KR20070112797A - 결정질 및 비결정질4-시아노-ｎ-((2ｒ)-2-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-프로필)-ｎ-피리딘-2-일-벤즈아미드염산염 - Google Patents

결정질 및 비결정질4-시아노-ｎ-((2ｒ)-2-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-프로필)-ｎ-피리딘-2-일-벤즈아미드염산염 Download PDF

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마크 랜커
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Abstract

본 발명은 5-HT1A 수용체 길항제 4-시아노-N-{(2R)-2-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-프로필}-N-피리딘-2-일-벤즈아미드 염산염의 결정형 및 비결정형뿐만 아니라, 이의 조성물 및 이를 사용하는 방법에 관한 것이다.
Figure 112007066750454-PCT00013

Description

결정질 및 비결정질 4-시아노-Ｎ-((2Ｒ)-2-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-프로필)-Ｎ-피리딘-2-일-벤즈아미드 염산염{CRYSTALLINE AND AMORPHOUS 4-CYANO-N-((2R)-2-[4-(2,3-DIHYDRO-BENZO[1,4]DIOXIN-5-YL)-PIPERAZIN-1-YL]-PROPYL)-N-PYRIDIN-2-YL-BENZAMIDE HYDROCHLORIDE}
본 발명은 5-HT1A 수용체 길항제 4-시아노-N-{(2R)-2-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-프로필}-N-피리딘-2-일-벤즈아미드 염산염의 결정형 및 비결정형뿐만 아니라, 이의 조성물 및 이를 사용하는 방법에 관한 것이다.
특정 N-아릴-피페라진 유도체는 5-HT 수용체에 결합하여 중추 신경계(CNS)에 작용한다. 약리학적 시험에서 상기 유도체는 5-HT1A 유형의 수용체에 결합할 수 있고, 5-HT1A 길항제로서의 활성을 나타내는 것으로 보여져 왔다. 예를 들어, 미국 특허 제6,127,357호; 제6,469,007호; 및 제6,586,436호뿐만 아니라, WO 97/03982를 참조할 수 있고, 이들 문헌 각각의 개시 내용을 본 발명에서 참조 인용한다.
5-HTIA 길항제 활성을 보유하는 N-아릴-피페라진의 예로는 4-시아노-N-{(2R)-2-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-프로필}-N-피리 딘-2-일-벤즈아미드가 있으며, (HCl 염으로서) 이의 구조는 화학식 I로 하기에 도시되어 있다.
Figure 112007066750454-PCT00001
상기 화합물은 중추신경 장애(CNS), 예컨대 정신분열증, (및 기타 정신 장애, 예컨대 편집증 및 조울병(manodepressive illness)), 파킨슨병 및 기타 운동 장애, 불안(예를 들어, 범불안 장애, 공황 발작 및 강박 신경 장애), 우울증(예컨대 세로토닌 재흡수 억제제 및 세로토닌 노르에피네프린 재흡수 억제제의 작용에 의한 것), 투렛 증후군(Tourette's syndrome), 편두통, 자폐증, 주의력 결핍 장애 및 과잉행동 장애를 앓고 있는 환자를 치료하는 데 유용하다. 또한, 상기 화합물은 수면 장애, 사회 공포증, 통증, 체온 조절 장애, 내분비 장애, 요실금, 혈관 경련, 뇌졸중, 섭식 장애, 예컨대 비만, 식욕 부진 및 다식증, 성기능 장애의 치료, 및 알콜, 약물 및 니코틴 금단 증상의 치료에 유용할 수 있다. 추가로, 상기 화합물은 인지 장애의 치료에 유용하고, 경도 인지 장애(MCI), 알츠하이머병 및 기타 치매, 예컨대 루이체 치매, 혈관성 치매 및 뇌졸중 후 치매와 관련된 인지 장애의 치료에 유용할 수 있다. 또한, 외과적 수술, 외상성 뇌손상 또는 뇌졸중과 연관된 인지 장애는 화학식 I의 화합물로 치료될 수 있다. 추가로, 상기 화합물은 인지 장애가, 예를 들어 파킨슨병, 자폐증 및 주의력 결핍 장애와 같은 동반 증상인 질환의 치료 에 유용할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 관련 화합물은 미국 특허 제6,713,626호 및 제6,469,007호뿐만 아니라, 미국 출원 제60/554,666호 및 미국 출원 제11/082510호(US 2005/0209245A1로 공개됨)에 기술된 바와 같은 공지된 절차에 따라 제조될 수 있으며, 상기 각각의 문헌은 본 발명에서 이들 전체로 참조 인용된다. 추가로, 화학식 I의 화합물을 함유하는 약학 제형 및 조성물은 미국 출원 제60/554,622호 및 미국 출원 제11/082548호(US 2005/0215561A1로 공개됨)에 기술되어 있으며, 이는 본 발명에서 이의 전체로 참조 인용된다.
예를 들어, 더 나은 생체이용률 또는 더 나은 안정성을 나타내는 향상된 약물 제제는 꾸준히 요구된다. 기존의 약물 분자의 새로운 또는 보다 순수한 결정형을 계속적으로 필요로 하고 있다. 따라서, 본 발명에서 기술되는 결정질 4-시아노-N-{(2R)-2-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-프로필}-N-피리딘-2-일-벤즈아미드 염산염 (I)은 상기 또는 기타 목적을 달성하는 것에 관한 것이다.
발명의 개요
본 발명은 X-선 분말 회절, 단일 결정 X-선 회절, 시차 주사 열량 측정(DSC), 열중량 분석(TGA) 및 본 발명에서 기술되는 기타 기법에 따라 특징지어지는 4-시아노-N-{(2R)-2-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-프로필}-N-피리딘-2-일-벤즈아미드 염산염 (I)의 결정형 및 비결정형을 제공한다.
본 발명은 본 발명의 결정형을 함유하는 조성물을 추가로 제공한다.
본 발명은 본 발명의 결정형을 제조하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 본 발명의 결정형과 5-HT1A 수용체를 접촉시켜 상기 수용체를 길항하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 본 발명의 결정형을 투여하여 CNS 장애 및 인지 장애를 치료하는 방법을 추가로 제공한다.
도면의 간단한 설명
도 1은 실시예 1의 절차에 따라 제조된 본 발명의 결정형('형태 A'라 칭함)의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴 특성을 도시한다.
도 2는 실시예 1의 절차에 따라 제조된 형태 A의 시차 주사 열량 측정(DSC) 트레이스 및 열중량 분석(TGA)을 도시한다.
도 3은 실시예 7에 기술된 절차에 따라 결정화된 화학식 I의 화합물의 ORTEP-유형의 도를 도시한다.
도 4는 4-시아노-N-{(2R)-2-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-프로필}-N-피리딘-2-일-벤즈아미드 염산염의 비결정형의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴 특성을 도시한다.
도 5는 실시예 8의 절차에 따라 제조된 본 발명의 비결정형의 시차 주사 열량 측정(DSC) 트레이스를 도시한다.
도 6은 4-시아노-N-{(2R)-2-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-프로필}-N-피리딘-2-일-벤즈아미드 유리 염기의 비결정형의 X-선 분말 회 절(XRPD) 패턴 특성을 도시한다.
도 7은 4-시아노-N-{(2R)-2-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-프로필}-N-피리딘-2-일-벤즈아미드 유리 염기의 비결정형의 시차 주사 열량 측정(DSC) 트레이스를 도시한다.
결정질 물질 및 제조
본 발명은, 특히 X-선 분말 회절 패턴이 실질적으로 도 1에 도시된 바와 같고 본 발명에서 '형태 A'로 칭하는 4-시아노-N-{(2R)-2-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-프로필}-N-피리딘-2-일-벤즈아미드 염산염 (I)의 비용매화된 무수 결정형을 제공한다. 주요 반사 피크를 그 해당 강도와 함께 하기 표 1에 열거하였다.
2θ(°) 강도
5.3 약함
10.6 중간
11.6 약함
12.3 중간
14.1 강함
14.3 강함
15.0 강함
16.1 강함
16.8 강함
19.0 강함
19.8 중간
21.0 중간
21.3 약함
21.8 강함
22.3 강함
23.4 강함
24.2 중간
24.7 중간
25.5 중간
26.3 중간
28.0 약함
28.8 약함
31.2 약함
34.1 약함
36.7 약함
37.5 약함
41.0 약함
일부 실시양태에서, 결정형은 약 16.8°2θ 및 약 21.8°2θ에서 특징적 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 결정형은 약 14.3°2θ, 약 16.8°2θ, 약 21.8°2θ 및 약 22.3°2θ에서 특징적 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 결정형은 약 14.3°2θ, 약 16.14°2θ, 약 16.8°2θ, 약 19.0°2θ, 약 21.8°2θ 및 약 22.3°2θ에서 특징적 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 결정형은 약 5.3°2θ, 약 10.6°2θ, 약 11.6°2θ, 약 12.3°2θ, 약 14.3°2θ, 약 15.0°2θ, 약 16.14°2θ, 약 16.8°2θ, 약 19.0°2θ, 약 21.8°2θ, 약 22.3°2θ 및 약 23.4°2θ로부터 선택된 3개 이상의 특징적 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 결정형은 실질적으로 도 1에 도시되어 있는 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 분말 회절 분야에 알려진 바와 같이, 피크(반사)의 상대적인 강도는 샘플의 제조 기법, 샘플의 마운팅 절차 및 적용된 특정 장치에 따라 변할 수 있다. 더욱이, 장치의 편차 및 기타 요인은 2θ 값에 영향을 줄 수 있다. 따라서, XRPD 피크 할당값은 약 ±0.2°까지 변동할 수 있다.
