JP2019529389A - ムスカリン性アセチルコリン受容体アゴニストの結晶性多形 - Google Patents
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Abstract
Description
− 図1に示されているパターンと実質的に同じ粉末X線回折(XRPD)パターン、それぞれ図3Aおよび3Bに示されている曲線と実質的に同じ示差走査熱量測定(DSC)曲線、図9Bに示されているスペクトルと実質的に同じ固相CP/MAS 13C NMRスペクトル、ならびに図10Aに示されているスペクトルと実質的に同じATR FT−IRスペクトルを示す、化合物Aの一水和物である形態I;
− それぞれ図6Aおよび6Bに示されているパターンと実質的に同じXRPDパターン、それぞれ図7Aおよび7Bに示されている曲線と実質的に同じ示差走査熱量測定(DSC)曲線、それぞれ図8Aおよび8Bに示されている曲線と実質的に同じ熱重量分析(TGA)曲線、図9Aに示されているスペクトルと実質的に同じ固相CP/MAS 13C NMRスペクトル、ならびに図10Aおよび10Bに示されているスペクトルと実質的に同じATR FT−IRスペクトルを示す、化合物Aの無水形態である形態II;ならびに
− 図2に示されているパターンと実質的に同じXRPDパターン、図4Aおよび4Bに示されている曲線と実質的に同じDSC曲線、図5に示されている曲線と実質的に同じTGA曲線、ならびに図9Cに示されているスペクトルと実質的に同じ固相CP/MAS 13C NMRスペクトルを示す、化合物Aの一水和物である形態III
からなる群から選択される。
本明細書および特許請求の範囲の全体にわたって、導入される際に定義されている用語は、本明細書および特許請求の範囲の全体にわたってそれらの定義を保持する。加えて、以下の定義は、本明細書および特許請求の範囲の全体にわたって該当する。
[1]式:
上記多形が、
一水和物形態Iであって、
(i)CuKα線を使用して測定される以下の2シータ値(±0.2):8.8、12.3、17.5、19.9、21.6 23.5、24.5、26.3、28.8、31.6の少なくとも1つを含有するが、以下の2シータ値、17.3、17.9、21.9、24.9、29.3、30.8、および33.4の少なくとも1つを欠くX線粉末回折パターンを有し(図1も参照)、
(ii)結晶性形態のZnSe ATR−FT−IR吸収スペクトルが、1352、1369、および1387cm−1から選択される値を有する少なくとも1つの吸収ピークを含有し、かつ/または
(iii)結晶性形態が、示差走査熱量測定法(DSC)により測定して、107.1℃(104.85℃から開始)および136.17℃(133.41℃から開始)に吸熱ピークを示し(図3も参照)、任意選択で
(iv)結晶性形態の13C固相NMRが、TMSに対してppm単位で表される以下の化学シフト値:67.09、54.08、46.59、40.97、30.15、および13.27の1つを有する少なくとも1つの共鳴を含有し、かつ/または
(v)結晶性形態の13C固相NMRが、107.3、120.3、127.8、133.4、144.2、もしくは161.1の、最も大きな化学シフトを有する共鳴と別の共鳴との化学シフトの差を含有する、形態;
無水形態IIであって、
(i)以下の単結晶X線データ:P2(1)a=8.1416(13)、(α=90°)、b=7.9811(12)(β=90.761(2)°、c=17.878(3)、(γ=90°)、Å、T=173(1)Kにより特徴付けられる単結晶X線を示し(図11も参照)、
(ii)CuKα線を使用して測定される以下の2シータ値(±0.2):9.9、10.8、11.8、11.9、14.8、16.2、18.2、18.5、19.8、21.3、22.4、23.9、29.2、29.7、および33.1の少なくとも1つを含有するX線粉末回折パターンを有し(表1も参照)、
(iii)結晶性形態のZnSe ATR−FT−IR吸収スペクトルが、1906、1340、1447、2869、2901、2951、および3006〜3012cm−1から選択される値を有する少なくとも1つの吸収ピークを含有し、
(iv)結晶性形態の13C固相NMRが、TMSに対してppm単位で表される以下の化学シフト値:175.0;65.3、64.0;45.8、45.0;49.3、43.6、39.5;38.8;28.9、26.0;15.4、14.8の1つを有する少なくとも1つの共鳴を含有し(表5も参照)、
(v)結晶性形態の13C固相NMRが、109.7もしくは111;129.2もしくは130.0;122.7;125.7;131.4;135.5;136.2;146.1もしくは149.0;および159.6もしくは160.2の、最も大きな化学シフトを有する共鳴と別の共鳴との化学シフトの差を含有し、かつ/または
(vi)結晶性形態が、DSCにより測定して、134.2℃から開始し135.4℃±0.2℃のピークを有する吸熱ピークを有し、106℃〜110℃に吸熱ピークを実質的に有しておらず、約50℃〜約120℃の範囲に吸熱ピークを欠く(図7も参照)、形態;あるいは
一水和形態IIIであって、
(i)CuKα線を使用して測定される以下の2シータ値(±0.2):12.3、17.3、17.5、19.9、21.6、24,4、26,3、および35.4の少なくとも1つを含有し、10.8〜11.9の範囲の2シータ値を有するピークを実質的に含まないX線粉末回折パターンを有し(表2も参照)、
(ii)結晶性形態の13C固相NMRが、TMSに対してppm単位表される以下の化学シフト値:67.56、54.60、47.97、41.49、30.70、および13.77の1つを有する少なくとも1つの共鳴を含有し(表5も参照)、
(iii)結晶性形態の13C固相NMRが、107.3、120.3、127.0、133.4、144.2、もしくは161.1の、最も大きな化学シフトを有する共鳴と別の共鳴との化学シフトの差を含有し、
(iv)結晶性形態のZnSe ATR−FT−IR吸収スペクトルが、1039、1353、1369、1369、1388、2918、2974、および3088cm−1から選択される値を有する少なくとも1つの吸収ピークを含有し、かつ/または
(v)結晶性形態が、DSCにより測定して、58〜94℃に非常にブロードな吸熱ピーク、および133.7℃から開始し134.9℃にピークを有する吸熱ピークを示す(図4および表3も参照)、形態
からなる群から選択される、結晶性多形。
