KR20190056398A - 무스카린 아세틸콜린 수용체 작용제의 결정성 다형체 - Google Patents
무스카린 아세틸콜린 수용체 작용제의 결정성 다형체 Download PDFInfo
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Abstract
무스카린 아세틸콜린 수용체 작용제로서 작용하는 신규한 결정성 형태의 스피로-화합물이 제공된다. 특히, 약학적 제조에서 바람직한 특성을 갖는 (S)-2-에틸-8-메틸-1-티아-4,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-온의 단리된 결정성 다형체가 기재된다. 또한 상기 결정성 다형체의 제조 방법, 및 이들의 각각으로의 전환 방법뿐만 아니라 무스카린 아세틸콜린 수용체의 조절에 반응하는 질환 및 장애의 치료에서 사용하기 적합한, 상기 다형체를 함유하는 약제의 제조 방법이 제공된다.
Description
본 발명은 스피로-화합물의 결정성 다형체, 상기 다형체를 함유하는 약학적 조성물, 및 아세틸콜린-매개 질환의 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다.
콜린성 뉴런의 변성 및 콜린성 기능저하는 알츠하이머 질환(AD)과 연관된 병리이다. 무스카린 아세틸콜린 수용체(mAChR)는 아세틸콜린-유도 신경전달을 매개하며, 5개의 mAChR 서브타입(M1~M5)이 동정되었다. 이들 중에서, M1 수용체는 중추 신경계(CNS)에서 널리 발현되며 여러 생리적 및 병리적 뇌 기능에서 시사되었다. 또한, M1 수용체는 AD 및 몇몇 다른 신경변성 질환에 대한 중요한 치료 표적인 것으로 추정된다; 리뷰에 대해서는, 예컨대 문헌[Jiang et al., Neurosci. Bull. 30 (2014), 295-307]을 참고한다. M1 및 M4에 대해 중등도 선택성을 갖는 오르소입체성 무스카린 작용제인 자노멜린(Xanomeline)은 AD 환자에서의 거동 교란 개선과 정신분열병에서의 유효성을 나타낸 최초의 화합물 중 하나였다. 한편, M1 수용체에 대해 개선된 선택성을 나타내는 추가 화합물을 개발하고자 노력 중이다; 리뷰에 대해서는, 예컨대 문헌[Melancon et al., Drug Discovery Today 18 (2013), 1185-1199]을 참고한다. 그러나, 모든 임상 연구에서 자노멜린 및 다른 관련 무스카린 작용제는 오심, 위장관 통증, 설사, 발한(과도한 땀), 과다 침분비(과도한 침분비), 실신 및 서맥을 포함하는, 콜린성 유해 사례에 대해 허용 불가능한 안전성 경계를 나타내었다.
따라서, M1 수용체의 활성을 선택적으로 조절할 수 있고, 다른 무스카린 수용체의 자극에서 나타난 유해 효과를 갖지 않으며, 인간에서 안전하고 관용될 수 있고 현재의 의약품임상시험관리기준(cGMP) 규제를 준수하는 약물 제조 방법에 적합한 화합물에 대한 필요성이 남아있다.
상기 문제는 청구범위에서 특정되며 아래에서 추가로 설명되는 구현예에 따르는 본 발명에 의해 해결된다.
본 발명은 일반적으로 (S)-2-에틸-8-메틸-1-티아-4,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-온(화합물 A)의 신규한 결정성 형태에 관한 것이며:
[화합물 A]
상기 다형체는 다음으로 구성되는 군으로부터 선택된다:
- 도 1에 나타낸 패턴과 실질적으로 동일한 분말 x-선 회절(XRPD) 패턴; 각각 도 3a 및 3b에 나타낸 곡선과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량측정(DSC) 곡선; 도 9b에 나타낸 스펙트럼과 실질적으로 동일한 고상 CP/MAS 13C NMR 스펙트럼; 및 도 10a에 나타낸 스펙트럼과 실질적으로 동일한 ATR FT-IR 스펙트럼을 나타내는 화합물 A의 1수화물인 형태 I;
- 각각 도 6a 및 6b에 나타낸 패턴과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴; 각각 도 7a 및 7b에 나타낸 곡선과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량측정(DSC) 곡선; 각각 도 8a 및 8b에 나타낸 곡선과 실질적으로 동일한 열중량측정 분석(TGA) 곡선; 도 9a에 나타낸 스펙트럼과 실질적으로 동일한 고상 CP/MAS 13C NMR 스펙트럼; 및 각각 도 10a 및 10b에 나타낸 스펙트럼과 실질적으로 동일한 ATR FT-IR 스펙트럼을 나타내는 화합물 A의 무수물 형태인 형태 II; 및
- 도 2에 나타낸 패턴과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴; 도 4a 및 4b에 나타낸 곡선과 실질적으로 동일한 DSC 곡선; 도 5에 나타낸 곡선과 실질적으로 동일한 TGA 곡선; 및 도 9c에 나타낸 스펙트럼과 실질적으로 동일한 고상 CP/MAS 13C NMR 스펙트럼을 나타내는 화합물 A의 1수화물인 형태 III.
결정성 다형체 형태는 다양한 약학적 적용에서, 예컨대 M1 무스카린 수용체의 자극을 위해 유용하다. 본 발명은 도 1 내지 16에서 예시되며, 특히 본 발명의 주제 화합물 A의 결정성 다형체 형태의 본질적 특징을 나타내는 실시예에서 예시되는 개별 양태에 관한 것이다.
화합물 A[(S)-2-에틸-8-메틸-1-티아-4,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-온]는 선택적인 M1 무스카린 수용체 작용제로 알려져 있으며 미국 특허 7,439,251 및 7,049,321 및 대응하는 국제 출원 WO03/092580에서 하기 화학 구조를 갖는 "AF267B"로서 기재되었다:
AF267B는 키나제(예컨대, PKC, MAPK 및 GSK3β)의 M1 수용체 매개 조절을 통해 αAPP를 증가시키며, Aβ 수준 및 타우 과인산화를 감소시키고, 시험관내 Aβ-유도 신경독성을 차단하는 것으로 나타났다; 리뷰에 대해서는, 예컨대 문헌[Fisher, Curr. Alzheimer Res. 4 (2007), 577-580 및 Fisher, J. Neurochem. 120 (2012), 22-33]을 참고한다. AF267B는 3xTg-AD 마우스에서 공간 기억력을 개선하는 것으로 확인되었고, 해마 및 피질에서 감소된 Aβ 및 타우 병리와 연관되었다[Caccamo et al., Neuron. 49 (2006), 671-682]. 이전에, NGX-267로 제조된 약물로서 제형화된 화합물 A(AF267B)는 구강건조증의 치료를 위해 II상 임상 시험을 하였고 또한 알츠하이머 질환 및 정신분열증에서의 인지 결핍의 치료를 위해 I상 임상 시험을 하였다. 상기 맥락에서, 임상 시험에서 사용된 AF267B/NGX-267의 실제 제조 방법은 개시되지 않았으나, 국제 출원 WO03/092580의 실시예에 기재된 실험실 규모 방법과는 상이한 것으로 보인다. 그러나, 2009년 임상 시험에서의 고무적인 결과에도 불구하고, 상기 약물 후보에 대한 모든 임상 연구가 중단되었고 재개되지 않았다.
이제 본 발명에 따라 수행된 실험은 놀랍게도 형태 I 및 형태 III으로 본원에서 나타내는 화합물 A의 2개의 1수화물 및 형태 II로 본원에서 나타내는 1개의 무수 화합물 A, 3개의 구별되는 화합물 A의 결정성 다형체가 존재함이 확인되었음을 드러내었다. 3개의 결정성 형태는 다형체로 나타낼 수 있다. 각각의 3개의 다형체는 염 형태가 아니다. 화합물 A의 무수 형태 II 및 1수화물 형태 III은 NGX-267("AF267B")에 대해 기재된 것과 실질적으로 유사한 활성을 갖는 것으로 확인되었다. 상기 화합물의 의도되는 용도가 치료 활성 약물로서의 용도이므로, 화합물 A의 1수화물의 가장 안정한 약학적으로 허용가능한 형태는 큰 관심의 대상이 될 것이다.
따라서, 약학적 제조에서 바람직한 특성을 갖는, 화합물 A[(S)-2-에틸-8-메틸-1-티아-4,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-온]의 신규한 결정 형태, 특히 무수 형태 II 및 1수화물 형태 III이 제공된다. 또한 상기 신규한 형태의 제조 방법, 및 형태 II의 결정성 형태 I 또는 형태 III으로의, 및 형태 I 또는 형태 III의 형태 II로의 전환 방법뿐만 아니라 M1 무스카린 수용체의 조절에 반응하는 질환 및 장애의 치료에서 사용하기 적합한 상기 신규한 결정성 형태를 함유하는 약제의 제조 방법이 제공된다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 소정 분말 회절 패턴을 나타내는 화합물 A의 결정성 다형체 형태를 포괄한다. 하나의 구현예에서, 결정성 다형체 형태에는 실질적으로 용매화물이 없다. 바람직한 구현예에서, 이들 결정성 다형체 형태에는 실질적으로 물이 없다, 즉 이들은 실질적으로 무수물이다. 또 다른 구현예에서, 결정성 다형체 형태는 용매화물을 함유한다. 바람직한 구현예에서, 결정성 다형체 형태는 고정량의 물을 함유한다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 용매화물을 함유하지 않는 화합물 A의 결정성 다형체 형태의 생산 방법을 포괄한다; 바람직한 구현예에서, 결정성 다형체 형태에는 물이 없다(무수물임).
하나의 구현예에서, 본 발명은 하기 단결정 X-선 데이터를 특징으로 하는, 용매가 없고 물이 없는 화합물 A의 결정성 다형체 형태(형태 II)를 제공한다: P2(1) a=8.1416(13), (α=90°), b=7.9811(12)(β=90.761(2)°, c=17.878(3), (γ=90°), Å, T=173(1)K. 본 발명의 하나의 구현예에서, 결정성 형태는 하기 데이터를 추가 특징으로 한다: 부피=1161.6(3) Å 3, Z=4, F(000)=464, 계산된 밀도, Dc=1.226 Mg/㎥, 흡수 계수, μ=0.251 ㎜-1.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 용매화물을 함유하는 화합물 A의 결정성 다형체 형태를 생산한다; 보다 바람직하게는 이러한 결정성 다형체 형태는 물을 함유한다. 더욱 바람직하게는, 결정성 다형체 형태는 화합물 A의 1수화물이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 상이한 결정성 다형체를 각각의 다형체로 전환하는 방법을 포괄한다; 보다 바람직하게는 본 발명의 방법은 본 발명의 무수 및 1수화물 결정성 다형체를 각각의 다형체로 전환한다.
보다 구체적으로, 상기 언급된 바와 같이, 본 발명은 화합물 A의 3개의 결정성 다형체 형태: 편의상 목적을 위해 본원에서 형태 II로서 나타낼, 무수 화합물 A의 하나의 신규한 결정성 다형체 형태; 및 화합물 A의 각 분자에 있어서 1개 물 분자를 함유하는 화합물 A의 2개의 결정성 다형체 형태(형태 I 및 형태 III)를 제공한다.
또한, 본 발명은 화합물 A의 결정성 형태 I, II, 및 III의 다양한 제조 방법을 포괄한다.
또 다른 구현예 세트에서 본 발명은 M1 무스카린 수용체의 자극에 반응성인 포유류 질환 또는 상태를 치료하는 약학적 조성물의 제조 및 투여 방법 및 이의 제조 및 투여용 조성물을 포괄한다; 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에 M1 무스카린 수용체를 자극하는 데 유효한 양의 화합물 또는 화합물 A의 결정성 다형체 형태(및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염) 및 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 화합물의 혼합물을 투여하는 단계를 포함한다. 바람직한 구현예에서 결정성 다형체 형태에는 실질적으로 물이 없다. 보다 바람직한 구현예에서 결정성 형태는 화합물 A의 형태 II이다. 또 다른 바람직한 구현예에서 결정성 다형체 형태는 화합물 A의 각 분자에 대해 1개 물 분자를 함유하며, 형태 III이다.
또 다른 구현예는 본원에 개시된 바와 같은 화합물 A의 결정성 다형체 형태, 예컨대 9.9°, 10.8° 및 11.8°± 0.2로 구성되는 군으로부터 선택되는 회절 각 2θ에서 적어도 하나의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 피크를 나타내는 결정성 다형체 형태, 및 이를 위한 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 포괄한다.
본 발명의 하나의 구현예에서, 본원에서 고려되는 약학적 조성물은 결정성, 용매화물 또는 무정형 형태인 화합물 A의 추가적인 형태를 추가로 포함한다. 특정 구현예에서, 화합물 A의 추가적인 형태는 1수화물 형태이다. 또 다른 특정 구현예에서, 약학적 조성물은 조성물 중 화합물 A의 총 중량을 기준으로 적어도 70중량%의 상기 결정성 다형체 형태, 바람직하게는 80중량%, 90중량%, 95중량% 또는 99중량%의 상기 결정성 다형체 형태를 포함한다.
본 발명의 구현예는 아래의 항목을 특징으로 하며, 첨부되는 도면 및 실시예에 의해 상세히 추가 설명될 것이다.
도 1: 도 1은 에틸 아세테이트로부터 결정화된 화합물 A 결정성 형태 I에 대한 X-선 분말 회절 패턴(a); 및 물로부터의 느린 증발(b)을 나타낸다.
도 2: 도 2는 화합물 A의 1수화물 결정성 다형체 형태(형태 III)에 대한 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 3: 도 3은 에틸 아세테이트로부터 결정화된 화합물 A의 1수화물 결정성 다형체 형태(형태 I)에 대한 시차 주사 열량측정(DSC) 곡선(a); 및 물로부터의 느린 증발(b)을 나타낸다. DSC는 107℃ 근처의 하나 그리고 136.17℃ 근처의 다른 하나, 이렇게 2개의 흡열 피크를 나타낸다.
도 4: 도 4는 화합물 A의 1수화물 결정성 다형체 형태(형태 III)에 대한 시차 주사 열량측정(DSC) 곡선을 나타낸다; a) 수중 재-슬러리로부터. DSC는 77.10℃ 근처의 하나 그리고 134.87℃ 근처의 다른 하나, 이렇게 2개의 흡열 피크를 나타낸다; b) 아세톤 및 1.3당량의 물로부터의 결정화에 의해 제조된, cGMP 활성 약학적 성분(API). DSC는 61.18℃ 근처의 하나 그리고 133.75℃ 근처의 다른 하나, 이렇게 2개의 흡열 피크를 나타낸다.
도 5: 도 5는 화합물 A의 1수화물 결정성 다형체 형태(형태 III; API)에 대한 열중량측정 분석(TGA) 결과를 나타낸다. TGA는 약 110℃까지의 온도로 가열되는 경우, 7.8% 중량 손실을 나타낸다. 칼 피셔(Karl Fischer) 분석에 의한 수분은 화학양론적 1수화물로부터 예상된 바와 같은 7.7%이다.
도 6: 도 6은 화합물 A의 무수 결정성 형태 II에 대한 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다: a) 아세톤으로부터 재결정화됨; b) cGMP API.
도 7: 도 7은 화합물 A의 무수 결정성 형태 II에 대한 DSC 곡선을 나타낸다: a) 아세톤으로부터 재결정화됨; b) cGMP API. a) 및 b)에 대한 DSC는 각각 135.35℃ 및 134.29℃ 근처에서 하나의 흡열 피크만을 나타낸다.
도 8: 도 8은 화합물 A의 무수 결정성 형태 II에 대한 TGA 결과를 나타낸다. a) 아세톤으로부터 재결정화됨(TGA는 110℃ 전까지 유의미한 중량 손실을 나타내지 않음); b) API(TGA는 115℃에서 0.73% 중량 손실을 나타냄).
도 9: 도 9는 화합물 A의 결정성 형태 I 및 II의 대표적인 고상 CP/MAS 13C NMR 스펙트럼이다. 형태 III은 형태 I과 동일한 CP/MAS 13C NMR 스펙트럼을 갖는다.
도 10: a) 화합물 A의 결정성 형태 I(에틸 아세테이트로부터 결정화됨) 및 형태 II(디옥산으로부터 결정화됨)의 대표적인 ATR FT-IR 스펙트럼. 일부 흡수 피크의 식별 가능한 차이가 관찰되었다. 스펙트럼의 1340~1390 ㎝-1 영역이 각 형태를 구별하며, 다형체의 확인을 위해 사용될 수 있다. 결정 형태 I에 있어서 - 1352, 1369 및 1387 ㎝-1에서의 흡수 피크의 상대적 형태 및 세기가 진단 목적을 위해 사용될 수 있다. 결정 형태 II에 있어서 - 1340~1362 ㎝-1에서의 흡수 피크의 상대적 형태 및 세기가 진단 목적을 위해 사용될 수 있다. b) cGMP API 결정 형태 II.
도 11: 도 11은 단위 셀에서 비대칭 단위 및 배열을 갖는 2개의 입체형태적으로 상이한 분자를 나타내는 화합물 A 무수 결정의 단결정 구조(형태 II, 아세토니트릴로부터 결정화됨)를 나타낸다.
도 12: 도 12는 화합물 A에 대한 3개의 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다: a) 단결정 형태 II(다시 도 11)의 XPREP를 사용하여 시뮬레이션됨; b) 결정성 물질 형태 II(cGMP API)의 실험적 XRPD 패턴.
도 13: 도 13은 화합물 A에 대한 3개의 X-선 분말 회절 패턴: 형태 I(에틸 아세테이트로부터 결정화됨); 형태 II(cGMP API); 형태 III(cGMP API)의 실험적 XRPD 패턴을 나타내며; US 7,439,251 B2에 나타낸 바와 같은 단결정 형태의 XPREP를 사용하여 시뮬레이션되었다.
도 14: 도 14는 에틸 아세테이트로부터 결정화된 1개 물 분자를 갖는 화합물 A의 단결정 구조(형태 I)를 나타낸다.
도 15: 도 15는 형태 II에서 형태 III으로의 95% RH에서의 변환을 나타낸다. a) CP/MAS 13C NMR 고상 NMR. 화합물 A 무수 결정 (A) 건조함; 및 (B) 95% RH에서 실온에서 1주 동안 저장 후. b) 화합물 A 무수 결정은 CP/MAS 13C- 고상 NMR, DSC 및 TGA에 의해 나타난 바와 같이, 순수한 1수화물 결정, 형태 III으로 완전 전환되었다.
도 16: 도 16은 90℃에서 시간의 함수로 화합물 A 결정 형태 I/III의 형태 II로의 변환의 고상 CP/MAS 13C NMR을 나타낸다. 화살표는 결정 형태 II의 진단 피크를 나타낸다.
도 2: 도 2는 화합물 A의 1수화물 결정성 다형체 형태(형태 III)에 대한 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 3: 도 3은 에틸 아세테이트로부터 결정화된 화합물 A의 1수화물 결정성 다형체 형태(형태 I)에 대한 시차 주사 열량측정(DSC) 곡선(a); 및 물로부터의 느린 증발(b)을 나타낸다. DSC는 107℃ 근처의 하나 그리고 136.17℃ 근처의 다른 하나, 이렇게 2개의 흡열 피크를 나타낸다.
도 4: 도 4는 화합물 A의 1수화물 결정성 다형체 형태(형태 III)에 대한 시차 주사 열량측정(DSC) 곡선을 나타낸다; a) 수중 재-슬러리로부터. DSC는 77.10℃ 근처의 하나 그리고 134.87℃ 근처의 다른 하나, 이렇게 2개의 흡열 피크를 나타낸다; b) 아세톤 및 1.3당량의 물로부터의 결정화에 의해 제조된, cGMP 활성 약학적 성분(API). DSC는 61.18℃ 근처의 하나 그리고 133.75℃ 근처의 다른 하나, 이렇게 2개의 흡열 피크를 나타낸다.
도 5: 도 5는 화합물 A의 1수화물 결정성 다형체 형태(형태 III; API)에 대한 열중량측정 분석(TGA) 결과를 나타낸다. TGA는 약 110℃까지의 온도로 가열되는 경우, 7.8% 중량 손실을 나타낸다. 칼 피셔(Karl Fischer) 분석에 의한 수분은 화학양론적 1수화물로부터 예상된 바와 같은 7.7%이다.
도 6: 도 6은 화합물 A의 무수 결정성 형태 II에 대한 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다: a) 아세톤으로부터 재결정화됨; b) cGMP API.
도 7: 도 7은 화합물 A의 무수 결정성 형태 II에 대한 DSC 곡선을 나타낸다: a) 아세톤으로부터 재결정화됨; b) cGMP API. a) 및 b)에 대한 DSC는 각각 135.35℃ 및 134.29℃ 근처에서 하나의 흡열 피크만을 나타낸다.
도 8: 도 8은 화합물 A의 무수 결정성 형태 II에 대한 TGA 결과를 나타낸다. a) 아세톤으로부터 재결정화됨(TGA는 110℃ 전까지 유의미한 중량 손실을 나타내지 않음); b) API(TGA는 115℃에서 0.73% 중량 손실을 나타냄).
도 9: 도 9는 화합물 A의 결정성 형태 I 및 II의 대표적인 고상 CP/MAS 13C NMR 스펙트럼이다. 형태 III은 형태 I과 동일한 CP/MAS 13C NMR 스펙트럼을 갖는다.
도 10: a) 화합물 A의 결정성 형태 I(에틸 아세테이트로부터 결정화됨) 및 형태 II(디옥산으로부터 결정화됨)의 대표적인 ATR FT-IR 스펙트럼. 일부 흡수 피크의 식별 가능한 차이가 관찰되었다. 스펙트럼의 1340~1390 ㎝-1 영역이 각 형태를 구별하며, 다형체의 확인을 위해 사용될 수 있다. 결정 형태 I에 있어서 - 1352, 1369 및 1387 ㎝-1에서의 흡수 피크의 상대적 형태 및 세기가 진단 목적을 위해 사용될 수 있다. 결정 형태 II에 있어서 - 1340~1362 ㎝-1에서의 흡수 피크의 상대적 형태 및 세기가 진단 목적을 위해 사용될 수 있다. b) cGMP API 결정 형태 II.
도 11: 도 11은 단위 셀에서 비대칭 단위 및 배열을 갖는 2개의 입체형태적으로 상이한 분자를 나타내는 화합물 A 무수 결정의 단결정 구조(형태 II, 아세토니트릴로부터 결정화됨)를 나타낸다.
도 12: 도 12는 화합물 A에 대한 3개의 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다: a) 단결정 형태 II(다시 도 11)의 XPREP를 사용하여 시뮬레이션됨; b) 결정성 물질 형태 II(cGMP API)의 실험적 XRPD 패턴.
도 13: 도 13은 화합물 A에 대한 3개의 X-선 분말 회절 패턴: 형태 I(에틸 아세테이트로부터 결정화됨); 형태 II(cGMP API); 형태 III(cGMP API)의 실험적 XRPD 패턴을 나타내며; US 7,439,251 B2에 나타낸 바와 같은 단결정 형태의 XPREP를 사용하여 시뮬레이션되었다.
도 14: 도 14는 에틸 아세테이트로부터 결정화된 1개 물 분자를 갖는 화합물 A의 단결정 구조(형태 I)를 나타낸다.
도 15: 도 15는 형태 II에서 형태 III으로의 95% RH에서의 변환을 나타낸다. a) CP/MAS 13C NMR 고상 NMR. 화합물 A 무수 결정 (A) 건조함; 및 (B) 95% RH에서 실온에서 1주 동안 저장 후. b) 화합물 A 무수 결정은 CP/MAS 13C- 고상 NMR, DSC 및 TGA에 의해 나타난 바와 같이, 순수한 1수화물 결정, 형태 III으로 완전 전환되었다.
