피를 필요로 하고 보다 높은 수율을 초래하는 본 발명의 향상된 후처리 또는 단리는 바람직하게는 대규모 또는 상업적 제조에 유리하다.

본 발명을 제한하지 않고, 화학식 (VII-S)의 화합물의 이의 상응하는 염 (바람직하게는 나트륨 염)으로서의 단리에 이은 임의의 재슬러리화에 이은 산성화가 더 낮은 농도의 OPPh₃를 함유하는 최종 생성물 혼합물을 야기하는 것으로 이론화된다. 본 명세서에 후술되는 실시예 12에 나타낸 바와 같이, OPPh₃는 공용매 효과를 통해 최종 생성물, 화학식 (I-S)의 화합물의 용해도를 증가시킨다. 따라서, 최종 생성물 혼합물 중의 보다 낮은 농도의 OPPh₃는 증가된 최종 생성물의 침전 및 상응하는 용적 및 수율에서의 효율의 관찰을 야기한다.

더욱 특별히, 본 발명의 개선된 후처리 또는 단리에서, 상기 기재된 바와 같이 제조된 화학식 (VII-S)의 화합물을 적절하게 선택된 유기 용매 또는 유기 용매들의 혼합물, 예를 들어, 톨루엔, 아이소프로판올, MTBE, 아세톤, MTBE-톨루엔 혼합물, MTBE-아세톤 혼합물, 아이소프로판올-톨루엔 혼합물 등, 바람직하게는 톨루엔-아이소프로판올의 혼합물 중에서; 바람직하게는 약 0° 내지 약 실온 범위의 온도에서; 적절하게 선택된 염기, 예를 들어, 적절하게 선택된 나트륨, 칼륨 또는 리튬 염기; 바람직하게는 적절하게 선택된 나트륨 염기, 예를 들어, NaOH (예를 들어, 수 중 30% 용액, 수 중 50% 용액), NaOCH₃ (예를 들어, 메탄올 중 30% 용액), NaOCH₂CH₃ (예를 들어, 에탄올 중 용액), 나트륨 tert-부톡시드, 나트륨 tert-아밀레이트, 나트륨 3,7-다이메틸-3-옥틸레이트, NaHMDS 등; 바람직하게는, 적절하게 선택된 비친핵성 염기, 더욱 바람직하게는 적절하게 선택된 비친핵성 나트륨 염기, 예를 들어, 나트륨 tert-부틸 아밀레이트, 나트륨 3,7-다이메틸-3-옥틸레이트, NaHMDS 등, 더욱 바람직하게는 나트륨 tert-부틸 아밀레이트와 반응시켜; 상응하는 화학식 (VII-S)의 화합물의 염, 바람직하게는 상응하는 화학식 (VII-S)의 화합물의 나트륨 염을 제공하고; 이를 바람직하게는 예를 들어, 여과에 의해 바람직하게는 고체로서 단리하며; 여기서, 염기는 바람직하게는 약 1.0 내지 약 2.0 몰 당량 (화학식 (VII-S)의 화합물의 몰과 비교하여) 범위의 양, 바람직하게는 약 1.05 내지 약 1.5 몰 당량 범위의 양, 더욱 바람직하게는 약 1.1 내지 약 1.3 몰 당량 범위의 양, 예를 들어, 약 1.25 몰 당량의 양으로 존재한다.

화학식 (VII-S)의 화합물의 염을 적절하게 선택된 용매 또는 용매들의 혼합물, 예를 들어, 물, 톨루엔 등, 바람직하게는 톨루엔 중에서; 바람직하게는 약 실온 내지 약 40℃ 범위의 온도에서; 적절하게 선택된 산과, 바람직하게는 적절하게 선택된 산, 예를 들어, 아세트산, 시트르산, 포름산, 인산 수용액 등, 바람직하게는 아세트산 수용액 (예를 들어, 수 중 20% 용액)과 반응시켜, 상응하는 화학식 (VII-S)의 화합물을 유리산으로서 제공하며; 여기서, 적절하게 선택된 산은 화학식 (VII-S)의 화합물 상의 A¹ 활성화기를 제거하지 않고, 화학식 (VII-S)의 유리산 화합물을 방출시킬 수 있고; 산은 바람직하게는 약 1.0 내지 약 5.0 몰 당량(화학식 (VII-S)의 화합물의 몰과 비교하여) 범위의 양, 바람직하게는 약 2.0 내지 약 4.0 몰 당량 범위의 양, 더욱 바람직하게는 약 3.0 몰 당량의 양으로 존재한다.

바람직하게는, 화학식 (VII-S)의 화합물의 염과 반응하는 적절하게 선택된 산은 (a) 유리산 및 상응하는 염, 예를 들어, 상응하는 Na-염 (캐리-오버를 방지하기 위함)으로서 자유롭게 물에 용해되고, (b) 약 3 내지 약 6 범위의 pK를 갖는다.

해당 분야의 숙련자는 화학식 (VII-S)의 화합물의 염이 상기 기재된 바와 같이 적절하게 선택된 산과 반응하여, 그 결과 2상 혼합물이 되는 것을 알 것이다. 바람직하게는 2상 혼합물의 수층을 유기층 (화학식 (VII-S)의 화합물 함유)으로부터 분리한다. 유기층은 추가로, 공지된 방법에 따라 임의로 농축되고; 다음 단계에 직접 사용된다.

이어서, 바람직하게는 상기 기재된 유기층 중의 혼합물로서의 화학식 (VII-S)의 화합물을 상기 반응식 2에 상세히 기재된 바와 같이 A¹ 활성화기를 제거하기 위해 반응시켜, 상응하는 화학식 (I-S)의 화합물을 제공한다.

해당 분야의 숙련자는 화학식 (I)의 동위원소 표지 화합물, 더욱 특별히는 화학식 (I-S)의 동위원소 표지 화합물 (예를 들어, 1개 이상의 ¹H 원자가 ²H 원자(들) 또는 ³H 원자(들)로 치환되고/거나; 1개 이상의 ¹²C 원자가 ¹⁴C 원자(들)로 치환되고/거나; 1개 이상의 ¹⁴N 원자(들)가 ¹⁵N 원자로 치환된 화학식 (I)의 화합물)을 본 명세서에 기재된 바와 같으나, 적절하게 선택된 동위원소 표지 반응물질 (예를 들어, 적절하게 선택된 화학식 (V)의 동위원소 표지 화합물 또는 적절하게 선택된 화학식 (VI)의 동위원소 표지 화합물)로 상응하는 비-동위원소 표지 시약을 대체한 방법에 따라 유사하게 제조할 수 있음을 알 것이다.