[2]多形形態IIである、[1]に記載の結晶性多形。
[4]CuKα線を使用して測定される以下の2シータ値:9.9、10.8、11.8、11.9、14.8、16.2、18.2、18.5、19,8、21.3、22.4、23.9、29.2、および29.7、33.0、33.1の少なくとも2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、またはすべてを含有するX線粉末回折パターンを有する、[2]または[3]に記載の結晶性多形形態II。
[5]そのX線粉末回折パターンが、14.8°および19.8°からなる群から選択される、かつ/または18.2°および18.5°からなる群から選択される回折角2θに少なくとも1つの追加のピークを含む、[2]〜[4]のいずれか一項に記載の結晶性多形形態II。
[6]結晶性形態のZnSe ATR−FT−IR吸収スペクトルが、906、1340、1447、2869、2901、2951、および3006〜3012cm−1から選択される値を有する少なくとも2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、またはすべての吸収ピークを含有する、[2]〜[5]のいずれか一項に記載の結晶性多形形態II。
[8]以下の2シータ値:9.9、10.8、18.5、19.8±0.2を含有するX線粉末回折パターンを有し、結晶性形態の13C固相NMRが、TMSに対してppm単位で表される以下の化学シフト値:14.8、15.4、26.0、28.9、64.0、65.3を有する共鳴を含有し、結晶性形態のZnSe ATR−FT−IR吸収スペクトルが、1340〜1362cm−1±5cm−1の範囲から選択される値を有する吸収ピークを含有する、[2]〜[7]のいずれか一項に記載に結晶性多形形態II。
[10]毎分約3℃の加熱速度で約110℃の温度までの熱重量分析(TGA)により決定して1%未満の重量喪失を示す、[2]〜[9]のいずれか一項に記載の結晶性多形形態II。
[12]CuKα線を使用して測定される以下の2シータ値:8.8、12.3、17.3、17.5、17.8、および23.0の少なくとも2つ、3つ、またはすべてを含有するX線粉末回折パターンを有する(表2も参照)、[11]に記載の結晶性多形形態III。
[22]いつでも実質的に純粋な形態にある、つまり不純物を含まず、1つの多形形態のみから実質的になる、[1]〜[21]のいずれか一項に記載のI〜IIIのいずれか1つの結晶性多形形態。
[23][1]〜[22]のいずれか一項に記載の、化合物A:
(a)化合物Aを適切な溶媒に溶解するステップ、
(b)必要に応じて、得られた溶液を冷却するステップ、
(c)形態II結晶が析出するまで、十分な時間待機して、結晶性形態を結晶化させるステップ、および
(d)上記結晶性形態を濾過するステップ
を含むプロセス。
(a)結晶性形態Iを、結晶性形態の融点未満の高温で十分な時間にわたって維持して、結晶性形態を上記結晶性多形形態IIへと変換させること、
(b)結晶性多形形態Iを、アセトニトリル、シクロヘキサン、ヘキサン、ジオキサン、ならびにエタノールおよびアセトニトリルの混合溶媒からなる群から選択される溶媒に懸濁し、十分な時間にわたって待機して、[2]〜[10]のいずれか一項に記載の結晶性形態を結晶化させ、上記結晶性形態を濾過すること、ならびに
(c)結晶性多形形態Iを、その融点よりも高い温度に加熱して融解塊を形成し、融解塊を冷却すること
のうちの1つを含むプロセス。
[31]得られた結晶性多形形態I、II、またはIIIが、CuKα線を使用して測定される2シータ値のそのX線粉末回折パターン、ZnSe ATR−FT−IR吸収スペクトル DSCにより測定される吸熱ピーク、TGA、および/または13C固相NMRにより測定される共鳴により多形を特定することにより選択される、[23]〜[30]のいずれか一項に記載にプロセス。
[33][1]〜[22]のいずれか一項に記載の結晶性多形、および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物。
[34]多形形態IIまたは形態IIIが、1mg〜100mg、好ましくは10mg〜50mgの量で製剤中に存在し、好ましくは製剤が顆粒状である、[33]に記載の医薬組成物。
[35][2]〜[10]のいずれか一項に記載の結晶性多形形態IIの製剤に基づく、経口投与に好適な医薬を調製するためのプロセスであって、製剤が、錠剤へと直接的に圧縮形成されるプロセス。
[37]ムスカリン性受容体アゴニストによる処置、寛解、または予防に応答性である医学的状態の処置に使用するための、好ましくは、1日用量が約10mgおよび50mgである、[1]〜[22]のいずれか一項に記載の結晶性多形形態。
[40]対象、つまり[37]または[38]で規定されている医学的状態に罹患している患者を処置するための方法であって、治療有効量の、[1]〜[22]のいずれか一項に記載の結晶性多形形態または[33]、[34]、[38]、もしくは[39]に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
材料
化合物A(m.p.134℃;HPLC(アキラル)による純度99.9%;HPLC(キラル)による純度99.7〜100%)を、結晶化研究に使用した。
水を脱イオン化し、イオン交換システムを通過させた。
溶媒および試薬はすべて、分析等級だった。
融点は、Electrothermal 9100毛細管融点測定装置で記録した。補正はされていない。
装置:Philips PW−1050/70型X線回折計
グラファイトモノクロメータ
電圧:40kv
電流:28mA
スリット:受光スリット 0.2mm、散乱スリット 1mm
最小2シータ:3.00
最大2シータ:40.00
ステップサイズ:0.05
カウント時間:0.50秒
線源:CuKα
別様の指定がない限り、2シータ値は、0.1、±0.2に端数を丸めて列挙されている。
また、API結晶形態の場合、XRPDは、USP<941>に準拠して実施した。
示差走査熱量測定法(DSC)および熱重量分析(TGA)の測定方法および条件
装置:METTLER TG50
ソフトウェア:METTLER TOLEDO STAR(登録商標)システム
範囲:30〜200℃
加熱速度:5℃/分
パン:アルミニウム標準 40μl
パージガス:流速80ml/分の窒素