도 16: 도 16은 90℃에서 시간의 함수로 화합물 A 결정 형태 I/III의 형태 II로의 변환의 고상 CP/MAS 13C NMR을 나타낸다. 화살표는 결정 형태 II의 진단 피크를 나타낸다.
정의
본 발명의 기재 및 청구범위에 걸쳐, 이들이 도입된 바와 같이 정의되는 용어들은 본 발명의 기재 및 청구범위를 통해 이러한 정의를 유지한다. 또한, 하기 정의가 본 발명의 기재 및 청구범위에 걸쳐 적용된다.
용어 "결정성 형태" 및 "다형체"란 화학적 화합물이 용매화되는지 여부와 무관하게, 특정한 결정성 상태에 있는 특정한 화학적 화합물을 나타낸다. 따라서, 예를 들어, 2개의 상이한 용매화되지 않은 형태 및 하나의 용매화된 형태로 결정화하는 것으로 나타나는 화학적 화합물은 3개의 상이한 결정성 다형체 형태 또는 다형체로 결정화하는 것으로 언급될 것이다. 또한, "다형체"는 또 다른 결정성 형태와 구별되지만 동일한 화학식을 공유하는 성분의 결정성 형태를 의미한다.
"다형체 순도"에 관해, 바람직하게는, 화합물 A의 결정성 다형체 형태 I~III에는 실질적으로 화학적 불순물(예컨대, 다형체의 제조 동안 생성되는 부산물) 및 다른 다형체 결정성 형태가 없다. 본 발명의 목적을 위한 화학적 불순물이 "실질적으로 없는"이란 약 5% w/w 이하의 화학적 불순물, 바람직하게는, 약 3% w/w 이하의 화학적 불순물, 보다 바람직하게는, 약 2% w/w 이하의 화학적 불순물, 더욱 바람직하게는, 약 1% w/w 이하의 화학적 불순물을 의미한다. 다형체에 있어서 용어 "정제된" 또는 "정제된 형태"란 정제 방법 또는 본원에 기재되거나 당업자에게 널리 공지된 방법으로부터 수득된 후, 본원에 기재되거나 당업자에게 널리 공지된 표준 분석 기법에 따라 특성규명되기 위해 충분한 순도인 상기 다형체의 물리적 상태를 나타낸다. 화합물 A의 1수화물의 결정성 다형체 형태 I~III의 정제된 형태에는 실질적으로 화학적 불순물이 없다.
본원에 기재된 장애 및 상태에 관해 사용되는 경우, 용어 "치료 또는 방지"란 이러한 장애 또는 상태와 연관된 증상 및/또는 효과의 완화, 방지 또는 경감을 의미한다. 본원에서 사용되는 용어 "방지"란 예방적으로 약제를 투여하는 것을 나타낸다. 의학 분야의 당업자는 용어 "방지한다"가 절대적인 용어가 아님을 인식한다. 의학 분야에서, 이는 상태의 가능성 또는 심각성을 실질적으로 약화시키기 위한 약물의 예방적 투여를 나타내는 것으로 이해되며, 이것이 청구범위에서 의도되는 개념이다. "환자"에는 인간 및 다른 동물이 모두 포함된다. "포유류"에는 인간 및 다른 포유류 동물이 포함된다.
본원에서 사용되는 "약학적으로 허용가능한"이란 인간에게 투여되는 경우, 생리적으로 관용될 수 있으며, 전형적으로 알러지성 또는 유사한 다루기 어려운 반응, 예컨대 급성위연동 이상항진, 어지러움 등을 일으키지 않는 물질 및 조성물을 나타낸다. 전형적으로, 본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용가능한"이란 동물, 보다 구체적으로는 인간에서의 사용을 위해 연방 또는 주 정부 규제 당국에 의해 승인되거나 미국 약전 또는 다른 일반적으로 인식되는 약전에 등재되어 있음을 의미한다.
본원에서 사용되는 어구 "약학적으로 허용가능한 염(들)"에는 비제한적으로, 본 발명의 조성물에서 사용되는 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염이 포함된다. 자연에서 염기성인 본 발명의 조성물에 포함되는 화합물은 다양한 무기 산 및 유기 산과 매우 다양한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염기성 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 제조하기 위해 사용될 수 있는 산은 비-독성 산 부가 염, 즉 비제한적으로 설퍼릭, 시트릭, 말레익, 아세틱, 옥살릭, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 니트레이트, 설페이트, 바이설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 올레에이트, 탄네이트, 판토테네이트, 바이타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트[즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)] 염을 포함하는 약리학적으로 허용가능한 음이온을 함유하는 염을 형성하는 것들이다. 아미노 모이어티를 포함하는 본 발명의 조성물에 포함되는 화합물은 상기 언급된 산에 부가하여, 다양한 아미노산과 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다.
본원에서 사용되는, 용어 "약학적으로 허용가능한 담체"는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 조제물에는 분말, 정제, 알약, 캡슐, 카세, 좌약, 및 분산성 과립이 포함된다. 고체 담체는 또한 희석제, 풍미제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제, 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수 있는 하나 이상의 성분일 수 있다. 분말에서, 담체는 미세하게 분할된 활성 성분과의 혼합물인 미세하게 분할된 고체이다. 정제에서, 활성 성분 또는 성분들은 적합한 비율로 필요한 결합 특성을 갖는 담체와 혼합되며 요망되는 형태 및 크기로 압축된다. 액체 형태 조제물에는 용액, 현탁액, 및 에멀젼, 예를 들어, 물 또는 물 프로필렌 글리콜 용액이 포함된다. 비경구 주사제에 있어서, 액체 조제물은 수성 폴리에틸렌 글리콜 용액 중 용액으로 제형화될 수 있다. 경구 사용에 적합한 수성 용액은 수중 활성 성분을 용해시키고 요망되는 바에 따라 적합한 착색제, 풍미제, 안정화제 및 증점제를 첨가하에 제조될 수 있다. 경구 사용에 적합한 수성 현탁액은 수중 미세하게 분할된 활성 성분을 점성 물질, 예컨대 천연 또는 합성 고무, 수지, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 및 다른 널리 공지된 현탁화제와 함께 분산시켜 제조될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "결합제" 또는 "부형제"란 분말화된 물질에 응집 품질을 부여하기 위해 사용되는 제제를 나타낸다. 결합제, 또는 때때로 "과립화제"로 알려지는 제제는 정제 제형물에 응집성을 부여하며, 이는 정제가 압축 후 온전하게 유지되도록 보장할 뿐만 아니라 요망되는 강도 및 크기의 과립 제형화에 의해 자유-유동 품질을 개선한다. 결합제로서 일반적으로 사용되는 물질에는 전분; 젤라틴; 당, 예컨대 수크로스, 글루코스, 덱스트로스, 당밀, 및 락토스; 천연 및 합성 고무, 예컨대 아카시아, 나트륨 알기네이트, 뿔가사리 추출물, 판워(panwar) 고무, 개티(ghatti) 고무, 이사폴(isapol) 껍질의 점질물, 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 비검(Veegum), 미세결정성 셀룰로스, 미세결정성 덱스트로스, 아밀로스, 및 낙엽송 아라보갈락탄 등이 포함된다. "부형제"는 희석제로서 또는 제형물에 형태 또는 점도를 제공하기 위해 사용되는 본질적으로 불활성인 성분을 의미한다. 일반적으로, 부형제는 활성 성분이 아닌, 환자에 의해 섭취되거나 환자에게 투여되는 약학적 형태의 구성성분으로서 정의될 수 있다; 예컨대, 지침 2001/83/EC의 별첨을 참고한다. 소정 부형제는 또한 붕해제로서 작용할 수 있다, 즉 이들은 체액에 대한 노출 시 고체 약학적 조성물의 분산을 보조한다.
본원에서 사용되는 "희석제"란 압축을 위한 실제적 크기로 정제를 제조하기 위해 제형물의 부피를 증가시키기 위해 첨가되는 불활성 성분이다. 일반적으로 사용되는 희석제에는 칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 락토스, 카올린, 만니톨, 나트륨 클로라이드, 건조 전분, 분말화된 당, 실리카 등이 포함된다.
본원에서 사용되는 "약", "대략", "실질적으로", 및 "유의미하게"란 당업자에게 이해될 것이며, 이들이 사용되는 맥락 상에서 어느 정도까지 변할 것이다. 이것이 사용되는 주어진 맥락에서 당업자에게 명확하지 않은 용어가 사용되는 경우, "약" 및 "대략"은 특정 용어의 플러스 또는 마이너스 10% 미만을 의미할 것이며, "실질적으로" 및 "유의미하게"는 특정 용어의 플러스 또는 마이너스 10% 초과를 의미할 것이다.
물질을 설명하기 위해 NMR 데이터를 사용하는 경우, NMR 피크는 표준물질(예컨대 테트라메틸실란)을 참조하는 절대적인 화학적 이동 값의 관점에서 보고될 수 있거나, 대안적으로 물질은 피크의 화학적 이동 값 간 차이의 관점에서 설명될 수 있음이 이해될 것이다. 따라서, 예를 들어, 물질은 170.0 및 130.0 ppm에서 피크를 갖는 NMR 스펙트럼을 갖는 것으로 설명될 수 있거나, 물질은 가장 큰 화학적 이동 값의 피크 및 40.0 ppm의 또 다른 피크 간 ppm 차이를 갖는 NMR 스펙트럼을 갖는 것으로 설명될 수 있다. 후자의 보고 방법은 이것이 물질의 절대적인 화학적 이동 값의 보고에서 생길 수 있는 시스템 오류에 의해 영향받지 않는다는 점에서 유용하다. 또한 물질을 확인하기 위해 NMR 스펙트럼을 이용하는 데 있어서, 피크 형태가 물질을 확인하는 것을 도울 수 있음이 이해될 것이다. 따라서, 예를 들어, 동일한 분자의 2개의 결정성 다형체 형태는 대략 동일한 화학적 이동 값에서 NMR 피크를 가질 수 있지만, 한 물질의 스펙트럼에서는 피크가 다른 결정성 다형체 형태의 스펙트럼에서보다 더 뾰족하거나 더 높을 수 있고, 이에 따라 하나의 또는 또 다른 결정성 다형체 형태의 확인을 촉진한다. 다른 분석 방법에 있어서도 동일한 내용이 필요한 변경을 가하여 적용된다.
발명의 상세한 설명 - 실시예
본 발명의 요지 사안 및 상기 특정된 바와 같은 그 다양한 양태 및 구현예가 이제 하기 도면 및 실시예를 참조하여 예시될 것이다. 달리 나타내지 않는 한, 사용되는 용어는 본원에 주어진 정의에 따라 이해된다.
또한, 본 발명의 배경에서 상기 설명의 개시 내용은 적용 가능한 정도까지 본 발명의 개시의 일부를 형성한다. 본 발명이 본원에 기재되는 특정 방법론, 프로토콜, 세포주, 부형제, 담체, 및 시약에 그대로 제한되지 않음이 이해되어야 한다. 또한 본원에서 사용되는 용어는 단지 특정 구현예를 설명하는 목적을 위한 것이며, 첨부되는 청구범위에 의해서만 제한될 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아님이 이해되어야 한다. 본 발명의 구현예가 하기 항목 [1] 내지 [40]에 요약된다. 따라서, 그 가장 광의의 양태에서, 본 발명은 하기에 관한 것이다:
[1] 하기 화학식의 화합물 A의 결정성 다형체로서:
상기 다형체가
(ⅰ) CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 적어도 하나의 하기 2-세타 값(± 0.2): 8.8, 12.3, 17.5, 19.9, 21.6, 23.5, 24.5, 26.3, 28.8, 31.6을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖지만, 적어도 하나의 하기 2-세타 값 17.3, 17.9, 21.9, 24.9, 29.3, 30.8 및 33.4가 없으며; 또한 도 1을 참고한다;
(ⅱ) 결정성 형태의 ZnSe ATR-FT-IR 흡수 스펙트럼이 1352, 1369 및 1387 ㎝-1로부터 선택되는 값을 갖는 적어도 하나의 흡수 피크를 포함하고; 및/또는
(ⅲ) 결정성 형태가 시차 주사 열량측정(DSC)에 의해 측정되는 107.1℃(104.85℃에서 개시) 및 136.17℃(133.41℃에서 개시)에서 흡열 피크를 나타내고; 선택적으로; 또한 도 3을 참고한다;
(ⅳ) 결정성 형태의 13C 고상 NMR이 TMS 대비 ppm으로 표현되는 하기 화학적 이동 값: 67.09, 54.08, 46.59, 40.97, 30.15 및 13.27 중 하나를 갖는 적어도 하나의 공명을 포함하고; 및/또는
(ⅴ) 결정성 형태의 13C 고상 NMR이 최대 화학적 이동을 갖는 공명 및 또 다른 공명 간 107.3, 120.3, 127.8, 133.4, 144.2 또는 161.1의 화학적 이동 차이를 포함하는 1수화물 형태 I,
(ⅰ) 하기 단결정 X-선 데이터: P2(1) a=8.1416(13), (α=90°), b=7.9811(12)(β=90.761(2)°, c=17.878(3), (γ=90°), Å, T=173(1)K를 특징으로 하는 단결정 X-선을 나타내며; 또한 도 11을 참고한다;
(ⅱ) CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 적어도 하나의 하기 2-세타 값(± 0.2): 9.9, 10.8, 11.8, 11.9, 14.8, 16.2, 18.2, 18.5, 19.8, 21.3, 22.4, 23.9, 29.2, 29.7 및 33.1을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 가지고; 또한 표 1을 참고한다;
(ⅲ) 결정성 형태의 ZnSe ATR-FT-IR 흡수 스펙트럼이 1906, 1340, 1447, 2869, 2901, 2951, 및 3006~3012 ㎝-1로부터 선택되는 값을 갖는 적어도 하나의 흡수 피크를 포함하고;
(ⅳ) 결정성 형태의 13C 고상 NMR이 TMS 대비 ppm으로 표현되는 하기 화학적 이동 값: 175.0; 65.3, 64.0; 45.8, 45.0; 49.3, 43.6, 39.5; 38.8; 28.9, 26.0; 15.4, 14.8 중 하나를 갖는 적어도 하나의 공명을 포함하고; 또한 표 5를 참고한다;
(ⅴ) 결정성 형태의 13C 고상 NMR이 최대 화학적 이동을 갖는 공명 및 또 다른 공명 간 109.7 또는 111; 129.2 또는 130.0; 122.7; 125.7; 131.4; 135.5; 136.2; 146.1 또는 149.0; 및 159.6 또는 160.2의 화학적 이동 차이를 포함하고; 및/또는
(ⅵ) 결정성 형태가 DSC에 의해 측정되는 134.2℃에서 개시를 갖는 흡열 피크 및 135.4℃ ± 0.2℃에서 피크를 가지며 실질적으로 106℃ 및 110℃ 간 흡열 피크를 갖지 않고, 약 50℃ 내지 약 120℃의 범위에서 흡열 피크가 없는 무수 형태 II; 또한 도 7을 참고한다, 또는
(ⅰ) CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 적어도 하나의 하기 2-세타 값(± 0.2): 12.3, 17.3, 17.5, 19.9, 21.6, 24.4, 26.3, 및 35.4를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖고, 실질적으로 10.8~11.9의 범위에서 2-세타 값을 갖는 피크가 없고; 또한 표 2를 참고한다;
(ⅱ) 결정성 형태의 13C 고상 NMR이 TMS 대비 ppm으로 표현되는 하기 화학적 이동 값: 67.56, 54.60, 47.97, 41.49, 30.70 및 13.77 중 하나를 갖는 적어도 하나의 공명을 포함하고; 또한 표 5를 참고한다;
(ⅲ) 결정성 형태의 13C 고상 NMR이 최대 화학적 이동을 갖는 공명 및 또 다른 공명 간 107.3, 120.3, 127.0, 133.4, 144.2 또는 161.1의 화학적 이동 차이를 포함하고;
(ⅳ) 결정성 형태의 ZnSe ATR-FT-IR 흡수 스펙트럼이 1039, 1353, 1369, 1369, 1388, 2918, 2974 및 3088 ㎝-1로부터 선택되는 값을 갖는 적어도 하나의 흡수 피크를 포함하고; 및/또는
(ⅴ) 결정성 형태가 DSC에 의해 측정되는 58~94℃에서 매우 넓은 흡열 피크 및 133.7℃에서 개시를 갖는 흡열 피크 및 134.9℃에서 피크를 나타내는 1수화물 형태 III; 또한 도 4 및 표 3을 참고한다.
으로 구성되는 군으로부터 선택되는 다형체.
화합물 A는 (2S)-2-에틸-8-메틸-1-티아-4,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-온("AF267B")으로서 국제 출원 WO 03/092580 A2에 개시되어 있으며, 이는 하기 화학 구조를 반영한다:
[화합물 A]
이 문서는 또한 아세토니트릴/에탄올의 85:15 혼합물 중 용출에 이어, 에탄올의 추가 첨가 및 잔류 아세토니트릴을 제거하기 위한 증발 건조에 의한 화합물 A의 R- 및 S- 형태의 키랄 분리를 기재한다. 그러나, 화합물 A를 제조하기 위해 WO03/092580 및 연관된 특허에 개시된 방법은 특정한 다형체 결정성 형태에 대해 제어되지 않으며, 이러한 이유로 지금까지 화합물 A의 다형체 형태(들)는 알려지지 않았다. 또한, WO03/092580에 개시된 방법에 따라 제조된 화합물 A는 약학적 조성물을 위한 약물로서 적합한 것으로 증명되지 않았다. 따라서, 하나의 구현예에서 본 발명은 미국 특허 7,439,251 및 7,049,321에서 그리고 대응하는 국제 출원 WO03/092580에서 개시된 화합물 A 및 그 제조 방법에 관한 것이 아니다.
언급된 바와 같이, 본 발명의 본질적인 부분은 화합물 A의 3개의 구별되는 결정성 다형체가 존재하는 것이 확인되었다는 예상치 못한 관찰에 기반하며, 화합물 A의 2개의 1수화물은 본원에서 형태 I 및 III으로서 나타내고, 하나의 무수 화합물 A는 본원에서 형태 II로서 나타낸다.
활성 약학적 성분은 종종 상이한 결정성 형태 또는 결정상 상태의 부재에 기인할 수 있는 다형체 형태로 생성됨이 알려져 있다. 결정 격자에서 분자 구조의 차이의 결과로서, 이러한 화합물의 다형체 형태는 용융점, X-선 회절 패턴, 적외선 흡수 지문, 및 고상 NMR 스펙트럼의 관점에서 상이할 것이다. 따라서, 이들은 동일한 분자식을 공유하지만, 고체를 특성규명하기 위해 일반적으로 사용되는 정량 가능한 특징이 상이한 고체이다.
다형성은 또한 약학적 제형물 및 완제 의약품 제조에서 중요한 물리적 파라미터, 예컨대 저장 안정성, 압축성 및 밀도에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 하나의 형태가 요망되거나 요망되지 않는 용매화물을 형성할 가능성이 더 클 수 있거나, 다른 형태 대비 하나의 형태의 상이한 입자 형태 및 크기 분포로 인해 불순물이 없도록 여과하고 세척하기 어려울 수 있다. 결정 격자 내 분자 구조 차이의 결과로서, 다형성은 또한 생리적 유체에서 용해 속도에 영향을 미침으로써 직접적인 약학적 효과를 가질 수 있고, 이는 경구 활성 제제의 흡수, 약동학 및/또는 생체이용률을 변화시킬 수 있다. 궁극적으로, 상이한 다형체에 있어서 이상적인 약물 유효성을 수득하기 위해 필요한 약물 제형물에서 요구되는 투여량 세기도 상이할 수 있다. 약물이 생체이용률이 상이한 2개 이상의 결정성 형태로서 결정화할 수 있는 경우, 최적 용량은 제형물에 존재하는 결정성 형태에 의존할 것이다. 다형성은 또한 제형물 및 제품 제조에서 중요한 약학적 파라미터, 예컨대 저장 안정성, 압축성 및 밀도에 영향을 미칠 수 있다. 하나의 형태가 요망되거나 요망되지 않는 용매화물을 형성할 가능성이 더 클 수 있거나, 다른 형태 대비 하나의 형태의 상이한 입자 형태 및 크기 분포로 인해 불순물이 없도록 여과하고 세척하기 어려울 수 있다.
본 발명은 결정성 형태, 즉 화합물 (S)-2-에틸-8-메틸-1-티아-4,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-온(화합물 A)의 다형체, 이의 제조 방법 및 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 구현예에 따르면 화합물 A의 3개의 결정성 형태: 편의상 목적을 위해 본원에서 형태 II로서 나타내는 무수 화합물 A의 하나의 결정성 형태; 및 편의상 목적을 위해 본원에서 각각 형태 I 및 III으로서 나타내는, 각 분자의 화합물 A에 대해 1개 분자의 물을 함유하는 화합물 A의 2개의 구별되는 결정성 형태가 제공된다.
본 발명에 따르면, 화합물 A의 결정성 형태는 다양한 방식으로 특성규명될 수 있으며, 예컨대, 형태 II는 당분야에 공지된 바와 같은 기법, 예컨대 시차 주사 열량측정(DSC) 및 열중량측정 분석(TGA)을 사용하여, 특히 물의 존재 또는 부재에 의해, 형태 I 및 III으로부터 쉽게 구별될 수 있다. 형태는 또한 비제한적으로 하나 이상의 하기 기법: X-선 분말 회절(XRPD), 교차-분극 매직-앵글 방사를 사용하는 고상 탄소-13 핵 자기 공명(13C CP-MAS NMR), 감쇠 전반사 푸리에 변환 적외선 분광측정(ATR-FT-IR), DSC 및 TGA를 통해 수득되는 물리적 파라미터를 포함하는, 하나의 형태에 존재하지만 다른 형태에는 존재하지 않는 물리적 파라미터 또는 물리적 파라미터 그룹에 의해 쉽게 구별될 수 있다.
본 발명의 하나의 구현예에서, 상기 다형체는 상기 항목 [1]에서 특성규명되고 각각 도 3, 9 및 10에서 예시된 바와 같은 1수화물 형태 I이다.
형태 I은 미량의 물을 함유하는 수-혼화성 유기 용매(에탄올, 에틸 아세테이트, 이소프로판올, tert-부틸메틸에테르, 테트라하이드로푸란) 또는 물로부터 화합물 A를 직접 결정화하여 바람직하게 수득되는 1수화물 형태이다(실시예 1~6); DSC는 하나는 약 107℃에서 그리고 다른 하나는 약 136.17℃에서, 2개의 흡열 피크를 나타낸다(도 3). 형태 I은 그 XRPD 피크를 특징으로 하는 결정성 다형체이다(도 1). 형태 I은 성분을 90℃까지 가열하여 무수 형태 II로 변환될 수 있다(실시예 17). 형태 I은 성분을 160℃까지 가열하고 용융된 물질을 실온에서 결정화하도록 방치하여 무수 형태 II로 변환될 수 있다(실시예 18).
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 cGMP에 따라 제조되기 위해 특히 적합한 것으로 증명된 화합물 A의 결정성 다형체 형태에 관한 것이며, 즉 본 발명은 하기에 관한 것이다:
[2] [1]에 있어서, 다형체가 다형체 형태 II인 결정성 다형체.
본 발명의 하나의 구현예에 따르면, 하기 단결정 X-선 데이터: P2(1) a=8.1416(13), (α=90°), b=7.9811(12)(β=90.761(2)°, c=17.878(3), (γ=90°), Å, T=173(1)K를 특징으로 하는, 실질적으로 물이 없는 화합물 A의 결정성 다형체 형태(이후, "형태 II"로서 나타냄)가 제공된다. 본 발명의 하나의 구현예에서, 결정성 형태는 하기 데이터: 부피=1161.6(3) Å 3, Z=4, F(000)=464, 계산된 밀도, Dc=1.226 Mg/㎥, 흡수 계수, μ=0.251 ㎜-1를 추가 특징으로 한다(실시예 26; 도 11).