본 발명은 또한 본 명세서에 기재된 바와 같은 방법에 따라 제조된 1개 이상의 화학식 (I)의 화합물과 함께 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약제학적 조성물을 포함한다. 활성 성분으로서 본 명세서에 개시된 본 발명의 화합물 하나 이상을 함유한 약제학적 조성물은 화합물 또는 화합물들을 종래의 약제학적 배합 기술에 따라 약제학적 담체와 친밀하게 혼합함으로써 제조될 수 있다. 담체는 원하는 투여 경로 (예를 들어, 경구, 비경구)에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 따라서 현탁액, 엘릭시르 및 용액과 같은 액체 경구 제제의 경우, 적합한 담체와 첨가제에는 물, 글리콜, 오일, 알코올, 착향제, 방부제, 안정화제, 착색제 등이 포함하며; 분말, 캡슐 및 정제와 같은 고체 경구 제제의 경우, 적합한 담체 및 첨가제에는 전분, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등이 포함된다. 고체 경구 제제는 또한 당과 같은 물질로 코팅되거나 장용 코팅되어 주요 흡수 부위를 조절할 수 있다. 비경구 투여의 경우, 담체는 보통 멸균수로 이루어질 것이며 다른 성분이 첨가되어 용해도 또는 보존성을 증가시킬 수 있다. 주사가능한 현탁액 또는 용액은 또한 적절한 첨가제와 함께 수성 담체를 이용하여 제조할 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 활성 성분으로서의 하나 이상의 본 발명의 화합물은 통상적인 약제학적 배합 기술에 따라 약제학적 담체와 친밀하게 혼합되며, 여기서 담체는 예를 들어, 경구 또는 비경구 투여, 예를 들어, 근육내 투여를 위해 요구되는 제제 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 경구 투여 형태의 조성물의 제조에서, 임의의 일반적인 약제학적 매질을 이용할 수 있다. 따라서 현탁액, 엘릭시르 및 용액과 같은 액체 경구 제제의 경우, 적합한 담체와 첨가제에는 물, 글리콜, 오일, 알코올, 착향제, 방부제, 착색제 등이 포함되며; 분말, 캡슐, 캐플릿 (caplet), 젤캡 및 정제와 같은 고체 경구 제제의 경우, 적합한 담체 및 첨가제에는 전분, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등이 포함된다. 정제 및 캡슐은 그들의 투여 용이성 때문에 가장 유익한 경구 투여 단위 형태를 나타내며, 이 경우에 약제학적 고체 담체가 명백히 이용된다. 원할 경우, 정제는 표준 기술에 의해 당 코팅되거나 장용 코팅될 수 있다. 비경구의 경우, 담체는 보통 멸균수를 포함할 것이지만, 예를 들어, 용해를 돕는 것과 같은 목적의 또는 보존을 위한 다른 성분이 포함될 수 있다. 주사가능한 현탁액 또한 제조될 수 있으며, 이 경우 적절한 액체 담체, 현탁화제 등이 이용될 수 있다. 본 명세서에서 약제학적 조성물은 투여 단위, 예를 들어, 정제, 캡슐, 분말, 주사, 티스푼양 등 마다, 상기에 기술된 유효 용량을 전달하는 데 필요한 활성 성분의 양을 함유할 것이다. 약제학적 조성물은 단위 투여 단위, 예를 들어, 정제, 캡슐, 분말, 주사, 좌제, 티스푼양 등 마다 약 0.01 내지 약 1,000 mg 또는 그 안의 임의의 양 또는 범위를 함유할 것이며, 약 0.01 내지 약 100 mg/kg/일, 또는 그 안의 임의의 양 또는 범위, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 50.0 mg/kg (체중)/일 또는 그 안의 임의의 양 또는 범위; 바람직하게는 약 0.1 내지 약 15.0 mg/kg (체중)/일 또는 그 안의 임의의 범위, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 7.5 mg/kg (체중)/일 또는 그 안의 임의의 양 또는 범위의 투여량으로 제공될 수 있다. 그러나, 투여량은 환자가 필요로 하는 것, 치료될 병태의 중증도, 및 이용되는 화합물에 따라 달라질 수 있다. 매일 투여 또는 주기 후 투여 (post-periodic dosing) 중 어느 하나의 사용이 이용될 수 있다.

바람직하게는 이들 조성물은 경구, 비경구, 비강내, 설하 또는 직장 투여를 위하여, 또는 흡입 또는 흡입법에 의한 투여를 위해, 정제, 알약, 캡슐, 분말, 입제, 멸균 비경구용 용액 또는 현탁액, 계량된 에어로졸 또는 액체 스프레이, 드롭, 앰풀, 자동주사 디바이스 또는 좌제와 같은 단위 투여 형태로 존재한다. 대안적으로, 조성물은 주 1회 또는 월 1회 투여에 적합한 형태로 제시될 수 있으며; 예를 들어, 데카노에이트 염과 같은 활성 화합물의 불용성 염은 근육내 주사용 데포 제제 (depot preparation)를 제공하기 위하여 사용될 수 있다. 정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위해서는, 주요 활성 성분은 약제학적 담체, 예를 들어, 통상적인 타정 성분, 예를 들어, 옥수수 전분, 락토스, 수크로스, 소르비톨, 활석, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 이인산칼슘 또는 검, 및 다른 약제학적 희석제, 예를 들어, 물과 혼합되어, 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 균질한 혼합물을 함유한 고체 예비제형 조성물을 형성한다. 이들 예비제형 조성물을 균질하다고 할 경우, 그것은 활성 성분이 균일하게 조성물 전체에 걸쳐 분산되어 조성물이 정제, 알약 및 캡슐과 같은 동등하게 효과적인 투여 형태로 쉽게 세분될 수 있게 됨을 의미한다. 이어서 이러한 고체 예비제형 조성물은 본 발명의 활성 성분 0.01 내지 약 1,000 mg, 또는 그 안의 임의의 양 또는 범위를 함유한 상술한 유형의 단위 투여 형태로 세분된다. 신규 조성물의 정제 또는 알약을 코팅하거나 다르게는 배합하여 장기간 작용의 이점을 주는 투여 형태를 제공할 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 알약은 내부 투여 성분 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있으며, 후자는 전자 위의 엔벨로프 (envelope) 형태이다. 두 성분은 위에서의 붕해를 견디는 역할을 하며 내부 성분이 십이지장 내로 온전하게 통과하게 하거나 방출이 지연되도록 하는 장용 층에 의해 분리될 수 있다. 그러한 장용 층 또는 코팅에 다양한 재료가 사용될 수 있으며, 그러한 재료는 셸락, 세틸 알코올 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 재료와 함께 많은 폴리머 산을 포함한다.

본 발명의 신규 조성물이 경구로의 투여 또는 주사에 의한 투여를 위해 혼입될 수 있는 액체 형태는 수용액, 적절히 착향된 시럽, 수성 또는 오일 현탁액, 및 면실유, 참기름, 코코넛유, 또는 땅콩유와 같은 식용유를 가진 착향된 에멀젼, 및 엘릭시르 및 유사한 약제학적 비히클을 포함한다. 수성 현탁액에 적합한 분산제 또는 현탁화제는 합성 및 천연 검, 예를 들어, 트래거캔스, 아카시아, 알지네이트, 덱스트란, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 폴리비닐-피롤리돈 또는 젤라틴을 포함한다.

본 발명에서 기술된 간질 및 관련 장애의 치료 방법은 또한 본 명세서에서 정의된 임의의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 이용하여 실시할 수 있다. 약제학적 조성물은 약 0.01 mg 내지 1,000 mg의 화합물, 또는 그 안의 임의의 양 또는 범위; 바람직하게는 약 10 내지 약 500 mg의 화합물, 또는 그 안의 임의의 양 또는 범위를 함유할 수 있으며, 선택된 투여 방식에 적절한 임의의 형태로 구성될 수 있다. 담체는 필요한 불활성 약제학적 부형제를 포함하며, 이는 결합제, 현탁제, 윤활제, 착향제, 감미제, 방부제, 염료 및 코팅을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 경구 투여에 적절한 조성물은 알약, 정제, 캐플릿, 캡슐(각각이 즉시 방출형, 정시 방출형 및 서방형 제형을 포함함), 입제, 및 분말과 같은 고체 형태 및 용액, 시럽, 엘릭시르, 에멀젼 및 현탁액과 같은 액체 형태를 포함한다. 비경구 투여에 유용한 형태는 살균 용액, 에멀젼 및 현탁액을 포함한다.

유리하게는, 본 발명의 화합물들은 단일의 일일 용량으로 투여될 수 있거나, 또는 총 일일 투여량이 일일 2회, 3회 또는 4회의 분할 용량으로 투여될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물은 적합한 비강내 비히클의 국소적 사용을 통해, 또는 당업자에게 잘 알려진 경피 피부 패치를 통해 비강내 형태로 투여될 수 있다. 경피 전달 시스템의 형태로 투여되기 위하여, 투여량 투여는 물론 투여량 요법 전체에 걸쳐 간헐적이기 보다는 연속적일 것이다.

예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태의 경구 투여의 경우, 활성 약물 성분은 경구용의 비독성의 약제학적으로 허용되는 불활성 담체, 예를 들어, 에탄올, 글리세롤, 물 등과 조합될 수 있다. 더욱이, 원하거나 필요할 경우, 적합한 결합제; 윤활제, 붕해제 및 착색제 또한 혼합물 내에 혼입될 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당, 예를 들어, 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예를 들어, 아카시아, 트래거캔스 또는 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등을 제한 없이 포함한다. 붕해제는 전분, 메틸 셀룰로오스, 한천, 벤토나이트, 잔탄 검 등을 제한 없이 포함한다.

액체 형태는 적절하게 착향된 현탁화제 또는 분산제, 예를 들어, 합성 및 천연 검, 예를 들어, 트래거캔스, 아카시아, 메틸-셀룰로오스 등에 있다. 비경구 투여의 경우, 멸균 현탁액 및 용액이 바람직하다. 일반적으로 적합한 보존제를 함유한 등장성 제제는 정맥내 투여가 바람직한 경우 이용된다.