APIの場合、試験した結晶形態の熱的特性は、変調示差走査熱量測定〔modulated differential scanning calorimetry〕(DSC Q、TA Instruments)およびTGA(TGA Q500、TA Instruments)でも特徴付けられ、データ分析は、熱分析器(Universal Analysis 2000、TA Instruments)で実施した。DSCの場合は、3℃/分の加熱速度および1℃/分の変調冷却速度〔modulated cooling rate〕を、35〜200℃の温度範囲にわたって使用し、TGAの場合は、10℃/分の加熱速度を110℃まで使用し、250〜360分間にわたって保持した。API試料のTGA分析は、175℃の最終温度まで10℃/分の加熱速度で実施し、115℃で分析した。
分光計:Nicolet380
検出器:DTGS KBr
Smart付属品:Smart Multi−Bounce ZnSe HATR
試料走査回数:36回
分解能:4.000
別様の指定がない限り、IR吸収ピークは、cm−1±5cm−1の単位で列挙されている。
分光計:Bruker Advance−500
スペクトルは、125.76MHzにて4mmのCP−MASプローブヘッドで測定した。
スペクトルはすべて、テトラメチルシラン(TMS)を基準にし、二次基準物質としてグリシンのカルボニル炭素(176.03)を使用した。
ローター周波数は、5.0kHzだった。
2パルス位相変調(TPPM)をプロトンデカップリングに使用した。
接触時間は、1000μsだった。
40msで4kのデータポイントを取得した。
リサイクル遅延は、すべての実験で5.0秒だった。
別様の指定がない限り、NMRピークは、0.1±0.1に端数が丸められている、TMSに対するppm単位の化学シフトで列挙されている。
試験する化合物の単結晶を、エポキシ接着剤でガラス繊維に付着させ、グラファイトモノクロメータを装備したBruker SMART APEX CCD X線回折計に移した。SMARTソフトウェアパッケージ1が実行されるペンティアム(登録商標)系PCでシステムを制御した。データは、MoKα線(λ=0.71073Å)を使用して、173Kで収集した。収集直後に、生データフレームを、SAINTプログラムパッケージ2で統合および縮小するために第2のPCコンピューターに移した。構造は、SHELXTLソフトウェアパッケージ3で解明し、精密化した。
1.SMART−NT V5.6,BRUKER AXS GMBH,D−76181 Karlsruhe,Germany,2002
2.SAINT−NT V5.0,BRUKER AXS GMBH,D−76181 Karlsruhe,Germany,2002
3.SHELXTL−NT V6.1,BRUKER AXS GMBH,D−76181 Karlsruhe,Germany,2002
APIの場合、水取込みは、動的水分取込み実験(SGA−100 Symmetric Vapor Sorption Analyzer、VTI Corporation)で評価した。API(形態III)の動的水分取込みプロファイルは、40%から90%RHまで10%増分で吸着を完了させ、その後90%から10%までは10%増分で、10%から2%までは1%増分で、2%まで離脱させた。API(形態II)の動的水分取込みプロファイルは、40%から90%RHまで10%増分で吸着を完了させ、その後10%まで離脱させた。
APIの水分は、Settler Toledo DL35 Karl Fischer Titratorで決定した。
水溶解度は、50mgのAPI一水和物(形態III)を、2mlの脱イオン水で調製することにより実施した。試料を三重反復で調製し、調製物を室温で2日間にわたって回転させた。回転させた後、混合物を3時間にわたって静置して、あらゆる未溶解APIを沈殿させた。上清を、4mmの0.45microM PTFEフィルターを使用して、シンチレーションバイアル内へと濾過した。25マイクロリットルをピペットして、975マイクロリットルの試料溶媒に移すことにより、40分の1希釈物を製作した。得られた希釈物を、HPLC分析用バイアルに入れた。
a)化合物A(1.37g)に酢酸エチル(7ml)を添加し、混合物を加熱して化合物を溶解した。清澄溶液を、室温で一晩冷却した。肉眼で結晶性であると思われた固形材料が、溶液中に形成された。この材料を濾過により収集し、室温にて減圧下で乾燥して、1.06gの固形化合物Aを得た。X線粉末回折により、以下の2シータ値、d間隔、および相対強度がもたらされ、この材料が結晶性であることが確認された(図1)。
a)化合物A(1.07g)に水(25ml)を添加し、混合物を加熱して化合物を溶解した。清澄溶液を、室温で一晩冷却し、析出した結晶を濾過により収集した。得られた結晶を乾燥して、0.82gの化合物Aを得た。m.p.は、134.7〜135.2℃。
化合物A(1.0g)にイソプロパノール(3.5ml)を添加し、混合物を加熱して化合物を溶解した。清澄溶液を、室温で一晩冷却した。肉眼で結晶性であると思われた固形材料が、溶液中に形成された。この材料を濾過により収集し、室温にて減圧下で乾燥して、0.5gの固形化合物Aを得た。
化合物A(0.18g)にテトラヒドロフラン(THF、0.5ml)を添加し、混合物を加熱して化合物を溶解した。清澄溶液を、室温で一晩冷却した。肉眼で結晶性であると思われた固形材料が、溶液中に形成された。この材料を濾過により収集し、室温にて減圧下で乾燥して、固形化合物Aを得た。
化合物A(0.11g)にエタノール(0.5ml)を添加し、混合物を加熱して化合物を溶解した。清澄溶液を、室温で一晩冷却した。肉眼で結晶性であると思われた固形材料が、溶液中に形成された。この材料を濾過により収集し、室温にて減圧下で乾燥して、固形化合物Aを得た。
化合物A(0.11g)にtert−ブチルメチルエーテル(1.3ml)を添加し、混合物を加熱して化合物を溶解した。清澄溶液を、室温で一晩冷却した。肉眼で結晶性であると思われた固形材料が、溶液中に形成された。この材料を濾過により収集し、室温にて減圧下で乾燥して、固形化合物Aを得た。
a)純粋な化合物A結晶性形態IIは、アセトンからの再結晶化により形成することができる(図6〜8)。形態IIのXRPDは、図6に示されており、形態Iおよび形態IIIのXRPD(図1および2)とは異なる。DSCは、135.35℃に唯一の吸熱ピークを示した(開始134.2℃;図7A)。
