KR20130028998A

KR20130028998A - (2ｓ)-(-)-ｎ-(6-클로로-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸)-설파미드의 결정형

Info

Publication number: KR20130028998A
Application number: KR1020117000490A
Authority: KR
Inventors: 스티븐 제이. 메르만; 웬주 워
Original assignee: 얀센 파마슈티카 엔.브이.
Priority date: 2009-06-19
Filing date: 2010-08-12
Publication date: 2013-03-21

Abstract

본 발명은 (2S)-(-)-N-(6-클로로-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸)-설파미드의 신규한 결정형, 상기 결정형을 함유하는 약학 조성물 및 불안 및 관련 장애; 양극성 우울증 및 조증; 우울증; 간질 및 관련 장애; 간질 발생; 글루코스 관련 장애; 지질 관련 장애; 편두통; 비만; 통증; 물질 남용의 치료에서의 또는 신경보호에 있어서의 상기 결정형의 용도에 관한 것이다.추가로 본 발명은 신규한 결정형의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

(2Ｓ)-(-)-Ｎ-(6-클로로-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸)-설파미드의 결정형{CRYSTALLINE FORM OF (2S)-(-)-N-(6-CHLORO-2,3-DIHYDRO-BENZO[1,4]DIOXIN-2-YLMETHYL)-SULFAMIDE}

본 발명은 (2S)-(-)-N-(6-클로로-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸)-설파미드의 신규한 결정형, 상기 결정형을 함유하는 약학 조성물 및 불안 장애 및 관련 장애; 양극성 우울증 및 조증; 우울증; 간질 및 관련 장애; 간질 발생(epileptogenesis); 글루코스 관련 장애; 지질 관련 장애; 편두통; 비만; 통증; 물질 남용의 치료에 있어서의 그리고 신경보호제로서의 상기 결정형의 용도에 관한 것이다.추가로 본 발명은 상기 신규한 결정형의 제조 방법에 관한 것이다.

2006년 2월 23일자로 공개된 미국 특허 출원 공개 제2006-0041008 A1호에는 간질 및 관련 장애의 치료에 유용한 벤조-융합된 설파미드 유도체가 개시되어 있으며; 2007년 7월 5일자로 공개된 미국 특허 출원 공개 제2007-0155826 A1호에는 양극성 장애 및 조증의 치료에 있어서의 벤조-융합된 설파미드 유도체의 사용이 개시되어 있으며; 2007년 7월 5일자로 공개된 미국 특허 출원 공개 제2007-0155827 A1호에는 우울증의 치료에 있어서의 벤조-융합된 설파미드 유도체의 사용이 개시되어 있으며; 2007년 7월 5일자로 공개된 미국 특허 출원 공개 제2007-0155824 A1호에는 간질 발생의 치료에 있어서의 벤조-융합된 설파미드 유도체의 사용이 개시되어 있으며; 2007년 7월 5일자로 공개된 미국 특허 출원 공개 제2007-0155821 A1호에는 글루코스 관련 장애의 치료 및 지질 관련 장애의 치료에 있어서의 벤조-융합된 설파미드 유도체의 사용이 개시되어 있으며; 2007년 8월 16일자로 공개된 미국 특허 출원 공개 제2007-0191474 A1호에는 편두통의 치료에 있어서의 벤조-융합된 설파미드 유도체의 사용이 개시되어 있으며; 2007년 7월 5일자로 공개된 미국 특허 출원 공개 제2007-015823 A1호에는 신경보호에 있어서의 벤조-융합된 설파미드 유도체의 사용이 개시되어 있으며; 2008년 1월 31일자로 공개된 미국 특허 출원 공개 제2008-0027131 A1호에는 비만의 치료에 있어서의 벤조-융합된 설파미드 유도체의 사용이 개시되어 있으며; 2007년 7월 5일자로 공개된 미국 특허 출원 공개 제2007-0155822 A1호에는 통증의 치료에 있어서의 벤조-융합된 설파미드 유도체의 사용이 개시되어 있으며; 2007년 7월 5일자로 공개된 미국 특허 출원 공개 제2007-0155825 A1호에는 물질 남용 및/또는 중독의 치료에 있어서의 벤조-융합된 설파미드 유도체의 사용이 개시되어 있는데, 상기 미국 특허 출원 공개는 본 명세서에 전체적으로 참고로 포함된다.

본 발명은 (2S)-(-)-N-(6-클로로-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸)-설파미드로도 공지된 하기 화학식 (IS)의 화합물의 신규한 결정형에 관한 것이다:

[화학식 IS]

이하에서 결정형 (IS-VI)으로 지칭되는 화학식 (IS)의 화합물의 신규한 결정형은 예를 들어 그의 X선 회절 패턴에 의해 특징지워질 수 있다.

본 발명을 예시하는 것으로는 약학적으로 허용가능한 담체 및 결정형 (IS-VI)을 함유하는 약학 조성물이 있다.본 발명을 예시하는 것으로는 결정형 (IS-VI) 및 약학적으로 허용가능한 담체의 혼합에 의해 제조된 약학 조성물이 있다.본 발명을 예시하는 것으로는 결정형 (IS-VI) 및 약학적으로 허용가능한 담체를 혼합하는 단계를 포함하는 약학 조성물의 제조 방법이 있다.

추가로 본 발명은 불안 및 관련 장애; 양극성 우울증 및 조증; 우울증; 간질 및 관련 장애; 간질 발생; 글루코스 관련 장애; 지질 관련 장애; 편두통; 비만; 통증; 물질 남용의 치료 또는 신경보호 방법에 관한 것이며, 이는 상기 치료 또는 보호를 필요로 하는 대상에게 치료적 유효량의 결정형 (IS-VI)을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 다른 예로는 (a) 불안 및 관련 장애; (b) 양극성 우울증 (c) 조증; (d) 우울증; (e) 간질 및 관련 장애; (f) 간질 발생; (g) 글루코스 관련 장애; (h) 지질 관련 장애; (i) 편두통; (j) 비만; (k) 통증; (l) 물질 남용의 치료 및 (m) 신경보호를 위한 의약의 제조에 있어서 상기 치료 및 보호를 필요로 하는 대상에서의 결정형 (IS-VI)의 사용이 있다.

<도 1>
도 1은 본 명세서에 설명된 바와 같이 측정된, 화학식 (IS)의 화합물의 결정형 (IS-VI)의 대표적인 XRD 패턴을 도시한 도면.
<도 2>
도 2는 본 명세서에 설명된 바와 같이 측정된, 화학식 (IS)의 화합물의 결정형 (IS-VI)의 대표적인 DSC를 도시한 도면.
<도 3>
도 3은 본 명세서에 설명된 바와 같이 측정된, 화학식 (IS)의 화합물의 결정형 (IS-VI)의 대표적인 TGA 스캔을 도시한 도면.
<도 4>
도 4는 본 명세서에 설명된 바와 같이 측정된, 화학식 (IS)의 화합물의 결정형 (IS-VI)의 대표적인 DVS 스캔을 도시한 도면.