본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 활성 성분으로서의 본 명세서에서 기술된 방법에 따라 제조된 화학식 (I)의 화합물은 통상적인 약제학적 배합 기술에 따라 약제학적 담체와 친밀하게 혼합되며, 여기서 담체는 (예를 들어, 경구 또는 비경구) 투여를 위해 요구되는 제제 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체가 당업계에 잘 알려져 있다. 이들 약제학적으로 허용되는 담체들 중 일부에 대한 설명을 문헌 [The Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Society of Great Britain에서 간행]에서 찾아볼 수 있다.

약제학적 조성물을 제형화하는 방법은 마셀 데커 인코포레이티드 (Marcel Dekker, Inc.)에서 간행된 문헌 [Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded, Volumes 1-3, Lieberman 등에 의해 편집]; 문헌 [Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volumes 1-2, Avis 등에 의해 편집]; 및 문헌 [Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volumes 1-2, Lieberman 등에 의해 편집]과 같은 많은 간행물에 기재되어 있다.

본 발명의 화합물은 불안증 및 관련 장애; 양극성 우울증 및 조증; 우울증; 간질 및 관련 장애; 간질발병; 글루코스 관련 장애; 지질 관련 장애; 편두통; 비만; 통증; 물질 남용의 치료 또는 신경보호가 필요할 때마다 임의의 전술한 조성물로 그리고 당업계에 확립된 투여 요법에 따라 투여될 수 있다.

생성물의 1일 투여량은 1일 성인 1인당 1.0 내지 10,000 mg의 넓은 범위 또는 그 안의 임의의 범위에 걸쳐 변할 수 있다. 경구 투여의 경우, 조성물은 치료될 환자에 대한 투여량의 증상에 따른 조정을 위하여 바람직하게는 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 150, 200, 250 및 500 밀리그램의 활성 성분을 함유한 정제 형태로 제공된다. 유효량의 약물은 체중 1 kg당 1일 약 0.1 mg 내지 약 1000 mg 또는 그 안의 임의의 범위의 투여 수준으로 통상적으로 공급된다. 바람직하게는, 상기 범위는 체중 1 kg당 1일 약 0.5 내지 약 500 mg, 또는 그 안의 임의의 범위이다. 더욱 바람직하게는 체중 1 kg당 1일 약 1.0 내지 약 250 mg, 또는 그 안의 임의의 범위이다. 더욱 바람직하게는 체중 1 kg당 1일 약 0.1 내지 약 100 mg, 또는 그 안의 임의의 범위이다. 일 예에서, 상기 범위는 체중 1 kg당 1일 약 0.1 내지 약 50.0 mg, 또는 그 안의 임의의 양 또는 범위일 수 있다. 다른 예에서, 상기 범위는 체중 1 kg당 1일 약 0.1 내지 약 15.0 mg, 또는 그 안의 임의의 범위일 수 있다. 또 다른 예에서, 상기 범위는 체중 1 kg당 1일 약 0.5 내지 약 7.5 mg 또는 그 안의 임의의 양 또는 범위일 수 있다. 화합물은 1일마다 1 내지 4회의 요법으로 투여될 수 있다.

투여될 최적 투여량은 당업자가 쉽게 결정할 수 있으며, 사용되는 특정 화합물, 투여 양식, 제제의 강도, 투여 방식, 및 병태의 진행에 따라 변할 것이다. 또한, 환자 연령, 체중, 식이 및 투여 시간을 비롯한 치료될 특정 환자와 관련된 인자들은 투여량의 조정이 필요해지게 할 것이다.

당업자는 적절한 공지의 그리고 일반적으로 용인되는 세포 및/또는 동물 모델을 이용한 생체 내 및 시험관 내 시험 둘 모두에 의해 주어진 장애를 치료하거나 예방하는 시험 화합물 능력이 예측됨을 인식할 것이다.

당업자는 또한 건강한 환자 및/또는 주어진 장애를 앓고 있는 환자에서, 첫 임상 적용(first-in-human), 용량 범위 및 효능 시험을 비롯한 사람 임상 시험이 임상 및 의학 분야에서 잘 알려진 방법에 따라 완료될 수 있음을 인식할 것이다.

하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위해 기재된 것으로서, 하기에 기재된 특허청구범위에 개시된 발명을 어떤 방식으로든 한정하는 의도가 아니며, 그렇게 해석되어서도 안 된다.

하기의 실시예에서, 일부 합성 생성물은 잔류물로서 단리된 것으로 열거된다. 당업자는 용어 "잔류물"이 생성물이 단리되는 물리적 상태를 제한하지 않으며, 예를 들어, 고체, 오일, 폼 (foam), 검, 시럽 등을 포함할 수 있음을 이해할 것이다.

실시예 1

N-(t-부톡시카르보닐)설파미드

-10℃ (얼음/메탄올 욕)에서 톨루엔 (38 mL) 중의 클로로설포닐 아이소시아네이트 (2.45 mL, 28 mmol)에, t-부틸 알코올 (2.66 mL, 28 mmol)을 적가하였다. 생성된 용액을 0℃ (얼음 욕)에서 20분 동안 교반하였다. 얼음/메탄올 욕을 사용하여, -15℃ 내지 -10℃에서, 피리딘 (5.0 mL, 62 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 얼음 욕을 사용하여 0℃에서 40분 동안 교반하였다. 이어서, 수산화암모늄 (28%, 10 mL, 163 mmol)을 얼음/메탄올 욕을 사용하여 -10℃에서 적가한 다음, H₂O (3 mL)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 얼음 욕을 사용하여 0℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 생성된 2개의 층을 분리하였다. 수층을 톨루엔 (15 mL)으로 세척하였다. 합한 톨루엔 층을 H₂O (13 mL)로 추출하였다. 합한 수층을 24% H₂SO₄를 사용하여 pH 2로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, H₂O (2 × 13 mL)로 세척하고, 건조시켜, 표제 화합물을 백색 고체로 제공하였다.

실시예 2

N -[[(2 S )-6-클로로-2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-2-일]메틸]- N -[(1,1-다이메틸에톡시)카르보닐]-설파미드

에틸 아세테이트 (0.5 mL) 중 (6-클로로-2,3-다이하이드로벤조[1,4]다이옥신-2-일)메탄올 (9.5 mg, 0.042 mmol), PPh₃ (17 mg, 0.066 mmol) 및 N-(t-부톡시카르보닐)설파미드 (16 mg, 0.083 mmol)에, 다이아이소프로필 아조다이카르복실레이트 (DIAD, 0.013 mL, 0.066 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 (TLC 40% 에틸 아세테이트-헵탄 및 LC-MS로 모니터링) 잔류물로 농축시켰다. 잔류물을 CH₂Cl₂ 중 12 g ISCO 실리카 컬럼에 로딩하고, 0 내지 30% 에틸 아세테이트/헵탄으로 용출시켜, 표제 화합물을 검으로서 제공하고, 이를 다음 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.

실시예 3

N -[[(2 S )-6- 클로로 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조다이옥신 -2-일] 메틸 ]- 설파미드

상기 실시예 2에서와 같이 제조된 고무 (0.042 mmol 미만)를 20% TFA/CH₂Cl₂ (v/v, 0.5 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다 (TLC 50% 에틸 아세테이트-헵탄 및 LC-MS로 모니터링). 이어서, 생성된 혼합물을 잔류물로 농축시켰다. 잔류물을 CH₂Cl₂ 중 12 g ISCO 실리카 컬럼에 로딩하고, 0 내지 50% 에틸 아세테이트/헵탄으로 용출시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다.

실시예 4

[ D ₅ ](±) N -[[6- 클로로 -2,3- 다이하이드로 - 벤조[1,4]다이옥신 -2-일] 메틸 ]- 설파미드

단계 A: [ D ₅ ](±) (6- 클로로 -2,3- 다이하이드로 - 벤조[1,4]다이옥신 -2-일)-메탄올

DMF (20 mL) 중 4-클로로카테콜 (1.55 g, 10.8 mmol), 에피클로르하이드린-d₅ (0.88 g, 9.0 mmol, 중수소 99.4 원자%, CDN Isotopes, Inc.) 및 K₂CO₃ (1.49 g, 10.8 mmol)의 혼합물을 80℃ 오일욕에서 18시간 동안 가열하였다. 이어서, 용매를 제거하였다. 잔류물을 H₂O (20 mL)로 처리하고, DCM (2 × 10 mL)으로 추출하였다. 합한 DCM 층을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 ISCO (40 g 실리카 겔 컬럼; 2회 주입; 0 내지 30% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하였다. 단리된 분획은 요망 영역-이성질체 및 부차적 영역-이성질체 둘 모두를 함유하는 것으로 결정되었다. 보다 순수한 분획/이후의 분획은 요망되는 표제 화합물에 유리하게, 5:1 비의 2가지 영역 이성질체로 백색 고체를 제공하였다.