a)化合物A(1.05g)にアセトニトリル(9ml)を添加し、混合物を加熱して化合物を溶解した。清澄溶液を、室温で一晩冷却した。肉眼で結晶性であると思われた固形材料が、溶液中に形成された。この材料を濾過により収集し、室温にて減圧下で乾燥して、0.71gの固形化合物Aを得た。X線粉末回折により、以下の2シータ値、d間隔、および相対強度がもたらされ、この材料が結晶性であることが確認された。
a)化合物A(1.25g)にヘキサン(100ml)を添加し、混合物を加熱して化合物を溶解した。清澄溶液を、室温で一晩冷却した。肉眼で結晶性であると思われた固形材料が、溶液中に形成された。この材料を濾過により収集し、室温にて減圧下で乾燥して、1.06gの固形化合物Aを得た。X線粉末回折により、この材料が、微量の形態Iを有する結晶性形態IIであることが確認された。この形態は、CP/MAS 13C NMRおよびATR−FT−IRに特徴的ピークがあるため、形態IIと規定される。
化合物A(1.48g)にジオキサン(4ml)を添加し、混合物を加熱して化合物を溶解した。清澄溶液を、室温で一晩冷却した。肉眼で結晶性であると思われた固形材料が、溶液中に形成された。この材料を濾過により収集し、室温にて減圧下で乾燥して、0.77gの固形化合物Aを得た。X線粉末回折により、以下の2シータ値、d間隔、および相対強度がもたらされ、この材料が結晶性であることが確認された。
化合物A(0.19g)にジエチルエーテル(7ml)を添加し、混合物を加熱して化合物を溶解した。清澄溶液を、室温で一晩冷却した。肉眼で結晶性であると思われた固形材料が、溶液中に形成された。この材料を濾過により収集し、室温にて減圧下で乾燥して、固形化合物Aを得た。
純粋な無水結晶性形態IIは、プログラムされた循環浴中でゆっくりと冷却された、30℃および50℃にて調製した化合物Aのヘキサン飽和溶液から得ることができる。その後、形成されたスラリーを、2時間にわたって50℃に加熱し、その後2時間にわたって25℃に冷却した。このプロセスを一晩繰り返し、固形物を、XRPDによるさらなる分析のために単離したところ、形態IIの特徴的ピークを示した。
化合物A(0.10g)にシクロヘキサン(5ml)を添加し、混合物を加熱して化合物を溶解した。清澄溶液を、室温で一晩冷却した。肉眼で結晶性であると思われた固形材料が、溶液中に形成された。この材料を濾過により収集し、室温にて減圧下で乾燥して、固形化合物Aを得た。
結晶性形態III化合物Aは、化合物Aを脱イオン水に再スラリー化し、濾過することから生成することができる。X線粉末回折により、この材料が結晶性であることが確認された(図2を参照)。
化合物A結晶性形態II(0.4631g;アセトニトリルから結晶化)を、95%相対湿度の室温デシケータ(Na2HPO4の飽和溶液)に1週間にわたって入れた(図15A)。X線粉末回折、ATR FT−IR、CP−MAS固相13C NMR、DSC、およびTGAによる結晶性材料の分析は、この材料が、結晶性形態I化合物Aでも形態II化合物Aでもなく、形態IIIであることを示した(図15Bを参照)。形態IIIのX線粉末回折、ATR FT−IR、および13C NMR特徴が、形態Iのものに類似していることが理解されるだろう。しかしながら、DSCの検査は、58〜94℃(非常にブロード)および133.9℃(開始133.4℃)に吸熱を示し、TGA曲線は、58℃〜94℃で重量の7.3%喪失を示し、化合物Aの分子毎に1分子の水が存在することを示した。これらは両方とも形態IIIの特長である(図15)。特筆すべきことに、比較的低温での開始を有するそのような連続脱水挙動は、形態IIIが帰属するチャネル型水和物にも共通している(Mirza et al.,AAPS Pharma Sci.5(2):2003も参照)。X線粉末回折により、このようにして得られた材料が結晶性であることが確認された。
化合物A(0.12g)にジクロロメタン(0.2ml)を添加し、混合物を加熱して化合物を溶解した。清澄溶液を、室温で一晩冷却した。肉眼で結晶性であると思われた固形材料が、溶液中に形成された。この材料を濾過により収集し、室温にて減圧下で乾燥して、固形化合物Aを得た。
化合物A(0.12g)にトルエン(0.5ml)を添加し、混合物を加熱して化合物を溶解した。清澄溶液を、室温で一晩冷却した。肉眼で結晶性であると思われた固形材料が、溶液中に形成された。この材料を濾過により収集し、室温にて減圧下で乾燥して、固形化合物Aを得た。
a)化合物A結晶形態I(酢酸エチルから結晶化)を90℃で加熱している間、形態Iの特徴的ピークは減少したが(固相CP/MAS 13C NMRスペクトルの領域14〜15、26〜29、44〜46、および63〜66ppmで特に顕著)、化合物A結晶形態IIの特徴的ピークは増加した[識別的ピーク(15.4、14.7)、(29.1、25.9)、(64.0、65.7)ppm]。化合物A結晶形態Iは、4時間で完全に化合物A結晶形態IIへと変換された。
a)結晶性形態I/III化合物A(水から結晶化)を160℃に加熱し、その後融解した材料を、結晶化のために室温でそのままにしておいた。産物の固相CP/MAS 13C NMRにより、結晶性形態IIが得られたことが確認された。
a)結晶性形態II化合物Aを、室温で90日間そのままにしておいた。結晶性形態IIが結晶性形態Iへと転換されたことが、固相CP−MAS 13C NMRにより確認された。
結晶性形態I化合物A(0.4149g、酢酸エチルから結晶化)を、95%相対湿度の室温デシケーター(Na2HPO4の飽和溶液)に1週間にわたって入れた。X線粉末回折、ATR FT−IR、CP−MAS固相13C NMR、DSC、およびTGAによる結晶性材料の分析により、この材料が、依然として結晶性形態Iであり、形態IIIへと転換されなかったことが確認された。これは、形態Iおよび形態IIIが異なる結晶形態であることを示す別の兆候である。
アセトニトリル(2ml)を、化合物Aの結晶性形態IおよびIIIの混合物(0.15g、水から結晶化)に添加し、得られたスラリーを室温で6時間にわたって撹拌し、その後、残留固形物を濾過した。結晶性形態IおよびIIIの混合物が結晶性形態IIへと転換されたことが、固相CP−MAS 13C NMRにより確認された。
a)化合物Aの無水結晶性形態および一水和物結晶性形態の所定量を、化合物Aの無水形態または一水和物形態のいずれかの所定量と個々に混合し、その後アセトン中で平衡化させ、XRPDによりモニターした。両実験から、実質的に純粋な無水結晶性形態(形態II)を得た。
化合物A一水和物結晶性形態IIIの物理的特性は、表2、3、ならびに実施例14および21に要約されている。
化合物A無水結晶性形態IIの物理的特性は、表1および4に要約されている。