본 발명은 본 명세서에서 결정형 (IS-VI)으로 지칭되는 하기 화학식 (IS)의 화합물의 신규한 결정형에 관한 것이다:

[화학식 IS]

추가로 본 발명은 불안 및 관련 장애; 양극성 우울증 및 조증; 우울증; 간질 및 관련 장애; 간질 발생; 글루코스 관련 장애; 지질 관련 장애; 편두통; 비만; 통증; 물질 남용의 치료 및 신경보호에 있어서의 결정형 (IS-VI)의 용도에 관한 것이다.추가로 본 발명은 결정형 (IS-VI)을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.

본 발명에 따른 화합물이 적어도 하나의 키랄 중심을 갖는 경우, 이들은 그에 따라 거울상 이성체로서 존재할 수 있다.화합물이 2개 이상의 키랄 중심을 갖는 경우, 그들은 추가로 부분입체이성체로 존재할 수 있다.모든 이러한 이성체 및 그들의 혼합물이 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 이해되어야만 한다.바람직하게는, 화합물이 거울상 이성체로 존재하는 경우, 거울상 이성체는 약 80% 이상의 거울상 이성체 과잉율로, 더 바람직하게는 약 90% 이상의 거울상 이성체 과잉율로, 더욱 더 바람직하게는 약 95% 이상의 거울상 이성체 과잉율로, 더욱 더 바람직하게는 약 98% 이상의 거울상 이성체 과잉율로, 가장 바람직하게는 약 99% 이상의 거울상 이성체 과잉율로 존재한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 달리 나타내지 않으면 용어 "단리된 형태"는 다른 화합물(들), 용매 시스템 또는 생물 환경과의 임의의 철저한 혼합물(solid mixture)로부터 분리된 형태로 화합물이 존재함을 의미할 것이다.본 발명의 일 실시 형태에서, 결정형 (IS-VI)은 단리된 형태로 존재한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 달리 나타내지 않으면 용어 "사실상 순수한 형태"는 단리된 화합물 또는 결정형 중 불순물의 몰%가 약 5 몰% 미만, 바람직하게는 약 2 몰% 미만, 더 바람직하게는 약 0.5 몰% 미만, 가장 바람직하게는 약 0.1 몰% 미만임을 의미할 것이다.본 발명의 일 실시 형태에서, 결정형 (IS-VI)은 사실상 순수한 형태로 존재한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 달리 나타내지 않으면 용어 "다른 다형체 또는 결정형(들)이 사실상 없는"은 화학식 I의 화합물을 설명하기 위하여 사용될 때 화학식 I의 단리된 염기 중 다른 다형체 또는 결정형(들)의 몰%가 약 5 몰% 미만, 더 바람직하게는 약 2 몰% 미만, 더 바람직하게는 약 0.5 몰% 미만, 가장 바람직하게는 약 0.1 몰% 미만임을 의미할 것이다.본 발명의 일 실시 형태에서, 결정형 (IS-VI)은 다른 다형체 또는 결정형(들)이 사실상 없는 형태로서 존재한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "불안 및 관련 장애" 및 "불안 또는 관련 장애"는 범 불안 장애, 급성 스트레스 장애, 외상 후 스트레스 장애, 강박 장애, 사회 공포증 (사회 불안 장애로도 공지됨), 특정 공포증, 광장공포증을 동반하거나 동반하지 않는 공황 장애, 공황 장애의 병력이 없는 광장공포증, 일반적인 의학적 상태로 인한 불안 장애, 물질 남용 유발성 불안 장애 및 달리 특정되지 않는 불안 장애 (이들 병들이 이들의 진단 기준에 의해 설명되는 바와 같음, 이는 본 명세서에 참고로 포함된 문헌[Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4^th Edition, Text Revision, American Psychiatric Association, 2000]에 열거된 바와 같음)를 비롯한 불안 및 관련 장애를 포함하도록 정의될 것이다.바람직하게는, 불안 또는 관련 장애는 범 불안 장애, 급성 스트레스 장애, 외상 후 스트레스 장애 및 강박 장애로 이루어진 군으로부터 선택된다.더 바람직하게는, 불안 및 관련 장애는 범 불안 장애이다.

양극성 장애는 조증 (또는 경조증)으로부터 우울증까지 예측불가능한 기분 변화(unpredictable swings in mood )를 특징으로 하는 정신 장애이다.본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "양극성 장애"는 I형 양극성 장애, II형 양극성 장애, 순환성 장애 및 달리 특정되지 않는 양극성 장애를 포함할 것이다.바람직하게는, 양극성 장애는 우울기와 조증기(또는 경조증기)를 특징으로 하며, 여기서 상기 기들은 순환한다.바람직하게는, 양극성 장애는 I형 양극성 장애 또는 II형 양극성 장애이다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "양극성 우울증"은 양극성 장애와 관련된 우울증, 양극성 장애의 특징적인 우울증 또는 양극성 장애의 증상인 우울증을 의미하도록 의도된다.따라서, 본 발명의 양극성 우울증의 치료 방법은 양극성 장애의 우울기 및/또는 우울증을 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 달리 나타내지 않으면 용어 "순환" 또는 "양극 순환( bipolar cycling )"은 양극성 장애의 특징적인 우울기와 조증기 사이의 기분의 교번을 말할 것이다.따라서, 본 발명은 상기 순환의 빈도의 감소 및/또는 조증기 및/또는 우울기의 크기의 감소를 포함하지만 이에 한정되지 않는 상기 순환의 안정화 방법을 포함한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "조증"은 근본적인 원인에 관계없이 조증 또는 조증 기분 기(manic mood phase)를 포함할 것이다.본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "양극성 조증"은 양극성 장애와 관련된 장애, 양극성 장애에 특징적인 조증, 또는 양극성 장애의 증상인 조증을 의미하도록 의도된다.따라서, 본 발명의 양극성 조증의 치료 방법은 양극성 장애의 조증기 및/또는 조증을 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "우울증"은 주요 우울 장애 (단일 에피소드 및 반복성 우울 장애를 포함함), 단극성 우울증, 치료 저항성 우울증(treatment-refractory depression), 저항성 우울증(resistant depression), 불안 우울증 및 기분부전증 (기분부전 장애로도 지칭됨)을 포함하도록 정의될 것이다.또한, 용어 "우울증"은 임의의 주요 우울 장애, 기분부전 장애 및 진단 기준에 의해 정의될 때 달리 특정되지 않는 우울 장애를 포함할 것이며, 이는 문헌[Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4^th Edition, Text Revision, American Psychiatric Association, 2000]에 열거된 바와 같다.바람직하게는, 우울증은 주요 우울 장애, 단극성 우울증, 치료 저항성 우울증, 저항성 우울증 또는 불안 우울증이다.더 바람직하게는 우울증은 주요 우울 장애이다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 달리 나타내지 않으면 용어 "간질 및 관련 장애" 또는 "간질 또는 관련 장애"는 대상 (바람직하게는 사람 성인, 소아 또는 영아)이 1회 이상의 발작 및/또는 진전을 경험하는 임의의 장애를 의미할 것이다.적합한 예에는 간질 (국소 관련 간질, 전신 간질, 전신 발작 및 부분 발작 둘 모두를 동반한 간질 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않음), 질환 또는 병의 합병증으로서의 발작 (예를 들어 뇌병증, 페닐케톤뇨증, 연소자성 고세병(juvenile Gaucher's disease), 룬드보그 진행성 근간대성 간질(Lundborg's progressive myoclonic epilepsy), 뇌졸중, 두부 외상, 스트레스, 호르몬 변화, 약물 사용 또는 금단, 알코올 사용 또는 금단, 수면 부족 등과 관련된 발작), 본태성 진전, 사지 불안 증후군(restless limb syndrome) 등이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.바람직하게는, 상기 장애는 간질 (유형, 근본적인 이유 또는 기원에 관계없음), 본태성 진전 또는 사지 불안 증후군으로부터 선택되며, 더 바람직하게는 상기 장애는 간질 (유형, 근본적인 이유 또는 기원에 관계없음) 또는 본태성 진전이다.