단계 B: [D ₅ ](±) N -[[6-클로로-2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-2-일]메틸]- N -[(1,1-다이메틸에톡시)카르보닐]-설파미드

EtOAc (12 mL) 중 상기 단계 A에서와 같이 제조된 [D₅] (±) (6-클로로-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일)-메탄올 (0.300 g, 1.46 mmol, 상기에서 보다 순수한 분획), PPh₃ (0.46 g, 1.75 mmol) 및 N-(t-부톡시카르보닐)설파미드 (0.43 g, 2.2 mmol)의 혼합물에 EtOAc (0.5 mL) 중 다이아이소프로필 아조다이카르복실레이트 (DIAD, 0.344 mL, 1.75 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, H₂O (3 mL)로 켄칭하였다. EtOAc 층을 분리하고, 잔류물로 농축하였다. 잔류물을 DCM (3 mL) 중에 취하고, 0 내지 30% EtOAc/헵탄을 사용하여 ISCO (40 g 컬럼)를 통과시켜, [D₅](±) N-[[6-클로로-2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-2-일]메틸]-N-[(1,1-다이메틸에톡시)카르보닐]-설파미드를 검으로서 제공하였다.

단계 C: [D ₅ ](±) N -[[6-클로로-2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-2-일]메틸]-설파미드

상기 단계 B에서와 같이 제조된 [D₅](±) N-[[6-클로로-2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-2-일]메틸]-N-[(1,1-다이메틸에톡시)카르보닐]-설파미드 검 (1.46 mmol 미만)을 20% TFA/CH₂Cl₂ (v/v, 5 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼탁한 혼합물을 건조될 때까지 농축시켰다. 생성된 백색 고체를 CH₂Cl₂ (2 mL) 중에 현탁화시키고, 여과하고, CH₂Cl₂ (2 × 1 mL)로 세척하였다. 생성된 잔류물 (0.16 g)을 MeOH (4 mL) 중에서 처리/용해하고, HPLC (길슨 (Gilson), 8 × 0.50 mL 주입, 유량 20 mL/분, 20분에 걸쳐, 0.05% TFA와 함께, 30 내지 50% MeCN/H₂O)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (114 mg)로 제공하였다.

실시예 5

¹⁴ C 표지 (±) N -[[6- 클로로 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조다이옥신 -2-일] 메틸 ]- 설파미드

단계 A: ¹⁴ C 표지 (±) N -[[6- 클로로 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조다이옥신 -2-일] 메틸 ]- N -[(1,1- 다이메틸에톡시 )카르보닐]- 설파미드

¹⁴C 표지 (6-클로로-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-2-일)메탄올 (0.6 mmol, 1109 MBq) 및 t-부틸 설파모일카르바메이트 (1.2 mmol, 235 mg)를 에틸 아세테이트 (4.5 mL)로 용해시켰다. 이어서, 생성된 용액에 트라이페닐포스핀 (0.96 mmol, 252 mg) 및 다이아이소프로필 아조다이카르복실레이트 (0.96 mmol, 0.19 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 감압 하에 용매를 제거한 후에, 생성된 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄/메탄올 100/0 내지 98/2 구배 용출)로 정제하여, 58%의 방사화학적 순도를 갖는 표제 화합물 (901.5 MBq)을 제공하였다. 단리된 잔류물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

단계 B: ¹⁴ C 표지 (±) N -[[6- 클로로 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조다이옥신 -2-일] 메틸 ]- 설파미드

상기 단계 A에서와 같이 제조된 ¹⁴C 표지 t-부틸 (6-클로로-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-2-일)메틸(설파모일)카르바메이트 (901.5 MBq, 58% 방사화학적 순도)를 다이클로로메탄 (9 mL) 및 트라이플루오로아세트산 (2.5 mL) 중에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 감압 하에 용매를 제거한 후에, 생성된 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄/메탄올 98/2 용출)로 정제하여, 92%의 방사화학적 순도를 갖는 표제 화합물 (395 MBq)을 제공하였다.

본 명세서에서 후술되는 실시예 6 및 7은 표제 화합물의 합성을 위한 배치식 (batch) 레서피/절차를 기술하며, 이 레서피/절차는 각각 mg (실험실) 및 kg (파일럿 플랜트 (pilot plant)) 규모로 적용된다. 레서피/절차에는 시간, 온도 또는 다른 반응 파라미터의 범위가 열거되어 있고, 절차는 상기 시간, 온도 또는 다른 반응 파라미터(들)가 열거된 범위 내에 유지되도록 적용된다.

실시예 6

(2S)-(-)- N -[(6- 클로로 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조다이옥신 -2-일) 메틸 ]- 설파미드

단계 A: (S)-tert-부틸 (6-클로로-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-2-일)메틸(설파모일)카르바메이트

(S)-(6-클로로-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-2-일)메탄올 (20.0 g, 100.0 mmol, 1.0 eq.), tert-부톡시카르보닐 설파미드 (27.4 g, 140.0 mmol, 1.4 eq.) 및 트라이페닐포스핀 (3.9 g, 118.0 mmol, 1.2 eq.)을 MTBE (140 g) 중에 용해시키고, 생성된 혼합물을 교반 하에 27 내지 32℃ 범위의 온도로 가온시켰다. MTBE (18 g) 중 다이아이소프로필-아조다이카르복실레이트 (22.6 g, 111.0 mmol, 1.11 eq.)를 약 60 내지 120분에 걸쳐 적가하는 동안, 반응 혼합물의 온도를 약 27 내지 32℃ 범위로 유지시켰다. 이어서, 생성된 혼합물을 2 내지 6시간 동안 교반하고, 약 15 내지 20℃ 범위의 온도로 냉각시켰다. 이어서, 생성된 혼합물에 트라이페닐포스핀옥사이드 및 비스-1,2-(아이소프로폭시-카르보닐)-하이드라진(이전에 제조된 배치로부터 취함)을 씨딩하고, 추가 1시간 동안 교반하였다.

결정화의 시작을 확인한 후에, n-헥산 (80 g)을 약 45 내지 60분에 걸쳐 첨가하고, 이후에, 생성된 현탁액을 약 15 내지 20℃의 온도에서 추가 120분 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 -15 내지 -10℃ 범위의 온도로 냉각시키고, 약 4 내지 6시간 동안 교반하였다. 생성된 회백색 고체를 여과해내고, MTBE (20 g) 및n-헥산 (10 g)의 냉 혼합물로 세척하였다. 50℃ 및 약 45 내지 40 kPa (450 내지 400 mbar)의 압력에서, 생성된 여액으로부터 총 240 g의 용매를 증류시켰다. 생성된 농축 잔류물에, 톨루엔 (100 g) 및 n-헥산 (15 g)을 첨가하였다. 약 22 내지 27℃의 온도에서, 생성된 용액을 메탄올 (40 g) 및 물 (60 g)의 혼합물로 세척하였다. 이어서, 이러한 단계를 2회 (2X) 반복하였다. 약 45℃의 온도 및 약 25 내지 10 kPa (250 내지 100 mbar) 압력에서, 약 90 g의 용매를 증류시켜, 요망되는 생성물을 함유하는 농축 잔류물을 제공하였다.

단계 B: (2S)-(-)- N -[(6-클로로-2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-2-일)메틸]-설파미드

상기 단계 A에서 제조된 농축 잔류물에 염산 36/38% (40.5 g, 400 mmol, 4.0 eq.)을 첨가하고, 생성된 2상 용액을 약 2 내지 4시간 동안 교반하였다. 물 (70 g) 및 아이소부틸-메틸 케톤 (60 g)을 첨가하였다. 수상을 제거하고, 유기층을 수 (66.5 g) 중 염화나트륨 (3.5 g)의 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기층에 톨루엔 (80 g) 및 수 (91.3 g) 중 NaOH 용액 농도 30% (8.7 g, 65 mmol) (0.65 몰 NaOH)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 교반하고, 약 40℃로 가열하였다. 생성된 층을 분리하고, 유기층을 버렸다. 수층에서 추출 단계를 반복하고, 유기층을 다시 버렸다. 약 20 내지 30℃ 범위의 온도에서, 합한 수층에 톨루엔 (25 g)을 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 염산 36/38% (약 11 g, 110 mmol)으로 처리하여, 용액의 pH를 약 4 내지 5의 값으로 조정하였다. MTBE (120 g)를 첨가하고, 수층을 제거하였다. 이어서, 유기상을 물 (50 g)로 세척하였다. 약 50℃의 온도 및 약 40 kPa (400 mbar) 압력에서, 120 g의 용매를 증류시켰다. 생성된 잔류물에 톨루엔 (120 g)을 첨가하고, 약 50℃의 온도 및 약 40 내지 12 kPa (400 내지 120 mbar) 압력에서 추가 70 g의 용매를 제거하였다. 톨루엔 (70 g)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 약 40 내지 45℃의 온도에서 10분 동안 교반하였다. 결정화가 관찰되지 않았다면, 용액에 씨딩하고, 추가 30분 동안 교반하였다.

n-헥산 (50 g)을 약 30분에 걸쳐 첨가하고, 생성된 혼합물을 추가 30분 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 현탁액을 약 4 내지 6시간에 걸쳐 약 0 내지 5℃의 온도로 냉각시킨 다음, 이 온도에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 생성된 결정을 여과에 의해 단리하고, 필터 케이크를 냉 톨루엔 (20 g)으로 세척하고, 습윤 생성물을 약 40℃의 온도에서 완전 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물을 백색 분말로 제공하였다.