도 1의 XRPD 패턴을 보유하는 결정형은 도 2에서 도시된 바와 같은 이의 특성 시차 주사(DSC) 트레이스로 또한 확인될 수 있다. 일부 실시양태에서, DSC는 약 225℃ 내지 약 245℃에서 최대 흡열 피크를 나타낸다. 흡열은 상대적으로 넓은 것으로서 특징지어질 수 있다. 임의의 특정 이론에 구속 받기를 원하는 것은 아니지만, 흡열의 폭은 상기 온도에서의 샘플 분해에 기인하는 것으로 생각된다. 추가 실시양태에서, DSC는 약 230℃ 내지 약 240℃에서 최대 흡열 피크를 나타낸다. 추가 실시양태에서, DSC는 약 234℃에서 최대 흡열 피크를 나타낸다. 추가 실시양태에서, 본 발명의 결정형은 실질적으로 도 2에 도시된 바와 같은 DSC를 나타낸다. DSC에서, 관찰되는 온도는 온도 변화 속도뿐만 아니라 샘플 제조 기법 및 적용되는 특정 장치에 따라 다르게 된다. 따라서, DSC 열분석도와 관련하여 본 발명에서 나타낸 값은 약 ±4℃까지 변할 수 있다.
도 1의 XRPD 패턴을 보유하는 결정형은 도 2에서 도시되는 바와 같은 이의 특성 열중량 분석(TGA) 트레이스로 또한 확인될 수 있다. 일부 실시양태에서, TGA 트레이스는 약 130℃ 내지 약 250℃에서 약 2.5% 내지 7.5%의 중량 손실과 일치하는 특성을 나타낸다. 이론에 구속 받기를 원하는 것은 아니지만, 중량 손실은, 양자 NMR 데이타에 의해 뒷받침되는 바와 같이, HCl 손실뿐만 아니라 분해(예를 들어 메틸기의 손실)에 기인하는 것으로 생각된다. 추가 실시양태에서, TGA 트레이스는 약 130℃ 내지 약 250℃에서 약 3.5% 내지 약 6.5%의 중량 손실과 일치하는 특성을 나타낸다. 추가 실시양태에서, TGA 트레이스는 약 140℃ 내지 약 240℃에서 약 4.0% 내지 6.0% 중량 손실과 일치하는 특성을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 결정은 실질적으로 도 2에서 도시되는 바와 같은 TGA 트레이스를 나타낸다. TGA에서, 관찰되는 온도는 온도 변화 속도뿐만 아니라 샘플 제조 기법 및 적용되는 특정 장치에 따라 다르게 된다. 따라서, TGA 열분석도와 관련하여 본 발명에서 나타낸 값은 약 ±4℃까지 변할 수 있다.
예를 들어, 도 1에 따른 XRPD 패턴을 보유하는 본 발명의 결정형은 적합한 수많은 방법 중 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 결정형은 결정화 용매 중 4-시아노-N-{(2R)-2-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-프로필}-N-피리딘-2-일-벤즈아미드 염산염의 용액으로부터 결정형을 침전시켜 제조할 수 있다. 침전 방법으로는 냉각, 증발 또는 역용매 첨가와 같은 임의의 적합한 방법을 들 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 용액은 약 50℃ 내지 약 80℃의 고온에서 약 20℃ 내지 약 -20℃의 냉온으로 냉각될 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 용액은, 예를 들어 주위 조건 하에서 표준 용액을 증발시키거나, 용액을 기체 스트림(예를 들어, 공기 또는 불활성 기체)에 노출시켜 증발시킴으로써 증발시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 역용매 첨가는 상기 용액으로의 역용매 직접 첨가, 층상 확산 또는 증기 확산에 의해 수행할 수 있다.
적합한 결정화 용매로는 화학식 I의 화합물이 일부 또는 전부 용해할 수 있는 임의의 용매를 들 수 있다. 용매의 예로는 양성자성 용매, 예컨대 물 또는 알콜(예를 들어, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 등), 기타 극성 용매, 예컨대 디메틸설폭시드, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 에틸 아세테이트, 디메틸포름아미드, 디클로로메탄 등을 들 수 있다. 기타 적합한 용매로는 테트라히드로푸란, 톨루엔 및 아세톤을 들 수 있다. 일부 실시양태에서, 결정화 용매는 알콜이다. 추가 실시양태에서, 결정화 용매는 에탄올이다.
적합한 역용매로는 화학식 I의 화합물이 빈약하게 용해하는 임의의 용매를 들 수 있다. 역용매의 예는 비극성 또는 약하게 극성인 용매, 예컨대 에테르(디에틸 에테르, t-부틸메틸 에테르 등) 및 탄화수소(펜탄, 헥산 등)를 들 수 있다.
본 발명은 하기 표 2에 도시되어 있는 바와 같이 단일 결정 X-선 회절 파라미터를 보유하는 4-시아노-N-{(2R)-2-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-프로필}-N-피리딘-2-일-벤즈아미드 염산염 (I)의 결정형을 추가로 제공한다. 실시예 7에서 추가 파라미터, 원자 좌표 및 기타 데이타가 제공된다.
단위 셀 파라미터 a = 8.45 Å b = 9.30 Å c = 33.30 Å α,β,γ = 90°
공간군 사방정계 2(1)2(1)2(1)(19 번)
Z 4
부피 2621 입방 Å3
본 발명에서 인용되는 하나 이상의 단일 결정 파라미터를 보유하는 본 발명의 결정형은 통상의 방법에 따라 제조될 수 있다. 예시적 방법에서, 본 발명의 결정형은 역용매를 첨가하여 결정화 용매 중 4-시아노-N-{(2R)-2-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-프로필}-N-피리딘-2-일-벤즈아미드 염산염의 용액으로부터 결정형을 침전시켜 제조할 수 있다. 역용매 첨가는 직접 첨가 또는 증기 확산과 같은 임의의 적합한 방법에 의해 수행할 수 있다. 적합한 역용매로는 에테르(예컨대 디에틸 에테르 또는 t-부틸메틸 에테르) 및 탄화수소(예컨대 펜탄, 헥산 등) 및 기타 저비점 용매를 들 수 있다. 일부 실시양태에서, 역용매는 헥산을 함유한다. 결정화 용매는 앞서 인용한 결정화 용매 중 임의의 것일 수 있다. 일부 실시양태에서, 결정화 용매는 알콜을 함유한다. 일부 실시양태에서, 결정화 용매는 에탄올이다.
본 발명은 4-시아노-N-{(2R)-2-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-프로필}-N-피리딘-2-일-벤즈아미드 염산염 (I)의 비결정형을 추가로 제공한다. 도 4에서 확인할 수 있는 바와 같이, 상기 비결정형의 X-선 분말 회절 패턴은 실질적으로 어떠한 주요 피크(반사)도 없다.
조성물, 제제 및 제형
본 발명은 본 발명의 결정형을 함유하는 조성물을 추가로 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 조성물 중 총 4-시아노-N-{(2R)-2-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-프로필}-N-피리딘-2-일-벤즈아미드 염산염의 약 50 중량% 이상, 약 60 중량% 이상, 약 70 중량% 이상, 약 80 중량% 이상, 약 90 중량% 이상, 약 95 중량% 이상, 약 97 중량% 이상, 약 98 중량% 이상 또는 약 99 중량% 이상이 결정형으로 존재한다. 각각의 상기 실시양태 중 일부에서, 상기 조성물 중 총 4-시아노-N-{(2R)-2-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-프로필}-N-피리딘-2-일-벤즈아미드 염산염의 약 10 중량% 미만, 약 5 중량% 미만, 약 3 중량% 미만, 약 2 중량% 미만, 약 1 중량% 미만, 약 0.5 중량% 미만 또는 약 0.1 중량% 미만이 비결정형으로 존재한다. 추가 실시양태에서, 상기 조성물에는 상기 염산염의 비결정형이 실질적으로 없다. 추가 실시양태에서, 상기 조성물은 본 발명의 결정형 및 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약학 조성물이다.
본 발명은 본 발명의 비결정형을 함유하는 조성물을 추가로 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 조성물 중 총 4-시아노-N-{(2R)-2-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-프로필}-N-피리딘-2-일-벤즈아미드 염산염의 약 50 중량% 이상, 약 60 중량% 이상, 약 70 중량% 이상, 약 80 중량% 이상, 약 90 중량% 이상, 약 95 중량% 이상, 약 97 중량% 이상, 약 98 중량% 이상 또는 약 99 중량% 이상이 비결정형으로 존재한다. 추가 실시양태에서, 조성물은 본 발명의 비결정형 및 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약학 조성물이다.