무수 결정성 형태 II는 용매, 예컨대 모든 용매가 바람직하게는 무수물인, 아세토니트릴, 아세톤, 헥산, 디옥산, 사이클로헥산, 디에틸에테르로부터 직접 화합물 A를 재결정화; 헥산 중 현탁 화합물 A의 상 평형에 의해 수득된다(실시예 7~13). 형태 II는 그 XRPD에 의해 나타난 바와 같은 결정성 다형체이다(각각 도 6a 및 도 6b). 다양한 용매가 우수한 회수율로 형태 II를 생산하기 위해 사용될 수 있다. 그러나, 여러 이러한 용매는 긴 침상 결정인 최종 산물이 플라스크 측면에 붙는다는 사실로 인해 스케일 조정에 적합하지 않았다. 이러한 점착성 고체는 이들을 제거하기 위한 수동 스크레이핑을 필요로 하였다. 아세톤이 플라스크 측면에 대해 고체의 최소 손실을 갖는 흰색 물질을 생산하는 하나의 용매로서 나타났다. 형태 II는 킬로그램 범위로 스케일 조정 가능하고, 현재 의약품임상시험관리기준(cGMP)에 따라 검증된 방법에서 고순도 및 고수율(88~93%)로 아세톤으로부터 재현성 있게 침전하고 결정화할 수 있다. 무수 결정성 형태 II는 건조 조건 하에 안정하지만 3개월 동안 실온에서 주변 습도에 노출되는 경우 1수화물 형태 I로 변환되고(실시예 20a) 1주 동안 95% 상대 습도로 노출되는 경우 형태 III으로 변환된다(실시예 15). API 형태 II는 3시간 동안 90% 상대 습도에서 노출 후 형태 I로(실시예 20b) 그리고 4개월 동안 실온에서 주변 습도에 노출되는 경우 형태 I 및 형태 III의 혼합물로(실시예 20c) 변환된다. API 형태 II는 잘 정의되고 제어되는 조건에 따라 결정화되고 건조되는 경우, 높은 재현성 및 점도로 수득될 수 있다. API 형태 II는 적어도 2년 동안 건조 저장 조건 하에 매우 안정하며, 전임상 연구 및 임상 시험에서 평가되었다. 추가 구현예에서, 본 발명은 하기에 관한 것이다:
[4] [2] 또는 [3]에 있어서, CuKα 방사선을 사용하여 적어도 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개의 또는 모든 하기 2-세타 값: 9.9, 10.8, 11.8, 11.9, 14.8, 16.2, 18.2, 18.5, 19,8, 21.3, 22.4, 23.9, 29.2 및 29.7, 33.0, 33.1을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정성 다형체 형태 II.
본 발명에 따르면, 화합물 A의 결정성 다형체는 다양한 방식으로 특성규명될 수 있으며, 예컨대, 하나의 구현예에서, 화합물 A의 결정성 다형체는 9.9°, 10.8° 및 11.8°± 0.2로 구성되는 군으로부터 선택되는 회절 각 2θ에서 적어도 하나의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타낸다. 관련된 구현예에서, 화합물 A의 결정성 형태는 9.9° 및 10.8°의 2θ 값을 포함하는 XRPD 패턴을 나타낸다. 또 다른 관련된 구현예에서, 화합물 A의 결정성 형태는 9.9° 및 11.8°의 2θ 값을 포함하는 XRPD 패턴을 나타낸다. 또 다른 관련된 구현예에서, 화합물 A의 결정성 다형체는 10.8° 및 11.8°의 2θ 값을 포함하는 XRPD 패턴을 나타낸다. 또 다른 관련된 구현예에서, 화합물 A의 결정성 형태는 9.9°, 10.8° 및 11.8°의 2θ 값을 포함하는 XRPD 패턴을 나타낸다.
본 발명의 하나의 구현예에서, 화합물 A의 결정성 형태의 X-선 분말 회절 패턴은 14.8° 및 19.8° ± 0.2로 구성되는 군으로부터 선택되는 회절 각 2θ에서 적어도 하나의 추가적인 피크를 추가로 나타낸다. 관련된 구현예에서, 화합물 A의 결정성 형태의 X-선 분말 회절 패턴은 14.8° 및 19.8°± 0.2 둘 다의 회절 각 2θ에서 추가적인 피크를 추가로 나타낸다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 화합물 A의 결정성 형태의 XRPD 패턴은 18.2° 및 18.5°± 0.2로 구성되는 군으로부터 선택되는 회절 각 2θ에서 적어도 하나의 추가적인 피크를 추가로 포함한다. 관련된 구현예에서, 화합물 A의 결정성 다형체의 XRPD 패턴은 18.2° 및 18.5°± 0.2 둘 다의 회절 각 2θ에서 추가적인 피크를 추가로 포함한다. 따라서, 하나의 구현예에서, 본 발명은 하기에 관한 것이다:
[5] [2] 내지 [4] 중 어느 하나에 있어서, 이의 X-선 분말 회절 패턴이 14.8° 및 19.8°로 구성되는 군으로부터 선택되는 및/또는 18.2° 및 18.5°로 구성되는 군으로부터 선택되는 회절 각 2θ에서 적어도 하나의 추가적인 피크를 포함하는 결정성 다형체 형태 II.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 하기에 관한 것이다:
[6] [2] 내지 [5] 중 어느 하나에 있어서, 결정성 형태의 ZnSe ATR-FT-IR 흡수 스펙트럼이 906, 1340, 1447, 2869, 2901, 2951, 및 3006~3012 ㎝-1로부터 선택되는 값을 갖는 적어도 2개, 3개, 4개, 5개, 6개 또는 모든 흡수 피크를 포함하는 결정성 다형체 형태 II.
[7] [2] 내지 [6] 중 어느 하나에 있어서, 결정성 형태의 13C 고상 NMR이 TMS 대비 ppm으로 표현되는 적어도 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개의 또는 모든 하기 화학적 이동 값: 175.0; 65.3, 64.0; 45.8, 45.0; 49.3, 44.0, 39.5; 38.8; 28.9, 26.0; 15.4, 14.8을 갖는 공명을 포함하는 결정성 다형체 형태 II.
본 발명의 추가 구현예에서, 본 발명의 화합물 A의 결정성 다형체 형태의 13C 고상 NMR 스펙트럼은 대략 64.0, 45.0, 38.8 및 26.0 ± 0.2 ppm으로 구성되는 군으로부터 선택되는 화학적 이동을 갖는 적어도 하나의 피크를 포함한다. 관련된 구현예에서, 화합물 A의 결정성 다형체 형태 II는 대략 64.0 및 45.0 ± 0.2 ppm의 화학적 이동을 갖는 피크를 포함한다. 또 다른 관련된 구현예에서, 화합물 A의 결정성 다형체 형태 II는 대략 64.0 및 38.8 ± 0.2 ppm의 화학적 이동을 갖는 피크를 포함한다. 또 다른 관련된 구현예에서, 화합물 A의 결정성 다형체 형태 II는 대략 64.0 및 26.0 ± 0.2 ppm의 화학적 이동을 갖는 피크를 포함한다. 또 다른 관련된 구현예에서, 화합물 A의 결정성 다형체 형태 II는 대략 45.0 및 38.8 ± 0.2 ppm의 화학적 이동을 갖는 피크를 포함한다. 추가의 관련된 구현예에서, 화합물 A의 결정성 다형체 형태 II는 대략 45.0 및 26.0 ± 0.2 ppm의 화학적 이동을 갖는 피크를 포함한다. 또 다른 관련된 구현예에서, 화합물 A의 결정성 다형체 형태 II는 대략 38.8 및 26.0 ± 0.2 ppm의 화학적 이동을 갖는 피크를 포함한다.
또 다른 관련된 구현예에서, 화합물 A의 결정성 다형체 형태 II는 대략 64.0, 45.0 및 38.8 ± 0.2 ppm의 화학적 이동을 갖는 피크를 포함한다. 또 다른 관련된 구현예에서, 화합물 A의 결정성 다형체 형태 II는 대략 64.0, 45.0 및 26.0 ± 0.2 ppm의 화학적 이동을 갖는 피크를 포함한다. 추가의 관련된 구현예에서, 화합물 A의 결정성 다형체 형태 II는 대략 64.0, 38.8 및 26.0 ± 0.2 ppm의 화학적 이동을 갖는 피크를 포함한다. 또 다른 관련된 구현예에서, 화합물 A의 결정성 다형체 형태 II는 대략 45.0, 38.8 및 26.0 ± 0.2 ppm의 화학적 이동을 갖는 피크를 포함한다. 또 다른 관련된 구현예에서, 화합물 A의 결정성 다형체 형태 II는 대략 64.0, 45.0, 38.8 및 26.0 ± 0.2 ppm의 화학적 이동을 갖는 피크를 포함한다. 특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 하기에 관한 것이다:
[8] [2] 내지 [7] 중 어느 하나에 있어서, 하기 2-세타 값: 9.9, 10.8, 18.5, 19.8 ± 0.2를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 가지며; 결정성 형태의 13C 고상 NMR이 TMS 대비 ppm으로 표현되는 하기 화학적 이동 값: 14.8, 15.4, 26.0, 28.9, 64.0, 65.3을 갖는 공명을 포함하고; 결정성 형태의 ZnSe ATR-FT-IR 흡수 스펙트럼이 1340~1362 ㎝-1 ± 5 ㎝-1의 범위에서 선택되는 값을 갖는 흡수 피크를 포함하는 결정성 다형체 형태 II.
[9] [2] 내지 [8] 중 어느 하나에 있어서, 하기: 도 6에 실질적으로 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴; 도 9에 실질적으로 나타낸 바와 같은 고상 13C NMR 스펙트럼; 도 10에 실질적으로 나타낸 바와 같은 ATR-FT-IR 스펙트럼; 및 도 7에 실질적으로 나타낸 바와 같은 DSC 패턴 중 적어도 하나를 갖는 결정성 다형체 형태 II.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물 A의 결정성 다형체 형태의 시차 주사 열량측정 온도기록도가 약 133℃ 내지 약 136℃의 범위에서 흡열 피크를 갖지만, 약 50℃ 내지 약 110℃의 범위에는 흡열 피크가 없다; 또한 도 7을 참고한다. 특정 구현예에서, 결정성 형태는 분당 약 3℃의 가열 속도로 약 실온 내지 최대 약 110℃의 가열을 거친 경우 1% 미만의 중량 손실을 추가로 나타낸다[열중량측정 분석(TGA)에 의해 결정됨]; 또한 도 8을 참고한다. 따라서, 하나의 구현예에서, 본 발명은 하기에 관한 것이다:
[10] [2] 내지 [9] 중 어느 하나에 있어서, 형태가 분당 약 3℃의 가열 속도로 최대 약 110℃의 온도까지 열중량측정 분석(TGA)에 의해 결정되는 1% 미만의 중량 손실을 나타내는 결정성 다형체 형태 II.
[11] [1]에 있어서, 다형체가 다형체 형태 III인 결정성 다형체.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 화합물 A의 결정성 1수화물 형태(이후 "형태 III"으로 나타냄)가 제공된다. 형태 III은 상술된 바와 같은 XRPD; 13CP/MAS 13C NMR; ATR-FT-IR 패턴에서 형태 I과 유사하지만, 그 DSC 패턴에서는 형태 I과 전적으로 상이하며, 형태 III에 있어서 약 60~80℃ 범위에서 매우 얕고 넓은 물 손실을 가지며 형태 I에 특징적인 104℃ DSC/TGA 피크가 없다(다시 도 4 대 도 3). 형태 I 및 형태 III은 DSC/TGA에 의해 나타난 바와 같은 2개의 상이한 다형체이다. 이론에 의해 구애받고자 하지 않고, 본 발명자들은 형태 I 및 III의 결정 매트릭스가 동일하지만, 물이 형태 I 결정에서 수소-결합될 수 있는 반면(다시 도 14), 형태 III에서는 아마도 결정 공극에서, 물리적으로 흡수될 수 있어서, 결정의 특정한 물-결합 부위가 점유되지 않은 채 둔다고 믿는다.
1수화물 형태 III은 킬로그램 범위로 스케일 조정이 가능하며 현재 의약품임상시험관리기준(cGMP)에 따라 검증된 방법에서, 형태 II 또는 형태 I의 임의의 불순물 없이, 아세톤과 1.3당량의 물의 혼합물 중 화합물 A의 용액으로부터 재현성 있게 침전하고 고수율로(92%) 결정화할 수 있다; 실시예 14. 형태 II와 마찬가지로, 형태 III은 형태 I보다 점착성이 적으므로, 이전에 알려진 고체 화합물 A보다 여과하고, 스크레이핑하고, 취급하기에 더 용이하다. 형태 III은 적어도 2년 동안 다양한 저장 조건 하에 안정하며, 전임상 연구 및 임상 시험에서 평가되었다.
1수화물 형태 III은 1수화물 형태 I을 95% 상대 습도로 노출시켜 생성될 없고(실시예 21), 이러한 처리가 화합물 A 분자당 1개를 초과하는 분자를 함유하는 또 다른 결정성 형태를 생성하지 않는다. 따라서, 상기 양태에서, 본 발명은 특히 하기에 관한 것이다:
[12] [11]에 있어서, CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 적어도 2개, 3개의 또는 모든 하기 2-세타 값: 8.8, 12.3, 17.3, 17.5, 17.8 및 23.0을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정성 다형체 형태 III; 또한 표 2를 참고한다.
[13] [11] 또는 [12]에 있어서, 상기 X-선 분말 회절 패턴이 또한 CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 적어도 하나의 하기 2-세타 값: 12.3, 19.9, 21.6, 24.6, 26.3, 31.6 및 35.4를 포함하는 결정성 다형체 형태 III; 또한 표 2를 참고한다.
[14] [12] 또는 [13]에 있어서, 상기 X-선 분말 회절 패턴에 실질적으로 10.8~11.9의 범위에서 2-세타 값을 갖는 피크가 없는 결정성 다형체 형태 III.
[15] [11] 내지 [14] 중 어느 하나에 있어서, CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 적어도 하나의 하기 2-세타 값: 12.2, 17.3, 19.9, 21.6, 24.6, 26.3 및 31.6을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 가지며, 상기 X-선 분말 회절에 실질적으로 10.8~11.9의 범위에서 2-세타 값을 갖는 피크가 없는 결정성 다형체 형태 III; 또한 도 2를 참고한다.
[16] [11] 내지 [15] 중 어느 하나에 있어서, 상기 X-선 분말 회절 패턴이 CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 적어도 2개, 3개, 4개, 5개의 또는 모든 하기 2-세타 값: 12.2, 17.3, 17.5. 19.9, 21.6, 24.6, 26.3. 31.2 및 35.4를 포함하는 결정성 다형체 형태 III.
[17] [11] 내지 [16] 중 어느 하나에 있어서, 결정성 형태의 13C 고상 NMR이 TMS 대비 ppm으로 표현되는 적어도 2개, 3개, 4개의 또는 모든 하기 화학적 이동 값: 67.56, 54.60, 47.07, 41.49, 30.70 및 13.77을 갖는 공명을 포함하는 결정성 다형체 형태 III.
[18] [11] 내지 [17] 중 어느 하나에 있어서, 결정성 형태의 13C 고상 NMR이 최대 화학적 이동을 갖는 공명 및 다른 공명 간 107.3, 120.3, 127.9, 133.4, 144.2 및 161.1로부터 선택되는 적어도 2개, 3개, 4개 또는 모든 화학적 이동 차이를 포함하는 결정성 다형체 형태 III.
[19] [11] 내지 [18] 중 어느 하나에 있어서, 결정성 형태의 ZnSe ATR-FT-IR 흡수 스펙트럼이 1039, 1353, 1369, 1369, 1388, 2918, 2974 및 3088 ㎝-1로부터 선택되는 값을 갖는 적어도 2개, 3개, 4개, 5개, 6개 또는 모든 흡수 피크를 포함하는 결정성 다형체 형태 III.
[20] 하기 2-세타 값: 12.3, 17.3, 17.5, 19.9, 21.6 ± 0.2를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 가지며; 결정성 형태의 13C 고상 NMR이 TMS 대비 ppm으로 표현되는 하기 화학적 이동 값: 13.77, 30.70, 67.56을 갖는 공명을 포함하고; 결정성 형태의 ZnSe ATR-FT-IR 흡수 스펙트럼이 1353, 1369 및 1388 ± 5 ㎝-1로부터 선택되는 값을 갖는 흡수 피크를 포함하고; 결정성 형태가 58~94℃에서 매우 넓은 흡열 및 133.9℃에서 개시를 갖는 흡열을 나타내는 화합물 (S)-2-에틸-8-메틸-1-티아-4,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-온의 결정성 1수화물 형태.
[21] [11] 내지 [18] 중 어느 하나에 있어서, 결정성 형태가 도 5 및 15에 나타낸 바와 같이 화합물 A 분자당 1개의 물 분자를 함유하는 결정성 다형체 형태 III.
본 발명의 또 다른 구현예는 실질적으로 용매화물이 없는 화합물 A의 결정성 다형체를 포괄한다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 결정성 형태에는 실질적으로 물이 없다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 화합물 A의 결정성 다형체 형태는 9.9˚, 10.8˚ 및 11.8˚± 0.2로 구성되는 군으로부터 선택되는 회절 각 2θ에서 적어도 하나의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타내며, 여기서 형태에는 실질적으로 물이 없다. 특정 구현예에서, 형태는 약 2중량% 미만의 물을 함유한다. 추가 구현예에서, 본 발명은 하기에 관한 것이다:
[22] [1] 내지 [21] 중 어느 하나에 있어서, 실질적으로 순수한 형태인, 즉 불순물이 없고 실질적으로 하나의 다형체 형태만으로 구성되는 I 내지 III 중 어느 하나의 결정성 다형체 형태.
본 발명의 구현예에 따르면, 화합물 A의 결정성 형태 I, II, 및 III의 제조 방법; 형태 I의 형태 II로의 전환 방법 및 반대 방법; 및 형태 II의 형태 III으로의 전환 방법이 또한 제공된다. 본 발명의 구현예에 따르면, 화합물 A의 하나 이상의 결정성 형태 II 또는 III 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물이 또한 제공된다. 따라서, 추가 양태에서 본 발명은 하기 구현예에 관한 것이다:
[23] [1] 내지 [22] 중 어느 하나의 화합물 A의 결정성 다형체 형태의 제조 방법으로서:
(a) 적절한 용매 중에 화합물 A를 용해시키는 단계;
(b) 필요한 경우, 생성 용액을 냉각하는 단계;
(c) 형태 II 결정이 침전할 때까지, 결정성 형태가 결정화하기 위해 충분한 시간 동안 기다리는 단계; 및
(d) 상기 결정성 형태를 여과하는 단계를 포함하는 방법.
[24] [23]에 있어서, 결정성 형태가 [2] 내지 [10] 중 어느 하나의 다형체 형태 II이며 용매가 아세톤, 아세토니트릴, 사이클로헥산, 헥산, 디옥산 및 에탄올과 아세토니트릴의 혼합 용매로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법.
[25] [23]에 있어서, 결정성 형태가 [11] 내지 [20] 중 어느 하나의 다형체 형태 III이고 1.3몰의 탈이온수를 아세톤 중 화합물 A의 용액에 첨가하여 수득되는 방법.
[26] [25]에 있어서, 다형체 형태 III이 탈이온수 중 화합물 A 및/또는 다형체 형태 II의 재-슬러리 및 여과에 의해 수득되는 방법.
[27] [23]에 있어서, 결정성 형태가 [1]의 다형체 형태 I이며 미량의 물을 함유하는 수-혼화성 유기 용매(에탄올, 에틸 아세테이트, 이소프로판올, tert-부틸메틸에테르, 테트라하이드로푸란), 물로부터의 결정화 또는 물 또는 에틸 아세테이트 중 용해된 화합물 용액의 느린 증발에 의해 수득되는 방법.
[28] [23]에 있어서, 결정성 형태가 결정성 다형체 형태 I 및 II의 혼합물이며 용매가 톨루엔, 디클로로메탄, 1-부탄올, 또는 디에틸 에테르로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법.
[29] [2] 내지 [10] 중 어느 하나의 결정성 다형체 형태 II를 [11] 내지 [20] 중 어느 하나의 결정성 다형체 형태 III으로의 전환을 위해 충분한 시간 동안 실온 및 적어도 95% 상대 습도에서 유지하는 단계를 포함하는, 다형체 형태 II의 다형체 형태 III으로의 전환 방법; 또한 도 15를 참고한다.
[30] 하기 단계 중 하나를 포함하는, [2] 내지 [10] 중 어느 하나의 다형체 형태 I의 다형체 형태 II로의 전환 방법:
(a) 결정성 형태 I을 결정성 형태를 상기 결정성 다형체 형태 II로 전환하기 위해 충분한 시간 동안 결정성 형태의 용융점 미만의 승온에서 유지하는 단계;
(b) 결정성 다형체 형태 I을 아세토니트릴, 사이클로헥산, 헥산, 디옥산 및 에탄올과 아세토니트릴의 혼합 용매로 구성되는 군으로부터 선택되는 용매 중 현탁하는 단계, [2] 내지 [10] 중 어느 하나의 결정성 형태가 결정화하기 위해 충분한 시간 동안 기다리는 단계, 및 상기 결정성 형태를 여과하는 단계; 및
(c) 결정성 다형체 형태 I을 그 용융점 초과로 가열하여 용융된 물질을 형성하는 단계 및 용융된 물질을 냉각하는 단계.
본 발명은 당분야에 공지된 것들과 같은 기법, 예컨대 단결정 X-선, X-선 분말 회절(XRPD), 시차 주사 열량측정(DSC), 열중량측정 분석(TGA) 및 고상 교차-분극 매직 앵글 방사 핵 자기 공명(CP/MAS 13C NMR), ATR FT-IR뿐만 아니라 미래에 개발되는 분석 기법을 사용하여, 특히 용매화물의 존재 또는 부재에 의해, 서로 쉽게 구별될 수 있는 화합물 A의 몇몇 결정성 다형체 형태를 포괄한다. 따라서, 하나의 구현예에서 본 발명은 하기에 관한 것이다:
[31] [23] 내지 [30] 중 어느 하나에 있어서, 생성 결정성 다형체 형태 I, II 또는 III이 CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 2-세타 값의 그 X-선 분말 회절 패턴, DSC에 의해 측정되는 ZnSe ATR-FT-IR 흡수 스펙트럼 흡열 피크, TGA 및/또는 13C 고상 NMR에 의해 측정되는 공명에 따라 다형체를 확인하여 선택되는 방법.
[32] 상기 결정성을 건조 분위기에서 실온에서 유지하는 단계를 포함하는, [2] 내지 [10] 중 어느 하나의 결정성 다형체 형태 II를 안정적으로 유지하는 방법.
본 발명의 또 다른 구현예는 실질적으로 용매화물이 없는 화합물 A의 결정성 다형체 형태, 및 이를 위한 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 포괄한다. 일부 구현예에서, 본원에서 고려되는 약학적 조성물은 결정성, 용매화물 또는 무정형 형태인 추가적인 형태의 화합물 A를 추가로 포함한다. 따라서, 추가 구현예에서, 본 발명은 하기에 관한 것이다:
[33] [1] 내지 [22] 중 어느 하나의 결정성 다형체 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물.