99.0 면적% 초과의 HPLC 순도

실시예 7

(S)-(6-클로로-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-2-일)메탄올 (20.0 kg, 100.0 kmol, 1.0 eq.), tert-부톡시카르보닐 설파미드 (27.5 kg, 140.0 mol, 1.4 eq.) 및 트라이페닐포스핀 (31.2 kg, 120.0 mol, 1.2 eq.)을 MTBE (120 kg) 중에 용해시키고, 생성된 혼합물을 교반 하에 27 내지 32℃ 범위의 온도로 가온시켰다. MTBE (18 kg) 중 다이아이소프로필-아조다이카르복실레이트 (22.6 kg, 111.8 mol, 1.11 eq.)를 90분 내에 적가하는 동안, 반응 혼합물의 온도를 약 27 내지 32℃ 범위로 유지시켰다. 투여 용기를 추가의 분량의 MTBE (20 kg)로 헹구었다. 이어서, 생성된 혼합물을 30℃에서 4시간 동안 교반하고, 약 16 내지 19℃ 범위의 온도로 냉각시켰다. 이어서, 생성된 혼합물에 트라이페닐포스핀옥사이드 및 비스-1,2-(아이소프로폭시-카르보닐)-하이드라진 (이전에 제조된 배치로부터 취함)을 씨딩하고, 추가 1시간 동안 교반하였다.

결정화의 시작을 확인한 후에, n-헥산 (80.2 kg)을 75분 내에 첨가하고, 이후에, 생성된 현탁액을 약 16 내지 19℃의 온도에서 추가 120분 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 -15 내지 -11℃ 범위의 온도로 냉각시키고, 5.5시간 동안 교반하였다. 생성된 회백색 고체를 여과해내고, MTBE (30 kg) 및 n-헥산 (15 kg)의 냉 혼합물 (0 내지 5℃)로 세척하였다. 42 내지 50℃ 및 약 45 내지 5 kPa (450 내지 50 mbar)의 압력에서 총 245 kg의 용매를 생성된 여액으로부터 증류시켰다. 생성된 농축 잔류물에 톨루엔 (100 kg) 및 n-헥산 (15 kg)을 첨가하였다. 생성된 용액을 약 22 내지 27℃의 온도에서 메탄올 (40 kg) 및 물 (60 kg)의 혼합물로 세척하였다. 이어서, 이러한 단계를 2회 (2X) 반복하였다. 약 35 ℃의 온도 및 약 20 내지 5 kPa (200 내지 50 mbar) 압력에서, 약 100 kg의 용매를 증류시켜, (S)-tert-부틸 (6-클로로-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-2-일)메틸(설파모일)카르바메이트를 함유하는 농축 잔류물을 제공하였다.

상기 단계 A에서 제조된 농축 잔류물에 염산 36/38 % (40.7 g, 413 mol, 4.1 eq.)을 첨가하고, 생성된 2상 용액을 3시간 동안 교반하였다. 물 (70 kg) 및 아이소부틸-메틸 케톤 (60 kg)을 첨가하였다. 수상을 제거하고, 유기층을 수 (19 kg) 중 중탄산나트륨 (1.0 kg) 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기층에 톨루엔 (80 kg) 및 수 (93.6 kg) 중 NaOH 용액 농도 30% (6.6 kg, 50 mol) (0.5 몰 NaOH)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 교반하고, 약 40℃로 가열하였다. 생성된 층을 분리하였다. 유기층에서 상기와 동일한 NaOH 용액의 양과 농도를 사용하여 추출 단계를 반복하였다. 최종 추출을 1.0 몰 NaOH 용액 (27.2 kg의 수 중 4.0 kg의 30% 농도 NaOH)을 사용하여 수행하고, 이어서, 유기층을 버렸다. 약 20 내지 30℃ 범위의 온도에서, 합한 수층에 톨루엔 (25 kg)을 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 염산 36/38% (약 12 kg, 118 mmol)로 처리하여, 용액의 pH를 4.5 미만의 값으로 조정하였다. MTBE (120 kg)를 첨가하고, 수층을 제거하였다. 이어서, 유기상을 물 (50 kg)로 세척하였다. 약 30 내지 50℃의 온도 및 약 40 내지 13 kPa (400 내지 130 mbar) 압력에서, 123 kg의 용매를 증류시켰다. 생성된 잔류물에 톨루엔 (120 kg)을 첨가하고, 추가 80 kg의 용매를 약 30 내지 50℃의 온도 및 약 40 내지 13 kPa (400 내지 130 mbar) 압력에서 제거하였다. 톨루엔 (80 kg)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 약 40 내지 45℃의 온도에서 20분 동안 교반하고, 이후에, 결정화의 시작을 관찰하였다.

n-헥산 (50 kg)을 약 35분에 걸쳐 첨가하고, 생성된 혼합물을 44 내지 45℃에서 추가 45분 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 현탁액을 약 5시간에 걸쳐 약 0 내지 5℃의 온도로 냉각시킨 다음, 이러한 온도에서 추가 2시간 동안 유지시켰다. 생성된 결정을 여과에 의해 단리하고, 필터 케이크를 냉 톨루엔으로 세척하고, 습윤 생성물을 약 40℃의 온도에서 완전 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물을 백색 분말 (19.8 kg)로 제공하였다.

99.0 면적% 초과의 HPLC 순도

실시예 8

아이소프로판올 /n-헵탄으로부터의 재결정화

하기의 실시예에는 배치식 레서피 또는 절차가 기술되어 있으며, 이는 화학식 (I-S)의 화합물의 재결정화로 이어진다. 레서피/절차에는 시간, 온도 또는 다른 반응 파라미터의 범위가 열거되어 있고, 절차는 상기 시간, 온도 또는 다른 반응 파라미터(들)가 열거된 범위 내에 유지되도록 적용된다.

2회 분량의 화학식 (I-S)의 화합물 (상기 기술된 바와 같이 제조) (3.80 kg, 13.6 mol) 및 (5.50 kg, 19.8 mol)을 반응 용기에 첨가하였다. 이어서, 아이소프로판올 (15.5 kg) 및 n-헵탄 (15.4 kg)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 환류하에 가열하고 (75℃의 내부 온도), 15 내지 25분 동안 계속 교반하였다. 내부 온도를 70 내지 72℃로 조정하고, 생성된 용액을 제2 반응기로 여과시켰다. 필터 패드를 고온 (74℃) 아이소프로판올 (1.7 kg) 및 n-헵탄 (1.7 kg)으로 헹구었다. 여액의 내부 온도를 약 50 내지 54℃로 조정하고, 용액에 화학식 (I-S)의 화합물의 다형체 VI (0.02 kg)를 씨딩하였다 (화학식 (I-S)의 화합물의 다형체 VI 및 화학식 (I-S)의 화합물의 다형체 VI의 제조 방법은 미국 특허 출원 공개 제 US-2009-0318544 A1호 (공개일: 2010년 12월 19일)에 기술되어 있다). 생성된 혼합물을 이 온도에서 45 내지 50분 동안 교반하였다. 이어서, n-헵탄 (14.4 kg)을 약 10 내지 30분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 현탁액을 50분에 걸쳐 3℃로 냉각시키고, 생성된 혼합물을 추가 60 내지 180분 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 원심분리하고, 습윤 필터 케익을 n-헵탄 (18.7 kg)으로 세척하고, 생성된 습윤 고체 (8.6 kg, 86%)를 50 내지 60℃에서 진공하에 건조시켜, 표제 화합물을 결정질 백색 고체로 제공하였다.