본 발명의 결정형 및 비결정형은 경구 또는 비경구로 단일 투여하거나 통상적인 약학 담체와 병용 또는 연관하여 투여할 수 있다. 이용가능한 고체 담체는 향미제, 윤활제, 가용화제, 현탁제, 충전제, 활택제, 압축 보조제, 결합제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로서 또한 작용할 수 있는 하나 이상의 물질을 포함할 수 있다. 분말에서, 담체는 미분된 활성 성분과 혼합된 미분된 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 필요한 압축 특성을 보유하는 담체와 적합한 비율로 혼합되고 소정의 형태 및 크기로 압착된다. 상기 분말 및 정제는 활성 성분을 99% 이하로 함유할 수 있다. 적절한 고체 담체로는, 예를 들어 인산칼슘, 스테아르산마그네슘, 탈크, 당, 락토스, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 폴리비닐피롤리딘, 저융점 왁스 및 이온 교환 수지를 들 수 있다. 액체 담체는 용액, 현탁액, 에멀션, 시럽 및 엘릭시르 제조에 사용될 수 있다. 본 발명의 활성 성분은 약학적으로 허용가능한 액체 담체, 예컨대 물, 유기 용매, 이들 둘의 혼합물 또는 약학적으로 허용가능한 오일 또는 지방에 용해 또는 현탁될 수 있다. 상기 액체 담체는 기타의 적절한 약학적인 첨가제, 예컨대 가용화제, 에멀션화제, 완충제, 보존제, 감미제, 향미제, 현탁제, 증점제, 착색제, 점도 조절제, 안정화제 또는 삼투조절제를 함유할 수 있다. 경구 및 비경구 투여용 액체 담체의 적합한 예로는 물(특히, 상기 첨가제, 예를 들어 셀룰로스 유도체, 바람직하게는 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 용액 함유), 알콜(1가 알콜 및 다가 알콜, 예컨대 글리콜 포함) 및 이의 유도체 및 오일(예를 들어, 분별 증류된 코코넛유 및 아라키스유)을 들 수 있다. 비경구 투여에서, 담체는 또한 유계 에스테르(oily ester), 예컨대 에틸 올레에이트 및 이소프로필 미리스테이트일 수 있다. 살균 액체 담체는 비경구 투여용 살균 액체 형태의 조성물에 사용된다. 살균 용액 또는 현탁액인 액체 약학 조성물은, 예를 들어 근육내, 복막내 또는 피하 주사로 이용될 수 있다. 살균 용액은 또한 정맥 내로 투여할 수 있다. 경구 투여는 액체 또는 고체 조성물 형태일 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 결정형을 함유하는 약학 조성물은 단위 제형, 예를 들어 정제 또는 캡슐이다. 상기 형태에서, 상기 조성물은 적정량의 활성 성분을 함유하는 단위 제형으로 세분된다. 상기 단위 제형은 포장된 조성물, 예를 들어 포장된 분말, 바이알, 앰플, 예비충전된 시린지 또는 액체 함유 샤세이일 수 있다. 대안으로, 단위 제형은, 예를 들어 이 자체가 캡슐 또는 정제일 수 있거나, 이는 포장 형태로 적절한 수의 임의 상기 조성물일 수 있다. 사용되는 치료적으로 효과적인 투여량은 의사에 의해 변동되거나 조절될 수 있고, 치료되는 특정 병태(들) 및 환자의 체구, 연령 및 반응 패턴에 따라 일반적으로 0.5 mg 내지 750 mg 범위에 있다.
제형 및 조성물의 추가 예는 미국 출원 제60/554,622호 및 미국 출원 제11/082548호(US 2005/0215561A1로 공개됨)에 기술되어 있고, 이들은 본 발명에서 이의 전체로 참조 인용된다.
사용 방법
5-HT1A 수용체의 길항제로서, 본 발명의 결정형은 상기 수용체의 활성을 억제하는 데 유용할 수 있다. 상기 억제는, 예를 들어 시험관 내, 생체 내 또는 생체 외에서 결정형을 수용체와 접촉시켜 수행할 수 있다. 따라서, 본 발명의 결정형 또는 비결정형을 사용하여 CNS 장애, 예컨대 정신분열증, (및 기타 정신 장애, 예컨대 편집증 및 조울병), 파킨슨병 및 기타 운동 장애, 불안(예를 들어, 범불안 장애, 공황 발작 및 강박 신경 장애), 우울증(예컨대 세로토닌 재흡수 억제제 및 세로토닌 노르에피네프린 재흡수 억제제의 작용에 의한 것), 투렛 증후군, 편두통, 자폐증, 주의력 결핍 장애 및 과잉행동 장애를 앓고 있는 대상(예를 들어, 환자, 개체 등)을 치료하는 데 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 결정형 및 비결정형은 수면 장애, 사회 공포증, 통증, 체온 조절 장애, 내분비 장애, 요실금, 혈관 경련, 뇌졸중, 섭식 장애, 예컨대 비만, 식욕 부진 및 다식증, 성기능 장애의 치료, 및 알콜, 약물 및 니코틴 금단 증상의 치료에 유용할 수 있다.
또한, 본 발명의 결정형 및 비결정형은 인지 장애의 치료에 유용하다. 따라서, 본 발명의 결정형은 경도 인지 장애(MCI), 알츠하이머병 및 기타 치매, 예컨대 루이체 치매, 혈관성 치매 및 뇌졸중 후 치매와 관련된 인지 장애의 치료에 유용할 수 있다. 외과적 수술, 외상성 뇌손상 또는 뇌졸중과 연관된 인지 장애는 본 발명에 따라 치료될 수 있다. 추가로, 본 발명의 결정형 또는 비결정형은 인지 장애가, 예를 들어 파킨슨병, 자폐증 및 주의력 결핍 장애와 같은 동반 증상인 질환의 치료에 유용할 수 있다.
환자의 치료는 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물의 결정형 또는 비결정형을 치료가 필요한 환자에게 투여함으로써 수행할 수 있다. 적합한 환자는, 예를 들어 상기 기재된 임의의 CNS 장애 또는 인지 장애, 또는 기타 5-HT1A 수용체 관련 질환을 앓고 있거나, 유사하게 앓고 있는 포유류, 특히 인간이다.
본 발명에서 사용되는 바와 같이, 번갈아 사용되는 용어 '개체' 또는 '환자' 또는 '대상'은 임의의 동물, 예컨대 포유류, 바람직하게는 마우스, 래트, 기타 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말 또는 영장목, 가장 바람직하게는 인간을 의미한다.
본 발명에서 사용되는 바와 같이, 문구 '치료적 유효량'은 연구원, 수의사, 의사 또는 기타의 임상의에 의해 추구되는, 조직, 시스템, 동물, 개체 또는 인간에서의 생물학적 또는 의약적 반응을 도출하는 활성 화합물 또는 약물학적 제제로서, 하기 중 하나 이상을 포함하는 제제의 양을 의미한다:
(1) 질환 예방; 예를 들어 질환, 병태 또는 장애에 걸리기 쉬울 수 있지만, 아직 질환의 병상 또는 증후를 겪지 않거나 나타내지 않는 개체에서의 질환, 병태 또는 질환을 예방함;
(2) 질환의 억제; 예를 들어 질환, 병태 또는 장애의 병상 또는 증후를 겪거나 나타내는 개체에서의 질환, 병태 또는 장애를 억제함(즉, 병상 및/또는 증후의 추가 발달을 구속함), 예컨대 바이러스성 감염의 경우 바이러스 부하(viral load)를 안정화시킴; 및
(3) 질환의 개선; 예를 들어, 질환, 병태 또는 장애의 병상 또는 증후를 겪거나 나타내는 개체에서의 질환, 병태 또는 장애를 개선함(즉, 병상 및/또는 증후를 반전시킴), 예컨대 바이러스성 감염의 경우, 바이러스 부하를 저하시킴.
5-HT1A 관련 질환, 장애 또는 병태를 치료하기 위해, 하나 이상의 부가적인 약학 제제를 본 발명의 결정형과 병용하여 사용할 수 있다. 상기 제제는 단일 제형으로 본 발명의 화합물과 배합할 수 있거나, 상기 제제는 개별 제형으로서 동시에 또는 연속적으로 투여할 수 있다.
본 발명에서 기술된 결정형 각각의 일부 실시양태에서, 결정형은 실질적으로 탄화수소 용매, 예컨대 헥산 및 헵탄이 없는 형태로 제공된다. 상기 용매는, 예를 들어, 상기 기술된 미국 특허 제6,713,626호 및 제6,469,007호 및 미국 출원 제60/554,666호에 기술된 절차에서, 4-시아노-N-{(2R)-2-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-프로필}-N-피리딘-2-일-벤즈아미드 염산염의 이후 제조 단계에 사용되어 왔다. 상기 경우에서, 상기 화합물의 제조물을 추가로 정제하여 제조물에 남아 있을 수 있는 미량의 상기 용매를 제거하는 것이 바람직하다. 이는 더욱 약물학적으로 허용가능한 용매, 예컨대 에탄올로부터의 일회 이상의 재결정화, 또는 추가 건조 또는 크로마토그래피 절차, 또는 약물로부터의 불순물 제거를 위한 기타의 절차를 비롯한 다양한 표준 기법 중 임의의 기법에 의해 이룰 수 있다.
본 발명에서 사용된 바와 같이, 화학종에 적용된 바와 같은 용어 '실질적으로 없는'은 샘플의 총중량에 대해, 화학종이 약 0.01 중량% 미만으로 존재한다는 것을 의미하도록 의도된다.
여기서 개시된 본 발명이 더욱 효과적으로 이해될 수 있게 하기 위해, 하기에 실시예를 제공한다. 이들 실시예는 단지 예시적인 목적으로 존재하고, 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 간주되지 않음을 이해하여야 한다.
실시예 1
결정질 4- 시아노 -N-{(2R)-2-[4-(2,3- 디히드로 - 벤조[1,4]디옥신 -5-일)-피페라진-1-일]-프로필}-N-피리딘-2-일- 벤즈아미드 염산염 (I)의 제조
4-시아노-N-{(2R)-2-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-프로필}-N-피리딘-2-일-벤즈아미드 염산염(15 Kg)을 에탄올 2B(전형적으로 에탄올 99.5 중량% 및 톨루엔 0.5 중량%로 구성된 무수 에탄올의 표준 상업 형태) 105 Kg과 배합하고, 생성된 혼합물을 환류로 가열하였다(대략 78℃). 용해 완료 시, 상기 혼합물을 60-65℃로 냉각시키고, 0.2 마이크론 카트리지 필터를 통해 여과하여 투명하게 하였다. 고온(60-70℃)의 추가 에탄올 2B 30 Kg을 사용하여 용기 및 필터 카트리지를 세정하였다. 배합된 여과물을 진공 증류(최대 팟 온도 = 40℃)에 의해 86 L의 부피로 농축시켰다. 이어서, 감소된 용액을 환류로 가열하고 10 분 동안 방치하였다. 이어서, 용액을 1 시간에 걸쳐 15-25℃로 냉각시킨 후, 최소 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 1 시간에 걸쳐 -15℃ 내지 -5℃로 추가 냉각시킨 후, 최소 2 시간 동안 교반하였다. 결정화된 생성물을 여과시킨 후, 에탄올 2B 15 Kg씩 2 부분으로 세척하였다. 이와 같이 수득된 물질을 60℃에서 진공 건조시켰다. 산출량: 11.3 Kg.