간질 발생은 2기 과정(Two Phase Process)이며, 즉 "1기(Phase 1) 간질 발생"은 유사한 발작-관련 장애의 증상 또는 첫 번째 간질성 발작 이전의 간질 발생 과정의 개시이며, 흔히 뇌에 대한 몇몇 종류의 상해 또는 외상, 즉, 뇌졸중, 질환 (예를 들어, 수막염과 같은 감염), 또는 외상, 예를 들어 두부에 대한 돌발 사고 또는 뇌에 행해지는 외과 절차의 결과이다."2기(phase 2) 간질 발생"은 유사한 발작-관련 장애의 발작 관련 현상 또는 간질성 발작이 이미 가능한 뇌조직이 증가하는 빈도 및/또는 중증도의 발작이 더욱 더 가능해지게 되고/되거나 치료에 대한 반응성이 덜해지게 되는 과정을 말한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "글루코스 관련 장애"는 상승된 글루코스 수준을 특징으로 하는 임의의 장애로서 정의될 것이다.글루코스 관련 장애는 상승된 글루코스 수준, 당뇨병 전단계, 경구 당 내성 장애(impaired oral glucose tolerance), 불량한 혈당 조절(glycemic control), 제II형 진성당뇨병, X 증후군 (대사 증후군으로도 공지됨), 임신성 당뇨병, 인슐린 저항성, 고혈당증 및 고혈당증의 결과로서의 근육량 손실 (악액질)을 포함한다.

글루코스 관련 장애의 치료는 글루코스 수준의 저하, 혈당 조절의 개선, 인슐린 저항성 감소 및/또는 글루코스 관련 장애의 발병의 예방 (예를 들어, 경구 당 내성 장애 또는 상승된 글루코스 수준으로 고통받고 있는 환자에서 제II형 진성 당뇨병 발병이 되지 않게 함)을 포함할 수 있다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "지질 관련 장애"는 비정상적인 지질 수준을 특징으로 하는 임의의 장애로서 정의될 것이다.지질 관련 장애는 상승된 트라이글리세라이드 수준, 낮은 HDL 콜레스테롤 및 이상지질혈증, 바람직하게는 상승된 트라이글리세라이드 수준 또는 낮은 HDL 콜레스테롤 수준을 포함한다.지질 관련 장애의 치료는 트라이글리세라이드의 저하, HDL 콜레스테롤의 상승 및/또는 트라이글리세라이드/HDL 비의 개선을 포함할 수 있다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "편두통"은 4시간 내지 72시간 지속되는 중등도 내지 중증의 박동성 편측성 두통이 존재하는 것으로 진단되는 만성, 에피소드성의 그리고 쇠약한 임상 상태를 의미할 것이며, 이는 무전조성 편두통 및 전조성 편두통을 포함한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "무전조성 편두통"은 하기 기준을 충족시키는 5회 이상의 발병을 의미할 것이다: (a) 두통 발작(headache attack)이 4 내지 72시간 지속되며, 이때 두통은 하기 특징, 즉, 편측 위치, 박동 양상(pulsating quality), 일상 생활의 활동에 대하여 직접적인 영향을 미치는 중등도 또는 중증도의 강도, 및 위층으로의 보행 또는 유사한 일과에 의한 악화 중 둘 이상을 가짐; 및 (b) 두통 동안 하기, 즉 오심 및/또는 구토, 및 수명(photophobia) 및 고성 공포증(phonophobia) 중 하나 이상이 일어나는 것 중 두 가지 이상을 갖는다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "무전조성 편두통"은 4가지의 하기 특징, 즉 (a) 하나 이상의 완전 가역성 전조 증상; (b) 4분보다 긴 시간에 걸쳐 점진적으로 발병하는 적어도 하나의 전조 증상 또는 연속적으로 일어나는 두 가지 이상의 증상; (c) 60분보다 오래 지속되는 전조 증상이 전혀 없음; (d) 전조와 두통 사이의 자유 기간을 약 60분 미만으로 하여 두통이 전조 이전에, 전조와 동시에 또는 전조 이후에 일어나는 것 중 3가지 이상이 수반되는 2회 이상의 발병을 의미할 것이다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "예방"은 편두통 발작(두통)의 예방, 편두통 발작(두통)의 빈도의 감소, 편두통 발작(두통)의 중증도의 감소 및/또는 편두통 발작(두통)의 지속 기간의 감소를 포함할 것이다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "비만"은 약 25 이상의 체질량 지수(body mass index, BMI), 바람직하게는 약 30 이상의 BMI로서 정의될 것이다.따라서, 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "비만"은 과체중 대상/환자 및 임상적으로 비만인 대상/환자 둘 모두를 포함할 것이다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "통증"은 급성, 만성, 염증성 및 신경병증성 통증 (바람직하게는 당뇨병성 신경병증)을 포함하도록 정의될 것이다.또한, 통증은 중추적으로 매개되거나, 말초적으로 매개되거나, 구조 조직 손상에 의해 야기되거나, 연조직 손상에 의해 야기되거나 또는 진행성 질환에 의해 야기될 수 있다.임의의 중추적 매개, 말초적 매개, 구조 조직 손상, 연조직 손상 또는 진행성 질환 관련 통증은 급성 또는 만성일 수 있다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 달리 나타내지 않으면 통증은 염증성 통증, 중추적으로 매개되는 통증, 말초적으로 매개되는 통증, 내장성 통증(visceral pain), 구조적 관련 통증, 암성 통증, 연조직 손상 관련 통증, 진행성 질환 관련 통증, 신경병증성 통증, 급성 손상에 의한 급성 통증, 외상에 의한 급성 통증, 수술에 의한 급성 통증, 두통, 치통, 배통(back pain) (바람직하게는 요통), 신경병증성 상태에 의한 만성 통증 및 뇌졸중 후 상태에 의한 만성 통증을 포함할 것이다.

본 발명의 일 실시 형태에서, 이는 급성 통증인 통증의 치료 방법이다.본 발명의 다른 실시 형태에서, 이는 만성 통증인 통증의 치료 방법이다.본 발명의 다른 실시 형태에서, 이는 신경병증성 통증, 더 바람직하게는 당뇨병성 신경병증인 통증의 치료 방법이다.본 발명의 또 다른 실시 형태에서, 이는 염증성 통증인 통증의 치료 방법이다.