化合物Aの単結晶を、エポキシ接着剤でガラス繊維に付着させ、グラファイトモノクロメータを装備したBruker SMART APEX CCD X線回折計に移した。データは、MoKα線(λ=0.71073Å)およびSMARTソフトウェアパッケージを使用して、173Kで収集した。収集直後に、生データフレームを、統合および縮小のためにSAINTプログラムパッケージに移した。構造は、SHELXTLソフトウェアパッケージで解明および精密化した(ソフトウェアはすべて、Bruker AXS GmbH、Karlsruhe、Germanyによる)。化合物A無水結晶の単結晶X線データは、表6〜11に要約されている。
化合物A単結晶形態Iは、単位格子中に4つの分子を有する空間群P2(1)2(1)2(1)に結晶化された。低温[173(1)K]で測定した一水和物結晶の非対称単位には、1つの化合物A分子が存在する。図14は、構造の単位格子中の分子およびその位置を示す。この分子は、五員環のねじれ型立体配座を有し、C=O結合による疑似C2軸を有する。化合物A結晶形態I(酢酸エチルから結晶化)には2つの強い水素結合が存在する:アミドN(1)・・・O(1w)2.757Ang、アミドH(1)・・・O(1w)1.947Ang、およびN(1)−H(1)・・・O(1w)172.88度;ならびにO(1w)・・・O(1)カルボニル2.735Ang、水H(1w)・・・O(1w)1.945Ang、O(1w)−H(1w)・・・O(1)165.38度。また、1つの弱い水素結合が存在する:ピペリジンN(2)・・・O(1w)2.852Ang、水H(2w)・・・N(2)2.302Ang、O(1w)−H(2w)・・・N(2)118.36度。理論により束縛されることは望まないが、本発明者らは、この水素結合した水分子が、104℃のDSC/TGAピークの原因である水分子であると考える。
化合物A形態IIおよび形態III粉末を、それぞれ8mlのアンバーガラス(I型)バイアル(120mg/バイアル)に充填し、バイアルを、テフロン(登録商標)/ゴムねじ蓋で閉じる。およそ5mlの蒸留水を添加し、結晶粉末を完全に溶解すると、特に上記に記載の疾患を処置するために使用することができる経口溶液がもたらされる。
化合物A形態III粉末を、1つまたは複数の賦形剤(アルファ化デンプン、微結晶性セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、およびステアリン酸)と混合し、混合物を、1カプセル当たり5mgまたは10mgの化合物A形態IIIが提供されるように、サイズ4の白色不透明硬質ゼラチン二分割カプセルに充填する。このカプセルは、胃腸管で即時放出するための経口製剤として使用することができる。
化合物A形態II粉末を、1つまたは複数の無水賦形剤(例えば、無水リン酸水素カルシウム)と混合し、1錠剤当たり5mg、10mg、または20mgの活性作用剤を含有する錠剤へと直接的に圧縮形成する。
高度に固定性のAPI:化合物A(NGX267)臨床バッチ(cGMP)は、25℃/60%RHで保管した場合、0、3、6、9、12、18、および24か月時点で長期条件下の仕様を満たし、外観(白色粉体)に、DSC(T=0、64.2、および133.8℃;ならびにT=12か月、64.5および133.8℃)に、HPLC(アキラル)による純度=100%およびHPLC(キラル)による純度(99.9〜100%)に、ならびに含水量(7.2〜8%)に変化はなかった。
第1の第I相臨床研究では、経口投与されるAPIを、実施例29に従って、しかし追加のより高いおよびより低い投薬量を用いて調製した。合計34人の対象が無作為化され、治験薬(1、2.5、5、10、15、25、35、または45mgの、NGX267と称されていた化合物A形態II;各用量でn=3)または対応プラセボ(n=10)のいずれかの単一用量を受けた。10人の個人が最大耐容量(35mg)に達し、8人の対象(80%)で合計31件の有害事象が報告され、2人の対象(20%)で有害事象が報告されなかった。この用量で処置された1人よりも多くの対象で報告された処置下発生有害事象は、流涎過多(4人の対象、40%)、発汗過多(4人の対象、40%)、冷汗(4人の対象、40%)、腹部不快感(2人の対象、20%)、および味覚障害(2人の対象、20%)だった。両性の健康高齢対象(65〜80歳)が無作為化された別個の第I相研究では(20人がNGX267を受け、6人がプラセボを受けた)、最大耐容経口量は、20mgであると決定された。
第II相臨床試験を実施して、一次または二次シェーグレン症候群に関連する口内乾燥症を有する患者に投与した場合の、10mg、15mg、および20mg(実施例30によるカプセル剤として)の単一用量での、化合物A形態III(NGX267)の耐容性、安全性、および有効性を、プラセボと比較して評価した。合計26人の患者が募集され、3か所の研究センターでの4つの処置期間の4つの処置群に無作為化された。全員が研究を完了し、分析に使用された。各研究日に、全口唾液流速を、主要パラメータとして測定した。第2の研究パラメータとして、唾液腺機能障害の主観的測定を、8項目の視覚的アナログ尺度〔analog scale〕を使用して、投薬の2、4、6、12、14、および24時間後に評価した。追加の探索パラメータとして、標準的シルマー試験を、ベースラインで、および投薬の2、12、14、および24時間後に、両側的に実施して涙液産生を評価した。
Claims (15)
- 式:
前記多形が、
一水和物形態IIIであって、
(i)CuKα線を使用して測定される以下の2シータ値(±0.2):12.3、17.3、17.5、19.9、21.6、24,6、26,3、および35.4の少なくとも1つを含有し、10.8〜11.9の範囲の2シータ値を有するピークを実質的に含まないX線粉末回折パターンを有し、
(ii)結晶性形態の13C固相NMRが、TMSに対してppm単位で表される以下の化学シフト値:67.56、54.60、47.07、41.49、30.70、および13.77の1つを有する少なくとも1つの共鳴を含有し、
(iii)結晶性形態の13C固相NMRが、107.3、120.3、127.9、133.4、144.2、または161.1の、最も大きな化学シフトを有する共鳴と別の共鳴との化学シフトの差を含有し、
(iv)結晶性形態のZnSe ATR−FT−IR吸収スペクトルが、1039、1353、1369、1369、1388、2918、2974、および3088cm−1から選択される値を有する少なくとも1つの吸収ピークを含有し、