미분화: 상기에서 수득한 결정질 물질을 우선 1200 RPM 내지 1400 RPM에서 0.094" 스크린을 사용하여 함께 분쇄하였다. 이어서 생성된 물질을 T-15 트로스트(trost) 분쇄 미분기를 이용하여 80 CFM 젯(jet)에 의해 50 g/분 내지 80 g/분의 공급 속도의 35 PSI 질소를 사용하여 미분화하였다.
실시예 2
용해도 측정
다양한 용매 중 화학식 I의 화합물의 용해도를 통상의 방법에 따라 23℃ 및 50℃에서 측정하였다. 결과는 하기 표 A에 나타내었다.
용매 23℃에서의 용해도 mg/mL 50℃에서의 용해도 mg/mL
MeOH 378 989
DMSO 246 337
물 49 >100
EtOH 19 40
CH3CN 18 37
에틸 아세테이트 16 24
톨루엔 8 14
아세톤 6 9
THF 4 5
2-프로판올 2 6
헵탄 1 1
t-부틸메틸 에테르(t-BME) 0 1
실시예 3
열중량 분석( TGA ) 및 시차 주사 열량 측정( DSC ) 분석
실시예 1에 따라 제조된 본 발명의 결정형을 Q600 SDT DSC/TGA 장치(티에이 인스트루먼트(TA Instruments))를 이용하여 10°/분의 선형 스캔 속도에서의 25℃ 내지 300℃의 질소 흐름 하의 백금 컵에서 2-10 mg의 샘플을 가열시킴으로써 TGA 및 DSC에 의해 분석하였다. 대표 스펙트럼은 도 2에 제공하였다. DSC 데이타는 약 234℃에서 넓은 흡열을 나타내었고, TGA 데이타는 약 140-240℃ 범위에서 약 5.2%의 중량 손실을 나타내었다. 상기 중량 손실은 샘플의 양자 NMR 데이타로 알 수 있는 바와 같이, 240℃로 가열 후 HCl 및 메틸기의 손실에 기인하는 것으로 생각된다.
실시예 4
재슬러리에 의한 다형체 스크린
본 발명의 결정형은 23℃ 및 50℃의 이종의 다양한 용매에서 슬러리화할 시 안정하게 잔존하였다. 다양한 재슬러리 생성물의 열중량 분석(TGA) 및 시차 주사 열량 측정(DSC) 데이타는 실시예 1에 따라 제조된 본 발명 결정형의 TGA/DSC 데이타와 함께 하기 표 B 및 C에서 비교하였다. TGA/DSC 데이타는 실시예 3에 기술된 바와 같이 수득하였다. DSC 흡열 및 TGA 중량 손실은 실험들 간에 약간 달랐지만, 상기 변화는 상기 샘플의 HCl 손실 및 분해 때문인 것으로 예상된다. 각 슬러리로부터의 샘플의 분말 X-선 회절 데이타(하기 실시예 참조)는 도 1 및 표 1의 회절 패턴과 일치하였다.
23℃
슬러리 용매 DSC 데이타 TGA 데이타
슬러리 부재/실시예 1 최대 234.0℃에서 넓은 흡열 140-241℃에서 5.2% 중량 손실
메탄올 최대 236.4℃에서 넓은 흡열 165-243℃에서 4.5% 중량 손실
에탄올 최대 237.0℃에서 넓은 흡열 175-241℃에서 4.5% 중량 손실
2-프로판올 최대 238.8℃에서 넓은 흡열 165-241℃에서 4.6% 중량 손실
아세톤 최대 239.7℃에서 넓은 흡열 165-241℃에서 4.3% 중량 손실
CH3CN 최대 240.6℃에서 넓은 흡열 165-245℃에서 5.0% 중량 손실
에틸 아세테이트 최대 240.8℃에서 넓은 흡열 165-243℃에서 5.1% 중량 손실
THF 최대 239.9℃에서 넓은 흡열 165-241℃에서 4.7% 중량 손실
톨루엔 최대 238.3℃에서 넓은 흡열 165-240℃에서 6.0% 중량 손실
t-BME 최대 237.6℃에서 넓은 흡열 165-246℃에서 6.1% 중량 손실
DMSO 최대 239.8℃에서 넓은 흡열 165-241℃에서 3.7% 중량 손실
헵탄 최대 235.8℃에서 넓은 흡열 165-243℃에서 4.4% 중량 손실
물 최대 233.7℃에서 넓은 흡열 165-245℃에서 4.8% 중량 손실
50℃
슬러리 용매 DSC 데이타 TGA 데이타
메탄올 최대 233.8℃에서 넓은 흡열 165-234℃에서 5.1% 중량 손실
에탄올 최대 237.25℃에서 넓은 흡열 165-241℃에서 6.3% 중량 손실
2-프로판올 최대 239.3℃에서 넓은 흡열 165-243℃에서 4.5% 중량 손실
아세톤 최대 238.7℃에서 넓은 흡열 165-243℃에서 5.4% 중량 손실
CH3CN 최대 238.9℃에서 넓은 흡열 165-242℃에서 5.2% 중량 손실
에틸 아세테이트 최대 241.3℃에서 넓은 흡열 165-244℃에서 4.4% 중량 손실
THF 최대 240.4℃에서 넓은 흡열 165-240℃에서 4.8% 중량 손실
톨루엔 최대 237.7℃에서 넓은 흡열 165-244℃에서 5.4% 중량 손실
DMSO 최대 237.5℃에서 넓은 흡열 165-242℃에서 3.0% 중량 손실
실시예 5
냉각, 증발 및 역용매 기법에 의한 다형체 스크린
본 발명의 결정형을 다양한 용액으로부터 결정화하여 수득하였다. 다양한 결정화의 생성물의 시차 주사 열량 측정(DSC) 데이타를 하기 표 D, E 및 F에서 비교하였다. 표 D는 기재된 용매 중 화학식 I의 화합물의 용액을 냉각시켜 수득한 결정질 물질에 대한 데이타를 포함한다. 예를 들어, 약 50℃의 특정 용매 중 화학식 I의 화합물의 포화 용액을 약 20-25℃로 냉각시키고, 생성된 결정질 물질을 분석하였다. 표 E는 기재된 용매를 사용한 화학식 I의 화합물의 용액을 증발시켜 수득한 결정질 물질에 대한 데이타를 포함한다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물의 포화 용액을 점진적으로 가열하거나, 바이알(Al 호일 또는 다공상 파라핀으로 덮힘) 내에 화학식 I의 화합물의 포화 용액을 충분한 시간 동안 공기에 노출시켜 방치함으로써 증발시켜 결정질 고체를 산출하였다. 표 E는 기재된 상기 용매, 및 역용매로서 t-BMS를 사용하는 역용매 방법(예를 들어, 화학식 I의 화합물의 포화 용액으로의 역용매 첨가, 또는 역용매로의 화학식 I의 화합물의 포화 용액의 첨가)에 의해 수득한 결정질 물질에 대한 데이타를 포함한다. 증발 실험에서 물 또는 에탄올을 사용하여 오일만을 산출하였다. DSC 데이타는 실시예 3에 기술된 바와 같이 수득하였다. 그리고, 실시예 4의 재슬러리 실험에 의한 바와 같이, DSC 흡열은 실험들 간에 약간 달랐으며, 상기 샘플의 HCl 손실 및 분해에 기인한다. 냉각, 증발 및 역용매 실험 각각의 샘플의 분말 X-선 회절 데이타(하기 실시예 참조)는 도 1 및 표 1과 일치하였다.
냉각 결정화
용매 DSC 데이타
메탄올 최대 234.2℃에서 넓은 흡열
에탄올 최대 235.0℃에서 넓은 흡열
CH3CN 최대 236.4℃에서 넓은 흡열
DMSO 최대 236.8℃에서 넓은 흡열
증발 결정화
용매 DSC 데이타
메탄올 최대 235.7℃에서 넓은 흡열
CH3CN 최대 235.5℃에서 넓은 흡열
에틸 아세테이트 최대 234.6℃에서 넓은 흡열
DMSO 최대 231.2℃에서 넓은 흡열
역용매 결정화
용매 DSC 데이타
메탄올 최대 227.5℃에서 넓은 흡열
CH3CN 최대 238.0℃에서 넓은 흡열
에틸 아세테이트 최대 239.5℃에서 넓은 흡열
DMSO 최대 231.7℃에서 넓은 흡열
실시예 6
X-선 분말 회절 데이타
X-선 분말 회절(XRPD) 데이타는 Rigaku Miniflex Diffractioin System(리가쿠 엠에스씨 인코포레이티드(Rigaku MSC, Inc.))을 이용하여 실시예 1에 따라 제조된 화학식 I의 화합물 샘플 상에서 수집하였다. 분말 샘플은 제로-백그라운드(zero-background) 연마된 규소 샘플 홀더 상에 침적시켰다. 3.00°2θ에서 40.00°2θ로 1.0°/분의 속도로 스캐닝하는, Ni K-베타 필터가 구비된 0.45 kW의 일반 초점 구리 X-선 튜브를 X-선 공급원으로서 사용하였다. 데이타 처리는 Jade 6.0 소프트웨어를 이용하여 수행하였다. 유사하게, 실시예 4 및 5의 다형체 스크린으로부터 수득한 샘플에 대해 XRPD 데이타를 수득하였다. 하나의 회절 패턴이 일정하게 관찰되었고, 도 1에 제공하였다. 반사 피크 목록을 상기 표 1에 제공하였다.
실시예 7
단일 결정 X-선 데이타
화학식 I의 화합물에 대해 X-선 구조를 측정하였다. ORTEP 도를 도 3에 제공하고, 좌표, 거리, 각 및 수집 데이타를 하기 표 G, H, I, J, K 및 L에 제공하였다.