일 실시 형태에서, 통증은 골관절염, 류마티스 관절염, 섬유근통, 두통, 치통, 화상, 일광화상, 동물 교상 (예를 들어 개 교상, 고양이 교상, 뱀 교상, 거미 교상, 곤충 자상 등), 신경인성 방광, 양성 전립선 비대증, 간질성 방광염, 비염, 접촉성 피부염/과민증, 가려움증, 습진, 인두염, 점막염, 장염, 봉와직염, 작열통, 좌골 신경염, 악관절 신경통, 말초 신경염, 다발성 신경염, 단단통, 환상지통, 수술 후 장폐색증, 담낭염, 유방절제술 후 통증 증후군, 구강 신경병증성 통증, 샤르코 통증(Charcot's pain), 반사성 교감신경 이영양증, 길랑-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome), 지각 이상성 대퇴 신경통, 구강 작열감 증후군, 대상포진 후 신경통, 삼차 신경통, 말초 신경병증, 양측성 말초 신경병증, 당뇨병성 신경병증, 대상포진 후 신경통, 삼차 신경통, 시신경염, 열병후 신경염, 이동 신경염, 분절 신경염, 곰볼트 신경염(Gombault's neuritis), 신경원염, 경상완 신경통, 뇌신경통, 슬상 신경통, 설인 신경통, 편두통성 신경통, 특발성 신경통, 늑간 신경통, 유방 신경통, 모턴 신경통(Morton's neuralgia), 비모양체 신경통, 후두 신경통, 적색 신경통, 슬러더 신경통(Sluder's neuralgia), 접형 구개 신경통, 안와상 신경통, 비디언 신경통(vidian neuralgia), 염증성 장질환, 과민성 장 증후군, 노동, 출산, 월경통, 암, 배통, 요통 및 수근관 증후군 통증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

급성 통증은 급성 손상, 외상, 질병 또는 수술 (예를 들어, 개흉 수술 (개심술 또는 우회로 조성술을 포함함))에 의해 야기되는 통증을 포함한다.또한 급성 통증은 두통, 수술 후 통증, 요로 결석 통증, 담낭 통증, 담석 통증, 산과적 통증, 류마티스 통증, 치통 또는 스포츠 의학적 손상(sports-medicine injury), 수근관 증후군, 화상, 글골격 염좌 및 좌상, 근건 좌상, 경상완 통증 증후군, 소화 불량, 위궤양, 십이지장 궤양, 월경곤란증 또는 자궁 내막증을 포함하며, 이에 한정되지 않는다.

만성 통증은 염증성 병, 골관절염, 류마티스 관절염에 의해 야기되는 통증 또는 질환, 급성 손상 또는 외상에 대한 후유증으로서의 통증을 포함한다.또한 만성 통증은 두통, 상부 배통, 또는 요통 (전신성, 국지성 또는 원발성 척추 질환 (신경근병증으로부터 선택됨)에 의해 생기는 배통으로부터 선택됨), 골통증 (골관절염, 골다공증, 골전이 또는 미지의 이유로 인한 골통증으로부터 선택됨), 골반 통증, 척수 손상-관련된 통증, 심장계 흉통, 비심장계 흉통, 뇌졸중 후 중추성 통증, 근막 통증, 암성 통증, 에이즈성 통증(AIDS pain), 겸상 적혈구병 통증(sickle cell pain), 노인성 통증(geriatric pain) 또는 두통에 의해 야기되는 통증, 편두통, 삼차 신경통, 악관절 증후군, 섬유근통 증후군, 골관절염, 류마티스 관절염, 통풍, 섬유염 또는 흉곽 출구 증후군을 포함하며, 이에 한정되지 않는다.

신경병증성 통증은 만성 또는 쇠약성 병 또는 장애로부터 생기는 통증을 포함한다.신경병증성 통증에 이르게 할 수 있는 만성 또는 쇠약성 병 또는 장애는 고통스러운 당뇨병성 말초 신경병증, 대상포진 후 신경통, 삼차 신경통, 뇌졸중 후 통증, 다발성 경화증-관련된 통증, 신경병증-관련된 통증, 예를 들어 특발성 또는 외상 후 신경병증 및 단발성 신경염에서와 같은 것, HIV-관련된 신경병증성 통증, 암-관련된 신경병증성 통증, 수근관-관련된 신경병증성 통증, 척수 손상-관련된 통증, 복합 부위 통증 증후군, 섬유근통-관련된 신경병증성 통증, 요추부 및 경부 통증, 반사성 교감신경 이영양증, 환상지 증후군 및 기타 만성 및 쇠약성 병-관련된 통증 증후군을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "물질 남용의 치료"는 물질 남용 또는 중독의 치료를 포함할 것이며, 이는 갈망(craving), 금단, 및 중독 또는 남용의 기타 증상들의 치료를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.본 명세서에 사용되는 바와 같이, 달리 나타내지 않으면 남용 및/또는 중독 물질을 말할 때의 용어 "물질"은 대상 또는 환자가 중독을 나타낼 수 있는 임의의 합법적 또는 불법적 물질을 포함할 것이다.적합한 예는 알코올, 코카인, 헤로인, 메탐페타민, 케타민, 엑스터시(Ecstacy), 니코틴, 옥시콘틴 / 옥시코돈, 코데인, 모핀 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "신경보호"는 뇌, 중추신경계 또는 말초신경계 (바람직하게는 뇌 또는 척수)의 뉴런을 사멸 및/또는 손상으로부터 보호함을 의미할 것이다.바람직하게는, 뉴런은 산화 스트레스, 예를 들어 산소 라디칼에 의해 야기되는 사멸 또는 손상으로부터 보호된다.

본 발명의 방법 내에 포함되는 "급성 신경변성 장애"는 뉴런 사멸 또는 손상과 관련된 다양한 유형의 급성 신경변성 장애를 포함하지만 이에 한정되지 않으며, 이는 뇌혈관 폐쇄부전, 국소성 뇌 외상, 미만성 뇌 손상, 및 척수 손상, 즉, 뇌허혈 또는 뇌경색 - 색전성 폐색 및 혈전성 폐색을 포함함 - , 급성 허혈 이후의 재관류, 주산기 저산소-허혈 손상, 심정지, 및 임의의 유형의 두개내 출혈 (경막외, 경막하, 지주막하 및 뇌내 출혈을 포함하지만, 이에 한정되지 않음), 및 두개내 및 추체내 병변 (타박상, 관통상, 베인 상처(shear), 압박상 및 열상을 포함하지만, 이에 한정되지 않음) 및 얻어맞고 흔들린 영아 증후군(whiplash shaken infant syndrome)을 포함한다.바람직하게는, 급성 신경변성 장애는 뇌졸중, 급성 허혈성 손상, 두부 손상 또는 척수 손상의 결과이다.