HPLC에 의한 순도: 99.95 면적%

실시예 9

공정 분순물에 대한 HPLC 방법

아질런트 (Agilent) HP1100 등가물; DAD 검출기 또는 등가물 및 워터즈 엠파워 (Waters Empower) 2 또는 등가물을 사용하는 하기의 HPLC-방법을 화학식 (IMP-1), (IMP-2), (IMP-3), (IMP-4), (IMP-5), (IMP-6) 및 (IMP-7)의 합성 공정 불순물의 분석 측정을 위해 사용하였다. 기기 파라미터는 다음과 같았다:

사용된 시약은 하기와 같았다: 워터 밀리-큐 (water Milli-Q) 또는 등가물; 암모늄 아세테이트, 샤로우 (Scharlau) HPLC 그레이드 (물품 번호 AM0255) 또는 등가물; 아세트산 100%, 머크 (Merck) 시약 품질 (물품 번호 1.00063.1000) 또는 등가물; 및 아세토니트릴, 샤로우 그래디언트 HPLC 그레이드 (물품 번호 AC0331) 또는 등가물.

이동상 A는, 1L 용기에서, 암모늄 아세테이트 (77.08 mg)를 수 (950 mL) 중에 용해시킨 다음, 빙초산 (0.1 mL) 및 아세토니트릴 (50 mL)을 첨가한 다음, 잘 혼합하고, 생성된 혼합물을 탈가스시켜, 제조하였다. 이동상 B는, 1L 용기에서, 암모늄 아세테이트 (77.08 mg)를 수 (950 mL) 중에 용해시킨 다음, 빙초산 (0.1 mL) 및 아세토니트릴 (950 mL)을 첨가한 다음, 잘 혼합하고, 생성된 혼합물을 탈가스시켜, 제조하였다.

사용된 용매는 아세토니트릴/물 1:1 (v:v)의 혼합물이었다. 화학식 (I-S)의 화합물 (약 50 mg ± 5 mg)을 50-mL 메스 플라스크로 칭량해 넣음으로써 표준 원액을 제조하였다. 이어서, 플라스크를 표시선까지 용매로 채우고 잘 혼합함으로써 재료를 용해시켰다. 감도 용액 (0.05%)은, 표준 용액 (2.0 mL)을 100 mL 메스 플라스크로 피펫팅한 다음, 표시선까지 용매로 채워 제조하였다 (5% 용액). 이어서, 희석 용액 (2.5 mL)을 100 mL 메스 플라스크로 피펫팅한 다음, 표시선까지 용매로 채워 0.05%의 감도 용액을 제공하였다. 특이도 용액은,샘플 재료 (50.0 mg ± 2.0 mg)를 50-mL 메스 플라스크에 칭량해 넣음으로써 제조하였다. 이어서, 플라스크에, 시험할 불순물 용액 (0.5 mL의 0.1 mg/mL 불순물 용액)을 첨가하였다 이어서, 플라스크를 표시선까지 채우고 잘 혼합함으로써 재료를 용해시켰다. 샘플 용액은, 샘플 물질 (50.0 mg ± 2.0 mg)을 50-mL 메스 플라스크로 칭량해 넣음으로써 제조하였다. 이어서, 플라스크를 표시선까지 용매로 채우고 잘 혼합함으로써 재료를 용해시켰다.

다양한 불순물에 대한 전형적인 보유 시간은 하기 표 2에 열거된 바와 같았다.

실시예 10

생성물 불순물 프로파일의 결정

다수의 화학식 (I-S)의 화합물의 배치를 본 발명의 절차에 따라 제조한 다음, 상기 실시예 9에 기술된 바와 같이, 아이소프로판올/n-헵탄의 혼합물로부터 재결정화시켰다.

재결정화 이전에 단리된 재료의 샘플 (하기에 "미정제"로 표기) 및 재결정화 후에 단리된 재료의 샘플 (하기에 "Recryst"로 표기)을 상기 실시예 8에 기술된 바와 같은 방법을 적용하여 HPLC에 의해 분석하여, 임의의 불순물의 양 및 아이덴티티를 결정하였다. 표 3은 상기 샘플에 대한 측정된 불순물 (면적% 단위)을 열거한 것이다. 표기 "nd"는 불순물이 검출되지 않았음을 나타낸다. 해당 분야의 숙련자는 이러한 표기가 불순물이 부재하거나, 존재한다면, 상기 방법의 검출 한계 미만의 양으로 존재하는 것을 나타내는 것을 알 것이다.

해당 분야의 숙련자는 추가로, 상기 표 2에 나타낸 바와 같은 화학식 (IMP-4), 화학식 (IMP-5) 및 화학식 (IMP-6)의 불순물이 미국 특허 출원 공개 제2006/00410008 A1호 (McComsey, D. 등, 공개일: 2006년 2월 23일); 미국 특허 출원 공개 제2009/0247617 A1호 (Abdel-Magid, A. 등, 공개일: 2009년 9월 26일); 및 미국 특허 출원 공개 제2009/0247618 A1호 (Ballentine, s. 등, 공개일: 2009년 9월 26일)에 개시된 화학식 (I-S)의 화합물의 제조 방법에서 형성되지 않을 것임을 알 것이다.

실시예 10

불순물 (IMP-8)에 대한 HPLC 방법

해당 기술 분야의 숙련자는 본 발명의 방법에 따라 제조된, 단리된 재료 중에 존재할 수 있는 추가의 불순물이 하기 구조의 화학식 (IMP-8)의 화합물임을 알 것이다:

화학식 (IMP-8)

.

100 μL 주입 루프가 있는 아질런트 HP1200 또는 등가물; DAD 검출기 또는 등가물 및 워터즈 엠파워 2 또는 등가물을 사용하는 하기의 HPLC-방법을 개발하고, 화학식 (IMP-8)의 화합물의 분석 측정을 위해 사용하였다. 기기 파라미터는 하기와 같았다:

사용된 용매는 아세토니트릴/물 1:1 (v:v)의 혼합물이었다. 표준 원액은, 화학식 (IMP-8)의 화합물 (약 50 mg ± 5 mg)을 100-mL 메스 플라스크로 칭량해 넣음으로써 제조하였다. 이어서, 플라스크를 표시선까지 용매로 채우고 잘 혼합함으로써 재료를 용해시켰다. 표준 작동 용액은, 표준 작동 용액 (5.0 mL)을 50-mL 메스 플라스크로 피펫팅함으로써 제조하였다. 이어서, 플라스크를 표시선까지 용매로 채우고 잘 혼합함으로써 재료를 용해시켰다. 표준 샘플 용액은, 샘플 재료 (1000 mg ± 50 mg)를 20-mL 메스 플라스크로 칭량해 넣음으로써 제조하였다. 이어서, 플라스크를 표시선까지 용매로 채우고 잘 혼합하였다.

화학식 (IMP-8)의 화합물에 대한 전형적으로 보유 시간은 5.4분이었다. 면적% 단위의 순도는 표준 방법에 따라 계산하였다.

상기 실시예 6 및 7에 기술된 바와 같이 제조되고, 상기 실시예 8에 기술된 바와 같이 재결정화된 화학식 (I-S)의 재결정화된 화합물의 샘플의 분석에서 불순물 (IMP-8)이 검출되지 않았다 (0.05 면적% 미만의 검출 수준).

하기의 실시예 11은 표제 화합물의 합성을 위한 레서피/절차를 나타낸다. 해당 분야의 숙련자는 온도, 교반 또는 반응 시간 및 다른 변수 또는 파라미터를 필요에 따라 또는 원하는 대로 (해당 분야의 숙련자에 의해 인지될 것처럼) 조정하여 반응 조건을 최적화시키고, 요망되는 생성물이 제조되게 반응을 추진시킬 수 있음을 알 것이다.

실시예 11에 기술된 절차는 처음에는 단계 A에 기재된 바와 같은 씨딩 없이 따랐다. 씨드를 사용하지 않고 결정화된 단계 A의 요망되는 화합물을 단리하고, 단계 B에 기재된 바와 같이 추가로 반응시켜, 표제 화합물을 제공하였다.

실시예 11의 표제 화합물의 몇몇 추가의 배치를 단계 A에 기재된 바와 같은 씨딩과 함께, 하기 기재된 레서피/절차에 따라 제조하였다. 하기 실시예 11의 합성 설명의 마지막에 열거된 물리적 특성은 대표적인 제조된 화합물의 배치에 대해 측정된 물리적 특성의 목록이다.