화학식 I의 화합물의 단일 결정(무색 침상물)을 EtOH/헥산으로부터 수득하였다. 크기가 0.05 mm x 0.10 mm x 0.22 mm가 되도록 절단된 단일 침상물을 실리콘 유지를 함유하는 유리 섬유 상에 마운팅하고, MSC X-스트림 크라이오시스템 및 몰리브덴 K-α 방사선(λ=0.71073 Å)이 구비된 Nonius Kappa CCD 회절계에 이송시켰다. 오메가 진동 범위가 0.5 °/프레임이고 노출 시간이 240 초/°인 6백개의 데이타 프레임을 200(2) K에서 수집하였다. 총 10,607개의 반사 피크(θ 최대치 = 22.50°)를 인덱싱하고 적분하였으며, DENZO-SMN 및 SCALEPACK를 이용하여 로렌츠(Lorentz) 및 편광 효과에 대해 보정하였다. 이어서, 가우스면 인덱스(Gaussian Face-Indexed) 흡수 보정을 SHELXTL을 이용하여 적용하여 3416개의 고유 반사 피크(Rint = 0.0844)를 얻었고, 이들 중 2933개는 I>2σ(I)를 나타내었다. 최소 및 최대 투과율은 각각 0.98135 및 0.99183이었다. 단위 셀 파라미터의 후 리파이닝(post-refinement)으로 a = 8.4682(4) Å, b = 9.2948(3) Å, c = 33.2986(15) Å, 알파 = 베타 = 감마 = 90° 및 V = 2620.9(2) Å3를 산출하였다. 축 사진 및 체계의 부재는 화합물이 사방정계 공간군 P2(1)2(1)2(1)(19 번)에서 결정화되었다는 사실과 일치하였다. 관찰된 평균 ｜E*E-1｜ 값은 0.777이었다(이에 비해, 중심 및 비중심 데이타에 대한 기대값은 각각 0.968 및 0.736임).
상기 구조는 직접적인 방법에 의해 해석하였고, SHELXTL을 사용하여 F2 상의 완전 행렬 최소 제곱법으로 리파이닝하였다. 비수소 원자에 대한 좌표 및 비등방성 변위 계수는 자유롭게 변화하였다. 피페라지늄 수소 H(4)에 대한 좌표를 또한 리파이닝하고, 나머지 수소에 대한 좌표를 이들 각각의 탄소에 할당되도록 하였다. 수소 원자를 등방성 변위 계수 U(H) = 1.2U(C), 1.5U(C메틸) 또는 1.5U(N)로 할당하였으며, 사용된 가중 방식은 w = l/[＼s2(Fo2) + (0.0209P)2 + O.5OO3P](여기서, P = (Fo2+ 2Fc2)/3임)였다. I > 2σ(I)인 2933개의 반사에 대해 리파이닝은 R(F) = 0.0518, wR(F2) = 0.0944 및 S = 1.118로 수렴하고, 3416개의 고유 반사 및 338개의 파라미터에 대해서는 R(F) = 0.0665, wR(F2) = 0.1027 및 S = 1.118로 수렴하였다. 최소 제곱법의 최종 사이클에서 최대 ｜델타/시그마｜는 0.001 미만이였고, 디퍼런스-푸리에 맵(difference-Fourier map) 상의 잔류 피크는 -0.178 전자/Å3 내지 0.234 전자/Å3의 범위에 있었다. 문헌[the International Tables for Crystallography, Volume C]으로부터 산란 인자를 취하였다.
플랙(Flack) 파라미터는 [정방향(correct hand)에 대한 기대값 0 및 오방향(wrong hand)에 대한 기대값 1에 대하여] -0.11(10)로 리파이닝하였는데, 이는 분자 방향이 (IR)로서 명백히 배정될 수 있음을 나타내었다.
비교에 있어서, 잘못된 절대 구조, 즉 (IS)를 보유하는 반전된 분자의 리파이닝은 I > 2σ(I)인 2993개의 반사에 대해 R(F) = 0.0526, wR(F2) = 0.0972 및 S = 1.114이고, 3416개의 고유 반사 및 338개의 파라미터에 대해서는 R(F) = 0.0673, wR(F2) = 0.1057 및 S = 1.113였다. 잘못된 절대 구조를 기반으로 하는 플랙 파라미터는 1.10(10)였다.
단일 결정 데이타 및 구조 리파이닝
명칭 4-시아노-N-{(2R)-2-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-프로필}-N-피리딘-2-일-벤즈아미드 염산염
실험식 C28H30ClN5O3
화학식량 520.02
온도 200(2) K
파장 0.71073 Å
결정 시스템, 공간군 사방정계, 2(1)2(1)2(1)(19 번)
단위 셀 치수 a = 8.4682(4) Å 알파 = 90° b = 9.2948(3) Å 베타 = 90° c = 33.2986(15) Å 감마 = 90°
부피 2620.9(2) Å3
Z, 이론 밀도 4, 1.318 Mg/m3
흡수 계수 0.185 mm-1
F(000) 1096
결정 크기 0.22 x 0.10 x 0.05 mm
데이타 수집에 대한 θ 범위 1.22° 내지 22.50°
한계 지수 -9≤h≤9, -9≤k≤10, -29≤l≤35
수집된 반사/고유 10607/3416[R(int)=0.0844]
θ=22.50에 대한 완결도 100.0%
흡수 보정 가우스
최대 및 최소 투과율 0.99183 및 0.98135
리파이닝 방법 F2 상의 완전 행렬 최소 제곱법
데이타/제약/파라미터 3416/0/338
F2 상의 적합도 1.118
최종 R 지수[I>2σ(I)] R1 = 0.0518, wR2 = 0.0944
R 지수(모든 데이타) R1 = 0.0665, wR2 = 0.1027
절대 구조 파라미터 -0.11(10)
최대 상이한 피크 및 홀 0.234 및 -0.178 e.A-3
원자 좌표( x 104) 및 등가의 등방성 변위 파라미터(Å x 103). U(eq)는 직교된 Uij 텐서(tensor)의 트레이스의 1/3로서 정의됨.
Figure 112007066750454-PCT00002
결합 길이[Å] 및 각도[°]
Figure 112007066750454-PCT00003
Figure 112007066750454-PCT00004
결합 길이[Å] 및 각도[°]
Figure 112007066750454-PCT00005
Figure 112007066750454-PCT00006
비등방성 변위 파라미터(Å2 x 103). 비등방성 변위 인자 지수는 이하의 형태를 갖는다: -2π2[h2 a*2 U11 + ... + 2 h k a* b* U12].
Figure 112007066750454-PCT00007
Figure 112007066750454-PCT00008
수소 좌표( x 104) 및 등방성 변위 파라미터(Å2 x 103)
Figure 112007066750454-PCT00009
Figure 112007066750454-PCT00010
비틀림각[°]
Figure 112007066750454-PCT00011
Figure 112007066750454-PCT00012
실시예 8
비결정형
4-시아노-N-{(2R)-2-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-프로필}-N-피리딘-2-일-벤즈아미드 염산염의 비결정형을, 4-시아노-N-{(2R)-2-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-프로필}-N-피리딘-2-일-벤즈아미드 염산염 약 100 mg을 바이알 중의 물 1 ml에 첨가하여 제조하였다. 상기 현탁액을 약 40℃로 가열시키고, 모든 고체가 용해될 때까지 교반하였다. 상기 용액을 50℃로 설정된 오븐 내에 투입하고, 압력을 Hg -20 in로 점차 감소시켰다. 24 시간 후, 바이알을 제거하고, 비결정질 물질을 산출하였다. 비결정형의 X-선 분말 분획 패턴을 도 4에 도시하였다. 확인할 수 있는 바와 같이, DSC는 실질적으로 어떠한 주요 피크(반사)도 없다. 도 5는 비결정형의 시차 주사 열량 측정(DSC) 트레이스를 도시한다.
기타 결정형
스크린을 수행하여 4-시아노-N-{(2R)-2-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-프로필}-N-피리딘-2-일-벤즈아미드 염산염의 추가 결정형의 존재를 측정하였다.
재슬러리 실험:
4-시아노-N-{(2R)-2-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-프로필}-N-피리딘-2-일-벤즈아미드 염산염을 에탄올, IPA, 에틸 아세테이트, 아세톤, THF, 아세토니트릴, 톨루엔, 이소-프로필 아세테이트 및 물의 약 1-2 ml에 재슬러리화하였다. 상기 현탁액을 실온에서 12 일 동안 5 ml 바이알에서 교반하였다. 현탁액 샘플을 6 일 및 12 일에서 수거하고, 습윤 상태에서 XRD를 통해 분석하였다. 변질은 발견되지 않았고, 모든 XRD 스캔은 형태 A를 나타내었다(표 M 참조).
재슬러리화 샘플의 XRD
용매 XRD 분석, 6일 XRD 분석, 12일
에탄올 A A
IPA A A
EthOAC A A
아세톤 A 수행되지 않음
THF A A
톨루엔 A A
이소-프로필 아세테이트 수행되지 않음 A
메탄올 A 수행되지 않음
메탄올 A 수행되지 않음
물 A 수행되지 않음
물 A 수행되지 않음
결정화에 의한 형태 스크리닝
3개 세트의 결정화 실험을 수행하여 상기 화합물의 다형성을 조사하였다. 제1 세트에서, 상기 화합물을 다른 기법을 이용하여 통상의 용매로부터 재결정화하였다. 제2 세트에서, 통상적이지 않은 일부 용매를 포함하는 다른 용매 중 비결정질 물질의 재슬러리로부터 고체를 생성하였다. 제3 세트에서, 다른 용매 중 HCl 및 유리 염기의 반응성 결정화를 통해 고체를 생성하였다.
형태 스크리닝의 제1 세트
4-시아노-N-{(2R)-2-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-프로필}-N-피리딘-2-일-벤즈아미드 염산염을 냉각, 역용매 및 증발 결정화에 의해 다른 용매로부터 결정화시켰다. 과량의 API 고체를 다른 용매에 첨가하고, 현탁액을 60℃에서 2 시간 동안 교반하며, 용해되지 않은 고체를 여과 제거하였다. 각각의 실험에 대해 각각 용액 1.5 ml를 수득하였다.