본 발명의 방법 내에 포함되는 "급성 신경변성 장애"는 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 피크병(Pick's disease), 미만성 레비 소체병(diffuse Lewy body disease), 진행성 핵상 마비 (스틸-리처드슨 증후군(Steel-Richardson syndrome)), 다계 변성(multisystem degeneration) (샤이-드래거 증후군(Shy-Drager syndrome)), 신경변성과 관련된 만성 간질 상태, 근위축성 측삭 경화증을 포함하는 운동 뉴런 질환, 퇴행성 운동 실조증, 피질 기저핵 변성(cortical basal degeneration), ALS-파킨슨-치매 복합증(ALS-Parkinson's-Dementia complex of Guam), 아급성 경화성 범뇌염, 헌팅톤병(Huntington's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), 시누클레인병증(synucleinopathy) (다계통 위축증을 포함함), 원발성 진행성 실어증, 선조체흑질 변성증, 마차도-조셉병(Machado-Joseph disease) / 3형 척수소뇌성 실조증 및 올리브교소뇌 변성(olivopontocerebellar degeneration), 질 드 라 뚜렛병(Gilles De La Tourette's disease), 구 및 가성구 마비(bulbar and pseudobulbar palsy), 척수 및 척수구근 근위축증 (케네디병(Kennedy's disease)), 다발성 경화증, 원발성 측삭 경화증, 가족성 강직성 대바미, 베르드니히-호프만병(Werdnig-Hoffmann disease), 쿠겔베르그-벨란더병(Kugelberg-Welander disease), 테이-삭스병(Tay-Sach's disease), 샌드호프병(Sandhoff disease), 가족성 강직성 질환(familial spastic disease), 볼파르트-쿠겔베르그-벨란더병(Wohlfart-Kugelberg-Welander disease), 강직성 반신마비, 진행성 다초점성 백질뇌병증, 가족성 자율신경 실조증 (릴리-데이 증후군(Riley-Day syndrome)), 및 프라이온 질환 (크루이펠츠-야곱병(Creutzfeldt-Jakob), 저스트만-스트라우슬러-쉐인커 병(

), 쿠루병(Kuru) 및 치사성 가족성 불면증을 포함함)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.바람직하게는, 만성 신경변성 장애는 알츠하이머병, 파킨슨병, 다발성 경화증 또는 뇌성마비로부터 선택된다.

뉴런 사멸 또는 손상을 나타내며 따라서 본 발명의 방법 내에 포함되도록 의도되는 기타 장애는 근본적인 병인에 관계없이 치매를 포함하며, 이는 전두엽 치매, 권투선수 치매(dementia pugilistica), 두부 외상 및 미만성 뇌 손상에 의한 치매, 내분비 또는 대사적 원인의 치매, 미만성 백질 질환 (빈스방거병(Binswanger's disease)), 혈관성 치매, 및 알츠하이머병과 관련된 치매를 포함하는 기억 상실증이 동반된 기타 치매 및 연령 관련 치매를 포함한다.

본 발명 내에 또한 포함되는 것은 뇌, 중추신경계 또는 말초신경계의 손상 - 여기서 상기 손상은 화학적 손상, 독성물질에 의한 손상, 감염에 의한 손상, 방사선에 의한 손상 및/또는 외상에 의한 손상으로부터 생김 - 이후 신경보호 방법 (즉, 뉴런 사멸 및/또는 손상의 예방 방법)이다.바람직하게는, 본 발명의 방법은 원인에 관계없이 뇌, 두부 및/또는 척수 외상 또는 손상 이후 뉴런 사멸 또는 손상을 예방하는 것에 관한 것이다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "대상"은 치료, 관찰, 또는 실험의 대상이 되어 왔던 동물, 바람직하게는 포유류, 가장 바람직하게는 사람을 말한다.바람직하게는, 대상은 치료 및/또는 예방될 질환 또는 장애의 적어도 한 가지의 증상을 경험하고/하거나 나타내었다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "치료적 유효량"은 치료 중인 질환 또는 장애의 증상의 경감을 포함하는, 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해 추구되는 조직 시스템, 동물 또는 사람에서의 생물학적 또는 의학적 응답을 야기하는 활성 화합물 또는 약학적 제제의 양을 의미한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "조성물"은 특정 양의 특정 성분을 포함하는 생성물, 및 특정 양의 특정 성분들의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.

당업자는 달리 특정되지 않는 경우 반응 단계(들)가 공지된 방법에 따라 적합한 조건 하에서 수행되어 원하는 생성물을 제공한다는 것을 인식할 것이다.

당업자는 본 발명의 반응 단계가 다양한 용매 또는 용매 시스템에서 실시될 수 있으며, 상기 반응 단계는 또한 적절한 용매들 또는 용매 시스템들의 혼합물에서 실시될 수 있음을 인식할 것이다.

당업자는 본 발명에서 제시된 명세서와 특허청구범위에서 시약 또는 시약 부류/유형 (예를 들어, 염기, 용매 등)이 공정의 하나 초과의 단계에서 언급되는 경우, 개별 시약이 각 반응 단계를 위하여 독립적으로 선택되며, 서로 동일하거나 상이할 수 있음을 인식할 것이다.예를 들어, 공정의 두 단계가 시약으로서 유기 또는 무기 염기를 언급하는 경우, 제1 단계를 위하여 선택되는 유기 또는 무기 염기는 제2 단계의 유기 또는 무기 염기와 동일하거나 상이할 수 있다.

보다 간결한 설명을 제공하기 위하여, 본 명세서에 주어진 양에 관한 표현들 중 일부는 용어 "약"으로 수식되지 않는다.용어 "약"이 명백하게 사용되든지 사용되지 않든지간에, 본 명세서에 주어진 모든 양은 실제 주어진 값을 말하려는 것이며, 또한 당업계의 통상적인 기술에 기초하여 합리적으로 추측되는 그러한 주어진 값에 대한 근사치를 말하려는 것으로서, 이는 그러한 주어진 값에 있어서 실험 조건 및/또는 측정 조건에 기인한 근사치를 포함한다.

보다 간결한 설명을 제공하기 위하여, 본 명세서에서의 양에 관한 표현들 중 일부는 대략 양 X 내지 대략 양 Y의 범위로서 언급된다.범위가 언급되는 경우, 그 범위는 언급된 상한치 및 하한치에 제한되지 않으며, 오히려 대략 양 X 내지 대략 양 Y의 전체 범위, 또는 그 안의 임의의 범위를 포함한다.

결정형 (IS-VI)은 그의 분말 X선 회절 패턴(powder X-ray diffraction pattern, pXRD)에 의해 특징지워질 수 있다.분말 XRD는 도 1에 도시된 바와 같이 결정형 (IS-VI)의 대표적인 샘플에 대하여 측정하였다.샘플을 16 ㎜ 백로딩 홀더(backloaded holder)를 갖춘 필립스(Philips)의 엑스퍼트 프로(X'PERT PRO) MPD x선 회절계를 사용하여 분석하였다.엑스-셀러레이터(X-Celerator) 검출기를 이용하여, 샘플을 0.0165° 2θ의 스텝 크기(step size) 및 10.16초의 스텝당 시간으로 3 ° 2θ로부터 35° 2θ까지 스캐닝하였다.효과적인 스캔 속도는 0.2067°/s였으며, 이때 기기의 전압 및 전류 설정치는 45 kV 및 40 mA였다.샘플을 자동 모드의 발산 슬릿(divergence slit)을 사용하여 분석하고, 풀다운 위치(fully down position)의 빔 나이프(beam knife)를 이용하였다.

결정형 (IS-VI)은 하기 표 1에 열거된 피크들을 포함하는 그의 분말 X선 회절 패턴에 의해 특징지워질 수 있다.

바람직하게는, 결정형 (IS-VI)은 하기 표 2에 열거된 바와 같이 약 10% 이상의 상대 강도를 갖는 피크를 포함하는 그의 pXRD 패턴에 의해 특징지워진다.