특정 구현예에서, 화합물 A의 결정성 다형체 형태는 무수 형태이다. 또 다른 특정 구현예에서, 약학적 조성물은 조성물 중 화합물 A의 총 중량을 기준으로 적어도 70중량%의 결정성 형태 II, 바람직하게는 80중량%, 90중량%, 95중량% 또는 99중량%의 결정성 형태를 포함한다. 특정 구현예에서, 화합물 A의 추가적인 1수화물 다형체 형태가 존재한다. 또 다른 특히 바람직한 구현예에서, 약학적 조성물은 조성물 중 화합물 A의 총 중량을 기준으로 적어도 70중량%의 결정성 형태 III, 바람직하게는 80중량%, 90중량%, 95중량% 또는 99중량%의 결정성 형태를 포함한다.
비경구 투여를 위한 본 발명에 따른 약학적 조성물에는 멸균 주사 또는 주입 용액에서 사용하기에 적합한 수성 또는 비-수성 매질 중 용해 또는 현탁을 위한 화합물 A의 결정성 다형체 형태가 포함될 수 있다. 화합물 A 다형체 형태를 함유하는 이들 약학적 조성물, 또는 이의 용해 또는 현탁을 위한 매질은 약학적으로 허용가능한 항산화제, 완충액, 및 사용이-준비된 제형물을 의도되는 수신체의 혈액과 실질적으로 등장성으로 만드는 화합물을 함유할 수 있다. 약학적 조성물은 또한 보존제, 예컨대 정균 또는 항균 화합물; 가용화제, 안정화제, 착색제, 및 방취제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 본 발명의 결정성 다형체 형태에 더하여 하나 이상의 아주번트(들) 및/또는 치료적으로 활성이 있는 제제(들)를 함유할 수 있다. 조성물은 단위-용량 또는 다중-용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알에 제공될 수 있다. 추가 구현예에서, 본 발명은 하기에 관한 것이다:
[34] [33]에 있어서, 다형체 형태 II 또는 형태 III이 제형물 중 1 ㎎ 내지 100 ㎎, 바람직하게는 10 ㎎ 내지 50 ㎎의 양으로 존재하며, 바람직하게는 제형물이 과립화되는 약학적 조성물.
경구 투여를 위한 약학적 조성물은 개별 단위, 예컨대 캡슐 또는 정제로서; 또는 분말 또는 과립으로서 제공될 수 있다. 정제 또는 경질 젤라틴 캡슐에 적합한 부형제에는 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 스테아르산 또는 이의 염이 포함된다. 연질 젤라틴 캡슐과 사용하기에 적합한 부형제에는 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반-고체, 또는 액체 폴리올 등이 포함된다.
본 발명의 하나의 구현예에서, 경구 정제는 화합물 A 무수 결정성 형태 II의 직접 압축에 의해 제조될 수 있다. 직접 압축의 장점에는 매우 적은 제조 단계가 관여됨, 물리적 안정성 및 열과 수분의 제거가 포함된다는 것이 일반적으로 알려져 있다. 본 발명에 따른 직접-압축 정제는 당업자에게 친숙한 결합제, 붕해제, 및 착색제를 추가 함유할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 사전-제조된 경구 캡슐은 부형제와 함께 화합물 A 결정성 형태 III을 함유한다. 정제의 압축, 또는 캡슐의 폐쇄 후, 위장관에서 활성 제제의 방출 특징을 추가 변형하기 위해 약학적으로 허용가능한 코팅이 본 발명의 이들 제조물에 도포될 수 있다. 최적 방출 부위의 선택은 질환의 유형, 의도되는 혈장 피크 농도, 의도되는 혈장 시간/농도-프로필 및 의도되는 표적 부위에서의 시간/농도 프로필에 의존한다. 추가 구현예에서, 본 발명은 하기에 관한 것이다:
[35] [2] 내지 [10] 중 어느 하나의 결정성 다형체 형태 II의 제형물에 기반하는 약제의 제조 방법으로서, 경구 투여에 적합한 제형물이 정제로 직접 압축되는 방법.
[36] [11] 내지 [22] 중 어느 하나의 결정성 다형체 형태 III의 제형물에 기반하는 약제의 제조 방법으로서, 경구 투여에 적합하며 하나 이상의 부형제(들)(사전젤라틴화 전분, 미세결정성 셀룰로스, 콜로이드성 실리콘 디옥사이드, 및 스테아르산)와 혼합되고, 혼합물이 사이즈 4, 흰색 불투명, 경질 젤라틴, 2-절편 캡슐에 충전되어 캡슐당 5 ㎎ 또는 10 ㎎ 다형체 형태 III을 제공하고, 위장관에서 즉시 방출을 위한 경구 제형물로서 사용될 수 있는 방법.
본 발명에 따르면, 화합물 A 결정 형태의 1일 용량은 1 ㎎ 내지 100 ㎎으로 변할 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 1일 용량은 5 ㎎ 내지 80 ㎎으로 변할 수 있다. 보다 바람직한 구현예에서, 1일 용량은 10 ㎎ 내지 50 ㎎으로 변한다. 단일 용량의 정확한 양, 화합물 투여의 빈도 및 일정, 그리고 치료 기간은 대상체의 연령, 상태 및 체격뿐만 아니라 치료받는 증상의 중증도, 및 관찰되는 요망되지 않는 치료 효과와 같은 요인을 고려하여 주치의의 판단에 따라 결정될 것이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 손상된 콜린성 기능(구체적으로, M1 수용체의 자극저하)에 관련되는 질환 또는 상태가 치료받거나, 완화되거나, 방지될 수 있도록 M1 무스카린 아세틸콜린 수용체 서브타입 1("M1 수용체")을 자극하기 위한 약학적 조성물의 제조에서의 화합물 A의 임의의 결정성 다형체 형태, 및 이러한 결정성 다형체 형태, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물의 용도를 포괄한다. 따라서, 추가 구현예에서, 본 발명은 하기에 관한 것이다:
[37] [1] 내지 [22] 중 어느 하나에 있어서, 무스카린 수용체 작용제로의 치료, 완화 또는 방지에 반응성인 의학적 상태의 치료에서 사용하기 위한, 바람직하게는 1일 용량이 약 10 ㎎ 내지 50 ㎎인 결정성 다형체 형태.
[38] [37]에 있어서, 상태에 손상된 콜린성 기능과 연관된 질환 또는 상태, 콜린성 기능에 불균형이 존재하는 질환 또는 상태, 및 M1 수용체의 손상된 활성과 연관되는 질환 또는 상태가 포함되는, 사용하기 위한 결정성 다형체 형태. 이러한 질환 및 상태에는 비제한적으로 알츠하이머 유형의 노인성 치매; 알츠하이머 질환(AD); 레위체 치매, 알츠하이머 및 파킨슨 혼합 질환; 파킨슨 질환; 다계통 위축; 다발-경색 치매(MID), 전두 측두엽 치매; 혈관 치매; 뇌졸중/허혈, 뇌졸중/허혈/두부 손상과 조합된 MID; MID 및 AD 조합; 인간 두부 손상; 외상성 뇌 손상; 연령-연관 기억력 손상; 일과성 완전 기억상실 증후군; 경도 인지 장애(MCI); AD에 기여하는 MCI; 인지 기능부전(건망증, 급성 혼동 장애, 주의력-결핍 장애, 집중력(focus and concentration) 장애 포함); 환각-편집 상태, 감정 및 주의력 장애; 수면 장애; 수술-후 섬망; 트리사이클릭 항우울제의 유해 효과, 정신분열증 및 파킨슨 질환의 치료에서 사용되는 소정 약물의 유해 효과; 구강건조증, 명칭실어증, 기억력 손실 및/또는 혼동; 정신병; 정신분열증, AD 동반 정신분열증, 후기 개시 정신분열증, 망상분열증, 정신분열증 장애; 불안, 양극성 장애, 조증; 기분 안정화; 소정 교종의 제거 후 인지 장애; 시누클레인병증(파킨슨 질환, 레위체를 갖는 치매, 다계통 위축); 타우병증(원발성 연령-관련 타우병증; 만성 외상성 뇌병증; 픽 질환; 진행성 핵상 마비; 피질기저핵 변성), 지연성 이상운동증; 산소 치료법 동안의 산화적 스트레스(예컨대, 미숙아의 망막병증); 실어증; 뇌염-후 기억상실 증후군; 패혈증-연관 뇌병증; 패혈증-유도 섬망; AIDS-관련 치매; 루푸스, 다발성 경화증, 쇼그렌 증후군, 만성 피로 증후군, 및 섬유근육통, 비장비대를 포함하는 자가면역 질환에서의 기억력 손상, 비정형 우울증 또는 정신분열증에서의 기억력 손상; 화학치료법-유도 인지 결핍; 알코올성 치매, 우회 수술 및 그래프팅 후 인지 결핍, 갑상샘저하증-관련 치매, 자폐증 관련 인지 장애, 다운 증후군, 니코틴, 대마초, 암페타민, 코카인을 포함하는 약물 남용 또는 약물 금단으로 인한 인지 장애, 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD). 통증, 류마티스, 관절염 및 말기 병; 이물성결막염, 질 건조증, 피부 건조증; 면역 기능부전; 신경분비 장애 및 거식증 및 식욕부진을 포함하는 음식물 섭취 조절이상; 비만; 선천성 오르니틴 트랜스카바밀라제 결핍; 올리브뇌교대뇌 위축; 알코올 금단 증상; 금단 증상 및 대체 치료법을 포함하는 성분 남용; 헌팅턴 무도병; 진행성 핵상 마비; 픽 질환; 프리드리히 운동실조증; 질 드 라 투렛 질환; 다운 증후군; 프리온 질환; 녹내장; 노안; 위장관 운동성 및 기능의 기능부전, 예컨대 염증성 장 질환, 자극성 장 증후군, 설사, 변비, 위산 분비 및 궤양을 포함하는 자율 장애; 긴급 요실금, 천식, COPD; 하기 중 하나 이상의 기능부전으로 인한 중추 또는 말초 신경계 질환 상태: 뇌, 신경계, 심혈관계, 면역계, 신경분비계, 위장관계, 또는 내분비샘 및 외분비샘, 눈, 각막, 폐, 전립샘, 또는 콜린성 기능이 무스카린 수용체 서브타입에 의해 매개되는 다른 기관으로서, 상기 기능부전에 뇌 아밀로이드-매개 장애가 관여되는 질환 상태; 글리코겐 합성효소 키나제(GSK3-베타)-매개 장애; 타우 단백질 과인산화-매개 손상, 기능부전 또는 질환; CNS 및 PNS 고콜레스테롤혈증- 및/또는 고지혈증-매개 손상, 기능부전 또는 질환; Wnt-매개 신호전달 이상; 신경가소성 손상; 고혈당증; 당뇨병; 내인성 성장 호르몬-매개 질환, 또는 추가적인 위험 인자의 조합; 또는 아포지단백질 E가 관여되는 질환 상태; 또는 알츠하이머 유형의 노인성 치매, 알츠하이머 질환(AD), AD 발생에 대한 위험에 처한 환자에서 AD 증상의 개시 지연, 레위체 치매, 레위체 질환, 뇌 아밀로이드 혈관병증(CAA), 뇌 아밀로이드증, 전두 측두엽 치매, 혈관 치매, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 다발-경색 치매(MID), 뇌졸중 허혈, 뇌졸중/허혈/두부 손상과 조합된 MID, MID 및 알츠하이머 질환 조합, 인간 두부 손상, 연령-연관 기억력 손상, 경도 인지 장애(MCI), AD에 기여하는 MCI, 양극성 장애, 조증, 정신분열증, 무영향 정신분열증(sychozophrenia), 망상분열증, 면역 기능부전, 신경분비 장애 및 거식증 및 식욕부진을 포함하는 음식물 섭취 조절이상, 체중 조절, 비만, 및 염증을 포함하는, 콜린성 기능부전이 시사된 교란이 포함되며; 염증성 장애에 대한 면역치료법의 뒷받침에 대해 특별한 주의가 기울여진다.
[39] [33] 또는 [34]에 있어서, 바람직하게는 콜린에스터라제 억제제, 니코틴 작용제, 콜린성 전구체 및 콜린성 증강제, 누트로픽(nootropics), 말초 항무스카린 약물, M2 무스카린 길항제, M4 길항제, 벤조디아제핀 인버스 작용제, 시그마-1 작용제, 항우울제, 파킨슨 질환(PD) 또는 우울증의 치료에서 사용되는 트리사이클릭 항우울제 또는 항무스카린 약물, 정신병 및 정신분열병 치료제, 글루타메이트 길항제 및 조절제, 메타보트로픽(metabotropic) 글루타메이트 수용체 작용제, NMDA 길항제, AMPA 작용제, 아세틸-L-카르니틴, MAO-B 억제제, 펩타이드 및 성장 인자, 콜레스테롤-저하제, 항산화제, GSK-3 베타 억제제, Wnt-리간드, PKC-활성화제, 베타- 또는 감마-시크리타제 억제제, 베타-아밀로이드 분해제, 베타-아밀로이드의 분해에 관여되는 효소의 활성화제, 예컨대 네프릴리신(neprylisin)의 활성화제, 인슐린 분해 효소 또는 엔토텔린 전환 효소, 베타-아밀로이드 응집-방지제, 킬레이트화제, 베타-아밀로이드에 대한 항체 및 면역치료 화합물, 타우 단백질 병리에 대한 항체 및 면역치료 화합물, 알파-시누클레인 병증에 대한 항체 및 면역치료 화합물, 아밀로이드에 결합하는 화합물, 사이클로옥시게나제(COX)-2 억제제, 비-스테로이드성 소염 약물, 에스트로겐성 제제, 에스트로겐성 수용체 조절제, 스테로이드성 신경보호제, 및 방사 포획 약제로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 추가적인 약리 활성 화합물을 또한 포함하는 약학적 조성물.
본 발명에 따르면, M1 무스카린 수용체의 자극에 반응성인 상기 언급된 질환 및 장애를 치료하거나 방지하기 위해 사용될 수 있는 화합물 A의 결정성 다형체에 기반하는 약학적 조성물은 상이한 제조물로 제조될 수 있고, 상이한 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다. 다양한 투여 유형에 적합한 제형에 관한 지침은, 예를 들어 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2000) by the University of Sciences in Philadelphia, ISBN 0-683-306472]에서 확인될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 M1 무스카린 수용체의 작용제 자극에 반응성인 질환 또는 상태를 치료하거나 방지하기 위한 약물의 투여 방법을 제공한다. 따라서, 추가 구현예에서, 본 발명은 하기에 관한 것이다:
[40] [1] 내지 [22] 중 어느 하나의 결정성 다형체 형태 또는 [33], [34], [38] 또는 [39]의 약학적 조성물의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체, 즉 [37] 또는 [38]에 정의되는 의학적 상태를 겪는 환자의 치료 방법.
상기 특정된 바와 같은 본 발명의 결정성 다형체 형태 및 그 다양한 양태 및 구현예가 이제 하기 도면 및 실시예를 참조하여 예시될 것이다. 또한, 본 발명의 배경에서 상기 설명의 개시 내용은 적용 가능한 정도까지 본 발명의 개시의 일부를 형성한다. 본 발명이 본원에 기재되는 특정 방법론, 프로토콜, 세포주, 부형제, 담체, 및 시약에 그대로 제한되지 않음이 이해되어야 한다. 또한 본원에서 사용되는 용어는 단지 특정 구현예를 설명하는 목적을 위한 것이며, 첨부되는 청구범위에 의해서만 제한될 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아님이 이해되어야 한다.
실시예
하기 실시예는 본 발명의 구현예를 예시하는 것을 돕는다. 본 발명은 본 발명의 구현예를 예시하는 것을 돕기 위한 상기 기재에 의해 제한되려는 것이 아님이 이해될 것이다.
방법:
물질
화합물 A(m.p. 134℃; HPLC(비키랄성)에 의한 순도 99.9%; HPLC(키랄성)에 의한 순도 99.7~100%를 결정화 연구에서 사용하였다.
물을 탈이온화하고, 이온-교환 시스템을 통과시켰다.
모든 용매 및 시약은 분석 등급이었다.
용융점은 Electrothermal 9100 모세관 용융점 장치 상에 기록하였고 교정하지 않는다.
X-선 분말 회절(XRPD)을 위한 측정 방법 및 조건
장치: Philips 모델 PW-1050/70 X-선 회절측정계
흑연 단색광 분광기
전압: 40 kv
전류: 28 mA
슬릿: 수신 슬릿 0.2 ㎜, 산란 슬릿 1 ㎜
2-세타 최소: 3.00
2-세타 최대: 40.00
단계 크기: 0.05
카운트 시간: 0.50초
방사선 소스: CuKα
달리 주지되지 않는 한, 2-세타 값은 가장 가까운 0.1, ± 0.2로 반올림하여 기재된다.
API 결정 형태에 있어서, XRPD는 또한 USP <941>을 준수하여 수행하였다.
당업자는 동일한 샘플의 XRPD 패턴(동일한 또는 상이한 기기 상에서 취해짐)이 회절 2θ 값에서 피크 세기의 변화를 나타낼 수 있음을 이해할 것이다. 당업자는 동일한 다형체의 상이한 샘플의 XRPD 패턴(동일한 또는 상이한 기기 상에서 취해짐)이 또한 회절 2θ 값에서 피크 세기의 변화를 나타낼 수 있음을 이해할 것이다. XRPD 패턴이 이의 피크 세기가 변화하는 대응 2θ 신호를 갖더라도 이들은 실질적으로 동일한 패턴일 수 있다.
열 분석:
시차 주사 열량측정(DSC) 및 열중량측정 분석(TGA)을 위한 측정 방법 및 조건
장치: METTLER TG50
소프트웨어: METTLER TOLEDO STAR® 시스템
범위: 30~200℃
가열 속도: 5℃/분
팬: 알루미늄 스탠다드 40 ㎕
퍼징 기체: 유속 80 ㎖/분의 질소
API에 있어서, 평가되는 결정 형태의 열 특성을 또한 조절된 시차 주사 열량측정(DSC Q 100, TA Instruments) 및 TGA(TGA Q500, TA Instruments)에 의해 특성규명하였고 열 분석장치(Universal Analysis 2000, TA Instruments)를 통해 데이터 분석을 수행하였다. DSC에 있어서 35~200℃의 온도 범위에 걸쳐 가열 속도 3℃/분 및 조절된 냉각 속도 1℃/분을 채택하였고, TGA에 있어서 110℃까지 10℃/분의 가열 속도를 채택하고 250~360분 동안 유지하였다. API 샘플의 TGA 분석을 최종 온도 175℃까지 10℃/분의 가열 속도로 수행하고 115℃에서 분석하였다.
ZnSe ATR-FT-IR 흡수 스펙트럼에 대한 측정 방법 및 조건
분광측정계: Nicolet 380
검출기: DTGS KBr
스마트 악세사리: Smart Multi-Bounce ZnSe HATR
샘플 스캔 횟수: 36
해상도: 4.000
달리 주지되지 않는 한, IR 흡수 피크는 ㎝-1 ± 5 ㎝-1의 관점으로 기재한다.
고상 CP/MAS
13
C NMR을 위한 측정 방법 및 조건
분광측정계: Bruker Advance-500
스펙트럼을 125.76 MHz에서 4 ㎜ CP-MAS 탐침 헤드에서 측정하였다.
모든 스펙트럼은 이차 참조물질로 글리신의 카보닐 탄소(176.03)를 사용하며 테트라메틸 실란(TMS)을 참조하였다.
회전자 주파수는 5.0 kHz였다.
양성자 탈커플링을 위해 2-펄스 상 조절(TPPM)을 사용하였다.
접촉 기간은 1000 μs였다.
40 ms에 4 k의 데이터 포인트를 획득하였다.
모든 실험에 대한 리사이클 지연은 5.0 s였다.
달리 주지되지 않는 한, NMR 피크는 가장 가까운 0.1 ± 0.1로 반올림된 TMS 대비 화학적 이동 ppm으로 기재한다.
단결정 X-선
평가된 화합물의 단결정을 유리 섬유에 에폭시 접착제로 부착하였고, 흑연--단색광 분광기가 장착된 Bruker SMART APEX CCD X-선 회절측정계로 옮겼다. 시스템은 SMART 소프트웨어 패키지1를 구동하여 펜티엄-기반 PC에 의해 제어하였다. 데이터는 MoKα 방사선(λ=0.71073 Å)을 사용하여 173K에서 수집하였다. 수집 직후, 미가공 데이터 프레임을 SAINT 프로그램 패키지2에 의해 적분 및 감축을 위해 제2 PC 컴퓨터로 옮겼다. 구조를 풀고 SHELXTL 소프트웨어 패키지3에 의해 정련하였다.
1. SMART-NT V5.6, BRUKER AXS GMBH, D-76181 Karlsruhe, Germany, 2002.
2. SAINT-NT V5.0, BRUKER AXS GMBH, D-76181 Karlsruhe, Germany, 2002.
3. SHELXTL-NT V6.1, BRUKER AXS GMBH, D-76181 Karlsruhe, Germany, 2002.
다양한 결정의 현미경 관찰을 Nikon TMS 도립 광학 현미경을 사용하여 수행하였다. 광학현미경 사진을 디지털 카메라(Nikon Japan, MDC Lens)를 사용하여 수득하였다. 결정을 유리 슬라이드 상에서 이미지화하였다.
다양한 결정의 주사 전자 현미경(SEM)을 20 kV 및 x25 내지 x3000 범위의 배율로 평가하였다.
흡습성
API에 있어서, 동적 수분 흡수 실험(SGA-100 Symmetric Vapor Sorption Analyzer(증기 수착 분석장치), VTI Corporation)에서 평가하였다. API(형태 III)에 대한 동적 수분 흡수 프로필을 10% 증분으로 40%에서 90% RH까지의 수착에 이어 90%에서 10%까지 10% 증분 및 10%에서 2%까지 1% 증분으로 2% RH까지의 탈착으로 완료하였다. API(형태 II)의 동적 수분 흡수 프로필을 10% 증분으로 40%에서 90% RH까지의 수착에 이어 10%까지의 탈착으로 완료하였다.
수분
API의 수분을 Settler Toledo DL35 Karl Fischer Titrator(칼 피셔 적정장치) 상에서 결정하였다.
수용성
2 ㎖의 탈이온수 중 50 ㎎의 API 1수화물(형태 III)를 제조하여 수용성을 수행하였다. 샘플을 3개씩 제조하고 조제물을 실온에서 2일 동안 회전시켰다. 회전 후, 혼합물을 3시간 동안 교란하지 않고 놔두어 임의의 용해되지 않은 API가 침강하도록 방치하였다. 상청액을 4 ㎜ 0.45 마이크로M PTFE 필터를 사용하여 신틸레이션 바이알 내로 여과하였다. 975 ㎕의 샘플 용매 중에 25 ㎕를 피펫팅하여 1/40 희석을 수행하였다. 생성 희석액을 HPLC 분석용 바이알 내에 배치하였다.
실시예 1: 결정성
형태 I
화합물 A
a) 화합물 A(1.37 g)에 에틸 아세테이트(7 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 가열하여 화합물을 용해시켰다. 투명 용액을 하룻밤 동안 실온에서 냉각하였다. 나안으로 결정성으로 보이는 고체 물질이 용액 중에 형성되었다. 상기 물질을 여과에 의해 수집하고 진공 하에 실온에서 건조하여 1.06 g의 고체 화합물 A를 얻었다. 하기 2-세타 값, d-간격 및 상대 세기를 산출한 X-선 분말 회절로 물질이 결정성임을 확인하였다(도 1):
결정성 물질의 고상 CP/MAS 13C NMR은 하기 화학적 이동(δc ppm, 반올림하지 않음): 13.269, 30.147, 43.613, 40.968, 52.151, 54.081, 46.585, 67.088, 174.360을 갖는 스펙트럼을 산출하였다.