고속 냉각 결정화에 있어서, 용액의 온도는 약 10 분에 실온으로 감소시키거나, 얼음/메탄올 중에서 -15℃로 급냉시켰다. 저속 냉각은 약 1 시간 동안 수행하였다. 고속 역용매 결정화는 60℃에서 상기 용액에 몇몇 부피의 헵탄을 바로 첨가하여 수행하였다; 저속 첨가는 약 30 분 동안 수행하였다. 증발 결정화에서, 포화 용액을 함유하는 바이알을 2 일 동안 캡(cap) 개방하여 교반하고(저속 증발), 50℃의 오븐에 투입하며 점진적으로 모든 용매가 증발할 때까지 진공을 인가하였다(고속 증발), 일부 바이알은 매우 낮은 용해도로 인해 고체를 생성하지 않았다. 물에 의한 저속의 냉각으로, 상기 용액으로부터 오일 성분을 제거하였으며, XRD는 비결정질 물질을 나타내었다. 수중 오일 성분 제거는 상기 용매 중 상기 화합물의 매우 높은 용해도와 관련이 있다. XRD 스캔을 기반으로 하여, 상기 실험에서 형태 A 및 비결정질 물질이 생성되었다. 상기 결과는 표 N에 요약하였다.
다른 결정화 기법에 의한 스크리닝
용매 냉각 역용매 첨가 증발
헵탄
고속 A 저속 B 고속 C 저속 D 고속 E 저속 F
에탄올 A A A A 고체 아님
IPA A 고체 아님 A 고체 아님 고체 아님 A
EthOAC 고체 아님 고체 아님 A 고체 아님 고체 아님
아세톤 고체 아님 고체 아님 A 고체 아님 고체 아님 A
THF 고체 아님 고체 아님 고체 아님 고체 아님 A A
아세토니트릴 A 고체 아님 고체 아님 고체 아님 A A
톨루엔 고체 아님 고체 아님 고체 아님 고체 아님 A A
이소프로필 아세테이트 고체 아님 고체 아님 고체 아님 고체 아님 고체 아님 고체 아님
물 오일링, 비결정질 고체 아님 고체 아님 고체 아님 고체 아님 고체 아님
수화물 형태의 가능성을 추가 조사하기 위해, 5% 물을 함유하는 에탄올, IPA, 아세톤, THF 및 아세토니트릴 중 화합물의 포화 용액을 제조하였다. 용액에 급냉 및 저속 냉각 모두를 행하였다. 상기 실험에서 또한, 형태 A만이 관찰되었다(표 O 참조).
5% 물을 함유하는 용매 중의 냉각 결정화 결과
용매 XRD 분석, 얼음 중 고속 냉각: 메탄올 XRD 분석, 저속 냉각
에탄올: 5% 물 A A
IPA: 5% 물 A A
아세톤: 5% 물 A A
THF: 5% 물 A A
아세토닐트릴: 5% 물 A A
비결정질 API 로부터 시작하는 형태 스크리닝
상기 실험에서, 비결정질 API는 실온에서 다른 용매 중에 재슬러리화하였다. 비결정질 API를 제조하기 위해, API 약 100 mg을 22개의 바이알 중의 물 약 1 ml에 첨가하였다. 현탁액을 약 40℃로 가열하고, 모든 고체가 용해될 때까지 교반하였다. 용액을 오븐에 투입하고 온도를 50℃로 설정하였다; 압력을 Hg -20 in로 점진적으로 감소시켰다. 24 시간 후, 바이알 내 고체가 유리질 및 비결정질인 동안에 바이알을 제거하였다. 각각의 바이알에, 상이한 용매 0.25 ml 내지 1 ml(표 P 참조)를 첨가하고, 실온에서 30 분 내지 1 시간 교반한 후에, 일부 바이알은 잠재적인 형태 변환을 나타내는 백색의 현탁액을 함유하였다. 일부 바이알을 밤새 교반하고, 동일한 색 변화(유리질 내지 백색)가 관찰되었다. 일부 바이알에서, 고체는 유리질로 존재하고, 그 이외의 경우, 상기 고체는 용매 중 고체의 높은 용해도로 인해 완전히 용해하였다. 색변화가 관찰되는 경우, 현탁액을 여과하고, 오븐 내에 건조시킴 없이 XRD에 의해 분석하였다. XRD 결과에 따르면, 고체는 모두 형태 A였다(표 P 참조).
상이한 용매에 의한 형태 스크리닝의 결과(비결정질 물질로 개시)
용매 XRD
에탄올 A
IPA A
에틸아세테이트 A
아세톤 A
THF A
TBME A
아세토니트릴 A
톨루엔 A
이소프로필 아세테이트 A
메탄올 용해됨
물 용해됨
DMF 용해됨
에틸렌 글리콜 용해됨
t-부탄올 A
디옥산 A
부틸아세테이트 A
디-에톡시 메탄 A
3-펜탄온 A
1,2-디메톡시 에탄 A
모노클로로벤젠 용해됨
1-메톡시클로로헥산 용해됨
메틸설폭시드 A
반응성 결정화를 통한 염 형성에 의한 형태 스크리닝
순수 및 혼합 용매 중 유리 염기 및 HCl 용액으로부터 염을 생성하였다.
순수 용매 중 염의 형성: 에탄올, 에틸 아세테이트, t-BME, IPA 및 메탄올 중 HCl 용액을 제조하였다. 각각의 용매 중 HCl 농도에 대해서는 표 Q를 참조할 수 있다. 비결정질 유리 염기를 유리 염기 에탄올 용액으로부터 용매를 증발시켜 제조하였다. 증발은 3일 동안 완전 진공 하의 실온 오븐 내에 상기 용액을 투입함으로써 수행하였다. 도 6 및 7은 각각 비결정질 유리 염기의 XRD 및 DSC 스캔을 도시한다. 유리 염기 100 mg 및 HCl 용액의 동등몰(equivalent mole)을 사용하였다. 모든 실험에서, 용매 0.25 ml을 이용하고; 모든 실험을 실온에서 수행하였다. 결과는 표 Q에 도시하였다. 메탄올을 제외한 모든 실험에서 형태 A의 고체를 생성하였다. 메탄올 중의 결정화는 고체를 생성하지 않았다; 용액을 증발시켜 오일계 물질을 산출하였다.
순수 용매로부터의 염 형성에 의한 형태 스크리닝
용매 HCl 농도% HCl 용액의 중량 유리 염기에 대한 용매의 부피 형태(XRD)
(용매 wt/wt) (mg) mg
에탄올 7.5 111 0.25 A
에틸 아세테이트 7.3 115 0.25 A
t-BME 11% 76 0.25 A
IPA 15 56 0.25 A
메탄올 29 29 0.25 -
혼합 용매 중의 염 생성: 상기 실험에서, 염은 상이한 용매 중에 용해된 유리 염기(표 R 참조) 및 메탄올 또는 IPA 중 HCl 용액으로부터 생성하였다. 메탄올 및 IPA 중 HCl 농도는 각각 15% 및 29%였다. 결과는 표 R에 도시한다. 상기 실험에서 새로운 형태가 발생하지 않았다. 표 S는 형태 A 및 비결정질 염의 열적 사건의 개시 온도를 나타낸다.
혼합 용매로부터의 염 형성에 의한 형태 스크리닝
용매 HCl 용액이 제조되는 용매 XRD
아세토니트릴 메탄올 A
DMF 메탄올 A
이소프로필 아세테이트 메탄올 A
톨루엔 메탄올 A
THF 메탄올 A
아세톤 메탄올 A
모노-클로로 벤젠 메탄올 A
디-옥산 메탄올 A
부틸 아세테이트 메탄올 A
시클로 헥산 IPA 용액 분해
1,2 디메톡시 에탄 IPA A
디-에토 매탄(Di-etho mathane) IPA A
메틸 설폭시드 메탄올 A
에틸렌 글리콜 메탄올 고체 없음
t-부탄올 메탄올 페이스트성
형태 A 및 비결정질 4-시아노-N-{(2R)-2-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-프로필}-N-피리딘-2-일-벤즈아미드 염산염의 열적 사건
형태 유리 전이 결정화 온도 용융점
A - - 237℃
비결정질 111℃ 188 229
열조작에 의한 다형체 연구
비결정질 염은 유리 전이, 결정화 및 용융 사건을 거치기 때문에, 결정화 후 및 용융 전에, 가능한 새로운 형태의 존재를 조사하였다. 따라서, 샘플을 188℃로 가열한 후, 냉각시키고, XRD에 의해 분석하였다. 상기 분석은 비결정질이 용융 전에 형태 A로 전환되었음을 나타내었다.
분석 데이타의 습득
시차 주사 열량 측정 데이타를 하기 파라미터 하에서 DSC(티에이 인스트루먼트(TA instrument), 모델 Q1000)를 이용하여 수집하였다: 퍼지 기체(N2) 50 mL/분; 스캔 범위 37℃ 내지 300℃, 스캔 속도 10℃/분. X-선 데이타는 하기 파라미터를 갖는 X-선 분말 회절계(브루커-악스(Bruker-axs), 모델 D8 advance)를 사용하여 얻었다: 전압 40 kV, 전류 40.0 mA, 스캔 범위(2θ) 5° 내지 30°, 총 스캔 시간 20 분, Ni 필터, Vantec-1 탐지기, 1 mm 발산 슬릿.
본 발명은 2005년 3월 1일에 출원된 미국 가출원 제60/657,575의 우선권 이익을 주장하고, 이의 전체 내용을 본 발명에서 참조 인용하였다.
본 발명에서 기술되는 변경예 이외에, 본 발명의 다양한 변경예가 당업자에게는 앞선 기술로부터 분명하게 된다. 이러한 변경예는 또한 첨부된 청구의 범위의 범위 내에 부합하도록 의도된다. 본 출원에서 인용된 각각의 참조 문헌은 이의 전체로 본 발명에서 참조 인용한다.