도 2에 도시된 바와 같이 결정형 (IS-VI)의 대표적인 샘플에 대하여 시차 주사 열량법(Differential Scanning Calorimetry, DSC)으로 측정하였다.샘플의 DSC 분석을 티에이 인스트루먼츠(TA Instruments) DSC Q1000 시차 주사 열량계를 사용하여 수행하였다.샘플을 개방형 티에이 인스트루먼트 알루미늄 샘플 팬에 받은 대로 분석하고, 질소 퍼지 하에서 10℃/min으로 주위 온도로부터 120℃로 프로그램 가열하였다.결정형 (IS-VI)은 100.4℃의 용융 개시 온도, 101.5℃의 최고 용융 온도 및 96.2 J/g의 용융열을 나타내었다.

도 3에 도시된 바와 같이 결정형 (IS-VI)의 대표적인 샘플에 대하여 열중량 분석(Thermogravimetric Analysis, TGA)으로 측정하였다.샘플의 중량 손실을 티에이 인스트루먼츠 TGA Q5000IR 열중량 열량계를 사용하여 얻었다.샘플을 받은 대로 분석하고, 질소 퍼지 하에서 10℃/min으로 주위 온도로부터 120℃로 프로그램 가열하였다.주위 온도로부터 샘플의 용융 온도를 포함하는 샘플의 용융 온도까지의 TGA에 의하면 중량 손실이 전혀 관찰되지 않았으며, 이럼으로써 이는 결정형 (IS-VI)이 비-수화물임을 나타낸다.

도 4에 도시된 바와 같이, 결정형 (IS-VI)의 대표적인 샘플을 동적 증기 흡착(Dynamic Vapor Sorption, DVS) 사이클링 습도 조건에 처하여 흡습도를 측정하였다.샘플을 서피스 메저먼트 시스템(Surface Measurement System)의 DVS-1 동적 증기 흡착 시스템을 사용하여 분석하였다.샘플에 대해 0-90% RH로부터 10% RH 증분으로 25℃에서 계단식 모드(step mode)로 전체 사이클을 분석하였다.설정한 평형 조건은 0.0007 %/min의 dm/dt, 5분의 dm/dt 윈도우(window), 및 15분 및 360분의 최소 및 최대 스테이지(stage)였다.데이터를 1분 간격으로 수집하였다.질소를 캐리어 가스로서 사용하였다.DVS 측정에 의한 결과는 결정형 (IS-VI)이 비-흡습성임을 나타낸다.

상기 결과는 화학식 (IS)의 화합물의 결정형 (IS-VI)이 온도 및 습도에 대하여 안정성을 나타내며, 이는 상기 결정형이 고형의 약학적 투여 형태의 제형에 특히 매우 적합해지도록 함을 나타낸다.

본 발명은 또한, 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 결정형 (IS-VI)을 함유하는 약학 조성물을 추가로 포함한다.활성 성분으로서 본 명세서에 개시된 본 발명의 화합물을 하나 이상 함유하는 약학 조성물은 화합물 또는 화합물들을 종래의 약학적 배합 기술에 따라 약학적 담체와 친밀하게 혼합함으로써 제조될 수 있다.담체는 원하는 투여 경로(예를 들어, 경구, 비경구)에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다.따라서 현탁액, 엘릭시르 및 용액과 같은 액체 경구 제제의 경우, 적절한 담체와 첨가제에는 물, 글리콜, 오일, 알코올, 착향제, 방부제, 안정화제, 착색제 등이 포함되며; 분말, 캡슐 및 정제와 같은 고체 경구 제제의 경우, 적절한 담체 및 첨가제에는 전분, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등이 포함된다.고체 경구 제제는 또한 당과 같은 물질로 코팅되거나 장용 코팅되어 주요 흡수 부위를 조절할 수 있다.비경구 투여의 경우, 담체는 보통 살균수로 이루어질 것이며 다른 성분이 첨가되어 용해도 또는 보존성을 증가시킬 수 있다.주사가능한 현탁액 또는 용액은 또한 적절한 첨가제와 함께 수성 담체를 이용하여 제조할 수 있다.

본 발명의 약학 조성물을 제조하기 위하여, 활성 성분으로서의 하나 이상의 본 발명의 화합물은 통상적인 약학적 배합 기술에 따라 약학적 담체와 친밀하게 혼합되며, 여기서, 담체는 예를 들어, 경구 또는 비경구 투여, 예를 들어, 근육내 투여를 위해 요구되는 제제 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다.경구 투여 형태의 조성물의 제조에서, 임의의 일반적인 약학적 매질을 이용할 수 있다.따라서 현탁액, 엘릭시르 및 용액과 같은 액체 경구 제제의 경우, 적절한 담체와 첨가제에는 물, 글리콜, 오일, 알코올, 착향제, 방부제, 착색제 등이 포함되며; 분말, 캡슐, 캐플릿(caplet), 젤캡 및 정제와 같은 고체 경구 제제의 경우, 적절한 담체 및 첨가제에는 전분, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등이 포함된다.정제 및 캡슐은 그들의 투여 용이성 때문에 가장 유익한 경구 투여 단위 형태를 나타내며, 이 경우에 약학적 고체 담체가 명백히 이용된다.원할 경우, 정제는 표준 기술에 의해 당 코팅되거나 장용 코팅될 수 있다.비경구의 경우, 담체는 예를 들어, 용해도를 돕는 것과 같은 목적으로 또는 보존을 위하여 포함될 수 있는 보통 다른 성분들을 통해, 살균수를 포함할 것이다.주사가능한 현탁액도 또한 제조될 수 있으며, 이 경우 적절한 액체 담체, 현탁제 등이 이용될 수 있다.본 명세서에서 약학 조성물은 투여 단위, 예를 들어, 정제, 캡슐, 분말, 주사제, 티스푼풀(teaspoonful) 등 마다, 상기에 개시한 효과적인 용량을 전달하는 데 필요한 활성 성분의 양을 함유할 것이다.본 발명의 약학 조성물은 유닛 투여 단위, 예를 들어 정제, 캡슐, 분말, 주사제, 좌약, 티스푼풀(teaspoonful) 등 당 약 0.1-1000 ㎎ 또는 그 안의 임의의 범위를 포함할 것이며, 일일 약 0.01-300 ㎎/㎏, 또는 그 안의 임의의 범위, 바람직하게는 일일 약 0.5-50 ㎎/㎏, 또는 그 안의 임의의 범위의 투여량으로 주어질 수 있다.그러나, 투여량은 환자가 필요로 하는 것, 치료될 증상의 중증도, 및 이용되는 화합물에 따라 변할 수 있다.매일 투여 또는 주기 후 투여(post-periodic dosing) 중 어느 하나의 사용이 이용될 수 있다.