실시예 11

단계 A: (S)-tert-부틸 N-((6-클로로-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-2-일)메틸)설파모일카르바메이트 나트륨 염

(S)-(6-클로로-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-2-일)메탄올 (41.58 g, 200.0 mmol, 1.0 eq.), tert-부톡시카르보닐 설파미드 (47.33 g, 240.0 mmol, 1.2 eq.) 및 트라이페닐포스핀 (59.35 g, 224.0 mmol, 1.12 eq.)을 MTBE (200 g) 중에 용해시키고, 생성된 혼합물을 교반 하에 24 내지 27℃ 범위의 온도로 가온시켰다. MTBE (116 g) 중 다이아이소프로필-아조다이카르복실레이트 (43.66 g, 216.0 mmol, 1.08 eq.)를 약 120 내지 180분에 걸쳐 적가하면서, 반응 혼합물의 온도를 약 24 내지 27℃ 범위로 유지시켰다. 이어서, 생성된 혼합물을 3 내지 6시간 동안 교반하고, 약 15 내지 20℃ 범위의 온도로 냉각시켰다. 이어서, 생성된 혼합물에 트라이페닐포스핀옥사이드 및 비스-1,2-(아이소프로폭시-카르보닐)-하이드라진(이전에 제조된 배치로부터 취함)을 씨딩하고, 추가 1시간 동안 교반하였다.

결정화의 시작을 확인한 후에, 생성된 현탁액을 -10℃의 온도로 냉각시키고, 약 2 내지 3시간 동안 교반하였다. 생성된 회백색 고체를 여과해내고, 냉 MTBE (50 g)로 세척하였다. 50℃ 및 약 45 내지 40 kPa (450 내지 400 mbar)의 압력에서, 총 250 g의 용매를 생성된 여액으로부터 증류시켰다. 생성된 농축 잔류물에 톨루엔 (45 g)을 첨가하고, 증류를 재개하여 추가 80 g의 용매를 제거하였다. 아이소프로판올 (157 g)을 첨가하고, 생성된 용액을 5℃로 냉각시켰다. 톨루엔 (130 g) 중의 나트륨 tert-아밀레이트 (27.53 g, 250 mmol, 1.25 eq.)의 용액을 첨가하고, 생성된 용액에 바람직하게는 0.1 g의 요망되는 중간체 나트륨 염을 씨딩하였다. 교반을 5 내지 25℃에서 6 내지 12시간 동안 계속하였다. 추가 분량의 톨루엔 (157 g)을 첨가하고, 6시간 추가 교반하였다. 생성된 현탁액을 -5 내지 -10℃로 냉각시키고, 2시간 동안 교반하고, 여과하고 톨루엔 (100 g)으로 세척하여, 195 g의 습윤 생성물을 제공하고, 이를 다음 단계에서 건조 없이 사용하였다.

상기 단계 A에서 제조된 생성물을 톨루엔 (173 g) 중에 슬러리화시켰다. 이어서, 아세트산 (물 36 g 중 20% 용액 180g, 3 eq.)을 교반 하에 첨가하였다. 모든 고체를 용해시킨 후에, 교반기를 끄고, 수층을 제거하였다. 톨루엔 층을 물 (90)로 세척하였다. 생성된 혼합물을 40℃로 가열하고, 톨루엔 (70 g)을 10 내지 6 kPa (100 내지 60 mbar)의 감압에서 증류시켰다. 25℃에서 생성된 농축 용액에 염산 36/38% (121.7 g, 1200 mmol, 6.0 eq.)를 첨가하고, 생성된 2상 용액을 25℃에서 교반하였다. 30분 후에, 생성된 혼합물에 0.1 g의 생성물을 씨딩하였다. 교반을 3 내지 4시간 동안 계속하였다. 이어서, 생성된 현탁액을 0 내지 5℃로 냉각시키고, 1시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 톨루엔 (40 g), 물 (100 g) 및 톨루엔 (40 g)으로 세척한 다음, 약 40℃의 온도에서 완전 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물을 백색 분말로 제공하였다.

씨딩을 사용한 전형적인 수율: 45.1 내지 47.8 g (81 내지 86 %);

99.0 면적% 초과의 HPLC 순도

실시예 12: OPPh ₃ 농도의 함수로서의 화학식 (I-S)의 화합물의 용해도

21℃에서 톨루엔 중의 화학식 (I-S)의 화합물의 용해도를 OPPh₃의 농도 (또는 양)의 함수로서 측정하고, 결과는 하기 표 4에 나타내었다.

상기 데이터는 화학식 (I-S)의 화합물의 용해도가 OPPh₃ 농도의 증가에 따라 증가하는 것을 보여준다. 따라서, 톨루엔, OPPh₃ 및 화학식 (I-S)의 화합물을 포함하는 혼합물에서, 주어진 몰량의 OPPh₃에 대하여, 화학식 (I-S)의 화합물의 용해도가 톨루엔 부피의 증가에 따라 감소한다. 역으로, 톨루엔 부피의 감소 (대규모 제조에 바람직할 것과 같음)는 화학식 (I-S)의 화합물의 용해도의 급격한 증가를 야기하며, 이는 화학식 (I-S)의 화합물의 감소된 수율 및/또는 보다 어렵거나 복잡한 단리로 이어진다.

제조예 1

경구 고체 투여 제형 - 예비 실시예

경구용 조성물의 구체적인 실시형태로서, 실시예 3에서와 같이 제조된 화합물 100 mg을 충분히 미분된 락토스를 이용해 제형화하여 580 내지 590 mg의 총량을 제공하도록 크기 O의 경질 젤 캡슐을 채운다.

전술한 명세서가 설명을 목적으로 제공된 실시예와 함께, 본 발명의 원리를 교시한다고 하더라도, 발명의 실시가 하기 특허청구범위 및 그들의 등가물의 범주 내에 속하는 모든 통상적인 변형, 개조 및/또는 변경을 포함하는 것으로 이해될 것이다.

Claims

화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조 방법으로서, 화학식 (V)의 화합물을 커플링 시스템 (coupling system)의 존재 하에; 유기 용매 중에서; 화학식 (VI)의 화합물과 반응시켜 상응하는 화학식 (VII)의 화합물을 제공하는 단계; 및 화학식 (VII)의 화합물 상의 A¹ 활성화기를 제거하여 상응하는 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는 방법:
화학식 (I)

상기 화학식 (I), (V), (VI) 및 (VII)에서,
R¹ 및 R²는 각각 독립적으로, 수소 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
a는 1 내지 2의 정수이고;

는
이며;
b는 0 내지 4의 정수이고; 각각의 R⁵는 독립적으로, 할로겐, 저급 알킬 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되며;
A¹은 활성화기이다.
제1항에 있어서, A¹이 Boc, 메틸-OC(O)-, 에틸-OC(O)-, Teoc, Cbz 및 Fmoc로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제2항에 있어서, A¹이 Boc인, 방법.
제1항에 있어서, 상기 커플링 시스템이 커플링제와 포스핀 리간드의 혼합물이며; 상기 커플링제가 DIAD, DEAD 및 ADDP로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 포스핀 리간드가 PPh₃ 및 PBu₃로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제4항에 있어서, 상기 커플링제가 DIAD이고, 상기 포스핀 리간드가 PPh₃인, 방법.
제1항에 있어서, R¹이 수소이고, R²가 수소이며, a가 1이고,
가 2-(6-클로로-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥시닐)인, 방법.
제1항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물이 N-[[(2S)-6-클로로-2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-2-일]메틸]-설파미드 및 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물이 (D₅) 중수소화 또는 ¹⁴C 동위원소-표지 N-[[(2S)-6-클로로-2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-2-일]메틸]-설파미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 방법.
제1항의 방법에 따라 제조된 생성물.
화학식 (I-S)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조 방법으로서, 화학식 (V-S)의 화합물을 커플링 시스템의 존재 하에; 유기 용매 중에서; A¹이 활성화기인 화학식 (VI-S)의 화합물과 반응시켜 상응하는 화학식 (VII-S)의 화합물을 제공하는 단계; 및 화학식 (VII-S)의 화합물 상의 A¹ 활성화기를 제거하여 상응하는 화학식 (I-S)의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는 방법:
화학식 (I-S)