(v)結晶性形態が、示差走査熱量測定法(DSC)により測定して、58〜94℃に非常にブロードな吸熱ピーク、および133.7℃から開始し134.9℃にピークを有する吸熱ピークを示す、形態;
無水形態IIであって、
(i)以下の単結晶X線データ:P2(1)a=8.1416(13)、(α=90°)、b=7.9811(12)(β=90.761(2)°、c=17.878(3)、(γ=90°)、Å、T=173(1)Kにより特徴付けられる単結晶X線を示し、
(ii)CuKα線を使用して測定される以下の2シータ値(±0.2):9.9、10.8、11.8、11.9、14.8、16.2、18.2、18.5、19.8、21.3、22.4、23.9、29.2、29.7、および33.1の少なくとも1つを含有するX線粉末回折パターンを有し、
(iii)結晶性形態のZnSe ATR−FT−IR吸収スペクトルが、1906、1340、1447、2869、2901、2951、および3006〜3012cm−1から選択される値を有する少なくとも1つの吸収ピークを含有し、
(iv) 結晶性形態の13C固相NMRが、TMSに対してppm単位で表される以下の化学シフト値:175.0;65.3、64.0;45.8、45.0;49.3、43.6;39.5.38.8;28.9、26.0;15.4、14.8の1つを有する少なくとも1つの共鳴を含有し、
(v)結晶性形態の13C固相NMRが、109.7もしくは111;129.2もしくは130.0;122.7;125.7;131.4;135.5;136.2;146.1もしくは149.0;および159.6もしくは160.2の、最も大きな化学シフトを有する共鳴と別の共鳴との化学シフトの差を含有し、かつ/または
(vi)結晶性形態が、DSCにより測定して、134.2℃から開始し135.4℃±0.2℃のピークを有する吸熱ピークを有し、106℃〜110℃に吸熱ピークを実質的に有しておらず、約50℃〜約120℃の範囲に吸熱ピークを欠く、形態;
一水和物形態Iであって、
(i)CuKα線を使用して測定される以下の2シータ値(±0.2):8.8、12.3、17.5、19.9、21.6 23.5、24.5、26.3、28.8、31.6の少なくとも1つを含有するが、以下の2シータ値、17.3、17.9、21.9、24.9、29.3、30.8、および33.4の少なくとも1つを欠き、10.8〜11.9の範囲の2シータ値を有するピークを実質的に含まないX線粉末回折パターンを有し、
(ii)結晶性形態のZnSe ATR−FT−IR吸収スペクトルが、1352、1369、および1387cm−1から選択される値を有する少なくとも1つの吸収ピークを含有し、かつ/または
(iii)結晶性形態が、示差走査熱量測定法(DSC)により測定して、107.1℃(104.85℃から開始)および136.17℃(133.41℃から開始)に吸熱ピークを示し、任意選択で
(iv)結晶性形態の13C固相NMRが、TMSに対してppm単位で表される以下の化学シフト値:67.09、54.08、46.59、40.97、30.15、および13.27の1つを有する少なくとも1つの共鳴を含有し、かつ/または
(v)結晶性形態の13C固相NMRが、107.3、120.3、127.8、133.4、144.2、もしくは161.1の、最も大きな化学シフトを有する共鳴と別の共鳴との化学シフトの差を含有する、形態
からなる群から選択される、結晶性多形。 - 多形形態IIである、請求項1に記載の結晶性多形。
- (a)結晶性形態が、以下のデータ:容積=1161.6(3)Å3、Z=4、F(000)=464、理論密度、Dc=1.226Mg/m3、吸収係数、μ=0.251mm−1によりさらに特徴付けられ、
(b)X線粉末回折パターンが、CuKα線を使用して測定される以下の2シータ値:9.9、10.8、11.8、11.9、14.8、16.2、18.2、18.5、19,8、21.3、22.4、23.9、29.2、および29.7、33.0、33.1の少なくとも2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、もしくはすべてを含有し、
(c)X線粉末回折パターンが、14.8°および19.8°からなる群から選択される、かつ/もしくは18.2°および18.5°からなる群から選択される回折角2θに少なくとも1つの追加のピークを含み、
(d)結晶性形態のZnSe ATR−FT−IR吸収スペクトルが、906、1340、1447、2869、2901、2951、および3006〜3012cm−1から選択される値を有する少なくとも2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、もしくはすべての吸収ピークを含有し、
(e)結晶性形態の13C固相NMRが、TMSに対してppm単位で表される以下の化学シフト値:175.0;65.3、64.0;45.8、45.0;49.3、43.6、39.5;38.8;28.9、26.0;15.4、14.8の少なくとも2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、もしくはすべてを有する共鳴を含有し、
(f)X線粉末回折パターンが、以下の2シータ値:9.9、10.8、18.5、19.8±0.2を含有し、結晶性形態の13C固相NMRが、TMSに対してppm単位で表される以下の化学シフト値:14.8、15.4、26.0、28.9、64.0、65.3を有する共鳴を含有し、結晶性形態のZnSe ATR−FT−IR吸収スペクトルが、1340〜1362cm−1±5cm−1の範囲から選択される値を有する吸収ピークを含有し、および/または
(g)多形形態が、毎分約3℃の加熱速度で最大約110℃の温度までの熱重量分析(TGA)により決定して1%未満の重量喪失を示す、
請求項2に記載の結晶性多形形態II。 - 多形形態IIIである、請求項1に記載の結晶性多形。
- (a)X線粉末回折パターンが、CuKα線を使用して測定される以下の2シータ値:8.8、12.30、17.30、17.50、17.80、および23.0の少なくとも2つ、3つ、もしくはすべてを含有し、
(b)X線粉末回折パターンが、CuKα線を使用して測定される以下の2シータ値:12.3 19.9.21.6、24.5、26.3、および31.6の少なくとも1つも含有し、
(c)X線粉末回折パターンが、10.8〜11.8の範囲の2シータ値を有するピークを実質的に含まず、