바람직하게는 이들 조성물은 경구, 비경구, 비강내, 설하 또는 직장 투여를 위하여, 또는 흡입 또는 흡입법에 의한 투여를 위해, 정제, 알약, 캡슐, 분말, 과립, 살균 비경구용 용액 또는 현탁액, 계량된 에어로졸 또는 액체 스프레이, 드롭, 앰풀, 자동주사 장치 또는 좌약과 같은 단위 투여 형태로 존재한다.대안적으로, 조성물은 일주일에 한 번 또는 한 달에 한번 투여에 적절한 형태로 제시될 수 있으며; 예를 들어, 데카노에이트 염과 같은 활성 화합물의 불용성 염은 근육내 주사를 위한 데포 제제(depot preparation)를 제공하도록 수정될 수 있다.정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위해서는, 주요 활성 성분은 약학적 담체, 예를 들어, 통상적인 타정 성분, 예를 들어, 옥수수 전분, 락토스, 수크로스, 소르비톨, 활석, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 이인산칼슘 또는 검, 및 다른 약학적 희석제, 예를 들어, 물과 혼합되어, 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 균질한 혼합물을 함유한 고체 예비제형 조성물을 형성한다.그들 예비제형 조성물을 균질하다고 할 경우, 그것은 활성 성분이 균일하게 조성물 전체에 걸쳐 분산되어 조성물이 정제, 알약 및 캡슐과 같은 동등하게 효과적인 투여량 형태로 쉽게 세분될 수 있게 됨을 의미한다.이어서 이러한 고형 예비제형 조성물은 본 발명의 활성 성분 약 0.1 내지 약 500 ㎎ 함유한 상기에 기재된 유형의 단위 투여 형태로 세분된다.신규 조성물의 정제 또는 알약은 코팅되거나 다르게는 배합되어 장기간 작용의 이점을 주는 투여 형태를 제공할 수 있다.예를 들어, 정제 또는 알약은 내부 투여 성분 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있으며, 후자는 전자 위의 엔벨로프(envelope) 형태이다.두 성분은 위에서의 붕해를 견디는 역할을 하며 내부 성분이 십이지장 내로 온전하게 통과하게 하거나 방출이 지연되도록 하는 장용 층에 의해 분리될 수 있다.그러한 장용 층 또는 코팅에 다양한 재료가 사용될 수 있으며, 그러한 재료는 셸락, 세틸 알코올 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 재료와 함께 많은 중합체성 산을 포함한다.

본 발명의 신규 조성물을 경구로 또는 주사에 의해 투여하기 위해 혼입될 수 있는 액체 형태는 수용액, 적절히 착향된 시럽, 수성 또는 오일 현탁액, 및 면실유, 참기름, 코코넛유, 또는 땅콩유와 같은 식용유 및 엘릭시르 및 유사한 약학적 비히클을 가진 착향된 에멀젼을 포함한다.수성 현탁액에 적절한 분산제 또는 현탁제는 합성 및 천연 검, 예를 들어, 트래거캔스, 아카시아, 알지네이트, 덱스트란, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 폴리비닐-피롤리돈 또는 젤라틴을 포함한다.

본 발명에 기재된 치료 방법은 또한 본 명세서에 정의된 화합물들 중 임의의 것과 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약학 조성물을 이용하여 실시할 수 있다^.본 약학 조성물은 약 0.01 ㎎ 내지 1000 ㎎ 또는 그 안의 임의의 범위의 본 화합물, 바람직하게는 약 10 내지 500 ㎎의 본 화합물을 함유할 수 있으며, 선택되는 투여 양식에 적합한 임의의 형태로 구성될 수 있다.담체는 필요한 불활성 약학적 부형제를 포함하며, 이는 결합제, 현탁제, 윤활제, 착향제, 감미제, 방부제, 염료 및 코팅을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다.경구 투여에 적절한 조성물은 알약, 정제, 캐플릿, 캡슐(각각이 즉시 방출형, 정시 방출형 및 서방형 제형을 포함함), 입제, 및 분말과 같은 고체 형태 및 용액, 시럽, 엘릭시르, 에멀젼 및 현탁액과 같은 액체 형태를 포함한다.비경구 투여에 유용한 형태는 살균 용액, 에멀젼 및 현탁액을 포함한다.

유리하게는, 본 발명의 화합물들은 단일의 일일 용량으로 투여될 수 있거나, 또는 총 일일 투여량이 일일 2회, 3회 또는 4회의 분할 용량으로 투여될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물은 적절한 비강내 비히클의 국소적 사용을 통해, 또는 당업자에게 잘 알려진 경피 피부 패치를 통해 비강내 형태로 투여될 수 있다.경피 전달 시스템의 형태로 투여되기 위하여, 투여량 투여는 물론 투여 요법 전체에 걸쳐 간헐적이기 보다는 연속적일 것이다.

예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태의 경구 투여의 경우, 활성 약물 성분은 경구용의 비독성의 약학적으로 허용가능한 불활성 담체, 예를 들어, 에탄올, 글리세롤, 물 등과 합해질 수 있다.더욱이, 원하거나 필요할 경우, 적절한 결합제; 윤활제, 붕해제 및 착색제 또한 혼합물 내에 혼입될 수 있다.적절한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당, 예를 들어, 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예를 들어, 아카시아, 트래거캔스 또는 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등을 제한 없이 포함한다.붕해제는 전분, 메틸 셀룰로오스, 한천, 벤토나이트, 잔탄 검 등을 제한 없이 포함한다.

액체 형태는 적절하게 착향된 현탁제 또는 분산제, 예를 들어, 합성 및 천연 검, 예를 들어, 트래거캔스, 아카시아, 메틸-셀룰로오스 등에 있다.비경구 투여의 경우, 살균 현탁액 및 용액이 요구된다^.일반적으로 적절한 방부제를 함유한 등장성 제제는 정맥내 투여가 필요할 때 이용된다.

본 발명의 약학 조성물을 제조하기 위하여, 활성 성분으로서의 화학식 I의 화합물을 통상적인 의약품 배합 기술에 따라 약학적 담체와 친밀하게 혼합하는데, 상기 담체는 투여에 요구되는 제제의 형태 (예를 들어 경구 또는 비경구)에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다.적합한 약학적으로 허용가능한 담체가 당업계에 잘 알려져 있다.이들 약학적으로 허용가능한 담체들 중 일부에 대한 설명을 문헌[The Handbook of Pharmaceutical Excipients, published by the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Society of Great Britain]에서 찾아볼 수 있다.

약학 조성물의 제형화 방법이 많은 간행물, 예를 들어 문헌[Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded, Volumes 1-3, edited by Lieberman et al]; 문헌[Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volumes 1-2, edited by Avis et al]; 및 문헌[Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volumes 1-2, edited by Lieberman et al; published by Marcel Dekker, Inc.]에 기재되어 있다.

본 발명의 화합물은 불안 및 관련 장애; 양극성 우울증 및 조증; 우울증; 간질 및 관련 장애; 간질 발생; 글루코스 관련 장애; 지질 관련 장애; 편두통; 비만; 통증; 물질 남용의 치료 또는 신경보호가 필요할 때에는 언제나 당업계에 확립된 투여 요법에 따라 그리고 전술한 조성물들 중 임의의 것으로 투여될 수 있다.

생성물의 일일 투여량은 일일 성인 1인당 1.0 내지 5,000 ㎎의 넓은 범위 또는 그 안의 임의의 범위에 걸쳐 변할 수 있다.경구 투여의 경우, 조성물은 치료될 환자에 대한 투여량의 증상에 따른 조정을 위하여 바람직하게는 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 150, 200, 250 및 500 밀리그램의 활성 성분을 함유한 정제 형태로 제공된다^.유효량의 약물을 체중 1 ㎏당 일일 약 0.1 ㎎ 내지 약 1000 ㎎ 또는 그 안의 임의의 범위의 투여 수준으로 통상적으로 공급한다.바람직하게는, 상기 범위는 체중 1 ㎏당 일일 약 0.5 내지 약 500 ㎎, 또는 그 안의 임의의 범위이다.더 바람직하게는 체중 1 ㎏당 일일 약 1.0 내지 약 250 ㎎, 또는 그 안의 임의의 범위이다.화합물은 매일 1 내지 4회의 요법으로 투여될 수 있다.