.
제10항에 있어서, A¹이 Boc, 메틸-OC(O)-, 에틸-OC(O)-, Teoc, Cbz 및 Fmoc로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제11항에 있어서, A¹이 Boc인, 방법.
제10항에 있어서, 상기 커플링 시스템이 커플링제와 포스핀 리간드의 혼합물이며; 상기 커플링제가 DIAD, DEAD 및 ADDP로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 포스핀 리간드가 PPh₃ 및 PBu₃로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제13항에 있어서, 상기 커플링제가 DIAD이고; 상기 포스핀 리간드가 PPh₃인, 방법.
제10항에 있어서, 상기 유기 용매가 에틸 아세테이트 및 MTBE로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제12항에 있어서, A¹ 활성화기는 상기 화학식 (VII-S)의 화합물을 산과 반응시킴으로써 제거되는, 방법.
제16항에 있어서, 상기 산이 TFA 및 HCl로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제10항에 있어서,
(a) 상기 화학식 (VII-S)의 화합물을 유기 용매 또는 유기 용매들의 혼합물 중에서 염기와 반응시켜, 상기 화학식 (VII-S)의 화합물의 상응하는 염을 제공하는 단계;
(b) 상기 화학식 (VII-S)의 화합물의 염을 고체로서 단리하는 단계; 및
(c) 상기 화학식 (VII-S)의 화합물의 상기 단리된 염을 유기 용매 중에서 산과 반응시켜, 화학식 (VII-S)의 상응하는 화합물을 제공하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
제18항에 있어서, 상기 염기가 비친핵성 나트륨 염기인, 방법.
제19항에 있어서, 상기 비친핵성 나트륨 염기가 나트륨 tert-아밀레이트인, 방법.
제18항에 있어서, 상기 염기가 약 1.05 내지 약 1.5 몰 당량 범위의 양으로 존재하는, 방법.
제18항에 있어서, 상기 단계 (a)에서, 상기 염기가 나트륨 tert-아밀레이트이고; 상기 나트륨 tert-아밀레이트가 약 1.25 몰 당량의 양으로 존재하며; 상기 유기 용매 또는 유기 용매들의 혼합물이 톨루엔 및 아이소프로판올의 혼합물인, 방법.
제18항에 있어서, 상기 산이 아세트산 수용액인, 방법.
제18항에 있어서, 상기 산이 약 2.0 내지 약 4.0 몰 당량 범위의 양으로 존재하는, 방법.
제18항에 있어서, 상기 단계 (c)에서, 상기 산이 20% 아세트산 수용액이며; 상기 아세트산 수용액이 약 3.0 몰 당량의 양으로 존재하고; 상기 유기 용매가 톨루엔인, 방법.
제10항의 방법에 따라 제조된 생성물.
제26항에 있어서, 상기 생성물이
(a) 화학식 (I-S)의 화합물;
(b) 화학식 (IMP-1)의 화합물; 및
(c) 화학식 (IMP-3)의 화합물을 포함하는, 생성물:
화학식 (I-S)

화학식 (IMP-1)

화학식 (IMP-3)

.
제27항에 있어서,
상기 화학식 (IMP-1)의 화합물이 약 0.01 면적%의 양으로 존재하고;
상기 화학식 (IMP-3)의 화합물이 약 0.02 면적% 내지 약 0.04 면적% 범위의 양으로 존재하며;
면적% 단위의 상기 화학식 (IMP-1)의 화합물의 양 및 상기 화학식 (IMP-3)의 화합물의 양은 HPLC에 의해 측정된, 생성물.
제27항에 있어서,
상기 화학식 (IMP-1)의 화합물이 약 0.01 면적%의 양으로 존재하며;
상기 화학식 (IMP-3)의 화합물이 약 0.02 면적% 내지 약 0.04 면적% 범위의 양으로 존재하고;
면적% 단위의 상기 화학식 (IMP-1)의 화합물 및 상기 화학식 (IMP-3)의 화합물의 양은 HPLC에 의해 측정되고, 상기 HPLC는, 55℃에서 수펠코실 (Supelcosil), 아센티스 (Ascentis) RP-아미드 (Amide), 3 ㎛, 4.6 × 150 mm 컬럼을 사용하고; UV 235 nm에서 검출하며;
이동상 A 및 이동상 B를 사용하여 용출시키고; 상기 이동상 A가 1 mM 암모늄 아세테이트 및 물/아세토니트릴 (95:5, v/v) 중 0.01% 아세트산이며; 상기 이동상 B가 1 mM 암모늄 아세테이트 및 아세토니트릴/물 (95:5, v/v) 중 0.01% 아세트산이고; 상기 상 구배가 다음과 같은, 생성물:
제26항에 있어서, 상기 생성물이
(a) 화학식 (I-S)의 화합물;
(b) 화학식 (IMP-1)의 화합물;
(c) 화학식 (IMP-3)의 화합물;
(d) 화학식 (IMP-4)의 화합물; 및
(e) 화학식 (IMP-6)의 화합물을 포함하는, 생성물:
화학식 (I-S)

화학식 (IMP-1)

화학식 (IMP-3)

화학식 (IMP-4)

화학식 (IMP-6)

.
제30항에 있어서,
상기 화학식 (IMP-1)의 화합물이 약 0.02 면적%의 양으로 존재하고;
상기 화학식 (IMP-3)의 화합물이 약 0.03 면적%의 양으로 존재하며;
상기 화학식 (IMP-4)의 화합물이 약 0.03 면적% 내지 약 0.05 면적%의 범위의 양으로 존재하고;
상기 화학식 (IMP-6)의 화합물이 약 0.03 면적%의 양으로 존재하며;
면적% 단위의 상기 화학식 (IMP-1)의 화합물, 상기 화학식 (IMP-3)의 화합물, 상기 화학식 (IMP-4)의 화합물 및 상기 화학식 (IMP-6)의 화합물의 양이 HPLC에 의해 측정된, 생성물.
제30항에 있어서,
상기 화학식 (IMP-1)의 화합물이 약 0.02 면적%의 양으로 존재하고;
상기 화학식 (IMP-3)의 화합물이 약 0.03 면적%의 양으로 존재하며;
상기 화학식 (IMP-4)의 화합물이 약 0.03 면적% 내지 약 0.05 면적%의 범위의 양으로 존재하고;
상기 화학식 (IMP-6)의 화합물이 약 0.03 면적%의 양으로 존재하며;
면적% 단위의 상기 화학식 (IMP-1)의 화합물, 상기 화학식 (IMP-3)의 화합물, 상기 화학식 (IMP-4)의 화합물 및 상기 화학식 (IMP-6)의 화합물의 양은 HPLC에 의해 측정되고, 상기 HPLC는, 55℃에서 수펠코실, 아센티스 RP-아미드, 3 ㎛, 4.6 × 150 mm 컬럼을 사용하고; UV 235 nm에서 검출하며;
이동상 A 및 이동상 B를 사용하여 용출시키고; 상기 이동상 A가 1 mM 암모늄 아세테이트 및 물/아세토니트릴 (95:5, v/v) 중 0.01% 아세트산이며; 상기 이동상 B가 1 mM 암모늄 아세테이트 및 아세토니트릴/물 (95:5, v/v) 중 0.01% 아세트산이고; 상기 상 구배가 다음과 같은, 생성물:
약제학적으로 허용되는 담체 및 제26항에 따른 화합물을 포함하는, 약제학적 조성물.
제26항에 따른 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합함으로써 제조되는, 약제학적 조성물.
제26항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합하는 단계를 포함하는, 약제학적 조성물의 제조 방법.
불안증 및 관련 장애; 양극성 우울증 및 조증; 우울증; 간질 및 관련 장애; 간질발병 (epileptogenesis); 글루코스 관련 장애; 지질 관련 장애; 편두통; 비만; 통증 및 물질 남용으로 이루어진 군으로부터 선택되는 장애의 치료 방법 또는 신경보호 방법으로서, 치료적 유효량의 제26항에 따른 화합물을 상기 장애의 치료 또는 신경보호를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제36항에 있어서, 상기 장애가 우울증; 간질 및 관련 장애; 및 글루코스 관련 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제36항에 있어서, 상기 장애가 우울증인, 방법.
불안증 및 관련 장애; 양극성 우울증 및 조증; 우울증; 간질 및 관련 장애; 간질발병; 글루코스 관련 장애; 지질 관련 장애; 편두통; 비만; 통증 및 물질 남용으로 이루어진 군으로부터 선택되는 장애의 치료를 필요로 하는 대상에서 상기 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에서의 제26항에 따른 화합물의 용도.