ATR-FT-IR은 하기 흡수 피크(㎝-1, 반올림하지 않음): 673, 724, 774, 808, 826, 945, 984, 1012, 1026, 1070, 1110, 1144, 1194, 1278, 1291, 1352, 1370, 1388, 1426, 1438, 1467, 1676, 2685, 2791, 2802, 2842, 2921, 2941, 2974, 3023, 3159, 3429를 갖는 스펙트럼을 산출하였다(도 10).
화합물 A 결정 형태 I(도 3a)의 DSC는 결정 구조에서 물리적으로 폐색된 물의 방출에 대응하는 107.1℃에서의 흡열 피크(104.8℃에서 개시) 및 용융점에 대응하는 134.6℃에서의 흡열 피크(133.8℃에서 개시)를 나타낸다. 용융 후, 열 분해가 일어났다. 이 경우 61~77℃에서 형태 III에 특징적인 넓은 저온 피크(다시 도 4)는 관찰되지 않았다. 결정 형태 I에 대한 추가 정보는 실시예 27에 기재되어 있다. 형태 I의 TGA는 약 115℃까지의 온도로 가열되는 경우 5.2% 중량 손실을 나타내었고 이는 화합물 A의 전체 1수화물에 대해 요구되는 물의 화학양론적 백분율보다 적음을 시사한다(화학양론적 1수화물에 있어서, 물에 대한 이론적 수치는 7.76%이다).
b) 형태 I은 에틸 아세테이트 중에 용해된 화합물 A의 25℃에서의 느린 증발에 의해 수득할 수 있다. XRPD는 화합물이 결정성이고 도 1a에 나타낸 바와 같은 형태 I의 XRPD 패턴을 가짐을 나타내며, DSC는 106.9℃(개시 104.9℃), 135.8℃(개시 133.9℃)에서 형태 I의 특징적 흡열만을 나타낸다.
실시예 2: 결정성
형태 I
화합물 A
a) 화합물 A(1.07 gr.)에 물(25 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 가열하여 화합물을 용해시켰다. 투명 용액을 하룻밤 동안 실온에서 냉각하고 침전한 결정을 여과에 의해 수집하였다. 생성된 결정을 건조하여 0.82 gr.의 화합물 A를 얻었다. m.p. 134.7~135.2℃.
X-선 분말 회절(XRPD): [2 Th, d(A), I/I0](8.8, 10.052, 6), (9.6, 9.174, 4), (12.3, 7.223, 73.9), (15.6, 5.696, 4.9), (17.3, 5.126, 81.3), (17.5, 5.066, 100), (19.3, 4.6, 1.8), (19.9, 4.461, 20.3), (21.6, 4.106, 39.8), (23.1, 3.857, 5.6), (23.5, 3.782, 6.3), (24.5, 3.632, 12.2), (26.3, 3.388, 20.9), (27.2, 3.276, 0.5), (28.8, 3.097, 8.4), (30.3, 2.945, 3.6), (31.2, 2.865, 9.8), (31.6, 2.83, 14.1), (32.5, 2.751, 2.6), (34, 2.634, 3.3), (34.5, 2.597, 5.9), (35, 2.564, 4.8), (35.4, 2.533, 9.3), (36, 2.493, 5.9), (37.4, 2.405, 2.4), (38.5, 2.338, 4.1), (39.4, 2.285, 3.8).
고상 CP/MAS 13C NMR 화학적 이동(δc ppm) 13.289, 30.148, 43.636, 41.037, 52.164, 54.139, 46.605, 67.082, 174.406.
ATR-FT-IR 흡수 피크(㎝-1): 673, 724, 774, 808, 826, 890, 944, 984, 1012, 1026, 1070, 1110, 1144, 1193, 1278, 1290, 1352, 1369, 1388, 1426, 1438, 1467, 1681, 2685, 2790, 2841, 2888, 2920, 2940, 2974, 3021, 3159, 3424.
DSC: 75~95℃에서 매우 넓은 흔적을 가지며 105.6℃(개시 104.4℃), 134.7℃(개시 133.4℃)에서 흡열.
상기 다형체의 TGA는 약 120℃까지의 온도로 가열되는 경우 5.2% 중량 손실을 나타내었고 이는 화합물 A의 전체 1수화물에 대해 요구되는 물의 화학양론적 백분율보다 적음을 시사한다. 상기 형태는 DSC, XRPD, CP/MAS 13C NMR 및 ATR-FT-IR에서의 특징적 피크로 인해 미량의 형태 III을 갖는 형태 I로서 정의된다.
b) 형태 I은 수중 용해된 화합물 A의 50℃에서의 느린 증발에 의해 수득할 수 있다. XRPD는 화합물이 결정성임을 나타내며, DSC는 107.4℃(개시 104.8℃) 및 133.9℃(개시 133.9℃)에서 형태 I의 특징적 흡열만을 나타낸다(도 3b).
실시예 3: 결정성
형태 I
화합물 A
화합물 A(1.0 g)에 이소프로판올(3.5 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 가열하여 화합물을 용해시켰다. 투명 용액을 하룻밤 동안 실온에서 냉각하였다. 나안으로 결정성으로 보이는 고체 물질이 용액 중에 형성되었다. 상기 물질을 여과에 의해 수집하고 진공 하에 실온에서 건조하여 0.5 g의 고체 화합물 A를 얻었다.
결정성 물질의 고상 CP/MAS 13C NMR은 하기 화학적 이동(δc ppm, 반올림하지 않음): 13.423, 30.301, 43.729, 41.122, 52.289, 54.237, 46.739, 67.222, 174.457을 갖는 스펙트럼을 산출하였다.
ATR-FT-IR은 하기 흡수 피크(㎝-1, 반올림하지 않음): 725, 775, 809, 827, 890, 945, 985, 1012, 1027, 1071, 1111, 1144, 1195, 1278, 1292, 1353, 1371, 1389, 1427, 1438, 1468, 1672, 2845, 3021, 3158, 3427을 갖는 스펙트럼을 산출하였다.
상기 형태는 CP/MAS 13C NMR & ATR-FT-IR에서의 특징적인 피크로 인해 형태 I로서 정의된다.
실시예 4: 결정성
형태 I
화합물 A
화합물 A(0.18 g)에 테트라하이드로푸란(THF, 0.5 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 가열하여 화합물을 용해시켰다. 투명 용액을 하룻밤 동안 실온에서 냉각하였다. 나안으로 결정성으로 보이는 고체 물질이 용액 중에 형성되었다. 상기 물질을 여과에 의해 수집하고 진공 하에 실온에서 건조하여 고체 화합물 A를 얻었다.
결정성 물질의 고상 CP/MAS 13C NMR은 하기 화학적 이동(δc ppm, 반올림하지 않음): 13.355, 30.227, 43.679, 41.090, 52.225, 54.170, 46.678, 67.153, 174.525를 갖는 스펙트럼을 산출하였다.
ATR-FT-IR은 하기 흡수 피크(㎝-1, 반올림하지 않음): 674, 726, 775, 809, 827, 985, 1027, 1071, 1111, 1144, 1195, 1278, 1292, 1353, 1371, 1388, 1426, 1438, 1468, 1676, 2791, 2850, 2920, 2940, 2974, 3023, 3159, 3430을 갖는 스펙트럼을 산출하였다.
상기 형태는 CP/MAS 13C NMR & ATR-FT-IR에서의 특징적인 피크로 인해 형태 I로서 정의된다.
실시예 5: 결정성
형태 I
화합물 A
화합물 A(0.11 g)에 에탄올(0.5 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 가열하여 화합물을 용해시켰다. 투명 용액을 하룻밤 동안 실온에서 냉각하였다. 나안으로 결정성으로 보이는 고체 물질이 용액 중에 형성되었다. 상기 물질을 여과에 의해 수집하고 진공 하에 실온에서 건조하여 고체 화합물 A를 얻었다.
결정성 물질의 고상 CP/MAS 13C NMR은 하기 화학적 이동(δc ppm, 반올림하지 않음): 13.304, 30.191, 43.674, 40.999, 52.180, 54.138, 46.637, 67.100, 174.426을 갖는 스펙트럼을 산출하였다.
ATR-FT-IR은 하기 흡수 피크(㎝-1, 반올림하지 않음): 673, 724, 774, 808, 826, 985, 1027, 1046, 1070, 1110, 1278, 1291, 1353, 1370, 1388, 1426, 1438, 1467, 1669, 2790, 2842, 2887, 2920, 2940, 2974, 3022, 3161, 3426을 갖는 스펙트럼을 산출하였다.
상기 형태는 CP/MAS 13C NMR & ATR-FT-IR에서의 특징적인 피크로 인해 형태 I로서 정의된다.
실시예 6: 결정성
형태 I
화합물 A
화합물 A(0.11 g)에 tert-부틸 메틸 에테르(1.3 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 가열하여 화합물을 용해시켰다. 투명 용액을 하룻밤 동안 실온에서 냉각하였다. 나안으로 결정성으로 보이는 고체 물질이 용액 중에 형성되었다. 상기 물질을 여과에 의해 수집하고 진공 하에 실온에서 건조하여 고체 화합물 A를 얻었다.
결정성 물질의 고상 CP/MAS 13C NMR은 하기 화학적 이동(δc ppm, 반올림하지 않음): 13.134, 30.049, 43.479, 40.789, 53.979, 51.999, 46.448, 66.927, 174.217을 갖는 스펙트럼을 산출하였다.
ATR-FT-IR은 하기 흡수 피크(㎝-1, 반올림하지 않음): 725, 775, 809, 827, 985, 1027, 1071, 1111, 1144, 1195, 1278, 1292, 1353, 1371, 1388, 1427, 1438, 1468, 1670, 2790, 2842, 2974, 3021, 3157, 3430을 갖는 스펙트럼을 산출하였다.
상기 형태는 CP/MAS 13C NMR & ATR-FT-IR에서의 특징적인 피크로 인해 형태 I로서 정의된다.
실시예 7: 결정성
형태 II
화합물 A; API
a) 순수한 화합물 A 결정성 형태 II는 아세톤으로부터의 재결정화에 의해 형성할 수 있다(도 6~8). 형태 II의 XRPD를 도 6에 나타내며, 이는 형태 I 및 형태 III의 XRPD와 상이하다(도 1 및 2). DSC는 135.35℃에서 하나의 흡열 피크만을 나타내었다(개시 134.2℃; 도 7a).
b) 순수한 결정성 형태 II를 또한 kg 양으로 cGMP 화합물로서 제조하고 전임상 및 임상 연구에서 API로서 사용하였다. 상기 API는 도 6b 및 표 1에서 XRPD에 의해 나타난 바와 같이 결정성이다. 상기 API의 DSC는 134.29℃에서 흡열 피크를 나타내었다(도 7b). 화합물 A의 무수 결정성 형태 II에 대한 TGA는 110℃ 전까지 유의미한 중량 손실을 나타내지 않았다(도 8). 형태 II에 대한 추가 정보는 실시예 25 및 26에 기재되어 있다.
| 가장 강한 3개 피크 | |||||||
| # | 피크 no. | 2세타(도) | d(A) | I/II | FWHM(도) | 세기(카운트) | 적분(카운트) |
| 1 | 9 | 19.7767 | 4.48556 | 100 | 0.12710 | 6060 | 46562 |
| 2 | 1 | 9.8897 | 8.93652 | 82 | 0.11770 | 4979 | 35872 |
| 3 | 4 | 11.9300 | 7.41237 | 78 | 0.12940 | 4715 | 31676 |
| # 피크 데이터 목록 | |||||||
| 피크 no. | 2세타(도) | d(A) | I/II | FWHM(도) | 세기(카운트) |
적분(카운트)
|
|
| 1 | 9.8897 | 8.93652 | 82 | 0.11770 | 4979 | 35872 | |
| 2 | 10.7921 | 8.19122 | 30 | 0.11250 | 1795 | 12577 | |
| 3 | 11.7600 | 7.51913 | 31 | 0.13860 | 1884 | 19320 | |
| 4 | 11.9300 | 7.41237 | 78 | 0.12940 | 4715 | 31676 | |
| 5 | 14.7625 | 5.99590 | 16 | 0.17120 | 966 | 10620 | |
| 6 | 16.1991 | 5.46725 | 7 | 0.22540 | 401 | 5035 | |
| 7 | 18.2000 | 4.87044 | 33 | 0.19420 | 2024 | 22608 | |
| 8 | 18.4592 | 4.80263 | 77 | 0.16100 | 4695 | 40314 | |
| 9 | 19.7767 | 4.48556 | 100 | 0.12710 | 6060 | 46562 | |
| 10 | 21.2729 | 4.17333 | 4 | 0.16250 | 255 | 2404 | |
| 11 | 21.5904 | 4.11267 | 4 | 0.15390 | 235 | 2048 | |
| 12 | 22.1000 | 4.01898 | 1 | 0.11480 | 80 | 428 | |
| 13 | 22.3798 | 3.96936 | 12 | 0.14840 | 718 | 6890 | |
| 14 | 22.7003 | 3.91404 | 27 | 0.14230 | 1633 | 12995 | |
| 15 | 23.9292 | 3.71574 | 23 | 0.13200 | 1365 | 10904 | |
| 16 | 24.2575 | 3.66619 | 2 | 0.12910 | 98 | 600 | |
| 17 | 24.8370 | 3.58195 | 6 | 0.20850 | 352 | 6312 | |
| 18 | 25.2800 | 3.52017 | 2 | 0.11260 | 93 | 485 | |
| 19 | 26.1027 | 3.41106 | 3 | 0.14610 | 175 | 1203 | |
| 20 | 26.4361 | 3.36879 | 7 | 0.21560 | 420 | 7835 | |
| 21 | 26.9035 | 3.31132 | 2 | 0.11100 | 97 | 505 | |
| 22 | 27.2103 | 3.27467 | 1 | 0.12060 | 57 | 339 | |
| 23 | 28.3424 | 3.14639 | 1 | 0.10860 | 61 | 313 | |
| 24 | 28.7210 | 3.10577 | 4 | 0.16110 | 241 | 2421 | |
| 25 | 29.1497 | 3.06106 | 7 | 0.14910 | 433 | 4077 | |
| 26 | 29.4845 | 3.02706 | 3 | 0.17520 | 154 | 1267 | |
| 27 | 29.6800 | 3.00757 | 9 | 0.14740 | 561 | 5049 | |
| 28 | 29.8400 | 2.99180 | 7 | 0.10460 | 441 | 2992 | |
| 29 | 31.2386 | 2.86097 | 1 | 0.12450 | 70 | 414 | |
| 30 | 31.8919 | 2.80384 | 6 | 0.22250 | 387 | 5169 | |
| 31 | 32.6400 | 2.74126 | 5 | 0.16580 | 286 | 3185 | |
| 32 | 32.9600 | 2.71538 | 20 | 0.22340 | 1226 | 11010 | |
| 33 | 33.1000 | 2.70421 | 22 | 0.13580 | 1322 | 8576 | |
| 34 | 33.3600 | 2.68373 | 6 | 0.13740 | 383 | 3789 | |
| 35 | 33.9000 | 2.64220 | 1 | 0.16840 | 81 | 639 | |
| 36 | 34.3800 | 2.60640 | 1 | 0.07660 | 47 | 173 | |
| 37 | 34.6020 | 2.59019 | 1 | 0.39170 | 53 | 1011 | |
| 38 | 34.7600 | 2.57878 | 2 | 0.18600 | 95 | 867 | |
| 39 | 34.9400 | 2.56590 | 4 | 0.16800 | 271 | 3999 | |
| 40 | 36.2200 | 2.47811 | 6 | 0.14000 | 360 | 2580 | |
| 41 | 36.4419 | 2.46352 | 4 | 0.21520 | 252 | 2910 | |
| 42 | 36.8052 | 2.44004 | 9 | 0.16820 | 530 | 4818 | |
| 43 | 37.4600 | 2.39887 | 2 | 0.07620 | 119 | 431 | |
| 44 | 38.2448 | 2.35143 | 1 | 0.14780 | 83 | 597 | |
| 45 | 38.4896 | 2.33704 | 2 | 0.17750 | 106 | 891 | |
| 46 | 41.7800 | 2.16028 | 2 | 0.07640 | 118 | 426 | |
| 47 | 43.3200 | 2.08698 | 2 | 0.13640 | 100 | 644 | |
| 48 | 43.9467 | 2.05866 | 1 | 0.14990 | 68 | 477 | |
| --------------------------------- 스캐닝 # 측정 조건 X-선 튜브 구동 축 세타-2-세타 표적 Cu 스캐닝 범위 4.0000~45.0000(도) 전압 40.0(kV) 스캐닝 방식 연속 스캐닝 전류 35.0(mA) 스캐닝 속도 2.0000(도/mim) 샘플링 피치 0.0200(도) 사전세팅 시간 0.60(초) 베타 축 회전 속도 60:00(rpm) 슬릿 발산 슬릿 1.00(도) 산란 슬릿 1.00(도) 수신 슬릿 0.30(㎜) |
|||||||
c) 순수한 무수 결정성 형태 II는 30℃ 내지 50℃에서 화합물 A를 아세톤에 첨가하여 제조된 화합물 A의 포화 용액으로부터 수득할 수 있다. 이들을 아세톤/얼음조 중에 켄칭 냉각하여 침전을 유도하였다. 형성된 고체를 단리하고 XRPD에 의해 특성규명하였다. XRPD는 형태 II의 특징적 피크를 나타내었다.
d) 순수한 무수 결정성 형태 II는 30℃ 내지 50℃에서 제조된 아세톤 중 화합물 A의 포화 용액으로부터 수득할 수 있고 이를 프로그래밍된 순환조에서 느리게 냉각하였다. 이어서 형성된 슬러리를 2시간에 걸쳐 50℃까지 가열한 후 2시간에 걸쳐 25℃까지 냉각하였다. 상기 방법을 하룻밤 동안 반복하였고 고체를 XRPD에 의한 추가 분석을 위해 단리하였다. XRPD는 형태 II의 특징적 피크를 나타내었다.
실시예 8: 결정성
형태 II
화합물 A
a) 화합물 A(1.05 g)에 아세토니트릴(9 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 가열하여 화합물을 용해시켰다. 투명 용액을 하룻밤 동안 실온에서 냉각하였다. 나안으로 결정성으로 보이는 고체 물질이 용액 중에 형성되었다. 상기 물질을 여과에 의해 수집하고 진공 하에 실온에서 건조하여 0.71 g의 고체 화합물 A를 얻었다. 하기 2-세타 값, d-간격 및 상대 세기를 산출한 X-선 분말 회절은 물질이 결정성임을 확인시켜 주었다:
결정성 물질의 고상 CP/MAS 13C NMR은 하기 화학적 이동(δc ppm, 반올림하지 않음): 15.371, 14.834, 28.871, 26.010, 52.326, 49.327, 43.582, 39.487, 38.761, 45.773, 44.974, 65.289, 64.013, 175.005를 갖는 스펙트럼을 산출하였다.
ATR-FT-IR은 하기 흡수 피크(㎝-1, 반올림하지 않음): 729, 773, 822, 906, 944, 989, 1027, 1065, 1108, 1147, 1194, 1279, 1294, 1340, 1362, 1425, 1447, 1464, 1667, 2792, 2850, 2869, 2901, 2940, 2951, 3006, 3160, 3428을 갖는 스펙트럼을 산출하였다.
DSC는 50~77℃(가능하게는 미량의 형태 III의 존재로 인해 매우 작고 넓음), 105.2℃(104.5℃에서 개시; 가능하게는 미량의 형태 I의 존재로 인해 매우 작음) 및 134.8℃(개시 133.4℃)에서 흡열을 나타내었다.
b) 순수한 무수 결정성 형태 II는 건조 아세토니트릴 중 수득할 수 있다(다시 실시예 26 및 도 11),
c) 순수한 무수 결정성 형태 II는 아세토니트릴 중 1수화물 형태 I 및 III의 슬러리로부터 수득할 수 있다(다시 실시예 22).
d) 순수한 무수 결정성 형태 II는 30℃ 내지 50℃에서 화합물 A를 아세토니트릴에 첨가하여 제조된 화합물 A의 포화 용액으로부터 수득할 수 있고 이를 아세톤/얼음조 중에 켄칭 냉각하여 침전을 유도하였다. 형성된 고체를 단리하고 XRPD에 의해 특성규명하고, 이는 형태 II의 특징적 피크를 나타내었다.
e) 순수한 무수 결정성 형태 II는 30℃ 내지 50℃에서 제조된 아세토니트릴 중 화합물 A의 포화 용액으로부터 수득할 수 있고 이를 프로그래밍된 순환조에서 느리게 냉각하였다. 이어서 형성된 슬러리를 2시간에 걸쳐 50℃까지 가열한 후 2시간에 걸쳐 25℃까지 냉각하였다. 상기 방법을 하룻밤 동안 반복하였고 고체를 XRPD에 의한 추가 분석을 위해 단리하였고, 이는 형태 II의 특징적 피크를 나타내었다.
실시예 9: 결정성
형태 II
화합물 A
a) 화합물 A(1.25 g)에 헥산(100 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 가열하여 화합물을 용해시켰다. 투명 용액을 하룻밤 동안 실온에서 냉각하였다. 나안으로 결정성으로 보이는 고체 물질이 용액 중에 형성되었다. 상기 물질을 여과에 의해 수집하고 진공 하에 실온에서 건조하여 1.06 g의 고체 화합물 A를 얻었다. X-선 분말 회절은 물질이 미량의 형태 I을 갖는 결정성 형태 II임을 확인시켜 주었다. 상기 형태는 CP/MAS 13C NMR & ATR-FT-IR에서의 특징적인 피크로 인해 형태 II로서 정의된다:
결정성 물질의 고상 CP/MAS 13C NMR은 하기 화학적 이동(δc ppm, 반올림하지 않음): 15.385, 14.829, 28.998, 25.945, 52.293, 49.345, 43.595, 39.504, 45.791, 45.014, 65.441, 64.086, 174.963을 갖는 스펙트럼을 산출하였다(다시 표 6).
ATR-FT-IR은 하기 흡수 피크(㎝-1, 반올림하지 않음): 730, 773, 805, 820, 854, 905, 944*, 988*, 1027*, 1064, 1108*, 1148, 1193, 1278, 1294, 1339, 1362, 1424, 1446, 1458, 1664, 2685, 2723, 2771, 2850, 2868, 2901, 2940, 2951, 3005를 갖는 스펙트럼을 산출하였다(*이들 피크는 화합물 A의 형태 II 중 미량의 형태 I로 인한 것임).
b) 순수한 무수 결정성 형태 II는 50℃±1에서 헥산 중 현탁 화합물 A의 상 평형에 의해 수득할 수 있다. 24시간 동안 평형 후, 상청액을 여과하고 고체를 수집하고 XRPD에 의해 분석하였다. X-선 분말 회절은 물질이 결정성임을 확인시켜 주었고 형태 II의 2-세타 값, d-간격 및 상대 세기의 특징적인 피크를 산출하였다.
실시예 10: 결정성
형태 II
화합물 A
화합물 A(1.48 g)에 디옥산(4 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 가열하여 화합물을 용해시켰다. 투명 용액을 하룻밤 동안 실온에서 냉각하였다. 나안으로 결정성으로 보이는 고체 물질이 용액 중에 형성되었다. 상기 물질을 여과에 의해 수집하고 진공 하에 실온에서 건조하여 0.77 g의 고체 화합물 A를 얻었다. 하기 2-세타 값, d-간격 및 상대 세기를 산출한 X-선 분말 회절은 물질이 결정성임을 확인시켜 주었다:
도 9에 나타난 바와 같이(형태 II), 결정성 물질의 고상 CP/MAS 13C NMR은 하기 화학적 이동(δc ppm, 반올림하지 않음): 15.359, 14.788, 28.926, 25.956, 52.311, 49.342, 43.462, 39.543, 45.806, 44.960, 65.557, 63.967, 174.965를 갖는 스펙트럼을 산출하였다.