(d)X線粉末回折パターンが、CuKα線を使用して測定される以下の2シータ値:12.2、17.3、19.9、21.6、24.5、26.3、および31.6の少なくとも1つを含有し、前記X線粉末回折パターンが、10.8〜11.8の範囲の2シータ値を有するピークを実質的に含まず、
(e)X線粉末回折パターンが、CuKα線を使用して測定される以下の2シータ値:12.2、17.3、17.5.19.9、21.6、24.5、26.3、および31.2の少なくとも2つ、3つ、4つ、5つ、もしくはすべてを含有し、
(f)結晶性形態の13C固相NMRが、TMSに対してppm単位で表される以下の化学シフト値:67.56、54.60、41.49、30.70、および13.77の少なくとも2つ、3つ、4つ、もしくはすべてを有する共鳴を含有し、
(g)結晶性形態の13C固相NMRが、107.3、120.3、133.4、144.2、および161.1から選択される、最も大きな化学シフトを有する共鳴と別の共鳴との化学シフトの差を、少なくとも2つ、3つ、4つ、もしくはすべて含有し、かつ/または
(h)結晶性形態のZnSe ATR−FT−IR吸収スペクトルが、1039、1353、1369 1369、1388、2918、2974、および3088cm−1から選択される値を有する少なくとも2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、もしくはすべての吸収ピークを含有する、
請求項4に記載の結晶性多形形態III。 - 以下の2シータ値:12.3、17.3、17.5、19.9、21.6±0.2を含有するX線粉末回折パターンを有し、結晶性形態の13C固相NMRが、TMSに対してppm単位で表される以下の化学シフト値:13.6、30.6、67.5を有する共鳴を含有し、結晶性形態のZnSe ATR−FT−IR吸収スペクトルが、1353、1369、および1388±5cm−1から選択される値を有する吸収ピークを含有し、結晶性形態が、58〜94℃の非常にブロードな吸熱および133.9℃から開始する吸熱を示す、化合物(S)−2−エチル−8−メチル−1−チア−4,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−3−オンの結晶性一水和物形態。
- 請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物Aの結晶性多形形態を調製するためのプロセスであって、
(b)必要に応じて、得られた溶液を冷却するステップ、
(c)形態II結晶が析出するまで、十分な時間待機して、結晶性形態を結晶化させるステップ、および
(d)前記結晶性形態を濾過するステップを含み、
(i)結晶性形態が、請求項2または3に記載の多形形態IIであり、溶媒が、アセトン、アセトニトリル、シクロヘキサン、ヘキサン、ジオキサン、ならびにエタノールおよびアセトニトリルの混合溶媒からなる群から選択され、
(ii)結晶性形態が、請求項4〜6のいずれか一項に記載の多形形態IIIであり、1.3モルの脱イオン水を化合物Aのアセトン溶液に添加することにより得られ、好ましくは、多形形態IIIが、化合物Aおよび/または多形形態IIを脱イオン水に再スラリー化し、濾過することにより得られ、
(iii)結晶性形態が、請求項1に記載の多形形態Iであり、微量の水を含有する水混和性有機溶媒(エタノール、酢酸エチル、イソプロパノール、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン)、水から結晶化させることにより、または水もしくは酢酸エチルのいずれかに溶解した化合物の溶液をゆっくりと蒸発させることにより得られ、あるいは
(iv)結晶性形態が、結晶性多形形態IおよびIIの混合物であり、溶媒が、トルエン、ジクロロメタン、1−ブタノール、またはジエチルエーテルからなる群から選択される、プロセス。 - 多形形態IIを多形形態IIIへと変換するためのプロセスであって、請求項2または3に記載の結晶性多形形態IIを、室温および少なくとも95%の相対湿度で、請求項4〜6のいずれか一項に記載の結晶性多形形態IIIへの変換に十分な時間にわたって維持することを含むプロセス。
- 多形形態Iを請求項2または3に記載の多形形態IIへと変換するためのプロセスであって、
(a)結晶性形態Iを、結晶性形態の融点未満の高温で、十分な時間にわたって維持して、結晶性形態を前記結晶性多形形態IIへと変換させること、
(b)結晶性多形形態Iを、アセトニトリル、シクロヘキサン、ヘキサン、ジオキサン、ならびにエタノールおよびアセトニトリルの混合溶媒からなる群から選択される溶媒に懸濁し、十分な時間にわたって待機して、請求項2または3に記載の結晶性形態を結晶化させ、前記結晶性形態を濾過すること、ならびに
(c)結晶性多形形態Iを、その融点よりも高い温度に加熱して融解塊を形成し、融解塊を冷却すること
のうちの1つを含むプロセス。 - 得られた結晶性多形形態I、II、またはIIIが、CuKα線を使用して測定される2シータ値のそのX線粉末回折パターン、ZnSe ATR−FT−IR吸収スペクトル DSCにより測定される吸熱ピーク、TGA、および/または13C固相NMRにより測定される共鳴により多形を特定することにより選択される、請求項7〜9のいずれか一項に記載にプロセス。
- 請求項2または3に記載の結晶性多形形態IIを安定的に維持するためのプロセスであって、前記結晶を、室温にて乾燥雰囲気下で維持することを含むプロセス。
- 請求項1〜6のいずれか一項に記載の結晶性多形および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物であって、好ましくは、多形形態IIまたはIIIが、1mg〜100mg、好ましくは10mg〜50mgの量で製剤中に存在し、好ましくは、製剤が顆粒化されている医薬組成物。
- 化合物Aの結晶性多形の製剤に基づく医薬を調製するためのプロセスであって、
(a)結晶性多形が、経口投与に好適である請求項2もしくは3に記載の多形形態IIであり、製剤が、錠剤へと直接的に圧縮形成されるか、または
(b)結晶性多形が、経口投与に好適である請求項4〜6のいずれか一項に記載の多形形態IIIであり、それが、1つもしくは複数の賦形剤(アルファ化デンプン、微結晶性セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、およびステアリン酸)と混合され、混合物が、1カプセル当たり5mgもしくは10mgの多形形態IIIが提供されるように、胃腸管での即時放出用の経口製剤として使用することができるサイズ4の白色不透明硬質ゼラチン二分割カプセルに充填される、プロセス。 - ムスカリン性受容体アゴニストによる処置、寛解、または予防に応答性である医学的状態の処置に使用するための、請求項1〜6のいずれか一項に記載の結晶性多形形態であって、好ましくは、1日用量が、約10mgおよび50mgであり、かつ/または