투여될 최적 투여량은 당업자가 쉽게 결정할 수 있으며,사용되는 구체적인 화합물, 투여 양식, 제제의 강도, 투여 양식, 및 질환 상태의 진행에 따라 변할 것이다.또한, 환자 연령, 체중, 식이 및 투여 시간을 비롯한 치료될 특정 환자와 관련된 인자들은 투여량의 조정이 필요해지게 할 것이다.

당업자는 적절한 공지의 그리고 일반적으로 용인되는 세포 및/또는 동물 모델을 이용한 및 시험관내 시험 둘 모두에 의해 주어진 장애를 치료하거나 예방하는 시험 화합물 능력이 예측됨을 인식할 것이다.

당업자는 추가로 건강한 환자 및/또는 주어진 장애를 앓고 있는 환자에서, 첫 임상 적용(first-in-human), 용량 범위 및 효능 시험을 비롯한 사람 임상 시험이 임상 및 의학 분야에서 잘 알려진 방법에 따라 완료될 수 있음을 인식할 것이다.

하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위해 개시되며, 이하에 나오는 특허청구범위에 개시된 발명을 임의의 방식으로 제한하는 것으로 의도되지 않으며, 상기와 같이 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.

실시예 1: 결정형 ( IS - VI )

오버헤드 교반기, 첨가 깔때기, 가열 맨틀, 온도 조절 유닛 및 질소 유출구를 갖춘 5L 4목 반응 플라스크에 (2S)-(-)-N-(6-클로로-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸)-설파미드 (300 g, 1.08몰) 및 50% IPA-헵탄 (1500 ㎖; 7.36몰)을 충전시켰다^.생성된 슬러리를 75℃로 가열하였다.일부 고형물이 혼합물 중에 남아있는 것으로 관찰되었다.이 혼합물을 가열한 여과 플라스크 및 여과지를 사용하여 약간의 진공 하에서 고온 여과하였다.플라스크를 50% IPA-헵탄 (대략 200㎖)으로 세척하였다.고온 여과 후, 반응 혼합물의 온도는 62℃였다.20분에 걸쳐 46℃로의 냉각시에 침전이 전혀 관찰되지 않았다.30℃로의 냉각시에 침전이 나타나지 않았다.생성된 혼합물을 40℃로 가온하고, 이어서 헵탄 (175 ㎖; 1.19몰)을 30분에 걸쳐 첨가하였다.헵탄의 첨가 후, 약간의 고형물이 나타나는 것이 관찰되었다.온도가 유의하게 증가됨에 따라 (+4℃) 고형물이 급속하게 성장할 때 헵탄 첨가를 중지하였다.1시간에 걸친 실온으로의 냉각시에, 고형물을 여과하고, 10% IPA-헵탄 (100㎖)으로 세척하였다.여과 및 건조 후, 표제 화합물이 백색 고형물로서 단리되었다.

분말 XRD에 의하면 결정형 (IS-VI)이 단리되었음이 나타났다.

실시예 2: 결정형 ( IS - VI )

(2S)-(-)-N-(6-클로로-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸)-설파미드 (9.3 ㎏), 활성탄 (0.3 ㎏), 아이소프로판올 (15.5 ㎏) 및 n-헵탄 (15.4 ㎏)을 반응기에 충전시켰다.생성된 혼합물을 가열 환류시키고, 고온 여과하였다.필터를 아이소프로판올 (1.7 ㎏)과 n-헵탄 (1.7 ㎏)의 고온 혼합물로 세척하였다.여과액을 50-54℃로 냉각시키고, 원하는 다형체 형태 (0.02 ㎏)를 접종하였다.생성된 혼합물을 50-54℃에서 30분 동안 교반하였다.이어서 n-헵탄 (14.4 ㎏)을 20분에 걸쳐 50-54℃의 상기 혼합물에 첨가하였다.생성된 혼합물을 1시간에 걸쳐 0-5℃로 냉각시키고, 이어서 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다.생성된 혼합물을 여과하고, 필터케이크(filtercake)를 n-헵탄으로 세척하고, 진공 하에 50-60℃에서 건조시켜 (분말 XRD로 결정할 때) 원하는 다형체 형태의 표제 화합물을 생성하였다.

실시예 3: 경구 제형 -가공 실시예

경구 조성물의 구체적 실시 형태로서, 실시예 1 또는 실시예 2에서와 같이 제조한 결정형 100 ㎎을 충분히 미분화된 락토스를 이용하여 제형화하여 580 내지 590 ㎎의 총량을 제공하여 크기 O의 경질 젤 캡슐을 채웠다.

전술한 명세서가 설명을 목적으로 제공된 실시예와 함께, 본 발명의 원리를 교시한다고 하더라도, 발명의 실행이 하기 특허청구범위 및 그들의 등가물의 범주 내에 속하는 모든 통상적인 변형, 개조 및/또는 변경을 포함하는 것으로 이해될 것이다.

Claims

하기 화학식 (IS):
[화학식 IS]

의 화합물의 결정형 (IS-VI).
하기 화학식 (IS):
[화학식 IS]

의 화합물의 결정형으로서, 하기 분말 X선 회절 피크를 포함하는, 화학식 (IS)의 화합물의 결정형:

.
제2항에 있어서, 하기 분말 X선 회절 피크를 포함하는, 화학식 (IS)의 화합물의 결정형:

.
약학적으로 허용가능한 담체 및 제1항의 결정을 함유하는 약학 조성물.
제1항의 결정형과 약학적으로 허용가능한 담체의 혼합에 의해 제조된 약학 조성물.
제1항의 결정형과 약학적으로 허용가능한 담체를 혼합하는 단계를 포함하는, 약학 조성물을 제조하는 방법.
불안 및 관련 장애; 양극성 우울증 및 조증; 우울증; 간질 및 관련 장애; 간질 발생; 글루코스 관련 장애; 지질 관련 장애; 편두통; 비만; 통증 및 물질 남용으로 이루어진 군으로부터 선택되는 장애의 치료 방법 또는 신경보호 방법으로서, 상기 치료 또는 보호를 필요로 하는 대상에게 치료적 유효량의 제1항의 결정형을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제7항에 있어서, 장애는 우울증; 간질 및 관련 장애; 및 글루코스 관련 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
불안 및 관련 장애; 양극성 우울증 및 조증; 우울증; 간질 및 관련 장애; 간질 발생; 글루코스 관련 장애; 지질 관련 장애; 편두통; 비만; 통증 및 물질 남용으로 이루어진 군으로부터 선택되는 장애의 치료 방법 또는 신경보호 방법으로서, 상기 치료 또는 보호를 필요로 하는 대상에게 치료적 유효량의 제4항의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제9항에 있어서, 장애는 우울증; 간질 및 관련 장애; 및 글루코스 관련 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
(a) 불안 및 관련 장애; (b) 양극성 우울증 (c) 조증; (d) 우울증; (e) 간질 및 관련 장애; (f) 간질 발생; (g) 글루코스 관련 장애; (h) 지질 관련 장애; (i) 편두통; (j) 비만; (k) 통증; (l) 물질 남용의 치료 및 (m) 신경보호를 필요로 하는 대상에서 상기 치료 및 신경보호용 의약을 제조하기 위한, 제1항의 결정형의 용도.