도 10에 나타낸 바와 같이(형태 II), ATR-FT-IR은 하기 흡수 피크(㎝-1, 반올림하지 않음): 729, 773, 822, 906, 944, 988, 1027, 1065, 1109, 1148, 1194, 1279, 1294, 1339, 1362, 1426, 1447, 1471, 1671, 2793, 2850, 2869, 2901, 2941, 2951, 3012, 3159, 3432를 갖는 스펙트럼을 산출하였다.
DSC는 56~66℃(매우 작은, 아마도 용매 잔류물 또는 미량의 형태 III) 및 134.9℃(133.7℃에서 개시)에서 흡열을 나타내었다.
상기 형태는 또한 CP/MAS 13C NMR 및 ATR-FT-IR에서의 특징적인 피크로 인해 형태 II로서 정의된다.
실시예 11: 결정성
형태 II
화합물 A
화합물 A(0.19 g)에 디에틸에테르(7 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 가열하여 화합물을 용해시켰다. 투명 용액을 하룻밤 동안 실온에서 냉각하였다. 나안으로 결정성으로 보이는 고체 물질이 용액 중에 형성되었다. 상기 물질을 여과에 의해 수집하고 진공 하에 실온에서 건조하여 고체 화합물 A를 얻었다.
결정성 물질의 고상 CP/MAS 13C NMR은 하기 화학적 이동(δc ppm, 반올림하지 않음): 15.206, 14.629, 13.102*, 28.814, 25.747, 52.167, 49.182, 43.326, 39.323, 38.529, 45.610, 44.756, 66.827*, 65.310, 63.845, 174.863을 갖는 스펙트럼을 산출하였다(*13.102 및 66.827에서의 피크는 미량의 형태 I의 존재에 기인할 수 있다).
ATR-FT-IR은 하기 흡수 피크(㎝-1, 반올림하지 않음): 728, 773, 822, 944, 987, 1027, 1065, 1108, 1147, 1278, 1293, 1339, 1362, 1425, 1445, 1459, 1664, 2787, 2847, 2869, 2902, 2921, 2951, 3006, 3147을 갖는 스펙트럼을 산출하였다.
상기 형태는 CP/MAS 13C NMR 및 ATR-FT-IR에서의 특징적인 피크로 인해 형태 II로서 정의된다.
실시예 12: 결정성
형태 II
화합물 A
순수한 무수 결정성 형태 II는 30℃ 내지 50℃에서 제조된 헥산 중 화합물 A의 포화 용액으로부터 수득할 수 있고 이를 프로그래밍된 순환조에서 느리게 냉각하였다. 이어서 형성된 슬러리를 2시간에 걸쳐 50℃까지 가열한 후 2시간에 걸쳐 25℃까지 냉각하였다. 상기 방법을 하룻밤 동안 반복하였고 고체를 XRPD에 의한 추가 분석을 위해 단리하였고, 이는 형태 II의 특징적 피크를 나타내었다.
실시예 13: 결정성
형태 II
화합물 A
화합물 A(0.10 g)에 사이클로헥산(5 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 가열하여 화합물을 용해시켰다. 투명 용액을 하룻밤 동안 실온에서 냉각하였다. 나안으로 결정성으로 보이는 고체 물질이 용액 중에 형성되었다. 상기 물질을 여과에 의해 수집하고 진공 하에 실온에서 건조하여 고체 화합물 A를 얻었다.
결정성 물질의 고상 CP/MAS 13C NMR은 하기 화학적 이동(δc ppm, 반올림하지 않음): 15.356, 14.775, 29.061, 25.940, 52.340, 49.360, 43.368, 39.704, 38.721, 45.819, 44.950, 65.646, 64.006, 175.093을 갖는 스펙트럼을 산출하였다.
ATR-FT-IR은 하기 흡수 피크(㎝-1, 반올림하지 않음): 668, 682, 707, 749, 774, 809, 824, 862, 945, 988, 1027, 1065, 1110, 1146, 1195, 1279, 1294, 1351, 1448, 1468, 1676, 2735, 2792, 2816, 2827, 2851, 2900, 2922, 2941을 갖는 스펙트럼을 산출하였다.
상기 형태는 CP/MAS 13C NMR 및 ATR-FT-IR에서의 특징적인 피크로 인해 형태 II로서 정의된다.
실시예 14: 결정성 다형체
형태 III
화합물 A
결정성 형태 III 화합물 A는 탈이온수 중 화합물 A의 재-슬러리 및 여과로부터 생산할 수 있다. X-선 분말 회절은 물질이 결정성임을 확인시켜 주었다(다시 도 2).
API의 대규모 cGMP 결정화를 위해 화합물 A를 재결정화하기 위해 사용하기 위한 용매를 확인하기 위해 시도된 초기 실험은 다양한 용매가 우수한 회수율로 API를 생산하기 위해 사용될 수 있음을 나타내었다. 그러나, 여러 이러한 용매(특히, 에틸 아세테이트/헵탄, 에탄올, 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 이소부틸 아세테이트, 메틸 이소부틸 케톤)는 긴 침상 결정인 최종 산물이 플라스크 측면에 붙는다는 사실로 인해 스케일 조정에 적합하지 않았다. 이러한 점착성 고체는 이들을 제거하기 위한 수동 스크레이핑을 필요로 하였다. 아세톤이 플라스크 측면에 대해 고체의 최소 손실을 갖는 흰색 물질을 생산하는 하나의 용매로서 나타났다. 이 경우, 아세톤으로부터의 재결정화는 결정 형태 II를 생산하였다(도 6~8). 최종 산물의 수화는 형태 III을 생산하기 위해 필요한 최종 요건이었다. 실험은 화합물 A가 대략 0.5 h 동안 교반되는 경우, 수성 아세톤 용액 중 약 1몰 당량의 물을 흡수할 수 있음을 나타내었다. 따라서 1.3몰의 탈이온수를 아세톤 중 화합물 A의 용액에 첨가하여 결정성 형태 III 화합물 A를 cGMP API로서 대량의 kg 양으로 생산하였다. 화합물 A(형태 II)는 물을 쉽게 흡수할 수 있으므로, 물을 제거하지 않고 아세톤을 제거할 건조 방법을 개발해야 했다. 오븐 건조 실험은 이를 수행하기 위해 비실용적인 것으로 증명되었다. 40℃에서 전체 용기 진공 하에 하룻밤 동안의 물질 건조는 칼 피셔(Karl Fisher) 분석에 의해 나타난 바와 같이 모든 물을 거의 완전히 제거한다. 20~25℃에서도, 전체 용기 진공 하에, 물을 분자로부터 제거할 수 있었다. 이후 상대 습도가 10% 미만으로 떨어진 경우, 물이 제거될 것임이 이후 발견되었다. 반대로, 상대 습도가 60% 초과인 경우, 산물은 그 물을 재획득할 것이며, 궁극적으로 완전 수화물이 될 것이다. 상기 데이터로부터, 2개의 수화 방법이 개발되었다. 두 방법에는 모두 첫 번째로 1.3몰의 물을 균질한 결정화 용액에 첨가하여 수화물을 형성하는 단계; 수화된 물질을 여과하는 단계; 칼 피셔에 의해 분석하는 단계; 및 필터 상의 그 물질을 진공 및 질소 스트림으로 건조하는 단계가 관여된다. 이는 분자를 탈수하지 않고 아세톤을 제거한다. 다른 방법에는 상온에서 진공 오븐을 사용하여 아세톤을 제거하는 단계, 이어서 오븐 내 상대 습도를 60~90%까지 증가시켜 물질을 재수화하는 단계가 관여될 것이다. 15.1 ℓ 아세톤, 1 ㎏의 화합물 A를 용기에 충전하고, 용액을 대기 환류시켰다. 이어서 용액을 환류 하에 유지하여 고체의 완전 용해를 확실히 한다. 이어서 용액을 35~45℃까지 냉각하고 인-라인 필터를 통과시켜 임의의 미립자를 제거한다. 이제 용액을 가열하고 7.4~7.6 ℓ까지 대기 증류한다. 0.1 ℓ 탈이온수를 첨가하고, 용액을 3~4시간에 걸쳐 -5 내지 -10℃까지 냉각한다. 이어서 용액을 1시간 이상 동안 -5 내지 -10℃에서 유지한다. 상기 포인트에서 공정-내 제어를 수행하고, 여과된 고체를 물 함량에 대해 분석하고, 칼 피셔 분석이 7.5% 초과인 경우, 방법을 계속 진행한다. 이어서 고체를 여과하고 최소 4시간 동안 진공 및 N2 플로우와 함께 필터 상에서 건조한다. 결정화는 API로서 약 1.0 ㎏의 화합물 A 1수화물, 형태 III을 산출한다(~93% 수율); (다시 도 4b, 도 5, 및 실시예 24).
X-선 분말 회절은 이렇게 수득된 물질이 결정성임을 확인시켜 주었다(표 2 및 도 2):
| # 가장 강한 3개 피크 | |||||||
| no. |
피크 no.
|
2세타(도) | D(A) | I/II | FWHM(도) | 세기(카운트) | 적분(카운트) |
| 1 | 6 | 17.51 | 5.06 | 100 | 0.1821 | 8489 | 75983 |
| 2 | 3 | 12.25 | 7.21 | 33 | 0.1710 | 2810 | 29889 |
| 3 | 5 | 17.26 | 513 | 28 | 0.1622 | 2419 | 31649 |
| # 피크 목록 | |||||||
| 피크 no. | 2세타(도) | D(A) | I/II | FWHM(도) | 세기(카운트) | 적분(카운트) | |
| 1 | 8.80 | 10.03792 | 3 | 0.11770 | 4979 | 35872 | |
| 2 | 9.67 | 9.13934 | 1 | 0.11250 | 1795 | 12577 | |
| 3 | 12.25 | 7.21045 | 33 | 0.13860 | 1884 | 19320 | |
| 4 | 15.62 | 5.65862 | 1 | 0.12940 | 4715 | 31676 | |
| S | 17.26 | 5.13352 | 28 | 0.17120 | 966 | 10620 | |
| 6 | 17.51 | 5.06193 | 100 | 0.22540 | 401 | 5035 | |
| 7 | 17.80 | 4.97898 | 5 | 0.19420 | 2024 | 22608 | |
| 8 | 19.28 | 4.59999 | 1 | 0.16100 | 4695 | 40314 | |
| 9 | 19.89 | 4.46131 | 10 | 0.12710 | 6060 | 46562 | |
| 10 | 21.64 | 4.10292 | 19 | 0.16250 | 255 | 2404 | |
| 11 | 22.72 | 3.91069 | 1 | 0.15390 | 235 | 2048 | |
| 12 | 23.08 | 3.85050 | 2 | 0.11480 | 80 | 428 | |
| 13 | 23.53 | 3.77803 | 5 | 0.14840 | 718 | 6890 | |
| 14 | 24.44 | 3.63922 | 5 | 0.14230 | 1633 | 12995 | |
| 15 | 24.56 | 3.62171 | 6 | 0.13200 | 1365 | 10904 | |
| 16 | 26.31 | 3.38435 | 12 | 0.12910 | 98 | 600 | |
| 17 | 27.23 | 3.27210 | 1 | 0.20850 | 352 | 6312 | |
| 18 | 28.80 | 3.09728 | 4 | 0.11260 | 93 | 485 | |
| 19 | 30.22 | 2.95504 | 1 | 0.14610 | 175 | 1203 | |
| 20 | 30.38 | 2.93848 | 2 | 0.21560 | 420 | 7835 | |
| 21 | 31.27 | 2.85797 | 5 | 0.11100 | 97 | 505 | |
| 22 | 31.62 | 2.82733 | 7 | 0.12060 | 57 | 339 | |
| 23 | 31.76 | 2.81518 | 6 | 0.10860 | 61 | 313 | |
| 24 | 32.06 | 2.78952 | 2 | 0.16110 | 241 | 2421 | |
| 25 | 32.54 | 2.74976 | 1 | 0.14910 | 433 | 4077 | |
| 26 | 32.78 | 2.72988 | 1 | 0.17520 | 154 | 1267 | |
| 27 | 32.92 | 2.71859 | 1 | 0.14740 | 561 | 5049 | |
| 28 | 34.03 | 2.63228 | 1 | 0.10460 | 441 | 2992 | |
| 29 | 34.57 | 2.59259 | 3 | 0.12450 | 70 | 414 | |
| 30 | 34.86 | 2.57168 | 2 | 0.22250 | 387 | 5169 | |
| 31 | 35.05 | 2.55833 | 2 | 0.16580 | 286 | 3185 | |
| 32 | 35.39 | 2.53399 | 8 | 0.22340 | 1226 | 11010 | |
| 33 | 35.50 | 2.52670 | 4 | 0.13580 | 1322 | 8576 | |
| 34 | 36.03 | 2.49088 | 2 | 0.13740 | 383 | 3789 | |
| 35 | 36.50 | 2.45949 | 1 | 0.16840 | 81 | 639 | |
| 36 | 37.11 | 2.42099 | 1 | 0.07660 | 47 | 173 | |
| 37 | 37.36 | 2.40531 | 1 | 0.39170 | 53 | 1011 | |
| 38 | 38.50 | 2.33632 | 2 | 0.18600 | 95 | 867 | |
| 39 | 39.10 | 2.30208 | 1 | 0.16800 | 271 | 3999 | |
| 40 | 39.50 | 2.27966 | 3 | 0.14000 | sso | 2580 | |
| 41 | 40.18 | 2.24253 | 2 | 0.21520 | 252 | 2910 | |
| 42 | 41.30 | 2.18378 | 1 | 0.16820 | 530 | 4818 | |
| 43 | 41.90 | 2.15414 | 1 | 0.07620 | 119 | 431 | |
| 44 | 42.16 | 2.14147 | 1 | 0.14780 | 83 | 597 | |
| 45 | 42.39 | 2.13069 | 1 | 0.17750 | 106 | 891 | |
| 46 | 43.41 | 2.08284 | 1 | 0.07640 | 118 | 426 | |
| 47 | 43.70 | 2.06971 | 1 | 0.13640 | 100 | 644 | |
| 48 | 43.94 | 2.05880 | 2 | 0.14990 | 68 | 477 | |
(실험 상세사항은 표 1에서와 같음).
도 4는 화합물 A의 1수화물 결정성 형태(형태 III)에 대한 시차 주사 열량측정(DSC) 곡선을 나타낸다; a) 수중 재-슬러리로부터. DSC는 77.10℃ 근처에서의 하나 및 134.87℃ 근처에서의 다른 하나의 2개의 흡열 피크를 나타낸다; 그리고 b) 아세톤 및 1.3당량의 물로부터 결정화에 의해 제조된, cGMP 활성 약학적 성분(API). DSC는 61.18℃ 근처에서의 하나 및 133.75℃ 근처에서의 다른 하나의 2개의 흡열 피크를 나타낸다.
도 5는 화합물 A의 1수화물 결정성 형태(형태 III; API)에 대한 열중량측정 분석(TGA) 결과를 나타낸다. TGA는 약 110℃까지의 온도로 가열되는 경우 7.8% 중량 손실을 나타낸다. 칼 피셔 분석에 의한 수분은 화학양론적 1수화물로부터 예상된 바와 같이 7.7%이다.
실시예 15:
형태 II
의
형태 III
으로의 변환
화합물 A 결정성 형태 II(0.4631 g; 아세토니트릴로부터 결정화됨)를 1주 동안 실온에서 95% 상대 습도(Na2HPO4의 포화 용액)에서 건조기에 배치하였다(도 15a). X-선 분말 회절, ATR FT-IR, CP-MAS 고상 13C NMR, DSC 및 TGA에 의한 결정성 물질의 분석은 물질이 결정성 형태 I도, 형태 II 화합물 A도 아닌, 형태 III임을 나타내었다(다시 도 15b). 형태 III의 X-선 분말 회절, ATR FT-IR 및 13C NMR 특징은 형태 I의 특징과 유사함이 이해될 것이다. 그러나, DSC의 조사는 58~94℃(매우 넓음) 및 133.9℃(개시 133.4℃)에서 흡열을 나타내었고, TGA 곡선은 58℃ 내지 94℃에서 7.3%의 중량 손실을 나타내어 화합물 A의 각 분자에 대해 1개 물 분자의 존재를 시사하였으며, 이는 둘 다 형태 III의 특징적 속성이다(도 15). 특히, 상대적으로 낮은 온도에서 개시를 갖는 이러한 연속 탈수 거동은 또한 형태 III에 기인하는 채널-유형 수화물에 있어서 일반적이다(다시 또한 문헌[Mirza et al., AAPS Pharma Sci. 5(2): 2003]). X-선 분말 회절은 이렇게 수득된 물질이 결정성임을 확인시켜 주었다:
결정성 물질의 고상 CP/MAS 13C NMR은 하기 화학적 이동(δc ppm, 반올림하지 않음): 13.771, 30.702, 44.121, 41.489, 54.598, 52.647, 47.073, 67.559, 174.932를 갖는 스펙트럼을 산출하였다.
ATR-FT-IR은 하기 흡수 피크(㎝-1, 반올림하지 않음): 725,774, 808, 827, 985, 1039, 1070, 1110, 1144, 1194, 1277, 1291, 1353, 1369, 1388, 1426, 1438, 1467, 1659, 2789, 2835, 2918, 3088, 3144, 3422를 갖는 스펙트럼을 산출하였다.
실시예 16: 형태 I 및 II의 혼합물
화합물 A(0.12 gr.)에 디클로로메탄(0.2 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 가열하여 화합물을 용해시켰다. 투명 용액을 하룻밤 동안 실온에서 냉각하였다. 나안으로 결정성으로 보이는 고체 물질이 용액 중에 형성되었다. 상기 물질을 여과에 의해 수집하고 진공 하에 실온에서 건조하여 고체 화합물 A를 얻었다.
결정성 물질의 고상 CP/MAS 13C NMR은 하기 화학적 이동(δc ppm, 반올림하지 않음): 14.708, 14.581, 13.122, 30.010, 25.692, 53.942, 52.012, 49.300, 43.437, 40.832, 46.449, 66.949, 65.522, 63.884, 174.237을 갖는 스펙트럼을 산출하였다.
상기 형태는 CP/MAS 13C NMR & ATR-FT-IR에서의 특징적인 피크로 인해 형태 I 및 형태 II의 혼합물로서 정의된다.
실시예 17: 형태 I 및 II의 혼합물
화합물 A(0.12 gr.)에 톨루엔(0.5 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 가열하여 화합물 A를 용해시켰다. 투명 용액을 하룻밤 동안 실온에서 냉각하였다. 나안으로 결정성으로 보이는 고체 물질이 용액 중에 형성되었다. 상기 물질을 여과에 의해 수집하고 진공 하에 실온에서 건조하여 고체 화합물 A를 얻었다.
결정성 물질의 고상 CP/MAS 13C NMR은 하기 화학적 이동(δc ppm, 반올림하지 않음): 15.331, 14.724, 13.275, 30.157, 29.055, 25.906, 54.082, 52.728, 52.228, 49.334, 43.489, 39.538, 37.700, 45.790, 44.884, 67.063, 65.623, 63.970, 175.004를 갖는 스펙트럼을 산출하였다.
상기 형태는 CP/MAS 13C NMR & ATR-FT-IR에서의 특징적인 피크로 인해 형태 I 및 형태 II의 혼합물로서 정의된다.
실시예 18: 가열에 의한
형태 I
의
형태 II
로의 변환
a) 화합물 A 결정 형태 I(에틸 아세테이트로부터 결정화됨)의 90℃에서의 가열 동안, 형태 I의 특징적 피크는 감소된 반면(특히 영역 14~15, 26~29, 44~46 및 63~66 ppm에서의 고상 CP/MAS 13C NMR 스펙트럼에서 주목할 만함), 화합물 A 결정 형태 II의 특징적 피크는 증가하였다[진단 피크 (15.4, 14.7), (29.1, 25.9), (64.0, 65.7) ppm]. 화합물 A 결정 형태 I은 4 hr 안에 화합물 A 결정 형태 II로 완전 전환되었다.
b) 물로부터 결정화된 결정성 형태 I/III 화합물 A를 75분 동안 90℃에서 가열하였다. 산물의 고상 CP/MAS 13C NMR은 결정성 형태 I/III이 결정성 형태 II로 변환됨을 확인시켜 주었다(다시 도 16).
c) 결정성 형태 II 화합물 A를 10 h 동안 70℃에서 가열한 후, 하룻밤 동안 실온에서 방치하였다. 산물의 고상 CP/MAS 13C NMR은 결정성 형태 II가 변화되지 않음을 확인시켜 주었다.
실시예 19: 용융에 의한
형태 I
의
형태 II
로의 변환
a) 결정성 형태 I/III 화합물 A(물로부터 결정화됨)를 160℃까지 가열한 후, 용융된 물질을 결정화를 위해 실온에서 방치하였다. 산물의 고상 CP/MAS 13C NMR은 결정성 형태 II가 수득됨을 확인시켜 주었다.
b) 결정성 형태 II 화합물 A(아세토니트릴로부터 결정화됨)를 160℃까지 가열한 후, 용융된 물질을 결정화를 위해 실온에서 방치하였다. 산물의 고상 CP/MAS 13C NMR은 결정성 형태 II가 수득됨을 확인시켜 주었다.
실시예 20: 주변 조건 하에, 각각
형태 II
의
형태 I
로의 또는
형태 I
및
III의 혼합물로의 변환.
a) 결정성 형태 II 화합물 A를 90일 동안 실온에서 방치하였다. 고상 CP-MAS 13C NMR에 의해 결정성 형태 II가 결정성 형태 I로 변환됨이 확인되었다.
b) 모듈형 DSC(MDSC)에 의해 입증된 바와 같이 3시간 동안 90% 상대 습도에서의 노출 후 API 형태 II는 형태 I로 변환되었다. 따라서 형태 II(MDSC = 134.4℃)는 형태 I(MDSC= 104.0℃ 및 133.8℃)로 전환된다.
c) MDSC에 의해 입증된 바와 같이 4개월 동안 실온에서 주변 습도에 노출되는 경우 API 형태 II는 형태 I 및 III의 혼합물로 변환된다(등온: 62.2℃, 104.2℃ 및 134.1℃).
실시예 21: 결정
형태 I
은 고습에서
형태 III
으로 전환되지 않음
결정성 형태 I 화합물 A(0.4149 g, 에틸 아세테이트로부터 결정화됨)를 1주 동안 실온에서 95% 상대 습도(Na2HPO4의 포화 용액)에서 건조기에 배치하였다. X-선 분말 회절, ATR FT-IR, CP-MAS 고상 13C NMR, DSC 및 TGA에 의한 결정성 물질의 분석은 물질이 여전히 결정성 형태 I이며 이것이 형태 III으로 변환되지 않음을 확인시켜 주었다. 이는 형태 I 및 형태 III이 상이한 결정 형태라는 또 다른 시사이다.
실시예 22: 슬러리 중 변환
아세토니트릴(2 ㎖)을 화합물 A의 결정성 형태 I 및 III의 혼합물(0.15 g; 물로부터 결정화됨)에 첨가하고 생성 슬러리를 6시간 동안 실온에서 교반한 후, 잔여 고체를 여과하였다. 고상 CP-MAS 13C NMR에 의해 결정성 형태 I 및 III의 혼합물이 결정성 형태 II로 변환됨이 확인되었다.