状態が、コリン作動性機能障害に関連する疾患もしくは状態、コリン作動性機能が不均衡である疾患もしくは状態、アセチルコリン受容体の活性障害に関連する疾患もしくは状態、およびM1受容体の活性障害に関連する疾患もしくは状態を含む、結晶性多形形態。
そのような疾患および状態としては、これらに限定されないが、アルツハイマー病型の老人性認知症;アルツハイマー病(AD);アルツハイマー病およびパーキンソン病を併発したレビー小体認知症、;パーキンソン病;多系統萎縮症;多発梗塞性認知症(MID)、前頭側頭認知症;血管性認知症;脳卒中/虚血、脳卒中/虚血/頭部外傷併発性のMID;混合型MIDおよびAD;ヒト頭部外傷;外傷性脳傷害;加齢性記憶障害;一過性全健忘症候群;軽度認知障害(MCI);ADに至るMCI;認知機能障害(健忘症、急性混乱障害、注意欠陥障害、集中力障害を含む);幻覚性妄想状態、感情注意障害;睡眠障害;術後せん妄;三環系抗うつ薬の有害効果、統合失調症およびパーキンソン病の処置に使用されるある薬物の有害効果;口内乾燥症、名称失語症、記憶喪失および/または混乱;精神病;統合失調症、AD合併統合失調症、遅発性統合失調症、パラフレニー、統合失調症様障害;不安、双極性障害、躁病;気分安定化;ある神経膠腫除去後の認知障害;シヌクレイン症(パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症);タウオパシー(原発性年齢関連タウオパシー;慢性外傷性エンセファロパシー;ピック病;進行性核上麻痺;大脳皮質基底核変性症)、遅発性ジスキネジア;酸素療法中の酸化ストレス(例えば、末熟児網膜症);失語症;脳炎後健忘症候群;敗血症関連脳症;敗血症誘導性せん妄;AIDS関連認知症;狼瘡、多発性硬化症、シェーグレン症候群、慢性疲労症候群、および線維筋痛を含む自己免疫疾患における記憶障害、脾腫、非定型うつ病または統合失調症における記憶障害;化学療法誘導性認識欠損;アルコール認知症、バイパス手術および移植術後の認識欠損、甲状腺機能低下症関連認知症、自閉症関連認知障害、ダウン症候群、ニコチン、大麻、アンフェタミン、コカインを含む薬物乱用または薬物離脱による認知障害、注意欠陥多動性障害(ADHD)、疼痛、リウマチ、関節炎、および末期疾病;眼球乾燥症、腟乾燥、皮膚乾燥;免疫機能障害;ニューロクリン障害、ならびに過食症および食欲不振を含む食物摂取量の調節異常;肥満;先天性オルニチントランスカルバミラーゼ欠損症;オリーブ橋小脳萎縮;アルコール離脱症状;離脱症状および補充療法を含む物質乱用、ハンチントン舞踏病;進行性核上麻痺;ピック病;フリードライヒ運動失調;ジルドラトゥーレット病;ダウン症候群;プリオン病;緑内障;老眼;炎症性腸疾患、過敏性大腸症候群、下痢、便秘、胃酸分泌、および潰瘍などの胃腸運動および機能の機能障害を含む自律神経障害;切迫尿失禁、喘息、COPD;脳、神経系、心血管系、免疫系、ニューロクリン系、胃腸管系、もしくは内分泌および外分泌腺、目、角膜、肺、前立腺、またはコリン作動性機能がムスカリン性受容体サブタイプにより媒介される他の器官の1つまたは複数の機能障害であって、脳アミロイド媒介性障害;グリコーゲン合成酵素キナーゼ(GSK3ベータ)媒介性障害;タウタンパク質過剰リン酸化媒介性損傷、機能障害、または疾患;CNSおよびPNSの高コレステロール血症および/または高脂血症媒介性損傷、機能障害、または疾患;Wnt媒介性シグナル伝達異常;神経可逆性の障害;高血糖症;糖尿病;内因性成長因子媒介性疾患、または追加の危険因子の組合せを含む機能障害による中枢または末梢神経系疾患状態;あるいはアポリポタンパク質Eが関与する疾患状態;あるいはアルツハイマー病型の老人性認知症、アルツハイマー病(AD)、AD発症リスクのある患者でのAD症状の発症遅延、レビー小体認知症、レビー小体病、脳アミロイド血管症(CAA)、大脳アミロイドーシス、前頭側頭認知症、血管性認知症、高脂血症、高コレステロール血症、多発梗塞性認知症(MID)、脳卒中虚血、脳卒中/虚血/頭部外傷併発性のMID、混合型MIDおよびアルツハイマー病、ヒト頭部外傷、加齢性記憶障害、軽度認知障害(MCI)、ADに至るMCI、双極性障害、躁病、統合失調症、非感情性統合失調症、パラフレニー、免疫機能障害、ニューロクリン障害、ならびに過食症および食欲不振を含む食物摂取量の調節異常、体重管理、肥満、ならびに炎症を含む、コリン作動性機能障害の関与が示唆されている障害が挙げられ、炎症性障害の免疫療法の支持に特別の関心が喚起される。 - 好ましくは、コリンエステラーゼ阻害剤、ニコチンアゴニスト、コリン作動性前駆体およびコリン作動性エンハンサー、向知性薬、末梢性抗ムスカリン性作用薬、M2ムスカリン性アンタゴニスト、M4アンタゴニスト、ベンゾジアゼピンインバースアゴニスト、シグマ−1アゴニスト、抗うつ剤、パーキンソン病(PD)またはうつ病の処置に使用される三環系抗うつ剤または抗ムスカリン性作用薬、抗精神病剤および抗統合失調症剤、グルタミン酸アンタゴニストおよび修飾因子、代謝調節型グルタミン酸受容体アゴニスト、NMDAアンタゴニスト、AMPAアゴニスト、アセチル−L−カルニチン、MAO−B阻害剤、ペプチド、および増殖因子、コレステロール低下剤、酸化防止剤、GSK−3ベータ阻害剤、Wnt−リガンド、PKC活性化因子、ベータまたはガンマセクレターゼ阻害剤、ベータアミロイド分解剤、ネプリライシン、インスリン分解酵素、またはエンドセリン転換酵素の活性化因子などの、ベータアミロイドの分解に関与する酵素の活性化因子、ベータアミロイド抗凝集剤、キレート剤、ベータアミロイド、タウタンパク質病理および/またはアルファ−シヌクレイン病理に対する抗体および免疫療法化合物、アミロイドに結合する化合物、シクロオキシゲナーゼ(COX)−2阻害剤、非ステロイド性抗炎症薬、エストロゲン様作用剤、エストロゲン受容体修飾因子、ステロイド性神経保護剤、ならびにスピントラップ医薬品からなる群から選択される少なくとも1つの追加の薬理学的活性化合物をさらに含む、請求項12に記載の医薬組成物。
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