Claims (82)

  1. X-선 분말 회절 패턴이 약 16.8°2θ 및 약 21.8°2θ에서 특징적 피크를 포함하는 4-시아노-N-{(2R)-2-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-프로필}-N-피리딘-2-일-벤즈아미드 염산염의 결정형으로서, 실질적으로 탄화수소 용매를 함유하지 않는 결정형.
  2. 제1항에 있어서, X-선 분말 회절 패턴이 약 14.3°2θ, 약 16.8°2θ, 약 21.8°2θ 및 약 22.3°2θ에서 특징적 피크를 포함하는 것인 결정형.
  3. 제1항에 있어서, X-선 분말 회절 패턴이 약 14.3°2θ, 약 16.14°2θ, 약 16.8°2θ, 약 19.0°2θ, 약 21.8°2θ 및 약 22.3°2θ에서 특징적 피크를 포함하는 것인 결정형.
  4. 제1항에 있어서, X-선 분말 회절 패턴이 약 5.3°2θ, 약 10.6°2θ, 약 11.6°2θ, 약 12.3°2θ, 약 14.3°2θ, 약 15.0°2θ, 약 16.14°2θ, 약 16.8°2θ, 약 19.0°2θ, 약 21.8°2θ, 약 22.3°2θ 및 약 23.4°2θ로부터 선택된 3개 이상의 특징적 피크를 포함하는 것인 결정형.
  5. 제1항에 있어서, X-선 분말 회절 패턴이 실질적으로 도 1에 도시되는 바와 같은 것인 결정형.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 시차 주사 열량 측정 트레이스는 약 225℃ 내지 약 245℃에서 최대 흡열 피크를 나타내는 것인 결정형.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 시차 주사 열량 측정 트레이스는 약 230℃ 내지 약 240℃에서 최대 흡열 피크를 나타내는 것인 결정형.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 시차 주사 열량 측정 트레이스는 약 234℃에서 최대 흡열 피크를 나타내는 것인 결정형.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 시차 주사 열량 측정 트레이스는 실질적으로 도 2에 도시되는 바와 같은 것인 결정형.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 열중량 분석 트레이스가 약 130℃ 내지 약 250℃에서 약 2.5% 내지 약 7.5%의 중량 손실을 나타내는 것인 결정형.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 열중량 분석 트레이스가 약 130℃ 내지 약 250℃에서 약 3.5% 내지 약 6.5%의 중량 손실을 나타내는 것인 결정형.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 열중량 분석 트레이스가 약 140℃ 내지 약 240℃에서 약 4.0% 내지 약 6.0%의 중량 손실을 나타내는 것인 결정형.
  13. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 열중량 분석 트레이스가 실질적으로 도 2에 도시되는 바와 같은 것인 결정형.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 결정형을 포함하는 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 조성물 중 총 4-시아노-N-{(2R)-2-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-프로필}-N-피리딘-2-일-벤즈아미드 염산염 중 약 50 중량% 이상이 상기 결정형으로서 존재하는 것인 조성물.
  16. 제14항에 있어서, 상기 조성물 중 총 4-시아노-N-{(2R)-2-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-프로필}-N-피리딘-2-일-벤즈아미드 염산염 중 약 70 중량% 이상이 상기 결정형으로서 존재하는 것인 조성물.
  17. 제14항에 있어서, 상기 조성물 중 총 4-시아노-N-{(2R)-2-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-프로필}-N-피리딘-2-일-벤즈아미드 염산염 중 약 80 중량% 이상이 상기 결정형으로서 존재하는 것인 조성물.
  18. 제14항에 있어서, 상기 조성물 중 총 4-시아노-N-{(2R)-2-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-프로필}-N-피리딘-2-일-벤즈아미드 염산염 중 약 90 중량% 이상이 상기 결정형으로서 존재하는 것인 조성물.
  19. 제14항에 있어서, 상기 조성물 중 총 4-시아노-N-{(2R)-2-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-프로필}-N-피리딘-2-일-벤즈아미드 염산염 중 약 95 중량% 이상이 상기 결정형으로서 존재하는 것인 조성물.
  20. 제14항에 있어서, 상기 조성물 중 총 4-시아노-N-{(2R)-2-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-프로필}-N-피리딘-2-일-벤즈아미드 염산염 중 약 97 중량% 이상이 상기 결정형으로서 존재하는 것인 조성물.
  21. 제14항에 있어서, 상기 조성물 중 총 4-시아노-N-{(2R)-2-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-프로필}-N-피리딘-2-일-벤즈아미드 염산염 중 약 98 중량% 이상이 상기 결정형으로서 존재하는 것인 조성물.
  22. 제14항에 있어서, 상기 조성물 중 총 4-시아노-N-{(2R)-2-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-프로필}-N-피리딘-2-일-벤즈아미드 염산염 중 약 99 중량% 이상이 상기 결정형으로서 존재하는 것인 조성물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 결정형 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  24. X-선 분말 회절 패턴이 약 16.8°2θ 및 약 21.8°2θ에서 특징적 피크를 포함하는, 4-시아노-N-{(2R)-2-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-프로필}-N-피리딘-2-일-벤즈아미드 염산염의 결정형을 제조하는 방법으로서, 결정화 용매 중 4-시아노-N-{(2R)-2-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-프로필}-N-피리딘-2-일-벤즈아미드 염산염의 용액으로부터 결정형을 침전시키는 단계를 포함하는 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 용매는 알콜을 포함하는 것인 방법.
  26. 제24항에 있어서, 상기 용매는 에탄올을 포함하는 것인 방법.
  27. 제24항에 있어서, 상기 용매는 필수적으로 에탄올로 구성되는 것인 방법.
  28. 제24항에 있어서, 상기 침전 단계는 상기 용액을 냉각시키거나 증발시켜 수행하는 것인 방법.
  29. 제24항에 있어서, 상기 용매는 에탄올을 포함하고, 상기 용액은 약 50℃ 내 지 약 80℃의 온도에서 약 20℃ 내지 약 -20℃의 온도로 냉각시키는 것인 방법.
  30. 제24항에 있어서, 상기 침전 단계는 증기 확산에 의해 수행하는 것인 방법.
  31. 제24항 내지 제30항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조되는 결정형.
  32. 단위 셀 치수가 a = 8.45 Å; b = 9.30 Å; c = 33.30 Å이고; α, β, γ = 90°인 4-시아노-N-{(2R)-2-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-프로필}-N-피리딘-2-일-벤즈아미드 염산염의 결정형으로서, 실질적으로 탄화수소 용매를 함유하지 않는 결정형.
  33. 제32항에 있어서, 사방정계 공간군이 2(1)2(1)2(1)인 결정형.
  34. 제33항에 있어서, 표 H에 따른 원자 좌표를 갖는 것인 결정형.
  35. 제32항 내지 제34항 중 어느 한 항의 결정형을 포함하는 조성물.
  36. 제35항에 있어서, 상기 조성물 중 총 4-시아노-N-{(2R)-2-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-프로필}-N-피리딘-2-일-벤즈아미드 염산염의 약 50 중량% 이상이 상기 결정형으로서 존재하는 것인 조성물.
  37. 제35항에 있어서, 상기 조성물 중 총 4-시아노-N-{(2R)-2-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-프로필}-N-피리딘-2-일-벤즈아미드 염산염의 약 70 중량% 이상이 상기 결정형으로서 존재하는 것인 조성물.
  38. 제35항에 있어서, 상기 조성물 중 총 4-시아노-N-{(2R)-2-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-프로필}-N-피리딘-2-일-벤즈아미드 염산염의 약 80 중량% 이상이 상기 결정형으로서 존재하는 것인 조성물.
  39. 제35항에 있어서, 상기 조성물 중 총 4-시아노-N-{(2R)-2-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-프로필}-N-피리딘-2-일-벤즈아미드 염산염의 약 90 중량% 이상이 상기 결정형으로서 존재하는 것인 조성물.
  40. 제35항에 있어서, 상기 조성물 중 총 4-시아노-N-{(2R)-2-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-프로필}-N-피리딘-2-일-벤즈아미드 염산염의 약 95 중량% 이상이 상기 결정형으로서 존재하는 것인 조성물.
  41. 제35항에 있어서, 상기 조성물 중 총 4-시아노-N-{(2R)-2-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-프로필}-N-피리딘-2-일-벤즈아미드 염산염의 약 97 중량% 이상이 상기 결정형으로서 존재하는 것인 조성물.
  42. 제35항에 있어서, 상기 조성물 중 총 4-시아노-N-{(2R)-2-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-프로필}-N-피리딘-2-일-벤즈아미드 염산염의 약 98 중량% 이상이 상기 결정형으로서 존재하는 것인 조성물.
  43. 제35항에 있어서, 상기 조성물 중 총 4-시아노-N-{(2R)-2-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-프로필}-N-피리딘-2-일-벤즈아미드 염산염의 약 99 중량% 이상이 상기 결정형으로서 존재하는 것인 조성물.
  44. 제32항 내지 제34항 중 어느 한 항의 결정형 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  45. 단위 셀 치수가 a = 8.45 Å; b = 9.30 Å; c = 33.30 Å이고; α, β, γ = 90°인, 4-시아노-N-{(2R)-2-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-프로필}-N-피리딘-2-일-벤즈아미드 염산염의 결정형을 제조하는 방법으로서, 역용매를 첨가하여 결정화 용매 중 4-시아노-N-{(2R)-2-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-프로필}-N-피리딘-2-일-벤즈아미드 염산염의 용액으로부터 상기 결정형을 침전시키는 단계를 포함하는 방법.
  46. 제45항에 있어서, 상기 침전 단계는 증기 확산에 의해 수행하는 것인 방법.
  47. 제45항에 있어서, 상기 결정화 용매는 에탄올을 포함하는 것인 방법.
  48. 제45항에 있어서, 상기 역용매는 헥산을 포함하는 것인 방법.
  49. 제45항 내지 제49항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조되는 결정형.