실시예 23: 혼합물의 상 평형
a) 사전-결정된 양의 화합물 A의 무수 결정성 및 1수화물 결정성 형태를 사전-결정된 양의 화합물 A의 무수 또는 1수화물 형태와 개별적으로 혼합한 후, 아세톤 중에 평형화하고, XRPD에 의해 모니터링하였다. 실질적으로 순수한 무수 결정성 형태(형태 II)를 두 실험으로부터 수득하였다.
b) 사전-결정된 양의 화합물 A의 무수 결정성 및 1수화물 결정성 형태를 사전-결정된 양의 화합물 A의 무수 또는 1수화물 형태와 개별적으로 혼합한 후, 수중 평형화하고, XRPD에 의해 모니터링하였다. 고체는 2시간 내에 실질적으로 순수한 1수화물 형태 III으로 완전 전환되었다.
실시예 24: 화합물 A 1수화물 결정성
형태 III
의 물리적 특성
화합물 A 1수화물 결정성 형태 III의 물리적 특성을 표 2, 3 및 실시예 14 및 21에 요약한다.
| 샘플 형태 | 1수화물 형태 |
| 외관 물리적 설명 |
흰색 분말 긴 막대상 결정 |
| DSC | T개시(℃) T피크(℃) 57.6 133.7 77.1 134.9 |
| X-선 분말 회절 | 결정성 2 세타 값: 표 2 참고. |
X-선 분말 회절 패턴은 샘플이 결정성 물질임을 나타낸다(도 2). 상기 샘플의 DSC는 77.1℃ 근처에서의 하나(넓음) 및 134.9℃ 근처에서의 다른 하나의 2개의 DSC 피크를 나타내며(도 4a); API에 있어서는 61.18℃(넓음) 및 133.75℃에서의 2개 피크를 나타낸다(도 4b). TGA 결과(도 5)는 화학양론적 1수화물로부터 예상되는, 최대 약 110℃까지 7.8% 중량 손실이 존재하였음을 나타낸다. 용융 후, 열 분해가 즉시 일어나며, 물질은 230℃ 근처에서 완전 분해되었다.
cGMP API 형태 III은 외관(흰색 분말); DSC(형태 III의 특징적 속성으로부터 예상되는, T=0, 64.2℃ 및 133.8℃; 및 T=12개월, 64.5℃ 및 133.8℃); HPLC(비키랄성)에 의한 순도, 100% 및 HPLC(키랄성)에 의한 순도, 99.9~100%; 물 함량(7.6~8%)에서의 변화 없이 25℃/60% RH에서 장기 조건 하에 매우 안정하다. 형태 III은 형태 I로 전환되지 않는다. 또한, 형태 I은 형태 III으로 전환되지 않는다. 이는 형태 I 및 형태 III이 상이하며 상호-전환-불가능한 결정 형태라는 또 다른 시사이다.
중요하게는, API 형태 III은 물리적으로 안정하며 비-흡습성이고 8~90% 상대 습도로부터 이것으로 물이 흡수되지 않았다. 결과적으로, 분말 패턴도 변화하지 않는다. 7% 초과 상대 습도에서 물 탈착은 검출되지 않았다. 7% 미만의 상대 습도에서, 형태 III은 탈수되기 시작하며, 2% 상대 습도에서 실질적으로 완전한 물 손실이 달성된다.
API(형태 III)의 수용성 = 5.3 ㎎/㎖.
실시예 25: 화합물 A 무수 결정성 형태(
형태 II
)의 물리적 특성규명
화합물 A 무수 결정성 형태 II의 물리적 특성을 표 1 및 4에 요약한다.
| 샘플 형태 | 무수 형태 |
| 외관 물리적 설명 |
흰색 분말 침형 |
| 용융점 | 131.2~133.3℃ |
| DSC | T개시(℃) T피크(℃) 134.2 135.4 |
| X-선 분말 회절 | 결정성 2세타 값: 표 1 참고. |
X-선 분말 회절 패턴(도 6; 표 1)은 샘플이 약 131.2~133.3℃의 용융점을 가지며 결정성임을 나타낸다. DSC는 API에 있어서 결정성 물질이 약 134.2℃에서 T개시 및 약 135.4℃(도 7a) 및 약 134,29℃(도 7b)에서 T피크를 가짐을 나타낸다. TGA 결과(도 8)는 110℃ 전에 유의미한 중량 손실을 나타내지 않는다. 용융 후, 열 분해가 일어났다; 물질은 약 250℃에서 완전 분해되었다.
API 형태 II는 건조 분위기 하에 유지되는 경우, 2년에 걸쳐 무수 형태 II로서 매우 안정하다. 무수 형태 II는, 주변 실온 및 습도에서 저장되는 경우, 수화물 형태로 전환되기 시작한다. 무수물의 수화물로의 부분 전환의 증거는 반복 취급 시 관찰되는 증가된 물 함량에 기반한다. 상승된 습도에서 무수 형태 II의 평형 시, 1수화물 형태 III으로의 전환이 화학양론적 몰의 물 흡수 및 열 특성에 기반하여 일어난다.
고상 CP/MAS 13C NMR은 결정학 비대칭 단위에서 분자의 수를 확인하기 위해서도 사용할 수 있다(Harris, Analyst 131 (2006), 351-373; Harris, Solid State Sciences 6 (2004), 1025-1037). 비대칭 단위에서 동일한 종의 하나를 초과하는 분자를 함유하는 분자 결정은 이들이 상이한 환경을 가지므로, 결정학적으로 상이한 부위에 있다. 결과적으로, NMR은 이들이 상이한 특성을 가지며, 유사체 원자(예를 들어, 탄소)는 원칙적으로 이의 화학적 이동이 상이할 것임을 나타낼 것이다. 일반적으로, 피크가 13C 공명에 대해 다중선으로 나타나는 경우, 이러한 다중선의 성분의 수는 비대칭 단위에서의 분자의 수를 시사한다. 따라서 화합물 A 결정 형태 I에 있어서(도 9b 및 표 5 참고) - 하나의 신호 세트가 관찰되어, 1개 분자의 화합물 A가 비대칭 단위에 존재함을 시사하였다(또한 다시 실시예 27; 도 14). 반면에, 화합물 A 결정 형태 II에 있어서(도 9a 및 표 5 참고) - 일부 공명 피크의 배가(특히 영역 14~15, 26~29, 44~46 및 63~66 ppm에서 주목할 만함)는 화합물 A의 하나를 초과하는 분자가 결정 단위에 존재함을 시사한다(또한 다시 실시예 25; 도 11). 각각의 단독 형태(각각 화합물 A 결정 형태 II 및 I)의 고상 CP/MAS 13C NMR 스펙트럼[도 9a, 진단 피크(15.4, 14.7), (29.1, 25.9), (64.0, 65.7) ppm; 도 9b, 진단 피크 13.3, 30.2, 67.1 ppm] 및 결정 형태 I 및 II의 진정한 혼합물의 스펙트럼[도 9d, 진단 피크 (15.4, 14.7, 13.3), (29.1, 25.9, 30.2), (64.0, 65.7, 67.1) ppm]의 조사는 화합물 A 결정 형태 II가 검출 가능한 양의 결정 형태 I을 함유하지 않음을 명확히 나타낸다. 또한, 화합물 A 결정 형태 II는 검출 가능한 양의 화합물 A 결정 형태 III을 함유하지 않는다(도 9c & 9d). 특히, 형태 I 및 형태 III은 동일한 CP/MAS 13C NMR 스펙트럼을 갖는다(도 9b 및 9c).
도립 광학 현미경 하에 에틸 아세테이트(형태 I), 물, 및 에탄올로부터 수득된 결정은 판상 결정이었던 반면, 이소프로판올로부터 수득된 결정은 편평한 형태의 결정을 가지며, 아세톤, 테트라하이드로푸란 및 tert-부틸메틸 에테르로부터 수득된 결정은 침상 결정을 갖는다. 화합물 A의 무수 형태 II는 아세토니트릴, 사이클로헥산, 헥산 및 디에틸 에테르로부터의 침상 결정으로서 결정화되었다.
주사 전자 현미경(SEM) 하에, 화합물 A의 무수 형태 II 및 1수화물 형태 III은 긴 막대형 결정이다. 그러나, 형태 III의 1수화물 로트는 보다 균일한 결정 크기 분포를 갖는 것으로 나타난다. 무수 샘플은 대부분의 더 작은 결정 가운데 소수의 긴 결정을 갖는 것으로 나타난다. 무수 형태의 표면 텍스처는 1수화물 결정 표면에 비해 더 높은 배율 하에 더 매끄럽게 나타난다.
실시예 26: 화합물 A
형태 II
(아세토니트릴로부터 결정화됨)의 단결정 X-선
화합물 A의 단결정을 에폭시 접착제로 유리 섬유에 부착시키고, 흑연-단색광 분광기가 장착된 Bruker SMART APEX CCD X-선 회절측정계로 옮겼다. MoKα 방사선(λ=0.71073 Å) 및 SMART 소프트웨어 패키지를 사용하여 173K에서 데이터를 수집하였다. 수집 직후, 미가공 데이터 프레임을 적분 및 감축을 위해 SAINT 프로그램 패키지로 옮겼다. 구조를 풀고 SHELXTL 소프트웨어 패키지에 의해 정련하였다(모든 소프트웨어 출처: Bruker AXS GmbH, Karlsruhe, Germany). 화합물 A 무수 결정 데이터의 단결정 X-선을 표 6~11에 요약한다.
화합물 A 무수 결정은 단위 셀에 4개 분자를 가지며 공간 그룹 P2(1)에 결정화되었다. P21 키랄성 공간 그룹 무수물 결정의 비대칭 단위 내에는 2개의 화합물 A 분자가 존재한다(또한 CP/MAS 13C NMR 연구로부터 결론지어짐). 이들 2개 분자는 입체형태적으로 상이하다. 분자 1은 C=O 결합을 통한 위-C2 축을 갖는 5-원 고리의 꼬인 입체형태를 갖는다. 분자 2는 S-원자가 플랩(flap) 위치를 점유하는 5-원 고리의 외피(Envelope) 입체형태를 갖는다. 도 11은 구조의 단위 셀에서의 분자 및 이의 위치를 나타낸다.
화합물 A의 무수 단결정의 컴퓨터 시뮬레이션 및 결정성 물질 형태 II의 XRPD 패턴은 둘 다 동일한 다형체임을 나타낸다(도 12).
등가 원자를 생성하기 위해 사용된 대칭 변환:
실시예 27: 화합물 A 결정
형태 I
(에틸 아세테이트로부터 결정화됨)의 단결정 X-선
화합물 A 단결정 형태 I은 단위 셀에 4개 분자를 가지며 공간 그룹 P2(1)2(1)2(1)에 결정화되었다. 저온[173(1) K]에서 측정되는 1수화물 결정의 비대칭 단위에는 1개의 화합물 A 분자가 존재한다. 도 14는 구조의 단위 셀에서의 분자 및 그 위치를 나타낸다. 분자는 C=O 결합을 통한 위-C2 축을 갖는 5-원 고리의 꼬인 입체형태를 갖는다. 화합물 A 결정 형태 I(에틸 아세테이트로부터 결정화됨)에는 2개의 강한 수소-결합이 존재한다: 아미드N(1)...O(1w) 2.757 Ang, 아미드H(1)...O(1w) 1.947 Ang, 및 N(1)―H(1)...O(1w) 172.88도; 및 O(1w)...O(1)카보닐 2.735 Ang, 물H(1w)...O(1w) 1.945 Ang, O(1w)-H(1w)...O(1) 165.38도. 또한 하나의 약한 수소-결합이 존재한다: 피페리딘N(2)...O(1w) 2.852 Ang, 물H(2w)...N(2) 2.302 Ang, O(1w)-H(2w)...N(2) 118.36도. 이론에 구애받고자 하지 않고, 본 발명자들은 상기 수소-결합된 물 분자가 104℃에서 DSC/TGA 피크에 관여되는 것이라고 믿는다.
도 13은 각각 화합물 A 형태 I, II 및 III에 대한 3개의 X-선 분말 회절 패턴을 나타내며, US 7,439,251B2에 나타낸 바와 같은 단결정 형태의 XPREP를 사용하여 시뮬레이션된다. 특히, 화합물 A 결정 형태 I 및 결정 형태 III의 실험적 분말 회절 패턴은 유사하지만, US 7,439,251B2에 나타낸 바와 같은 단결정 데이터에 기반하여 그려진 컴퓨터-시뮬레이션된 패턴(DBWS-9807 리트벨드(Rietveld) 프로그램)에 비해 회절 각에 여전히 몇몇 차이가 존재한다(다시 표 13: +/- 2도를 초과하는 회절 각의 피크*). 따라서 형태 I 및 형태 III의 XRPD는 US 7,439,251B2에 공개된 바와 같은 화합물 A-수화물 단결정의 XPREP와 동일하지 않으며, 이는 형태 I 및 형태 III이 상이하고, 공개되지 않은, 신규한 다형체 형태라는 추가 확인이다(표 13). 또한, 다형체 형태 II의 XRPD는 상기 형태의 단결정의 시뮬레이션된 XRPD와 동일하지만(도 12), US 7,439,251B2에 공개된 바와 같은 화합물 A-수화물의 단결정의 XRPD 시뮬레이션 그리고 또한 형태 I 또는 형태 III의 XRPD 둘 다와 크게 상이하다(도 13).
| 형태 I (에틸 아세테이트로부터 결정화됨) |
형태 III (API) |
US 7,439,251B2에 공개된 단결정의 X-선으로부터의 컴퓨터 시뮬레이션 | |||
| 2 Th | I/I0 | 2 Th | I/I0 | 2 Th | I/I0 |
| 8.8 | 5.3 | 8.8 | 3 | 8.8 | 5.7 |
| 9.6 | 1.8 | 9.7 | 1 | 9.6 | 3.2 |
| 12.3 | 51.9 | 12.3 | 33 | 12.3 | 66.9 |
| 15.6 | 2.2 | 15.6 | 1 | 15.8 | 8.7 |
| 17.5 |
100 |
17.3 17.5 |
28 100 |
17.6 |
100 |
| 17.9* | 20.4 | ||||
| 19.3 | 0.6 | 19.3 | 1 | 19.3 | 2.6 |
| 19.9 | 9.3 | 19.9 | 10 | 19.5* | 4.1 |
| 21.6 | 16.0 | 21.6 | 19 | 20.1 | 28.4 |
| 22.7 |
1.8 |
22.7 |
1 |
21.9* | 38.2 |
| 23.0 | 2.4 | 23.1 | 2 | 22.9 | 4.9 |
| 23.5 | 5.1 | 23.5 | 5 | 23.3 | 7.3 |
| 24.4 | 5 | 23.7 | 5.8 | ||
| 24.5 | 5.8 | 24.6 | 6 | 24.6 | 10.3 |
| 24.9* | 6.8 | ||||
| 26.3 | 9.1 | 26.3 | 12 | 26.5 | 22.6 |
| 28.8 | 3.0 | 28.8 | 4 | ||
| 29.3* | 8.1 | ||||
| 30.3 | 1.1 | 30.4 | 2 | 30.3 | 4.3 |
| 30.8* | 4.3 | ||||
| 31.3 | 5.4 | 31.3 | 5 | 31.3 | 8.1 |
| 31.6 | 5.9 | 31.6 31.8 |
7 6 |
32.0 |
18.4 |
| 32.5 | 3.0 | 32.5 | 1 | 32.3 | 3.1 |
| 32.9 | 1 | 33.0 | 3.7 | ||
| 34.0 | 0.8 | 34 | 1 | 33.4* | 1.7 |
| 34.5 | 3.0 | 34.6 | 3 | 34.5 | 10.3 |
실시예 28: 경구 용액으로의 재구성을 위한 바이알 중, 각각의
형태 II
및
형태 III
의 제형물
화합물 A 형태 II 및 형태 III 분말을 각각 8 ㎖ 호박색 유리(I형) 바이알(120 ㎎/바이알)에 충전하고 바이알을 테프론/고무 스크류 캡으로 닫는다. 대략 5 ㎖의 증류수 첨가 및 결정 분말의 완전 용해 후, 특히 상술된 바와 같은 질환을 치료하기 위해 사용할 수 있는 경구 용액이 생성된다.
실시예 29: 경구 캡슐 중
형태 III
의 제형물
화합물 A 형태 III 분말을 하나 이상의 부형제(들)(사전젤라틴화 전분, 미세결정성 셀룰로스, 콜로이드성 실리콘 디옥사이드, 및 스테아르산)와 혼합하고 혼합물을 사이즈 4, 흰색 불투명, 경질 젤라틴, 2-절편 캡슐에 충전하여 캡슐당 5 ㎎ 또는 10 ㎎ 화합물 A 형태 III을 제공한다. 캡슐은 위장관에서의 즉시 방출을 위한 경구 제형물로서 사용할 수 있다.
실시예 30: 경구 정제 중
형태 II
의 제형물
화합물 A 형태 II 분말을 하나 이상의 무수 부형제(들)(예컨대, 무수 2염기성 칼슘 포스페이트)와 혼합하고 정제 당 5 ㎎, 10 ㎎, 또는 20 ㎎의 활성 제제를 함유하는 정제로 직접 압축한다.
실시예 31: API, 화합물 A 1수화물(
형태 III
)에 있어서 대량으로의 장기 조건 및 가속화된 조건 안정성
고안정성 API: 화합물 A(NGX267) 임상 배치(cGMP)는 외관(흰색 분말); DSC(T=0, 64.2 및 133.8℃; 및 T=12개월, 64.5 및 133.8℃); HPLC(비키랄성)에 의한 순도, 100% 및 HPLC(키랄성)에 의한 순도, 99.9~100%; 물 함량(7.2~8%)에서의 변화 없이 25℃/60% RH에서 저장되는 경우 0, 3, 6, 9, 12, 18 및 24개월 시점에 장기 조건 하의 사양을 충족하였다.
제형물에서의 고안정성 API: 화합물 A(NGX267) 5 ㎎ 강도 캡슐 완제 의약품 및 화합물 A(NGX267) 10 ㎎ 강도 캡슐 완제 의약품은 25℃/60% RH에서 저장되는 경우 최대 18개월 동안 그리고 40℃/75% RH에서 저장되는 경우 최대 6개월 동안 사양을 충족하였다.
실시예 32: 인간에서
형태 II
의 약동학
최초의 I상 임상 연구에서, 경구 투여된 API를 실시예 29에 따라 그러나 추가로 더 높은 및 더 낮은 용량조정과 함께 제조하였다. 총 34명의 대상체를 연구 약물(NGX267로 명명된 1, 2.5, 5, 10, 15, 25, 35, 또는 45 ㎎의 화합물 A 형태 II; 각각의 용량에 있어서 n=3) 또는 매칭되는 위약(n=10) 중 어느 하나의 단회 용량을 수여받도록 무작위화하였다. 10명에서 최대 관용 용량(35 ㎎)에 도달하였고, 8명의 대상체(80%)는 총 31건의 유해 사례를 보고하였으며, 2명의 대상체(20%)는 유해 사례를 보고하지 않았다. 상기 용량으로 치료받은 1명을 초과하는 대상체에서 보고된 치료-긴급 유해 사례는 침 과다분비(4명의 대상체, 40%), 다한증(4명의 대상체, 40%), 식은 땀(4명의 대상체, 40%), 복부 불편함(2명의 대상체, 20%), 및 이상미각(2명의 대상체, 20%)이었다. 두 성별이 모두 포함된 건강한 노령 대상체(65~80세)가 무작위화된 별도의 I상 연구(20명은 NGX267을 수여받았고 6명은 위약을 수여받았음)에서, 최대 관용 경구 용량은 20 ㎎으로 결정되었다.
60명의 건강한 남성 자원자(18~54세)가 무작위화된 이중-맹검, 위약-대조, 다회-용량, 순차적 코호트 연구에서, 48명이 화합물 A 형태 II(NGX267; 4일 동안 1일 1회 10, 20, 30, 35 ㎎)를 수여받았고 12명이 위약을 수여받았다. NGX267의 혈장 농도 및 그 활성 데스메틸 대사물질(NGX292)은 용량-비례적으로 증가하였다. 투여 3일차에 항정 상태를 달성하였다. NGX267의 겉보기 제거 반감기는 용량 수준에 걸쳐 유사하였으며, 0일차에 7.06 내지 7.57 h 범위 및 3일차에 6.58 내지 7.14 h 범위의 t1/2의 평균 추정치를 갖는다. CL/F의 평균 추정치는 0일차에 299.9 내지 342.9 ㎖/분 및 3일차에 335.4 내지 373.5 ㎖/분의 범위이다. 투여-후 24 h에 걸쳐 소변에서 회수된 NGX267(NGX267 또는 NGX292로서)의 투여 용량의 평균 분율은 모든 용량 수준에 걸쳐 0.4001 내지 0.4605 범위였다.
실시예 33: 쇼그렌 증후군에서
형태 III
의 안전성 및 예비 유효성
원발성 또는 속발성 쇼그렌 증후군과 연관된 구강건조증을 갖는 환자에게 주어지는 경우, 위약 대비 10 ㎎, 15 ㎎ 및 20 ㎎의 단회 용량에서(실시예 30에 따른 캡슐로서) 화합물 A 형태 III(NGX267)의 관용성, 안전성 및 유효성을 평가하기 위해 II상 임상 시험을 수행하였다. 총 26명의 환자를 모집하고 3개 연구 기관에서 4개의 치료 기간으로 4개 치료군으로 무작위화하였다. 모두 연구를 완료하였고 분석에서 사용되었다. 각각의 연구 일에, 전체 구강 침 유속을 일차 파라미터로서 측정하였다. 이차 연구 파라미터로서, 침샘 기능부전의 주관적 측정을 8-항목의 시각적 아날로그 척도를 사용하여 투여 후 2, 4, 6, 12, 14, 및 24시간에 평가하였다. 추가적인 탐색 파라미터로서, 기준선 및 투여 후 2, 12, 14, 및 24시간에 양쪽으로 표준 셔머(Schirmer) 평가를 수행하여 눈물 생산을 평가하였다.
모든 3개의 NGX267 용량은 구강건조증에 관해 안전하고, 잘 관용되며, 효과적이었다. 투여 후 6 내지 24시간에, 침 생산 및 최대 침 플로우는 모든 3개 용량의 NGX267의 투여 후 위약 치료로 관찰된 것보다 유의미하게 더 컸고, 처음 6시간에 그리고 처음 24시간에 용량 및 침 생산 간에는 선형 상관관계가 존재하였다. 주관적 측정에서, 15 ㎎ 및 20 ㎎ 용량에 있어서 시각적 아날로그 척도에 의해 평가된 모든 8개 항목에 대해 위약 대비 유의미한 개선이 있었다. 15 ㎎ 용량은 위약에 비해 눈물 생산을 유의미하게 증가시켰으나, 상기 탐색 파라미터에서는 전반적인 치료 효과가 존재하지 않았다.
본 발명의 기재 및 청구범위에 걸쳐, 도입된 바와 같이 정의되는 용어들은 기재 및 청구범위에 걸쳐 이들 정의를 유지한다.
본원에서 예시적으로 기재되는 본 발명은 본원에서 구체적으로 개시되지 않은, 임의의 요소 또는 요소들, 제한 또는 제한들의 부재 하에 적합하게 실시될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 용어 "포함하는", "포함되는", "함유하는" 등은 포괄적으로 제한 없이 독서되어야 한다. 추가로, 본원에서 채택되는 용어 및 표현은 제한의 관점에서가 아니라 설명의 관점에서 사용되었고, 이러한 용어 및 표현의 사용에서 나타내고 기재된 속성의 임의의 균등부 또는 이의 일부를 배제하려는 것이 아니며, 다양한 변형이 청구되는 발명의 범위 내에서 가능함이 인식된다. 따라서, 본 발명이 바람직한 구현예 및 선택적인 속성에 의해 구체적으로 개시되었지만, 당업자는 본원에 개시되고 구현되는 발명의 변형 및 변화에 의존할 수 있고, 이러한 변형 및 변화가 본 발명의 범위 내로 간주됨이 이해되어야 한다.
다른 구현예를 하기 청구범위에서 나타낸다.
Claims (15)
- 하기 화학식의 화합물 A의 결정성 다형체로서,
상기 다형체가 하기로 구성되는 군으로부터 선택되는 결정성 다형체:
(ⅰ) CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 적어도 하나의 하기 2-세타 값(± 0.2): 12.3, 17.3, 17.5, 19.9, 21.6, 24.6, 26.3, 및 35.4를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖고, 실질적으로 10.8~11.9의 범위에서 2-세타 값을 갖는 피크가 없고;
(ⅱ) 결정성 형태의 13C 고상 NMR이 TMS 대비 ppm으로 표현되는 하기 화학적 이동(chemical shift) 값: 67.56, 54.60, 47.07, 41.49, 30.70 및 13.77 중 하나를 갖는 적어도 하나의 공명을 포함하고;
(ⅲ) 결정성 형태의 13C 고상 NMR이 최대 화학적 이동을 갖는 공명 및 또 다른 공명 간 107.3, 120.3, 127.9, 133.4, 144.2 또는 161.1의 화학적 이동 차이를 포함하고;
(ⅳ) 결정성 형태의 ZnSe ATR-FT-IR 흡수 스펙트럼이 1039, 1353, 1369, 1369, 1388, 2918, 2974 및 3088 ㎝-1로부터 선택되는 값을 갖는 적어도 하나의 흡수 피크를 포함하고;
(ⅴ) 결정성 형태가 시차 주사 열량측정(DSC)에 의해 측정되는 58~94℃에서 매우 넓은 흡열 피크 및 133.7℃에서 개시를 갖는 흡열 피크 및 134.9℃에서 피크를 나타내는 1수화물 형태 III,
(ⅰ) 하기 단결정 X-선 데이터: P2(1) a=8.1416(13), (α=90°), b=7.9811(12)(β=90.761(2)°, c=17.878(3), (γ=90°), Å, T=173(1)K를 특징으로 하는 단결정 X-선을 나타내고;
(ⅱ) CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 적어도 하나의 하기 2-세타 값(± 0.2): 9.9, 10.8, 11.8, 11.9, 14.8, 16.2, 18.2, 18.5, 19.8, 21.3, 22.4, 23.9, 29.2, 29.7 및 33.1을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 가지고;
(ⅲ) 결정성 형태의 ZnSe ATR-FT-IR 흡수 스펙트럼이 1906, 1340, 1447, 2869, 2901, 2951, 및 3006~3012 ㎝-1로부터 선택되는 값을 갖는 적어도 하나의 흡수 피크를 포함하고;
(ⅳ) 결정성 형태의 13C 고상 NMR이 TMS 대비 ppm으로 표현되는 하기 화학적 이동 값: 175.0; 65.3, 64.0; 45.8, 45.0; 49.3, 43.6; 39.5, 38.8; 28.9, 26.0; 15.4, 14.8 중 하나를 갖는 적어도 하나의 공명을 포함하고;
(ⅴ) 결정성 형태의 13C 고상 NMR이 최대 화학적 이동을 갖는 공명 및 또 다른 공명 간 109.7 또는 111; 129.2 또는 130.0; 122.7; 125.7; 131.4; 135.5; 136.2; 146.1 또는 149.0; 및 159.6 또는 160.2의 화학적 이동 차이를 포함하고; 및/또는
(ⅵ) 결정성 형태가 DSC에 의해 측정되는 134.2℃에서 개시를 갖는 흡열 피크 및 135.4℃±0.2℃에서 피크를 가지며 실질적으로 106℃ 및 110℃ 간 흡열 피크를 갖지 않고, 약 50℃ 내지 약 120℃의 범위에서 흡열 피크가 없는 무수 형태 II,
(ⅰ) CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 적어도 하나의 하기 2-세타 값(± 0.2): 8.8, 12.3, 17.5, 19.9, 21.6, 23.5, 24.5, 26.3, 28.8, 31.6을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖지만, 적어도 하나의 하기 2-세타 값 17.3, 17.9, 21.9, 24.9, 29.3, 30.8 및 33.4은 없으며, 실질적으로 10.8~11.9의 범위에서 2-세타 값을 가지는 피크가 없고;
(ⅱ) 결정성 형태의 ZnSe ATR-FT-IR 흡수 스펙트럼이 1352, 1369 및 1387 ㎝-1로부터 선택되는 값을 갖는 적어도 하나의 흡수 피크를 포함하고; 및/또는
(ⅲ) 결정성 형태가 시차 주사 열량측정(DSC)에 의해 측정되는 107.1℃(104.85℃에서 개시) 및 136.17℃(133.41℃에서 개시)에서 흡열 피크를 나타내고; 선택적으로
(ⅳ) 결정성 형태의 13C 고상 NMR이 TMS 대비 ppm으로 표현되는 하기 화학적 이동 값: 67.09, 54.08, 46.59, 40.97, 30.15 및 13.27 중 하나를 갖는 적어도 하나의 공명을 포함하고; 및/또는
(ⅴ) 결정성 형태의 13C 고상 NMR이 최대 화학적 이동을 갖는 공명 및 또 다른 공명 간 107.3, 120.3, 127.8, 133.4, 144.2 또는 161.1의 화학적 이동 차이를 포함하는 1수화물 형태 I. - 청구항 1에 있어서,
상기 다형체는 다형체 형태 II인 결정성 다형체. - 청구항 2에 있어서,
(a) 결정성 형태가 하기 데이터: 부피=1161.6(3) Å3, Z=4, F(000)=464, 계산된 밀도, Dc=1.226 Mg/㎥, 흡수 계수, μ=0.251 ㎜-1를 추가 특징으로 하고;
(b) X-선 분말 회절 패턴이 CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 적어도 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개 또는 모든 하기 2-세타 값: 9.9, 10.8, 11.8, 11.9, 14.8, 16.2, 18.2, 18.5, 19,8, 21.3, 22.4, 23.9, 29.2 및 29.7, 33.0, 33.1을 포함하고;
(c) X-선 분말 회절 패턴이 14.8˚ 및 19.8˚로 구성되는 군으로부터 선택되는 및/또는 18.2˚ 및 18.5˚로 구성되는 군으로부터 선택되는 회절 각 2θ에서 적어도 하나의 추가적인 피크를 포함하고;
(d) 결정성 형태의 ZnSe ATR-FT-IR 흡수 스펙트럼이 906, 1340, 1447, 2869, 2901, 2951, 및 3006~3012 ㎝-1로부터 선택되는 값을 갖는 적어도 2개, 3개, 4개, 5개, 6개 또는 모든 흡수 피크를 포함하고;
(e) 결정성 형태의 13C 고상 NMR이 TMS 대비 ppm으로 표현되는 적어도 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개 또는 모든 하기 화학적 이동 값: 175.0; 65.3, 64.0; 45.8, 45.0; 49.3, 43.6, 39.5; 38.8; 28.9, 26.0; 15.4, 14.8을 갖는 공명을 포함하고;
(f) X-선 분말 회절 패턴이 하기 2-세타 값: 9.9, 10.8, 18.5, 19.8±0.2를 포함하고; 결정성 형태의 13C 고상 NMR이 TMS 대비 ppm으로 표현되는 하기 화학적 이동 값: 14.8, 15.4, 26.0, 28.9, 64.0, 65.3을 갖는 공명을 포함하고; 결정성 형태의 ZnSe ATR-FT-IR 흡수 스펙트럼이 1340~1362 ㎝-1±5 ㎝-1의 범위에서 선택되는 값을 갖는 흡수 피크를 포함하고; 및/또는
(g) 다형체 형태가 분당 약 3℃의 가열 속도에서 약 110℃의 온도까지 열중량측정 분석(TGA)에 의해 결정되는 1% 미만의 중량 손실을 나타내는 결정성 다형체 형태 II. - 청구항 1에 있어서,
상기 다형체는 다형체 형태 III인 결정성 다형체. - 청구항 4에 있어서,
(a) X-선 분말 회절 패턴이 CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 적어도 2개, 3개 또는 모든 하기 2-세타 값: 8.8, 12.30, 17.30, 17.50, 17.80 및 23.0을 포함하고;
(b) X-선 분말 회절 패턴이 CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 적어도 하나의 하기 2-세타 값: 12.3, 19.9, 21.6, 24.5, 26.3 및 31.6을 또한 포함하고;
(c) X-선 분말 회절 패턴에 실질적으로 10.8~11.8의 범위에서 2-세타 값을 갖는 피크가 없고;
(d) X-선 분말 회절 패턴이 CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 적어도 하나의 하기 2-세타 값: 12.2, 17.3, 19.9, 21.6, 24.5, 26.3 및 31.6을 포함하고, 상기 X-선 분말 회절에 실질적으로 10.8~11.8의 범위에서 2-세타 값을 갖는 피크가 없고;
(e) X-선 분말 회절 패턴이 CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 적어도 2개, 3개, 4개, 5개 또는 모든 하기 2-세타 값: 12.2, 17.3, 17.5. 19.9, 21.6, 24.5, 26.3 및 31.2를 포함하고;
(f) 결정성 형태의 13C 고상 NMR이 TMS 대비 ppm으로 표현되는 적어도 2개, 3개, 4개 또는 모든 하기 화학적 이동 값: 67.56, 54.60, 41.49, 30.70 및 13.77을 갖는 공명을 포함하고;
(g) 결정성 형태의 13C 고상 NMR이 최대 화학적 이동을 갖는 공명 및 다른 공명 간 107.3, 120.3, 133.4, 144.2 및 161.1로부터 선택되는 적어도 2개, 3개, 4개 또는 모든 화학적 이동 차이를 포함하고; 및/또는
(h) 결정성 형태의 ZnSe ATR-FT-IR 흡수 스펙트럼이 1039, 1353, 1369, 1369, 1388, 2918, 2974 및 3088 ㎝-1로부터 선택되는 값을 갖는 적어도 2개, 3개, 4개, 5개, 6개 또는 모든 흡수 피크를 포함하는 결정성 다형체 형태 III. - 하기 2-세타 값: 12.3, 17.3, 17.5, 19.9, 21.6±0.2를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 가지는 화합물 (S)-2-에틸-8-메틸-1-티아-4,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-온의 결정성 1수화물 형태로서, 결정성 형태의 13C 고상 NMR이 TMS 대비 ppm으로 표현되는 하기 화학적 이동 값: 13.6, 30.6, 67.5를 갖는 공명을 포함하고; 결정성 형태의 ZnSe ATR-FT-IR 흡수 스펙트럼이 1353, 1369 및 1388±5 ㎝-1로부터 선택되는 값을 갖는 흡수 피크를 포함하고; 결정성 형태가 58~94℃에서 매우 넓은 흡열 및 133.9℃에서 개시를 갖는 흡열을 나타내는 결정성 1수화물 형태.
- 청구항 1 내지 청구항 6 중 어느 한 항의 화합물 A의 결정성 다형체 형태의 제조 방법으로서,
(a) 적절한 용매 중에 화합물 A를 용해시키는 단계;
(b) 필요한 경우, 생성 용액을 냉각하는 단계;
(c) 형태 II 결정이 침전할 때까지, 결정성 형태가 결정화하기에 충분한 시간 동안 기다리는 단계; 및
(d) 상기 결정성 형태를 여과하는 단계;를 포함하며,
(ⅰ) 결정성 형태는 청구항 2 또는 청구항 3의 다형체 형태 II이고 용매는 아세톤, 아세토니트릴, 사이클로헥산, 헥산, 디옥산 및 에탄올과 아세토니트릴의 혼합 용매로 구성되는 군으로부터 선택되거나;
(ⅱ) 결정성 형태는 청구항 4 내지 청구항 6 중 어느 한 항의 다형체 형태 III이고 1.3몰의 탈이온수를 아세톤 중 화합물 A의 용액으로 첨가하여 수득되며, 바람직하게는 다형체 형태 III은 탈이온수 중 화합물 A 및/또는 다형체 형태 II의 재-슬러리 및 여과에 의해 수득되거나;
(ⅲ) 결정성 형태는 청구항 1의 다형체 형태 I이고 미량의 물을 함유하는 수-혼화성 유기 용매(에탄올, 에틸 아세테이트, 이소프로판올, tert-부틸메틸에테르, 테트라하이드로푸란), 물로부터의 결정화 또는 물 또는 에틸 아세테이트 중 용해된 화합물 용액의 느린 증발에 의해 수득되거나;
(ⅳ) 결정성 형태는 결정성 다형체 형태 I 및 II의 혼합물이고 용매는 톨루엔, 디클로로메탄, 1-부탄올, 또는 디에틸 에테르로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법. - 다형체 형태 II를 다형체 형태 III으로 전환하는 방법으로서, 청구항 2 또는 청구항 3의 결정성 다형체 형태 II를 청구항 4 내지 청구항 6 중 어느 한 항의 결정성 다형체 형태 III으로 전환하기에 충분한 시간 동안 실온 및 적어도 95% 상대 습도에서 유지하는 단계를 포함하는 방법.
- 다형체 형태 I을 청구항 2 또는 청구항 3의 다형체 형태 II로 전환하는 방법으로서, 하기 단계 중 하나를 포함하는 방법:
(a) 결정성 형태 I을 상기 결정성 다형체 형태 II로 전환하기에 충분한 시간 동안 결정성 형태의 용융점 미만의 승온에서 유지하는 단계;
(b) 결정성 다형체 형태 I을 아세토니트릴, 사이클로헥산, 헥산, 디옥산 및 에탄올과 아세토니트릴의 혼합 용매로 구성되는 군으로부터 선택되는 용매 중 현탁하고, 청구항 2 또는 청구항 3의 결정성 형태가 결정화하기에 충분한 시간 동안 기다리고, 상기 결정성 형태를 여과하는 단계; 및
(c) 결정성 다형체 형태 I을 그 용융점 초과로 가열하여 용융된 물질을 형성하고 용융된 물질을 냉각하는 단계. - 청구항 7 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서,
생성 결정성 다형체 형태 I, II 또는 III이 CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 2-세타 값의 그 X-선 분말 회절 패턴, DSC에 의해 측정되는 ZnSe ATR-FT-IR 흡수 스펙트럼 흡열 피크, TGA 및/또는 13C 고상 NMR에 의해 측정되는 공명에 따라 다형체를 확인함으로써 선택되는 방법. - 청구항 2 또는 청구항 3의 결정성 다형체 형태 II를 안정적으로 유지하는 방법으로서, 상기 결정을 건조 분위기에서 실온에서 유지하는 단계를 포함하는 방법.
- 청구항 1 내지 청구항 6 중 어느 한 항의 결정성 다형체 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물로서, 바람직하게는, 다형체 형태 II 또는 III이 제형물에서 1 ㎎ 내지 100 ㎎, 바람직하게는 10 ㎎ 내지 50 ㎎의 양으로 존재하며, 바람직하게는 제형물이 제립화되는 방법.
- 화합물 A의 결정성 다형체의 제형물에 기반하는 약제의 제조 방법으로서,
(a) 결정성 다형체가 경구 투여에 적합한 청구항 2 또는 청구항 3의 다형체 형태 II이고, 제형물이 정제로 직접 압축되거나;
(b) 결정성 다형체가 경구 투여에 적합한 청구항 4 내지 청구항 6 중 어느 한 항의 다형체 형태 III이고, 하나 이상의 부형제(들)(사전젤라틴화 전분, 미세결정성 셀룰로스, 콜로이드성 실리콘 디옥사이드, 및 스테아르산)와 혼합되며, 혼합물은 사이즈 4, 흰색 불투명, 경질 젤라틴, 2-절편 캡슐에 충전되어 캡슐 당 5 ㎎ 또는 10 ㎎ 다형체 형태 III을 제공하고, 이는 위장관에서 즉시 방출용 경구 제형물로서 사용될 수 있는 방법. - 청구항 1 내지 청구항 6 중 어느 한 항에 있어서,
무스카린 수용체 작용제를 이용한 치료, 완화, 또는 방지에 반응성인 의학적 상태의 치료에서 사용하기 위한 것이고, 바람직하게는 1일 용량이 약 10 ㎎ 내지 50 ㎎이고/이거나 상기 상태가 손상된 콜린성 기능과 연관된 질환 또는 상태, 콜린성 기능에 불균형이 존재하는 질환 또는 상태, 아세틸콜린 수용체의 손상된 활성과 연관된 질환 또는 상태, 및 M1 수용체의 손상된 활성과 연관된 질환 또는 상태를 포함하며, 이러한 질환 및 상태는 알츠하이머 유형의 노인성 치매; 알츠하이머 질환(AD); 레위체 치매, 알츠하이머 및 파킨슨 혼합 질환; 파킨슨 질환; 다계통 위축; 다발-경색 치매(MID), 전두 측두엽 치매; 혈관 치매; 뇌졸중/허혈, 뇌졸중/허혈/두부 손상과 조합된 MID; MID 및 AD 조합; 인간 두부 손상; 외상성 뇌 손상; 연령-연관 기억력 손상; 일과성 완전 기억상실 증후군; 경도 인지 장애(MCI); AD에 기여하는 MCI; 인지 기능부전(건망증, 급성 혼동 장애, 주의력-결핍 장애, 집중력(focus and concentration) 장애); 환각-편집 상태, 감정 및 주의력 장애; 수면 장애; 수술-후 섬망; 트리사이클릭 항우울제의 유해 효과, 정신분열증 및 파킨슨 질환의 치료에서 사용되는 소정 약물의 유해 효과; 구강건조증, 명칭실어증, 기억력 손실 및/또는 혼동; 정신병; 정신분열증, AD 동반 정신분열증, 후기 개시 정신분열증, 망상분열증, 정신분열증 장애; 불안, 양극성 장애, 조증; 기분 안정화; 소정 교종의 제거 후 인지 장애; 시누클레인병증(파킨슨 질환, 레위체를 갖는 치매, 다계통 위축); 타우병증(원발성 연령-관련 타우병증; 만성 외상성 뇌병증; 픽 질환; 진행성 핵상 마비; 피질기저핵 변성), 지연성 이상운동증; 산소 치료법 동안의 산화적 스트레스(예컨대, 미숙아의 망막병증); 실어증; 뇌염-후 기억상실 증후군; 패혈증-연관 뇌병증; 패혈증-유도 섬망; AIDS-관련 치매; 루푸스, 다발성 경화증, 쇼그렌 증후군, 만성 피로 증후군, 및 섬유근육통, 비장비대를 포함하는 자가면역 질환에서의 기억력 손상, 비정형 우울증 또는 정신분열증에서의 기억력 손상; 화학치료법-유도 인지 결핍; 알코올성 치매, 우회 수술 및 그래프팅 후 인지 결핍, 갑상샘저하증-관련 치매, 자폐증 관련 인지 장애, 다운 증후군, 니코틴, 대마초, 암페타민, 코카인을 포함하는 약물 남용 또는 약물 금단으로 인한 인지 장애, 주의력 결핍 과다행동 장애(ADHD). 통증, 류마티스, 관절염 및 말기 병; 이물성결막염, 질 건조증, 피부 건조증; 면역 기능부전; 신경분비 장애 및 거식증 및 식욕부진을 포함하는 음식물 섭취 조절이상; 비만; 선천성 오르니틴 트랜스카바밀라제 결핍; 올리브뇌교대뇌 위축; 알코올 금단 증상; 금단 증상 및 대체 치료법을 포함하는 성분 남용; 헌팅턴 무도병; 진행성 핵상 마비; 픽 질환; 프리드리히 운동실조증; 질 드 라 투렛 질환; 다운 증후군; 프리온 질환; 녹내장; 노안; 위장관 운동성 및 기능의 기능부전, 예컨대 염증성 장 질환, 자극성 장 증후군, 설사, 변비, 위산 분비 및 궤양을 포함하는 자율 장애; 긴급 요실금, 천식, COPD; 하기 중 하나 이상의 기능부전으로 인한 중추 또는 말초 신경계 질환 상태: 뇌, 신경계, 심혈관계, 면역계, 신경분비계, 위장관계, 또는 내분비샘 및 외분비샘, 눈, 각막, 폐, 전립샘, 또는 콜린성 기능이 무스카린 수용체 서브타입에 의해 매개되는 다른 기관으로서, 상기 기능부전에 뇌 아밀로이드-매개 장애가 관여되는 질환 상태; 글리코겐 합성효소 키나제(GSK3-베타)-매개 장애; 타우 단백질 과인산화-매개 손상, 기능부전 또는 질환; CNS 및 PNS 고콜레스테롤혈증- 및/또는 고지혈증-매개 손상, 기능부전 또는 질환; Wnt-매개 신호전달 이상; 신경가소성 손상; 고혈당증; 당뇨병; 내인성 성장 호르몬-매개 질환, 또는 추가적인 위험 인자의 조합; 또는 아포지단백질 E가 관여되는 질환 상태; 또는 알츠하이머 유형의 노인성 치매, 알츠하이머 질환(AD), AD 발생에 대한 위험에 처한 환자에서 AD 증상의 개시 지연, 레위체 치매, 레위체 질환, 뇌 아밀로이드 혈관병증(CAA), 뇌 아밀로이드증, 전두 측두엽 치매, 혈관 치매, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 다발-경색 치매(MID), 뇌졸중 허혈, 뇌졸중/허혈/두부 손상과 조합된 MID, MID 및 알츠하이머 질환 조합, 인간 두부 손상, 연령-연관 기억력 손상, 경도 인지 장애(MCI), AD에 기여하는 MCI, 양극성 장애, 조증, 정신분열증, 무영향 정신분열증(sychozophrenia), 망상분열증, 면역 기능부전, 신경분비 장애 및 거식증 및 식욕부진을 포함하는 음식물 섭취 조절이상, 체중 조절, 비만, 및 염증을 포함하는, 콜린성 기능부전이 시사된 교란이 비제한적으로 포함되며; 염증성 장애에 대한 면역치료법의 뒷받침에 대해 특별한 주의가 기울여지는 결정성 다형체 형태. - 청구항 12에 있어서,
바람직하게는 콜린에스터라제 억제제, 니코틴 작용제, 콜린성 전구체 및 콜린성 증강제, 누트로픽(nootropics), 말초 항무스카린 약물, M2 무스카린 길항제, M4 길항제, 벤조디아제핀 인버스 작용제, 시그마-1 작용제, 항우울제, 파킨슨 질환(PD) 또는 우울증의 치료에서 사용되는 트리사이클릭 항우울제 또는 항무스카린 약물, 정신병 및 정신분열병 치료제, 글루타메이트 길항제 및 조절제, 메타보트로픽(metabotropic) 글루타메이트 수용체 작용제, NMDA 길항제, AMPA 작용제, 아세틸-L-카르니틴, MAO-B 억제제, 펩타이드 및 성장 인자, 콜레스테롤-저하제, 항산화제, GSK-3 베타 억제제, Wnt-리간드, PKC-활성화제, 베타- 또는 감마-시크리타제 억제제, 베타-아밀로이드 분해제, 베타-아밀로이드의 분해에 관여되는 효소의 활성화제, 예컨대 네프릴리신(neprylisin)의 활성화제, 인슐링(insuling) 분해 효소 또는 엔토텔린 전환 효소, 베타-아밀로이드 응집-방지제, 킬레이트화제, 베타-아밀로이드, 타우 단백질 병리 및/또는 알파-시누클레인 병리에 대한 항체 및 면역치료 화합물, 아밀로이드에 결합하는 화합물, 사이클로옥시게나제(COX)-2 억제제, 비-스테로이드성 소염 약물, 에스트로겐성 제제, 에스트로겐성 수용체 조절제, 스테로이드성 신경보호제, 및 방사 포획 약제로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 추가적인 약리 활성 화합물을 추가로 포함하는 약학적 조성물.
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