  50. 제1항 내지 제22항 또는 제32항 내지 제34항 중 어느 한 항의 결정형을 5-HT1A 수용체와 접촉시키는 단계를 포함하는 HT1A 수용체를 길항하는 방법.
  51. 제1항 내지 제22항 또는 제32항 내지 제34항 중 어느 한 항의 치료적 유효량의 결정형을 CNS 장애 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 CNS 장애 치료 방법.
  52. 제51항에 있어서, 상기 CNS 장애가 정신분열증, 파킨슨병, 불안증, 투렛 증후군(Tourette's syndrome), 편두통, 자폐증, 주의력 결핍 장애, 과잉행동 장애, 수면 장애, 사회 공포증, 통증, 체온 조절 장애, 내분비 장애, 요실금, 혈관 경련, 뇌졸중, 섭식 장애, 성기능 장애, 또는 알콜, 약물 및 니코틴 금단 증상인 방법.
  53. 제1항 내지 제22항 또는 제32항 내지 제34항 중 어느 한 항의 치료적 유효량의 결정형을 인지 장애 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 인지 장애 치료 방법.
  54. 제53항에 있어서, 상기 인지 장애가 경도 인지 장애(MCI), 알츠하이머병, 루이체 치매, 혈관성 치매, 뇌졸중 후 치매, 외과적 수술, 외상성 뇌손상 또는 뇌졸중과 연관된 것인 방법.
  55. 5-HT1A 수용체를 길항하기 위한, 제1항 내지 제22항 또는 제32항 내지 제34항 중 어느 한 항의 결정형의 용도.
  56. CNS 장애를 치료하기 위한, 제1항 내지 제22항 또는 제32항 내지 제34항 중 어느 한 항의 결정형의 용도.
  57. 제56항에 있어서, 상기 CNS 장애가 정신분열증, 파킨슨병, 불안증, 투렛 증후군, 편두통, 자폐증, 주의력 결핍 장애, 과잉행동 장애, 수면 장애, 사회 공포증, 통증, 체온 조절 장애, 내분비 장애, 요실금, 혈관 경련, 뇌졸중, 섭식 장애, 성기능 장애, 또는 알콜, 약물 및 니코틴 금단 증상인 용도.
  58. 인지 장애를 치료하기 위한, 제1항 내지 제22항 또는 제32항 내지 제34항 중 어느 한 항의 결정형의 용도.
  59. 제58항에 있어서, 상기 인지 장애가 경도 인지 장애(MCI), 알츠하이머병, 루이체 치매, 혈관성 치매, 뇌졸중 후 치매, 외과적 수술, 외상성 뇌손상 또는 뇌졸중과 연관된 것인 용도.
  60. CNS 장애 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제22항 또는 제32항 내지 제34항 중 어느 한 항의 결정형의 용도.
  61. 제60항에 있어서, 상기 CNS 장애가 정신분열증, 파킨슨병, 불안증, 투렛 증후군, 편두통, 자폐증, 주의력 결핍 장애, 과잉행동 장애, 수면 장애, 사회 공포증, 통증, 체온 조절 장애, 내분비 장애, 요실금, 혈관 경련, 뇌졸중, 섭식 장애, 성기능 장애, 또는 알콜, 약물 및 니코틴 금단 증상인 용도.
  62. 인지 장애 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제22항 또는 제32항 내지 제34항 중 어느 한 항의 결정형의 용도.
  63. 제62항에 있어서, 상기 인지 장애가 경도 인지 장애(MCI), 알츠하이머병, 루이체 치매, 혈관성 치매, 뇌졸중 후 치매, 외과적 수술, 외상성 뇌손상 또는 뇌졸 중과 연관된 것인 용도.
  64. X-선 분말 회절 패턴이 약 16.8°2θ 및 약 21.8°2θ에서 특징적 피크를 포함하는, 4-시아노-N-{(2R)-2-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-프로필}-N-피리딘-2-일-벤즈아미드 염산염의 결정형을 5-HT1A 수용체와 접촉시키는 단계를 포함하는 5-HT1A 수용체를 길항하는 방법.
  65. X-선 분말 회절 패턴이 약 16.8°2θ 및 약 21.8°2θ에서 특징적 피크를 포함하는, 치료적 유효량의 4-시아노-N-{(2R)-2-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-프로필}-N-피리딘-2-일-벤즈아미드 염산염의 결정형을 CNS 장애 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 CNS 장애 치료 방법.
  66. 제65항에 있어서, 상기 CNS 장애가 정신분열증, 파킨슨병, 불안증, 투렛 증후군, 편두통, 자폐증, 주의력 결핍 장애, 과잉행동 장애, 수면 장애, 사회 공포증, 통증, 체온 조절 장애, 내분비 장애, 요실금, 혈관 경련, 뇌졸중, 섭식 장애, 성기능 장애, 또는 알콜, 약물 및 니코틴 금단 증상인 방법.
  67. X-선 분말 회절 패턴이 약 16.8°2θ 및 약 21.8°2θ에서 특징적 피크를 포함하는, 치료적 유효량의 4-시아노-N-{(2R)-2-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신- 5-일)-피페라진-1-일]-프로필}-N-피리딘-2-일-벤즈아미드 염산염의 결정형을 인지 장애 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 인지 장애 치료 방법.
  68. 제67항에 있어서, 상기 인지 장애가 경도 인지 장애(MCI), 알츠하이머병, 루이체 치매, 혈관성 치매, 뇌졸중 후 치매, 외과적 수술, 외상성 뇌손상 또는 뇌졸중과 연관된 것인 방법.
  69. 5-HT1A 수용체를 길항하기 위한, X-선 분말 회절 패턴이 약 16.8°2θ 및 약 21.8°2θ에서 특징적 피크를 포함하는, 4-시아노-N-{(2R)-2-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-프로필}-N-피리딘-2-일-벤즈아미드 염산염의 결정형의 용도.
  70. CNS 장애를 치료하기 위한, X-선 분말 회절 패턴이 약 16.8°2θ 및 약 21.8°2θ에서 특징적 피크를 포함하는, 4-시아노-N-{(2R)-2-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-프로필}-N-피리딘-2-일-벤즈아미드 염산염의 결정형의 용도.
  71. 제70항에 있어서, 상기 CNS 장애가 정신분열증, 파킨슨병, 불안증, 투렛 증후군, 편두통, 자폐증, 주의력 결핍 장애, 과잉행동 장애, 수면 장애, 사회 공포 증, 통증, 체온 조절 장애, 내분비 장애, 요실금, 혈관 경련, 뇌졸중, 섭식 장애, 성기능 장애, 또는 알콜, 약물 및 니코틴 금단 증상인 용도.
  72. 인지 장애를 치료하기 위한, X-선 분말 회절 패턴이 약 16.8°2θ 및 약 21.8°2θ에서 특징적 피크를 포함하는, 4-시아노-N-{(2R)-2-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-프로필}-N-피리딘-2-일-벤즈아미드 염산염의 결정형의 용도.
  73. 제72항에 있어서, 상기 인지 장애가 경도 인지 장애(MCI), 알츠하이머병, 루이체 치매, 혈관성 치매, 뇌졸중 후 치매, 외과적 수술, 외상성 뇌손상 또는 뇌졸중과 연관된 것인 용도.
  74. CNS 장애 치료용 약제를 제조하기 위한, X-선 분말 회절 패턴이 약 16.8°2θ 및 약 21.8°2θ에서 특징적 피크를 포함하는, 4-시아노-N-{(2R)-2-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-프로필}-N-피리딘-2-일-벤즈아미드 염산염의 결정형의 용도.
  75. 제74항에 있어서, 상기 CNS 장애가 정신분열증, 파킨슨병, 불안증, 투렛 증후군, 편두통, 자폐증, 주의력 결핍 장애, 과잉행동 장애, 수면 장애, 사회 공포증, 통증, 체온 조절 장애, 내분비 장애, 요실금, 혈관 경련, 뇌졸중, 섭식 장애, 성기능 장애, 또는 알콜, 약물 및 니코틴 금단 증상인 용도.
  76. 인지 장애 치료용 약제를 제조하기 위한, X-선 분말 회절 패턴이 약 16.8°2θ 및 약 21.8°2θ에서 특징적 피크를 포함하는, 4-시아노-N-{(2R)-2-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-프로필}-N-피리딘-2-일-벤즈아미드 염산염의 결정형의 용도.
  77. 제76항에 있어서, 상기 인지 장애가 경도 인지 장애(MCI), 알츠하이머병, 루이체 치매, 혈관성 치매, 뇌졸중 후 치매, 외과적 수술, 외상성 뇌손상 또는 뇌졸중과 연관된 것인 용도.
  78. X-선 분말 회절 패턴이 2θ에서 특징적 피크가 실질적으로 없는 4-시아노-N-{(2R)-2-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-프로필}-N-피리딘-2-일-벤즈아미드 염산염의 비결정형.
  79. 제78항에 있어서, X-선 분말 회절 패턴이 실질적으로 도 4에 도시되는 바와 같은 것인 비결정형.
  80. 제78항 또는 제79항에 있어서, 시차 주사 열량 측정 트레이스가 약 185℃ 내지 약 190℃에서 최대 흡열 피크를 나타내는 것인 비결정형.
  81. 제78항 또는 제79항에 있어서, 시차 주사 열량 측정 트레이스가 약 230℃ 내지 약 240℃에서 최대 흡열 피크를 나타내는 것인 비결정형.
  82. 4-시아노-N-{(2R)-2-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-프로필}-N-피리딘-2-일-벤즈아미드 염산염의 비결정형이 실질적으로 없는 제1항 내지 제22항 또는 제32항 내지 제34항 중 어느 한 항의 결정형.
KR1020077021157A 2005-03-01 2006-02-27 결정질 및 비결정질4-시아노-ｎ-((2ｒ)-2-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-피페라진-1-일]-프로필)-ｎ-피리딘-2-일-벤즈아미드염산염 KR20070112797A (ko)

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